RU2225200C1 - Pharmaceutical composition with anti-herpetic activity and method for treatment of viral infection - Google Patents
Pharmaceutical composition with anti-herpetic activity and method for treatment of viral infection Download PDFInfo
- Publication number
- RU2225200C1 RU2225200C1 RU2002134642/15A RU2002134642A RU2225200C1 RU 2225200 C1 RU2225200 C1 RU 2225200C1 RU 2002134642/15 A RU2002134642/15 A RU 2002134642/15A RU 2002134642 A RU2002134642 A RU 2002134642A RU 2225200 C1 RU2225200 C1 RU 2225200C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mixture
- treatment
- antiviral
- herpes
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 title claims description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 title claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 19
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 title abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 44
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical class OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 17
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 claims abstract description 9
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical group C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 claims description 19
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 9
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 8
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 7
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 9
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 241000175212 Herpesvirales Species 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 23
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 13
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 7
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 7
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 5
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 3
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 3
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 3
- -1 for example Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 2
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N gossypol Chemical compound CC(C)C1=C(O)C(O)=C(C=O)C2=C(O)C(C=3C(O)=C4C(C=O)=C(O)C(O)=C(C4=CC=3C)C(C)C)=C(C)C=C21 QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- BAERPNBPLZWCES-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxy-1-phosphonoethyl)phosphonic acid Chemical compound OCC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O BAERPNBPLZWCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N -2,3-Dihydroxypropanoic acid Natural products OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXWZRRPNVLCHMY-UHFFFAOYSA-N 6-bromonaphthalene-1,2-dione Chemical compound O=C1C(=O)C=CC2=CC(Br)=CC=C21 MXWZRRPNVLCHMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N D-glyceric acid Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 206010062004 Herpes ophthalmic Diseases 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- YWQSXCGKJDUYTL-UHFFFAOYSA-N Mangiferin Natural products CC(CCC=C(C)C)C1CC(C)C2C3CCC4C(C)(C)CCCC45CC35CCC12C YWQSXCGKJDUYTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N Oxolinic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QHOPXUFELLHKAS-UHFFFAOYSA-N Thespesin Natural products CC(C)c1c(O)c(O)c2C(O)Oc3c(c(C)cc1c23)-c1c2OC(O)c3c(O)c(O)c(C(C)C)c(cc1C)c23 QHOPXUFELLHKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940031955 anhydrous lanolin Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229930000755 gossypol Natural products 0.000 description 1
- 229950005277 gossypol Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N imidurea Chemical compound O=C1NC(=O)N(CO)C1NC(=O)NCNC(=O)NC1C(=O)NC(=O)N1CO ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- AEDDIBAIWPIIBD-ZJKJAXBQSA-N mangiferin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=C(O)C=C(OC=2C(=CC(O)=C(O)C=2)C2=O)C2=C1O AEDDIBAIWPIIBD-ZJKJAXBQSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229940107931 zovirax Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтическим наружным противовирусным средствам, предназначенным для профилактики и лечения широкого ряда герпесвирусных заболеваний герпеса простого I и II типов, герпеса Зостера, офтальмогерпеса, а также для использования в комплексной терапии больных СПИДом. The invention relates to medicine, namely to pharmaceutical external antiviral agents intended for the prevention and treatment of a wide range of herpesvirus diseases of herpes simplex type I and II, Zoster herpes, ophthalmic herpes, and also for use in the complex treatment of AIDS patients.
В настоящее время для этих целей применяются такие известные противовирусные препараты, как оксолиновая мазь, бонафтон, ридоксол [Д.А. Машковский. Лекарственные средства, изд. 13, т.2, с.94, 345-362, Харьков, "Торсинп", 1997], а также мази и кремы на основе растительного сырья, например мази алпизарина, хелепина, госсипола, глицеризиновой кислоты. Однако, как показали клинические исследования, перечисленные препараты недостаточно эффективны при лечении герпесвирусных инфекций [К.К. Борисенко. "Генитальный герпес" в сборнике "Неизвестная эпидемия: Герпес (патогенез, диагностика, клиника, лечение), с.119-129, "Фармаграфикс", Смоленск, 1997]. Currently, such well-known antiviral drugs as oxolinic ointment, bonafton, ridoxol are used for these purposes [D.A. Mashkovsky. Medicines, ed. 13, t.2, p.94, 345-362, Kharkov, "Torsinp", 1997], as well as ointments and creams based on plant materials, for example, ointments of alpizarin, helepin, gossypol, glyceric acid. However, as clinical studies have shown, these drugs are not effective enough in the treatment of herpesvirus infections [K.K. Borisenko. "Genital herpes" in the collection "Unknown epidemic: Herpes (pathogenesis, diagnosis, clinic, treatment), p.119-129," Pharmagrafiks ", Smolensk, 1997].
Более эффективными при лечении герпесвирусных инфекций являются препараты в форме мазей и кремов на основе ацикловяра и его аналогов, например зовиракс, ацикловир, виролекс, цикловир [Л.Н. Хахалин. "Патогенетические обоснования и принципы профилактики и лечения герпесвирусной инфекции" в вышеуказанном сборнике "Неизвестная эпидемия: Герпес", с.32-37]. Однако при использовании перечисленных препаратов на основе ацикловира были выявлены их существенные недостатки. Так оказалось, что они обладают довольно узким спектром действия в отношении вирусных инфекций. В частности, было обнаружено, что препараты на основе ацикловира неэффективны в случаях, когда проявление инфекции вызывается ацикловиррезистентными штаммами вирусов простого герпеса типов 1 и 2, а также малоэффективны в отношении вируса герпеса Зостера (вируса варицелла зостер) [РФ, патент 2175540, А 61 К 7/00, 2001]. More effective in the treatment of herpes virus infections are preparations in the form of ointments and creams based on acyclovar and its analogues, for example, zovirax, acyclovir, virolex, cyclovir [L.N. Khakhalin. "Pathogenetic rationale and principles for the prevention and treatment of herpes virus infection" in the above-mentioned collection "Unknown Epidemic: Herpes", p.32-37]. However, when using the acyclovir-based drugs listed above, their significant disadvantages were identified. It turned out that they have a fairly narrow spectrum of action against viral infections. In particular, it was found that acyclovir-based preparations are ineffective in cases where the manifestation of the infection is caused by acyclovir-resistant strains of herpes simplex viruses of types 1 and 2, and also are ineffective against the Zoster herpes virus (varicella zoster virus) [RF patent 2175540, A 61 K 7/00, 2001].
Более эффективным при лечении различных форм герпеса и ряда других вирусных заболеваний признаны фармацевтические композиции на основе тринатриевой соли фосфонмуравьиной кислоты, гексагидрата - соединения, получившего тривиальное название Фоскарнет. Особое значение это соединение приобрело после рекомендации его Всемирной организацией здравоохранения в 1987 г. для клинических испытаний у больных СПИДом [Доклады экспертов ВОЗ, 1987-1988] К настоящему времени клинические испытания завершены и начат выпуск лекарственных форм этого препарата в Великобритании, США, Швеции, Дании, Германии. В медицинской практике тринатриевая соль фосфонмуравьиной кислоты, гексагидрат, применяется преимущественно в форме таблеток и инъекционных растворов ["Фармацевтический вестник" 6, 16-31, 1998 г.], а также в виде различных фармацевтических и лечебно-косметических составов, выполненных в форме геля, крема, мази. Известен противовирусный состав в форме геля, содержащий тринатриевую соль фосфонмуравьиной кислоты в качестве противовирусного агента, метили пропилпарагидроксибензоаты в качестве консервантов и гидроокись натрия и уксусную кислоту для поддержания рН на уровне 6,7 [Болгария, патент 60834, А 61 К 31/66, 1996]. Pharmaceutical compositions based on the trisodium salt of phosphonoformic acid, hexahydrate, a compound that received the trivial name Foscarnet, are recognized as more effective in the treatment of various forms of herpes and several other viral diseases. This compound gained special significance after its recommendation by the World Health Organization in 1987 for clinical trials in patients with AIDS [WHO expert reports, 1987-1988]. To date, clinical trials have been completed and the production of dosage forms for this drug has begun in the UK, USA, Sweden, Denmark, Germany. In medical practice, the trisodium salt of phosphonoformic acid, hexahydrate, is used mainly in the form of tablets and injection solutions [Pharmaceutical Bulletin 6, 16-31, 1998], as well as in the form of various pharmaceutical and medical-cosmetic formulations made in the form of a gel cream, ointment. Known antiviral composition in the form of a gel containing trisodium salt of phosphonoformic acid as an antiviral agent, labeled propyl parahydroxybenzoates as preservatives and sodium hydroxide and acetic acid to maintain a pH of 6.7 [Bulgaria, patent 60834, A 61 K 31/66, 1996 ].
Другой известный состав, выполняемый в форме мази, крема, эмульсии или геля, наряду с тринатриевой солью фосфонмуравьиной кислоты содержит ксидифон - калийнатриевую соль гидроксиэтилиденбисфосфоновой кислоты в качестве дополнительного компонента, усиливающего антивирусную активность основного компонента состава [РФ, патент 2116790, А 61 К 31/66, 1998]. Another known composition, performed in the form of an ointment, cream, emulsion or gel, along with the trisodium salt of phosphonoformic acid contains xidiphone - potassium salt of hydroxyethylidene bisphosphonic acid as an additional component that enhances the antiviral activity of the main component of the composition [RF patent 2116790, A 61 K 31 / 66, 1998].
Еще одно известное средство, выполненное в форме крема, выбранное в качестве прототипа, содержит, мас.%: 2,50-3,50 гексагидрата тринатриевой соли фосфонмуравьиной кислоты, 0,20-0,40 метилового эфира парагидроксибензойной кислоты, 0,08-0,10 пропилового эфира парагидроксибензойной кислоты, 4,00-6,00 сплава высших жирных спиртов C16-C18 с равным количеством натриевых солей сульфоэфиров этих же спиртов, а также другие дополнительные компоненты [РФ, патент 2175540, А 61 К 7/00, 2001]. В состав данного средства также дополнительно введены 1,4-диметил-7-изопропилазулен, 5-уреидогидантоин, имидазолидинилмочевина, антиоксидант - 2,6-ди-трет. бутил-4-метилфенол, кислота стеариновая, ланолин безводный, глицерин дистиллированный, триэтаноламин и вода. Данное средство применяется для профилактики и купирования проявлений герпесвирусной инфекции на коже и слизистых оболочках. Эффективность этого препарата исследована на морских свинках, зараженных вирусом простого герпеса 1-го антигенного типа и генитальным герпесом, а также на людях с проявлениями на коже или слизистых герпесвирусной инфекции, вызываемой вирусами 1 или 2 антигенного типов. Однако многокомпонентность данного состава делает производство его зависимым от наличия и цены тех или иных составляющих.Another well-known cream-formulated agent selected as a prototype contains, wt%: 2.50-3.50 trisodium salt of phosphonoformic acid, 0.20-0.40 parahydroxybenzoic acid methyl ester, 0.08- 0.10 propyl ester of parahydroxybenzoic acid, 4.00-6.00 alloy of higher fatty alcohols C 16 -C 18 with an equal amount of sodium salts of sulfoesters of the same alcohols, as well as other additional components [RF patent 2175540, A 61 K 7 / 00, 2001]. The composition of this tool also additionally introduced 1,4-dimethyl-7-isopropylazolene, 5-ureidohydantoin, imidazolidinyl urea, antioxidant - 2,6-di-tert. butyl-4-methylphenol, stearic acid, anhydrous lanolin, distilled glycerin, triethanolamine and water. This tool is used to prevent and stop the manifestations of herpes virus infection on the skin and mucous membranes. The effectiveness of this drug was studied in guinea pigs infected with the herpes simplex virus type 1 antigenic and genital herpes, as well as in people with manifestations on the skin or mucous membranes of herpesvirus infection caused by viruses of type 1 or 2 antigenic. However, the multicomponent nature of this composition makes its production dependent on the availability and price of certain components.
Новое наружное противовирусное средство содержит следующие фармацевтически приемлемые компоненты, мас.%: соль фосфонмуравьиной кислоты 0,1-4,0, по крайней мере, одну насыщенную дикарбоновую кислоту и остальное основу. Предпочтительно в качестве соли фосфонмуравьиной кислоты новое средство содержит тринатриевую соль фосфонмуравьиной кислоты, гексагидрат, а в качестве насыщенной дикарбоновой кислоты адипиновую кислоту. При этом предпочтительно в составе основы данное средство содержит в качестве консерванта смесь метилового и пропилового эфиров парагидроксибензойной кислоты в оптимальном количестве 0,15-5,0 мас.%, в качестве эмульгатора смесь высших C18-C21 нормальных жирных спиртов и их сульфоэфиров при их оптимальном весовом соотношении, равном 25:1, и оптимальном количестве, составляющем 3,0-10,0 мас.%, в качестве липидного компонента моноглицериды и/или С16-С20 высокомолекулярные спирты в оптимальном количестве 3,0-15,0 мас.%, а в качестве пластификатора предпочтительно содержит пропиленгликоль в оптимальном количестве 5,0-15,0 мас.%, при этом названные проценты относятся к общему весу средства.A new external antiviral agent contains the following pharmaceutically acceptable components, wt.%: Phosphonoformic acid salt of 0.1-4.0, at least one saturated dicarboxylic acid and the rest of the base. Preferably, as a phosphonoformic acid salt, the new agent contains the trisodium salt of phosphonoformic acid, hexahydrate, and adipic acid as a saturated dicarboxylic acid. In this case, preferably, in the base composition, this agent contains, as a preservative, a mixture of methyl and propyl esters of parahydroxybenzoic acid in an optimal amount of 0.15-5.0 wt.%, As an emulsifier, a mixture of higher C 18 -C 21 normal fatty alcohols and their sulfonates with their optimal weight ratio of 25: 1, and the optimal amount of 3.0-10.0 wt.%, as the lipid component of monoglycerides and / or C 16 -C 20 high molecular weight alcohols in an optimal amount of 3.0-15, 0 wt.%, And as a plasticizer is preferred It contains propylene glycol in an optimal amount of 5.0-15.0 wt.%, while the percentages mentioned refer to the total weight of the product.
Композиция предназначена для профилактики и лечения герпесвирусных заболеваний, вызванных вирусами герпеса простого 1-го и 2-го типов, герпеса Зостера, при наружном ее нанесении на кожу и слизистые оболочки в эффективном количестве. The composition is intended for the prevention and treatment of herpesvirus diseases caused by herpes simplex viruses of the 1st and 2nd types, Zoster herpes, when applied externally to the skin and mucous membranes in an effective amount.
Основным отличием нового фармацевтического средства от известных ранее препаратов аналогичного назначения, включающих тринатриевую соль фосфонмуравьиной кислоты /фоскарнет/, является наличие в его составе в качестве дополнительного стабилизирующего компонента фармацевтически приемлемой насыщенной дикарбоновой кислоты, предпочтительно адипиновой кислоты, либо смеси этих кислот в определенном весовом количестве, которые ранее в составах с фоскарнетом не использовались. The main difference between the new pharmaceutical product and previously known preparations of a similar purpose, including the trisodium salt of phosphonoformic acid / foscarnet /, is the presence of a pharmaceutically acceptable saturated dicarboxylic acid, preferably adipic acid, or a mixture of these acids in a certain weight quantity as an additional stabilizing component, which previously were not used in compositions with foscarnet.
Настоящие исследования показали, что насыщенные дикарбоновые кислоты, в частности адипиновая кислота, предотвращают гидролитические процессы, пролонгируют действие лекарственного средства, способствуют заживлению язв и трещин. These studies have shown that saturated dicarboxylic acids, in particular adipic acid, prevent hydrolytic processes, prolong the action of the drug, and promote healing of ulcers and cracks.
Экспериментальные данные, полученные в дополнительном сопоставительном исследовании образцов предлагаемого состава и рассмотренных выше известных составов на основе фоскарнета, показали, что у образцов известных ранее составов после первого года хранения, а зачастую и ранее наблюдается вспенивание и расслоение массы с повреждением упаковки, значительно уменьшается концентрация фоскарнета и, как следствие, снижается эффективность действия, одновременно появляется эффект жжения при применении на слизистых и коже. The experimental data obtained in an additional comparative study of samples of the proposed composition and the above known compositions based on foscarnet showed that for samples of previously known compositions after the first year of storage, and often even earlier foaming and delamination of the mass with damage to the packaging is observed, the concentration of foscarnet is significantly reduced and, as a result, the effectiveness of the action decreases, while the burning effect appears when applied to the mucous membranes and skin.
В то же время у предлагаемой композиции с насыщенными дикарбоновыми кислотами, в частности с адипиновой кислотой, сохраняется неизменным состав, внешний вид, концентрация действующего вещества (фоскарнета) и эффективность лечебного действия в процессе хранения до 5 лет. At the same time, the proposed composition with saturated dicarboxylic acids, in particular adipic acid, retains the same composition, appearance, concentration of the active substance (foscarnet) and the effectiveness of the therapeutic effect during storage for up to 5 years.
Таким образом, в новых составах адипиновая кислота или ее смеси с другими насыщенными дикарбоновыми кислотами (щавелевой, глутаровой, пимелиновой) играют роль стабилизатора мази при длительном хранении. Thus, in the new compositions, adipic acid or its mixtures with other saturated dicarboxylic acids (oxalic, glutaric, pimelic) play the role of an ointment stabilizer during prolonged storage.
Полученные результаты указывают на экономичность и эффективность применения именно этого состава по сравнению с известными аналогичными средствами. Предлагаемое соотношение действующего и вспомогательных веществ и целевых добавок является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает получение необходимого качества препарата и его терапевтического действия. В качестве дополнительных компонентов в состав введены компоненты мазевой основы: консерванты (метиловый и пропиловый эфиры парагидроксибензойной кислоты), эмульгатор (смесь высших жирных спиртов и их сульфоэфиров), липидный компонент (моноглицериды и/или С16-C20 высокомолекулярные спирты), пластификатор (пропиленгликоль) и вода, которые вместе с основными компонентами обеспечивают лечебные свойства представленного мазевого состава, рассмотренные ниже.The results obtained indicate the economy and effectiveness of the use of this particular composition in comparison with the known similar means. The proposed ratio of active and auxiliary substances and target additives is optimal, found experimentally and provides the necessary quality of the drug and its therapeutic effect. As additional components, the components of the ointment base were introduced into the composition: preservatives (methyl and propyl esters of parahydroxybenzoic acid), emulsifier (mixture of higher fatty alcohols and their sulfoesters), lipid component (monoglycerides and / or C 16 -C 20 high molecular weight alcohols), plasticizer ( propylene glycol) and water, which together with the main components provide the healing properties of the ointment composition presented below.
Композиция указанного состава приготавливается в эмалированном реакционном аппарате, снабженном мешалкой. Компоненты состава, загруженные в реактор, перемешиваются быстроходной мешалкой при повышенной температуре (не более 70oС), затем гомогенная смесь охлаждается и расфасовывается. Ниже приводятся примеры составов с различным содержанием компонентов.The composition of this composition is prepared in an enameled reaction apparatus equipped with a stirrer. The components of the composition loaded into the reactor are mixed with a high-speed stirrer at an elevated temperature (not more than 70 o C), then the homogeneous mixture is cooled and packaged. The following are examples of formulations with different component contents.
Пример 1
Состав 1 содержит следующие компоненты, мас.%: гексагидрат тринатриевой соли фосфонмуравьиной кислоты 3,00, метиловый эфир парагидроксибензойной кислоты 0,12, пропиловый эфир парагидроксибензойной кислоты 0,08, смесь высших C18-C21 жирных спиртов и их сульфоэфиров 5,00, высокомолекулярные C16-C20 спирты 8,00, моноглицериды 3,00, пропиленгликоль 5,00, адипиновая кислота 0,20, остальное вода.Example 1
Composition 1 contains the following components, wt.%: Trisodium salt of phosphonoformic acid 3.00, methyl ester of parahydroxybenzoic acid 0.12, propyl ester of parahydroxybenzoic acid 0.08, a mixture of higher C 18 -C 21 fatty alcohols and their sulfoesters 5.00 , high molecular weight C 16 -C 20 alcohols 8.00, monoglycerides 3.00, propylene glycol 5.00, adipic acid 0.20, the rest is water.
Пример 2
Состав 2 содержит следующие компоненты, мас.%: трикалиевая соль фосфонмуравьиной кислоты 4,0, смесь метилового и пропилового эфиров парагидроксибензойной кислоты 0,25, смесь высших C18-C21 жирных спиртов и их сульфоэфиров 10,0, моноглицериды 8,0, пропиленгликоль 15,0, адипиновая кислота 0,5, остальное вода.Example 2
Composition 2 contains the following components, wt.%: Phosphonoformic acid 4.0 tripotassium salt, a mixture of methyl and propyl esters of parahydroxybenzoic acid 0.25, a mixture of higher C 18 -C 21 fatty alcohols and their sulfoesters 10.0, monoglycerides 8.0, propylene glycol 15.0, adipic acid 0.5, the rest is water.
Вышеприведенные примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают число возможных других комбинаций в пределах правового объема, оговоренного формулой изобретения. The above examples illustrate the invention, but do not limit the number of possible other combinations within the legal scope specified by the claims.
Новое противовирусное средство в форме мази прошло исследование во ВНИХФИ и в Институте вирусологии "им. Д.И. Ивановского на цитотоксичность, противогерпетическую и антибактериальную активность. A new antiviral agent in the form of an ointment was tested at the VNIHFI and at the D.I. Ivanovsky Institute of Virology for cytotoxicity, antiherpetic and antibacterial activity.
При токсикологическом изучении на животных новое средство показало себя как малотоксичное вещество. Поступление фоскарнета в системную циркуляцию крови через неповрежденные кожные покровы незначительно. При однократном нанесении на кожу 3%-ной мази в дозе 2500 мг/кг массы тела, а также при ежедневном нанесении в течение месяца в суточных дозах 1000 мг/кг препарат не оказывает местного раздражающего действия. При этом от 7 до 10% субстанции остается на поверхности кожи на протяжении 48 часов после ее нанесения. Максимальная терапевтическая доза препарата (100 мг/кг массы тела) не вызывает никаких побочных изменений в организме подопытных животных. In a toxicological study in animals, the new agent proved to be a low-toxic substance. The entry of foscarnet into the systemic circulation of blood through intact skin is negligible. With a single application of 3% ointment to the skin at a dose of 2500 mg / kg body weight, as well as with daily application for a month in daily doses of 1000 mg / kg, the drug does not have a local irritant effect. At the same time, from 7 to 10% of the substance remains on the surface of the skin for 48 hours after its application. The maximum therapeutic dose of the drug (100 mg / kg body weight) does not cause any adverse changes in the body of experimental animals.
Было проведено доклиническое изучение новой мази на животных, инфицированных вирусами простого герпеса I и II типа, а также вирусом варицелла зостер. Исследования проводились при различных проявлениях герпетической инфекции на коже и слизистых, включая офтальмогерпес и генитальный герпес. A preclinical study of a new ointment was performed on animals infected with herpes simplex viruses type I and II, as well as varicella zoster virus. Studies have been conducted with various manifestations of herpes infection on the skin and mucous membranes, including ophthalmic herpes and genital herpes.
Так при применении 2%-ной мази (3 раза в день в течение 8 дней) для лечения глазной герпетической инфекции у кроликов наблюдался выраженный терапевтический эффект 76% (р<0,001). Продолжительность заболевания в леченой указанной мазью группе животных не превышала 9-10 дней по сравнению с 21 днем в контрольной группе
При терапии генитального герпеса морских свинок (самцов) объекты испытаний были разделены на 3 группы: опыт (зараженные и леченые новой 1%-ной мазью), контроль (зараженные, но не леченые) и плацебо. Оценка проводилась по 16-балльной шкале. Клинические симптомы заболевания у перечисленных групп прекращались соответственно на 5-й, 9-й и 10-й дни после начала лечения.So, when using 2% ointment (3 times a day for 8 days) for the treatment of herpes ocular infection in rabbits, a pronounced therapeutic effect of 76% was observed (p <0.001). The duration of the disease in the group of animals treated with the indicated ointment did not exceed 9-10 days compared with 21 days in the control group
In the treatment of genital herpes of guinea pigs (males), the test objects were divided into 3 groups: experience (infected and treated with a new 1% ointment), control (infected, but not treated) and placebo. The assessment was carried out on a 16-point scale. The clinical symptoms of the disease in these groups stopped on the 5th, 9th and 10th days, respectively, after the start of treatment.
Исследование эффективности препарата проводилось также в сравнении с мазями на основе ацикловира - препаратов аналогичного назначения. Экспериментальные данные показали, что новое средство отличается по механизму действия от ацикловира, а в комбинации с последним обеспечивает аддитивный и синергетический противогерпетической эффект. При этом новое средство блокирует репликацию как ацикловирчувствительных, так и резистентных к ацикловиру клеток. A study of the effectiveness of the drug was also carried out in comparison with ointments based on acyclovir - drugs for a similar purpose. Experimental data showed that the new drug differs in action from acyclovir, and in combination with the latter provides an additive and synergistic antiherpetic effect. Moreover, the new agent blocks the replication of both acyclovir-sensitive and acyclovir-resistant cells.
Так в результате доклинического изучения на модели генитального герпеса морских свинок (самцов) предлагаемая мазь обуславливала существенно более выраженный в сравнении с референс-препаратами - мегасином и ацикловиром эффект при более низком уровне цитотоксичности. В частности, лечебный эффект новой 2%-ной мази составил 63% (р<0,001), продолжительность болезни сокращалась в 1,7 раза по сравнению с контрольной группой животных, в то время как лечебный эффект 3%-ной мази мегосин составил 38% (р<0,001), 2%-ной мази ацикловир 46% (р<0,001) и сокращение длительности заболевания в 1,4 раза. So, as a result of a preclinical study on a model of genital herpes of guinea pigs (males), the proposed ointment caused a significantly more pronounced effect in comparison with reference drugs - megasine and acyclovir with a lower level of cytotoxicity. In particular, the therapeutic effect of the new 2% ointment was 63% (p <0.001), the duration of the disease was reduced by 1.7 times compared to the control group of animals, while the therapeutic effect of the 3% ointment of megosine was 38% (p <0.001), 2% ointment acyclovir 46% (p <0.001) and a 1.4-fold reduction in the duration of the disease.
Применение 3%-ной и 0,3%-ной мази нового состава было более эффективным, чем лечение 5%-ной мазью ацикловир. При изучении способности препаратов проникать через кожу и слизистые было установлено, что скорость проникновения фоскарнета значительно превышает скорость проникновения ацикловира. Видимо, это также является одной из причин, определяющей большую эффективности новой мази в сравнении с препаратами на основе ацикловира. The use of a 3% and 0.3% ointment of a new composition was more effective than treatment with a 5% acyclovir ointment. When studying the ability of drugs to penetrate the skin and mucous membranes, it was found that the penetration rate of foscarnet significantly exceeds the penetration rate of acyclovir. Apparently, this is also one of the reasons that determines the greater effectiveness of the new ointment in comparison with drugs based on acyclovir.
Таким образом, при лечении герпетической инфекции установлен достоверный значимый противогерпетический эффект новой мази, не сопровождающийся какими-либо побочными реакциями. Доклинические исследования показали перспективность использования предлагаемого средства для лечения различных форм герпесных инфекций, а также герпесвирусных заболеваний у больных СПИДом. Thus, in the treatment of herpes infection, a significant significant antiherpetic effect of the new ointment has been established, which is not accompanied by any adverse reactions. Preclinical studies have shown the promise of using the proposed tool for the treatment of various forms of herpes infections, as well as herpesvirus diseases in AIDS patients.
Claims (7)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002134642/15A RU2225200C1 (en) | 2002-12-23 | 2002-12-23 | Pharmaceutical composition with anti-herpetic activity and method for treatment of viral infection |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002134642/15A RU2225200C1 (en) | 2002-12-23 | 2002-12-23 | Pharmaceutical composition with anti-herpetic activity and method for treatment of viral infection |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2225200C1 true RU2225200C1 (en) | 2004-03-10 |
| RU2002134642A RU2002134642A (en) | 2004-07-10 |
Family
ID=32390787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002134642/15A RU2225200C1 (en) | 2002-12-23 | 2002-12-23 | Pharmaceutical composition with anti-herpetic activity and method for treatment of viral infection |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2225200C1 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5856364A (en) * | 1991-03-01 | 1999-01-05 | Warner Lambert Company | Therapeutic antiviral-wound healing compositions and methods for preparing and using same |
| RU2127586C1 (en) * | 1991-12-27 | 1999-03-20 | Мерк Энд Ко., Инк. | Drug transport means and method of preparation thereof |
| US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US6309663B1 (en) * | 1999-08-17 | 2001-10-30 | Lipocine Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents |
-
2002
- 2002-12-23 RU RU2002134642/15A patent/RU2225200C1/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5856364A (en) * | 1991-03-01 | 1999-01-05 | Warner Lambert Company | Therapeutic antiviral-wound healing compositions and methods for preparing and using same |
| RU2127586C1 (en) * | 1991-12-27 | 1999-03-20 | Мерк Энд Ко., Инк. | Drug transport means and method of preparation thereof |
| US6309663B1 (en) * | 1999-08-17 | 2001-10-30 | Lipocine Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents |
| US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20030072814A1 (en) | Topical pharmaceutical composition for the treatment of warts | |
| US4555524A (en) | Transdermal 2-(4-isobutylphenyl)-propionic acid medication and methods | |
| US6821523B2 (en) | Topical administration of pharmacologically active bases in the treatment of warts | |
| DK175621B1 (en) | Preparations with improved penetration | |
| US5223271A (en) | Lithium treatment | |
| TWI411435B (en) | Use of 4-cyclopropylmethoxy-n-(3,5-dichloro-1-oxidopyridin-4-yl)-5-(methoxy) pyridine-2-carboxamide in the treatment of spinal cord traumas | |
| US7223387B2 (en) | Antiviral formulations comprising propylene glycol and an isopropyl alkanoic acid ester | |
| RU2225200C1 (en) | Pharmaceutical composition with anti-herpetic activity and method for treatment of viral infection | |
| JPH03204815A (en) | Therapeutic composition for treating dermatological disease carried by mast cell | |
| JPH039089B2 (en) | ||
| JPH03227921A (en) | Remedy for keloid | |
| US20250099491A1 (en) | Prevention or treatment of cardiovascular diseases with high penetration prodrugs of aspirin and other nsaids | |
| US20040014681A1 (en) | Method for treating dermatoses and tissue damage | |
| RU2116790C1 (en) | Antiinfectious agent "repharm" for external using | |
| NZ205587A (en) | Composition comprising undecylenic acid for treating herpes simplex i | |
| EP0492747A2 (en) | Pharmaceutical preparation for topical application | |
| US4348407A (en) | Orally active tolciclate and tolnaftate | |
| JP2022044038A (en) | Donepezil-containing percutaneous absorption liquid and method for producing the same | |
| TW202116297A (en) | Combination therapy methods, compositions and kits | |
| RU2742879C1 (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of psoriasis | |
| AU2014267349A1 (en) | Agent and method for treating herpes | |
| HUT55630A (en) | Process for producing pharmaceutical compositions for lowering trigliceride and cholesterol level and highering level of lipoprotheines of high density | |
| AU1436400A (en) | Antiviral formulations comprising propylene glycol and an isopropyl alkanoic acid ester | |
| RU2618462C2 (en) | Method and improved pharmaceutical composition for acceleration of pde-5 inhibitor transdermal delivery | |
| KR20250135809A (en) | Treatment of uremic pruritus |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20130123 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner |