RU2228752C1 - Фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон и бензамид - Google Patents
Фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон и бензамид Download PDFInfo
- Publication number
- RU2228752C1 RU2228752C1 RU2003107692/15A RU2003107692A RU2228752C1 RU 2228752 C1 RU2228752 C1 RU 2228752C1 RU 2003107692/15 A RU2003107692/15 A RU 2003107692/15A RU 2003107692 A RU2003107692 A RU 2003107692A RU 2228752 C1 RU2228752 C1 RU 2228752C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- benzamide
- dogs
- vomiting
- ondansetron
- composition
- Prior art date
Links
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 143
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 title claims abstract description 83
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 35
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 claims abstract description 27
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims abstract description 24
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims abstract description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 64
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 57
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 54
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 35
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 33
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 27
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 24
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 17
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 11
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 9
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 9
- -1 ondansetron dihydrate Chemical class 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 8
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 8
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 5
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 4
- SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N benzoylazanium;chloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1 SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 4
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 4
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 4
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 3
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 3
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 3
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 3
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000000095 emetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 2
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019155 Radiation injury Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019987 cider Nutrition 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000004886 head movement Effects 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 206010029864 nystagmus Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003762 serotonin receptor affecting agent Substances 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и ветеринарии и касается фармацевтической композиции, содержащей ондансетрон и бензамид в количестве от 1:4 до 1:200. Композиция обладает противорвотной активностью и предотвращает токсическое действие цитостатиков и других лекарственных средств, используемых при лечении раковых больных. Композиция обладает улучшенными антиэметическими свойствами по сравнению с ондансетроном и бензамидом, взятыми в отдельности. 2 с.п.ф-лы, 4 табл.
Description
Изобретение относится к медицине и ветеринарии, а именно к фармацевтическим композициям, содержащим ондансетрон (1, 2, 3, 9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4Н-карбазол-4-он), или его гидраты, или его соли (I) и бензамид (амид бензойной кислоты) (II) или его производные, и может быть применено в медицинской или ветеринарной практике для профилактики и лечения тошноты и рвоты различной этиологии, в частности обусловленных воздействием ионизирующего излучения или использованием цитостатических препаратов, а также для уменьшения других нежелательных эффектов цитостатиков и лекарственных средств, применяемых при проведении комплексной терапии опухолей.
По биологическим свойствам наиболее близким аналогом заявленной композиции является ондансетрона гидрохлорида дигидрат (1, 2, 3, 9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил) метил]-4Н-карбазол-4-он) гидрохлорид дигидрат (Патент Великобритании №2153821), проявляющий свойства антагониста 5-НТ3-рецепторов серотонина, обладающий антиэметической активностью (Европейский Патент №0226266) и применяющийся в медицинской практике в качестве регулятора двигательной активности верхних отделов желудочно-кишечного тракта при тошноте и рвоте различного происхождения. Ондансетрона гидрохлорида дигидрат - высокоэффективный антиэметик. Однако его эффективность в клинических условиях при профилактике и предотвращении рвоты, вызываемой высокоэметогенными цитостатиками, например соединениями платины, составляет 40-50% (Pendergrass K.B. Options in the treatment of chemotherapy-induced emesis // Cancer practice, 1998, Vol.6, No.5, P.276-281).
Ранее нами была показана антиэметическая активность бензамида (заявка на патент РФ №2002107681 от 27.03.2002). Кроме того, нами были проведены исследования, показавшие возможность использования бензамида в качестве средства, уменьшающего токсичность противоопухолевых препаратов (заявка на патент РФ №2003105211 от 25.02.2003).
Задачей изобретения является создание фармацевтической композиции, обладающей улучшенными антиэметическими свойствами, как по сравнению с ондансетроном, так и по сравнению с бензамидом.
Нами установлено, что фармацевтическая композиция, состоящая из ондансетрона гидрохлорида дигидрата (I) и бензамида (II), обладает лучшей антиэметической активностью, чем ондансетрон.
Наряду с более высоким антиэметическим действием преимуществом фармацевтической композиции по сравнению с ондансетроном является существенное уменьшение нежелательных эффектов, возникающих при использовании противоопухолевых препаратов, ионизирующих излучений и других терапевтических агентов, применяемых при проведении терапии опухолей. Токсические эффекты лекарственных средств, используемых в онкологии при лечении распространенных форм злокачественных опухолей, описаны в литературе (Гершанович М.Л. - Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. М., Медицина, 1982, 223 с.; РЛС - Энциклопедия лекарств, РЛС-2002, М., 2002, 1503 с.). К таким побочным эффектам, например, относится кардиотоксическое действие алкилирующих агентов, в частности циклофосфана, локомоторные нарушения (судорожный синдром) при использовании блокаторов 5-НТ3-рецепторов серотонина или противоопухолевых препаратов, а также способность цитостатиков вызывать развитие сердечно-сосудистой недостаточности.
Согласно изобретению, предлагается фармацевтическая композиция, содержащая ингредиенты I и II в массовом соотношении от 1:4 до 1:200.
Фармацевтическую композицию по изобретению можно вводить для достижения необходимого эффекта в клинически разумных количествах любыми способами, например перорально, ректально или парентерально, т.е. подкожно, внутривенно, внутримышечно. Хотя активно действующие вещества можно вводить в организм раздельно, предпочтительно использовать фармацевтический препарат. На основе предложенной фармацевтической композиции может быть разработано лекарственное средство, содержащее кроме активных ингредиентов необходимые фармацевтические добавки и компоненты. Такие средства могут представлять собой препараты в дозированной форме, которые могут быть приготовлены по любому методу, известному в технике фармакопеи. При осуществлении всех этих методов предусматривается стадия совмещения активного вещества с носителем, который включает один или несколько вспомогательных компонентов.
Предлагаемая по изобретению фармацевтическая композиция может применяться для борьбы с тошнотой, рвотой, а также токсическим действием цитостатиков, ионизирующего излучения и лекарственных средств, используемых при проведении терапии опухолей. Например, в виде фармацевтической композиции с противораковыми (т.е. цитостатическими) лекарственными средствами для предотвращения тошноты, рвоты и токсических явлений, связанных с применением этих агентов. Цитостатические средства, с которыми может быть применена фармацевтическая композиция, включают в себя, например, алкилирующие агенты, такие как циклофосфан.
Приведенные ниже экспериментальные примеры иллюстрируют, но не ограничивают притязаний заявителя.
Специфическая активность
1. Противорвотное действие
Специфическая противорвотная активность фармацевтической композиции в сравнении с активностью ондансетрона гидрохлорида дигидрата установлена на экспериментальных моделях радиационной и цитостатической рвоты.
Исследования выполнены на беспородных собаках обоего пола массой 8-16 кг, содержащихся на обычном рационе вивария. Эксперименты проводили в одно и то же время (в первую половину дня). Подопытные и контрольные группы собак формировали методом случайной выборки, так как выраженность рвоты у этого вида животных при высоких дозах радиационного воздействия или цитостатических препаратов не зависит существенно от пола, массы и конституциональных особенностей. В течение суток перед опытом животных не кормили, предоставляя свободный доступ к воде.
Для моделирования ранней постлучевой рвоты использовали острое тотальное радиационное воздействие гамма-квантами 137Cs в дозе 20 Гр при мощности экспозиционной дозы 1,4 Гр/мин. Контроль за мощностью дозы и дозовым распределением проводился с помощью дозиметрических приборов типа 27.012 (бывшая ГДР) с погрешностью ±10%. Коэффициент неравномерности в области живота (критический орган) составлял ≈10%.
Острую цитостатическую рвоту вызвали сочетанным внутривенным и подкожным введением препарата из группы алкилирующих агентов - циклофосфана в суммарной дозе 190 мг/кг (70 мг/кг внутривенно и 120 мг/кг подкожно).
Наблюдение за подопытными животными начинали сразу после облучения или введения циклофосфана. Регистрацию рвоты у собак осуществляли визуально на протяжении 5 ч после воздействия эметогенного фактора, поскольку за этот период времени первичные расстройства, как правило, полностью затухают. Рвотой считали только завершенные акты с экструзией содержимого желудка. Акты, не завершившиеся экструзией, оценивали как позывы, которые при альтернативном учете реакции в расчетах не использовали. Кроме среднего числа рвотных актов у животных с эметической реакцией регистрировали время ее появления (латентный период) и продолжительность.
Результаты опытов подвергнуты статистической обработке. Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента, z-критерию знаков и методом максимально правдоподобной оценки.
Активность фармацевтической композиции в отношении эметических проявлений первичной реакции на облучение изучали в сравнении с активностью ондансетрона гидрохлорида дигидрата. Результаты исследования представлены в табл.1.
Гамма-облучение собак в дозе 20 Гр приводило к развитию у всех контрольных животных интенсивной рвоты, время до начала которой составило в среднем 31±2 мин. Эметические проявления сохранялись, как правило, с многократными эпизодами рвоты на протяжении 1,5-2,5 ч. В среднем длительность рвотной реакции составляла 145±9 мин, а число актов рвоты за период наблюдения - 11±1 (табл.1).
Ондансетрона гидрохлорида дигидрат, введенный через рот в дозе 3 мг/кг за 1 ч до лучевого воздействия, существенно снизил частоту развития рвоты (до 50%), предотвратив ее развитие у 8 из 16 собак (р<0,05). У оставшихся собак рвота наблюдалась в среднем 4±0,3 раза. Использование ондансетрона гидрохлорида дигидрата существенно отдалило сроки наступления рвотной реакции - до 156±9 мин против 31±2 мин в контроле и сократило ее продолжительность до 31±8 мин против 145±9 мин в контрольной группе.
Бензамид, примененный per os в дозе 50 мг/кг за 1 ч до облучения, предотвратил рвоту только у одной из 6 собак, т.е. эметическая реакция была отмечена в 83% случаев. У собак с рвотой введение бензамида сопровождалось существенным (р<0,05) уменьшением интенсивности эметической реакции. При этом у животных достоверно увеличивался латентный период эметической реакции (с 31±2 до 143±14 мин), сокращалась ее продолжительность (с 145±9 до 48±11 мин) и среднее число рвотных актов (с 11±1 до 6±2).
Предлагаемая по изобретению композиция обладала более высокой антиэметической активностью нежели ондансетрона гидрохлорида дигидрат или бензамид. В опытах на собаках композиция с соотношением ингредиентов 1:8,3 (3 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата и 25 мг/кг бензамида) при введении внутрь за 1 ч до облучения достоверно уменьшала среднее число актов рвоты по сравнению с группами, получавшими только ондансетрона гидрохлорида дигидрат или бензамид.
С ростом доли входящего в состав композиции бензамида наблюдали усиление ее противорвотного действия. Так, увеличение относительной доли бензамида в композиции с 1:8,3 до 1:12,3 (3 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата и 37 мг/кг бензамида) сопровождалось, помимо уменьшения среднего числа актов рвоты, существенным (по сравнению с ондансетрона гидрохлорида дигидратом или бензамидом) сокращением продолжительности рвоты (с 31 мин до нескольких секунд) и уменьшением числа собак с эметической реакцией (с 50% до 20%).
Дальнейшее увеличение доли бензамида в композиции до 1:16,7 (3 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата и 50 мг/кг бензамида) привело к еще большему повышению ее антиэметической активности по сравнению с эффектом ондансетрона гидрохлорида дигидрата или бензамида. В этом случае рвота отсутствовала у всех без исключения животных в течение всего периода наблюдения.
Таким образом, оптимальным на радиационной модели рвоты является соотношение ингредиентов фармацевтической композиции 1:16,7. Такая композиция по противорвотному действию существенно превосходит эффективность ондансетрона гидрохлорида дигидрата или бензамида и позволяет предотвратить рвоту у всех собак. Результаты проведенных исследований позволяют прийти к заключению, что фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрона гидрохлорида дигидрат и бензамид в интервале соотношения доз ингредиентов 1:8,3-16,7, обладает существенно большей, чем ондансетрона гидрохлорида дигидрат или бензамид, антиэметической активностью. При этом сочетании ингредиентов композиции проявляется их выраженный синергический антиэметический эффект. Лучшие результаты при применении композиции достигались в том случае, когда ондансетрона гидрохлорида дигидрат и бензамид использовались в массовом соотношении 1:16,7.
Предлагаемая фармацевтическая композиция более эффективно, чем ондансетрона гидрохлорида дигидрат или бензамид, предупреждала наряду с эметической реакцией радиационного генеза и рвоту цитостатического происхождения. Сравнительное изучение противорвотной активности ондансетрона гидрохлорида дигидрата, бензамида и композиции в отношении цитостатической рвоты, вызванной введением циклофосфана, проведено в опытах на собаках (табл.2).
Циклофосфан в суммарной дозе 190 мг/кг (70 мг/кг внутривенно и 120 мг/кг подкожно) вызывал у всех собак рвоту с латентным периодом 150 мин. Эметическая реакция достигала своего максимума (100% собак с рвотой) к началу третьего часа наблюдения и сохранялась, как правило, на протяжении 1,5-2 ч. В среднем длительность рвоты составила 120 мин, а число рвотных актов за период наблюдения - 11.
Ондансетрона гидрохлорида дигидрат, введенный подопытным животным внутрь в дозе 1,25 мг/кг через 1 ч после использования циклофосфана, не уменьшал число собак с рвотой, но существенно (р<0,05) снизил интенсивность эметической реакции. При этом достоверно удлинялся латентный период рвоты, укорачивалась ее продолжительность и уменьшалось среднее число рвотных актов (табл.2).
Бензамид, введенный через рот в дозе 100 мг/кг за 1 ч до циклофосфана, не повлиял на частоту возникновения рвоты. Эметические проявления наблюдались у всех собак. Однако бензамид существенно сократил длительность рвотной реакции до 40±11 мин против 120±12 мин в контроле (р<0,05), и среднее число рвотных актов до 3±0,2 против 11±1 актов в контрольной группе.
Фармацевтическая композиция с соотношением ингредиентов 1:4 (содержащая 1,25 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата и 5 мг/кг бензамида), введенная собакам внутрь через 1 ч после циклофосфана, оказывала тормозящее действие на крайне тяжелую эметическую реакцию. Однако ее противорвотное действие по всем изученным критериям не превосходило эффективность ондансетрона гидрохлорида дигидрата или бензамида.
Изменение соотношения доз ингредиентов композиции в сторону увеличения относительного содержания в ней бензамида сопровождалось усилением противорвотного действия композиции. Так, увеличение доли бензамида с 1:4 до 1:40 (1,25 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата и 50 мг/кг бензамида) приводило к существенному (по сравнению с ондансетрона гидрохлорида дигидратом или бензамидом) сокращению числа собак с эметической реакцией (с 86-100 до 67%).
Дальнейшее увеличение доли бензамида в композиции до 1:80 (1,25 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата и 100 мг/кг бензамида) сопровождалось еще большим повышением антиэметической активности композиции по сравнению с эффектом ондансетрона гидрохлорида дигидрата или бензамида. Использование композиции с соотношением доз ингредиентов 1:80 позволило достоверно (относительно ондансетрона гидрохлорида дигидрата или бензамида) сократить продолжительность рвоты и уменьшить среднее число рвотных актов (табл.2). Наряду с уменьшением тяжести эметических проявлений применение композиции с таким соотношением ингредиентов сопровождалось существенным снижением числа собак с рвотой. Так, если при использовании одного ондансетрона гидрохлорида дигидрата или бензамида она отмечена у 86-100% собак, то при применении композиции с соотношением ингредиентов 1:80 она наблюдалась только у 20% подопытных животных (у 2 собак из 10).
Ожидалось, что еще большее увеличение относительной доли бензамида в фармацевтической композиции позволит повысить ее противорвотную активность. Однако применение у собак композиции с соотношением ингредиентов 1:200 (1,25 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата и 250 мг/кг бензамида) не привело к существенному повышению антиэметической активности по сравнению с эффектом композиции с соотношением ингредиентов 1:80.
Таким образом, оптимальным на цитотоксической модели рвоты является соотношение ингредиентов композиции 1:80. Установлено, что такая композиция по противорвотному действию существенно превосходит эффективность ондансетрона гидрохлорида дигидрата или бензамида и позволяет предотвратить рвоту у 80% собак. Проведенные исследования позволили сделать вывод о том, что на цитотоксической модели фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрона гидрохлорида дигидрат и бензамид в интервале соотношения доз ингредиентов 1:40-200, обладает существенно большей, чем ондансетрона гидрохлорида дигидрат или бензамид антиэметической активностью. При этом сочетании ингредиентов композиции проявляется их выраженный синергический антиэметический эффект. Лучшие результаты при применении композиции достигались в том случае, когда ондансетрона гидрохлорида дигидрат и бензамид использовались в массовом соотношении 1:80.
2. Влияние на побочное действие противоопухолевых препаратов и блокаторов 5-НТ3-рецепторов серотонина
Способность фармацевтической композиции предотвращать токсическое действие противоопухолевых препаратов и блокаторов 5-НТ3-рецепторов серотонина установлена на адекватных экспериментальных моделях в сравнении с активностью ондансетрона гидрохлорида дигидрата и бензамида.
Исследования способности композиции предупреждать спровоцированное блокаторами 5-НТ3-рецепторов серотонина судорожное состояние проведены в опытах на собаках обоего пола массой 8-16 кг. Подопытные и контрольные группы собак формировали методом случайной выборки. Эксперименты проводили в одно и то же время (в первую половину дня). В течение суток перед опытом собак не кормили, предоставляя свободный доступ к воде. В качестве блокатора 5-НТ3-рецепторов серотонина использовали ондансетрона гидрохлорида дигидрат. Влияние композиции на токсическое действие ондансетрона гидрохлорида дигидрата у облученных животных определялось по доле животных с судорожным сидромом. У подопытных животных также регистрировали общее состояние и поведение. В качестве лучевого воздействия использована модель общего импульсного облучения собак электронами высокой энергии в дозе 50 Гр при мощности дозы 2-5 Гр/с, которое осуществляли на линейном ускорителе электронов - ЛУЭ-25. Погрешность дозы облучения составляла ±10%. Наиболее вероятная энергия частиц в максимуме спектра составляла 25 МэВ. Средний ток пучка при частоте посылок 50 Гц равнялся 25-30 мкА. В качестве рассеивателя для создания равномерного поля электронов использовалась алюминиевая фольга толщиной 400 мкм. Расстояние от нее до поверхности тела подопытных собак было 1 м. Животных облучали индивидуально, ориентируя правым боком к направлению пучка электронов. Неравномерность дозы по поверхности тела составляла не более 10%. Измерения величин доз электронного излучения осуществляли с использованием твердотельных химических дозиметров ЦДПЧ-2.
Результаты опытов подвергнуты статистической обработке. Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента, z-критерию знаков и методом максимально правдоподобной оценки.
Способность фармацевтической композиции предотвращать судорожный синдром, спровоцированный у облученных животных ондансетрона гидрохлорида дигидратом, сопоставлялась с активностью ондансетрона гидрохлорида дигидрата и бензамида. Результаты исследования представлены в табл.3.
При действии ускоренных электронов в дозе 50 Гр лучевое поражение у собак в период первичной реакции на облучение не сопровождалось какой-либо визуально определяемой неврологической симптоматикой (табл.3). Тяжесть состояния облученных животных определялась возникающими желудочно-кишечными расстройствами (тошнота, рвота, понос), из которых ведущим симптомом являлась рвота.
Бензамид, примененный внутрь в дозе 25 мг/кг за 1 ч до действия ионизирующего излучения, не изменил клиническую картину лучевого поражения по сравнению с контрольными животными. При его применении у облученных животных возникали интенсивные желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота, понос), из которых ведущим симптомом являлась рвота. Какой-либо визуально определяемой неврологической симптоматики не возникало (табл.3).
Введение ондансетрона гидрохлорида дигидрата внутрь в дозе 3 мг/кг за 1 ч до облучения существенно утяжелило клинику лучевого поражения у собак. У животных развивались расстройства координации движений, атаксия (начальные симптомы), различного типа дискинезии (тремор, подергивание конечностей, сканирующие движения головы, нистагм) и клонико-тонические судороги. Указанная симптоматика наблюдалась у 5 из 11 (45,5%) подопытных собак (табл.3).
Композиция с соотношением ингредиентов 1:5 (3 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата и 15 мг/кг бензамида), введенная внутрь за 1 ч до лучевого воздействия, существенно сократила число собак с неврологическими нарушениями, проявляющимися прежде всего расстройством движений, вплоть до клонико-тонических судорог - они наблюдались только в 10% случаев (у одной из 10). При соотношении ингредиентов композиции 1:8,3 (3 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата и 25 мг/кг бензамида) наблюдали отсутствие локомоторных нарушений у всех без исключения подопытных животных. Дальнейшее повышение доли входящего в состав композиции бензамида - до 1:16,7 (3 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата и 50 мг/кг бензамида) не изменило характера ее влияния на неврологическую симптоматику.
Нейротоксическое действие ондансетрона гидрохлорида дигидрата предотвращалось у всех без исключения подопытных животных (табл.3).
Таким образом, по критерию предотвращения судорог оптимальным соотношением ингредиентов фармацевтической композиции является 1:8,3. Такая композиция способна предотвращать судорожный синдром, спровоцированный ондансетрона гидрохлорида дигидратом, у всех собак,
Фармацевтическая композиция предотвращала токсическое действие не только ондансетрона гидрохлорида дигидрата, но и противоопухолевых средств. Способность композиции уменьшать токсичность противоопухолевых препаратов установлена в опытах на беспородных собаках обоего пола массой 8-16 кг на модели цитостатического воздействия, которое осуществляли сочетанным внутривенным и подкожным введением циклофосфана в суммарной дозе 250 мг/кг (100 мг/кг внутривенно и 150 мг/кг подкожно).
Композицию и препараты сравнения - ондансетрона гидрохлорида дигидрат и бензамид - вводили внутрь за 1 ч до использования циклофосфана. Влияние композиции ондансетрона гидрохлорида дигидрата и бензамида на токсичность цитостатика определялось по смертности собак на протяжении 6 ч после введения циклофосфана. У подопытных животных регистрировали также общее состояние и поведение, клиническую картину отравления. Наблюдение за подопытными животными начинали сразу после введения циклофосфана. Регистрацию токсических эффектов у собак осуществляли визуально.
Результаты опытов подвергнуты статистической обработке. Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента, z-критерию знаков и методом максимально правдоподобной оценки.
Введение собакам циклофосфана приводило к гибели 50% животных (табл.4) в результате возникновения у них сердечно-сосудистой недостаточности, сопровождающейся развитием отека легких. Картина интоксикации циклофосфаном проявлялась одышкой в виде приступов глубокого, затрудненного и учащенного дыхания, нарастающей вялостью, атаксией, снижением мышечного тонуса, вплоть до невозможности поддержания вертикального положения тела и стремления лечь. В терминальной стадии - боковое положение, диспноэ (громкое, затрудненное дыхание сменялось ослабленным, поверхностным и неправильным), кома. Спустя некоторое время (как правило, на 6 ч от момента введения цитостатика) развивалось агональное состояние, заканчивавшееся гибелью животного на высоте тонико-клонических судорог и расстройства дыхания.
Ондансетрона гидрохлорида дигидрат в дозе 3 мг/кг не только не снижал токсичность циклофосфана, но даже повышал число погибших собак. На фоне предварительного приема ондансетрона гидрохлорида дигидрата смертность собак после применения цитостатика составила 86%. Первые острые летальные эффекты после введения циклофосфана наблюдались в этих условиях уже на 4 ч от момента применения цитостатика. Клиническая картина отравления циклофосфаном и причина гибели собак на фоне ондансетрона гидрохлорида дигидрата соответствовали тем, что наблюдались при использовании одного циклофосфана.
Бензамид при использовании внутрь в дозе 100 мг/кг за 1 ч до циклофосфана существенно снижал токсичность цитостатика. При его введении в этой дозе последующее применение цитостатика не сопровождалось гибелью подопытных собак (табл.4). В процессе наблюдения за этими животными не было отмечено каких-либо отклонений в их поведении и состоянии.
Композиция при использовании внутрь с соотношением ингредиентов 1:16,7 (ондансетрона гидрохлорида дигидрат в дозе 3 мг/кг, бензамид в дозе 50 мг/кг) за 1 ч до циклофосфана не оказала существенного действия на токсичность цитостатика. При ее введении наблюдалась лишь тенденция к снижению смертности - доля павших животных уменьшилась с 50% только до 43%. В отличие от композиции с соотношением 1:16,7 при соотношении ондансетрон/бензамид 1:33,3 (ондансетрона гидрохлорида дигидрат в дозе 3 мг/кг, бензамид в дозе 100 мг/кг) наблюдалось выраженное снижение токсических свойств циклофосфана. В этом случае после введения цитостатика погибло только 12,5% подопытных собак (табл.4).
Ожидалось, что еще большее увеличение относительной доли бензамида в фармацевтической композиции позволит повысить ее антитоксическую активность. Тем не менее применение у собак фармацевтической композиции с соотношением ингредиентов 1:50 (3 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата и 150 мг/кг бензамида) не привело к существенному повышению ее антитоксических свойств по сравнению с эффектом композиции с соотношением ингредиентов 1:33,3.
Следовательно, полученные результаты свидетельствуют о том, что в опытах на собаках композиция в интервале соотношения доз ингредиентов 1:33,3-50 в отличие от ондансетрона гидрохлорида дигидрата снижает токсичность циклофосфана. Лучшие результаты при применении композиции достигались в том случае, когда ондансетрона гидрохлорида дигидрат и бензамид использовались в массовом соотношении 1:33,3.
Таким образом, сравнительное изучение ондансетрона гидрохлорида дигидрата и фармацевтической композиции, содержащей ондансетрона гидрохлорида дигидрат и бензамид, четко показало преимущество композиции по антиэметическому действию и способности уменьшать нежелательное действие противоопухолевых препаратов, ионизирующего излучения и лекарственных средств, используемых при проведении комплексной терапии опухолей.
Пример 1
Эксперименты выполняют на беспородных 48 собаках обоего пола массой 8-16 кг, содержащихся на обычном рационе вивария. В течение суток перед опытом животных не кормят, предоставляя свободный доступ к воде. Для моделирования рвоты используют острое тотальное радиационное воздействие гамма-квантами 137Cs в дозе 20 Гр, которое осуществляют на установке ИГУР. Погрешность дозы облучения составляет ±10%. Животных облучают индивидуально. Неравномерность дозы по поверхности тела составляет не более 10%. Контроль за мощностью дозы и дозовым распределением осуществляют с использованием дозиметрических приборов типа 27.012. Визуальное наблюдение за подопытными животными начинают немедленно после извлечения собак из облучательной камеры. Регистрация рвоты у подопытных животных осуществляется на протяжении 5 ч после воздействия. Рвотой считаются только завершенные акты с экструзией содержимого желудка. Акты, не завершившиеся экструзией, оцениваются как позывы, которые при альтернативном учете реакции в расчетах не используются. Подопытные и контрольные группы собак формируют методом случайной выборки. Эксперименты выполняют в одно и то же время (в первую половину дня). В качестве средства борьбы с эметической реакцией, возникающей у экспериментальных лабораторных животных после воздействия электронного излучения, используют фармацевтическую композицию, содержащую ондансетрона гидрохлорида дигидрат в дозе 3 мг/кг и бензамид в дозе 50 мг/кг, т.е. в соотношении 1:16,7. Препарт сравнения - ондансетрона гидрохлорида дигидрат - вводят из расчета 3 мг/кг. Оба лекарственных средства применяют через рот за 1 ч до лучевого воздействия. Специфический эффект препаратов оценивают альтернативно по доле животных с рвотой и критериям, характеризующим ее выраженность: время появления (латентный период) рвоты и ее продолжительность; среднее число рвотных актов у животного с эметической реакцией. Облучение в дозе 20 Гр приводит к развитию у всех контрольных собак интенсивной рвоты (11±1 актов) с коротким латентным периодом 31±2 мин. Эметические проявления сохраняются, как правило, на протяжении 1,5-2,5 ч. В среднем длительность рвотной реакции составляет 145±9 мин. У собак, получающих ондансетрона гидрохлорида дигидрат, рвота возникает в 50% случаев. Однако у них по сравнению с контролем существенно отдаляются сроки наступления рвоты (в среднем по группе составив 156±9мин, в контроле - 31±2 мин), уменьшается ее продолжительность (31±8 мин в группе с ондансетрона гидрохлорида дигидратом против 145±9 мин в контрольной), а также сокращается среднее число рвотных актов (в среднем в группе, получавшей ондансетрона гидрохлорида дигидрат, 4±0,3 акта против 11±1 актов в контрольной группе). Бензамид в дозе 50 мг/кг за 1 ч до облучения предотвращает рвоту только у одной из 6 собак, т.е. эметическая реакция отмечена в 83% случаев. У животных с рвотой введение бензамида сопровождается достоверным увеличением латентного периода эметической реакции (с 31±2 до 143±14 мин), сокращением ее продолжительности (с 145±9 до 48±11 мин) и сокращением среднего число рвотных актов (с 11±1 до 6±2). При использовании фармацевтической композиции рвота отсутствует у всех без исключения собак в течение всего периода наблюдения.
Таким образом, показано превосходство фармацевтической композиции с соотношением ингредиентов 1:16,7 (ондансетрона гидрохлорида дигидрата 3 мг/кг, бензамида 50 мг/кг) над ондансетрона гидрохлорида дигидратом по антиэметическому действию.
Пример 2
Эксперимент выполняют на 31 беспородной собаке обоего пола массой 8-16 кг. В течение суток перед опытом животных не кормят, предоставляя свободный доступ к воде. Острые токсические эффекты противоопухолевых средств моделируют сочетанным внутривенным и подкожным введением циклофосфана в суммарной дозе 250 мг/кг (100 мг/кг внутривенно и 150 мг/кг подкожно). Регистрация токсичности цитостатика осуществляют по смертности собак на протяжении 6 ч после введения циклофосфана. У животных регистрируют общее состояние и поведение, клиническую картину отравления, количество павших. Наблюдение начинают сразу после введения циклофосфана. Регистрацию токсических эффектов у собак осуществляют визуально. Подопытных собак разделяют на 4 группы. Животные 1-й группы (10 собак) служат контролем. Собаки 2-й группы (7 животных) за 1 ч до циклофосфана получают внутрь ондансетрона гидрохлорида дигидрат из расчета 3 мг/кг. Собакам 3-й группы (6 животных) за 1 ч до циклофосфана вводят внутрь бензамид в дозе 100 мг/кг. Животные 4-й группы (8 собак) получают фармацевтическую композицию, содержащую ондансетрона гидрохлорида дигидрат в дозе 3 мг/кг и бензамид в дозе 100 мг/кг, т.е. в соотношении 1:33,3. Циклофосфан приводит к гибели 50% контрольных собак в результате развития сердечно-сосудистой недостаточности, сопровождающейся развитием отека легких. У животных, получающих за 1 ч до циклофосфана ондансетрона гидрохлорида дигидрат, смертность собак за 6 ч составляет 86%. Клиническая картина отравления циклофосфаном и причина гибели собак на фоне ондансетрона гидрохлорида дигидрата соответствуют тем, что наблюдались при использовании одного циклофосфана. В группе, получившей за час до циклофосфана бензамид, не погибла ни одна собака. В процессе наблюдения за этими животными не отмечено каких-либо отклонений в их поведении и состоянии.
У животных, получивших фармацевтическую композицию, наблюдается выраженное снижение токсических свойств циклофосфана. В этом случае после введения цитостатика погибает только 12,5% подопытных собак.
Таким образом, показано преимущество фармацевтической композиции с соотношением ингредиентов 1:33,3 (ондансетрона гидрохлорида дигидрата 3 мг/кг, бензамида 100 мг/кг) перед ондансетрона гидрохлорида дигидратом по способности уменьшать токсическое действие циклофосфана.
Claims (2)
1. Обладающая противорвотной активностью фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон, отличающаяся тем, что в качестве второго фармакологически активного агента используют бензамид, причем ондансетрон и бензамид применяют в массовом соотношении от 1:4 до 1:200.
2. Фармацевтическая композиция, предотвращающая токсическое действие цитостатиков и других лекарственных средств, используемых при лечении раковых больных, содержащая ондансетрон, отличающаяся тем, что в качестве второго фармакологически активного агента используют бензамид, причем ондансетрон и бензамид применяют в массовом соотношении от 1:5 до 1:50.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2003107692/15A RU2228752C1 (ru) | 2003-03-21 | 2003-03-21 | Фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон и бензамид |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2003107692/15A RU2228752C1 (ru) | 2003-03-21 | 2003-03-21 | Фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон и бензамид |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2228752C1 true RU2228752C1 (ru) | 2004-05-20 |
| RU2003107692A RU2003107692A (ru) | 2004-09-20 |
Family
ID=32679544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003107692/15A RU2228752C1 (ru) | 2003-03-21 | 2003-03-21 | Фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон и бензамид |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2228752C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2509557C1 (ru) * | 2012-06-28 | 2014-03-20 | Федеральное государственное унитарное предприятие Научно-производственный центр "Фармзащита" Федерального медико-биологического агентства | Фармацевтическая композиция для купирования первичной реакции на облучение и ранней преходящей недееспособности |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2080115C1 (ru) * | 1987-08-25 | 1997-05-27 | Окси-Джин Инк. | Средство и способ для повышения цитотоксичности химиотерапевтического соединения или облучения для подавления и/или уничтожения злокачественных опухолевых клеток у человека |
| RU2131426C1 (ru) * | 1993-12-29 | 1999-06-10 | Мерк Шарп Энд Домэ Лимитед | Замещенные производные морфолина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ снижения количества тахикининов при лечении или профилактике физиологических состояний, ассоциируемых с избытком тахикининов |
| US6326383B1 (en) * | 1991-09-20 | 2001-12-04 | Glaxo Group Limited | Medical use for tachykinin antagonists |
| RU2185825C1 (ru) * | 2001-03-12 | 2002-07-27 | Государственный научный центр - Институт биофизики | Фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон и метацин |
-
2003
- 2003-03-21 RU RU2003107692/15A patent/RU2228752C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2080115C1 (ru) * | 1987-08-25 | 1997-05-27 | Окси-Джин Инк. | Средство и способ для повышения цитотоксичности химиотерапевтического соединения или облучения для подавления и/или уничтожения злокачественных опухолевых клеток у человека |
| US6326383B1 (en) * | 1991-09-20 | 2001-12-04 | Glaxo Group Limited | Medical use for tachykinin antagonists |
| RU2131426C1 (ru) * | 1993-12-29 | 1999-06-10 | Мерк Шарп Энд Домэ Лимитед | Замещенные производные морфолина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ снижения количества тахикининов при лечении или профилактике физиологических состояний, ассоциируемых с избытком тахикининов |
| RU2185825C1 (ru) * | 2001-03-12 | 2002-07-27 | Государственный научный центр - Институт биофизики | Фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон и метацин |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2509557C1 (ru) * | 2012-06-28 | 2014-03-20 | Федеральное государственное унитарное предприятие Научно-производственный центр "Фармзащита" Федерального медико-биологического агентства | Фармацевтическая композиция для купирования первичной реакции на облучение и ранней преходящей недееспособности |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102159077A (zh) | 用于治疗神经性疼痛的方法 | |
| US20150231198A1 (en) | Combination therapy for hematological malignancies | |
| US20180162827A1 (en) | Radiomitigating pharmaceutical formulations | |
| Vasin | B-190 (Indralin) in Light of the History of the Formation of Ideas about the Mechanism of Action of Radioprotectors | |
| Vera et al. | X-ray analysis of the effect of the 5-HT3 receptor antagonist granisetron on gastrointestinal motility in rats repeatedly treated with the antitumoral drug cisplatin | |
| RU2228752C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон и бензамид | |
| RU2185825C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон и метацин | |
| RU2485956C2 (ru) | Новая композиция для лечения побочных эффектов противораковой терапии | |
| US7973066B2 (en) | Pyrrolo[1,2-A]imidazoledione effective in the treatment of peripheral neurotoxicity induced by chemotherapeutic agents | |
| US7906486B2 (en) | Method of treating or preventing tissue deterioration, injury or damage due to disease of mucosa | |
| RU2234315C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон, метацин и бензамид | |
| US20100204286A1 (en) | Method for reducing gastrointestinal adverse effects of cytotoxic agents | |
| US20130096068A1 (en) | Combination therapy with a proteasome inhibitor and a gallium complex | |
| US20080161307A1 (en) | Organic Compounds | |
| EA027268B1 (ru) | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ (1R,4R)-6'-ФТОР-N,N-ДИМЕТИЛ-4-ФЕНИЛ-4',9'-ДИГИДРО-3'H-СПИРО[ЦИКЛОГЕКСАН-1,1'-ПИРАНО[3,4,b]ИНДОЛ]-4-АМИН И АНТИДЕПРЕССАНТЫ | |
| US20030158118A1 (en) | Combination of cimetidine and cysteine derivatives for treating cancer | |
| RU2205009C1 (ru) | Противорвотное средство бензамид | |
| US10702534B2 (en) | Compositions and methods relating to the radioprotective effects of apilimod | |
| US9192602B2 (en) | Indication of anthra[2,1,c][1,2,5]thiadiazole-6,11-dione compound in alleviating pain | |
| CN1758908A (zh) | 用埃坡霉素衍生物和放射进行的增殖性疾病的治疗 | |
| RU2236848C1 (ru) | Средство, уменьшающее токсичность противоопухолевых препаратов | |
| CN112912076A (zh) | 氨基甲酸酯化合物用于预防、缓解或治疗糖尿病性周围神经病变或化疗诱发性周围神经病变的用途 | |
| RU2436572C2 (ru) | Комбинация ингибиторов гистондеацетилазы и излучения | |
| KR102063397B1 (ko) | Pfi-3를 포함하는 폐암 또는 대장암의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| EP3711757B1 (en) | Use of a carbamate compound to prevent, alleviate or treat visceralgia or pain arising from visceral disease |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130322 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20150327 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170322 |