RU2222327C2 - Method for preparing medicinal preparation - Google Patents
Method for preparing medicinal preparation Download PDFInfo
- Publication number
- RU2222327C2 RU2222327C2 RU2002107236/15A RU2002107236A RU2222327C2 RU 2222327 C2 RU2222327 C2 RU 2222327C2 RU 2002107236/15 A RU2002107236/15 A RU 2002107236/15A RU 2002107236 A RU2002107236 A RU 2002107236A RU 2222327 C2 RU2222327 C2 RU 2222327C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino
- dihydro
- phthalazinedione
- potassium
- sodium
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 55
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 90
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 58
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 48
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 46
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 46
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 23
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 15
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- -1 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione alkali metal salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 48
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 45
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 43
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims description 21
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 15
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 14
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 12
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 9
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 claims description 5
- 239000004744 fabric Substances 0.000 claims description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 5
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 claims description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 claims description 5
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 3
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 claims description 3
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 claims description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 3
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 5
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- ROFZMKDROVBLNY-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O ROFZMKDROVBLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKEBMURXLKGPLR-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione;sodium Chemical compound [Na].O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 JKEBMURXLKGPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVOBBFQJMOGQOU-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C([N+](=O)[O-])=CC=C2 YVOBBFQJMOGQOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 206010037833 rales Diseases 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к химико-фармацевтическому производству лекарственных препаратов. The invention relates to medicine, namely to the pharmaceutical industry of pharmaceuticals.
Известен способ получения щелочных или щелочноземельных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона взаимодействием 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона с алкоголятами щелочных или щелочноземельных металлов при нагревании в безводной спиртовой среде (см., например, патент РФ 2169139 с приоритетом от 02.08.2000, МПК С 07 С 237/32). A known method of producing alkaline or alkaline earth salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione by the interaction of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione with alkoxides of alkali or alkaline earth metals when heated in an anhydrous alcoholic medium (see, for example, RF patent 2169139 with a priority of 02/02/2000, IPC C 07 C 237/32).
Практическая реализация этого способа представляет значительные затруднения, в том числе и в плане противопожарной безопасности производства, так как в качестве реагентов в этом способе используют алкоголяты щелочных и щелочноземельных металлов, которые получают реакцией самих металлов или их гидроксидов с безводным этанолом или изопропанолом при нагревании до (75-80)oС.The practical implementation of this method presents significant difficulties, including in terms of fire safety of production, since alkali and alkaline earth metal alcoholates, which are obtained by reacting the metals themselves or their hydroxides with anhydrous ethanol or isopropanol when heated to ( 75-80) o C.
Наиболее близким аналогом-прототипом является способ получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона (см., например, патент РФ 2155043 с приоритетом от 28.03.2000, МПК А 61 К 31/502), включающий воздействие на 3-нитрофталевый ангидрид гидразингидратом в уксусной кислоте при температуре (90-120)oС с получением 5-нитро-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона, путем восстановления которого гидразингидратом в водно-щелочной среде в присутствии скелетного никелевого катализатора выделяют 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-дион, после обработки которого гидроксидом натрия с добавлением низшего спирта или кетона получают целевой продукт.The closest analogue prototype is a method for producing the sodium salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione (see, for example, patent of the Russian Federation 2155043 with priority from 03/28/2000, IPC A 61 K 31/502), including exposure to 3-nitrophthalic anhydride with hydrazine hydrate in acetic acid at a temperature of (90-120) o С to obtain 5-nitro-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione, by reduction of which with hydrazine hydrate in an aqueous alkaline medium in the presence of skeletal 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione is isolated from the nickel catalyst, after treatment with hydroxide atria with addition of a lower alcohol or ketone to obtain the title product.
Недостатком способа является применение органических осадителей (спирта или кетона), что при крупномасштабном производстве солей приводит к необходимости регенерации этих органических соединений из водно-щелочных растворов. Кроме того, полученная этим способом натриевая соль 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона содержит примеси хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов (следов Ni-катализатора), нитро- и аминосоединений, ароматических кислот, активированного угля и др., которые ограничивают ее применение в качестве лекарственного препарата. The disadvantage of this method is the use of organic precipitants (alcohol or ketone), which in the large-scale production of salts leads to the necessity of regeneration of these organic compounds from aqueous alkaline solutions. In addition, the 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione sodium salt obtained by this method contains impurities of chlorides, sulfates, heavy metals (traces of a Ni catalyst), nitro and amino compounds, aromatic acids, activated carbon, etc. ., which limit its use as a medicine.
Сущность изобретения состоит в том, что в способе получения лекарственного препарата, включающем взаимодействие исходного продукта, содержащего 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион, с гидроксидом щелочного металла, на исходный продукт в твердом состоянии воздействуют водным раствором гидроксида щелочного металла, или на предварительно полученную суспензию исходного продукта в воде воздействуют гидроксидом щелочного металла в твердом состоянии, или на предварительно полученную суспензию исходного продукта в воде воздействуют водным раствором гидроксида щелочного металла и получают реакционную смесь в виде водного раствора целевого продукта, которую затем нагревают и фильтруют, а после этого производят последовательно этапную обработку в начале первичной реакционной смеси, при которой, для создания насыщенного раствора целевого продукта, удаляют из реакционной смеси часть воды, а потом охлаждают этот раствор и выделяют из него кристаллизацией в виде осадка целевой продукт, который отфильтровывают и сушат, а затем проводят аналогичную обработку реакционной смеси, оставшейся после проведения предыдущей процедуры выделения целевого продукта, при этом циклы соответствующих процедур удаления части воды, охлаждения и выделения целевого продукта из образующейся после каждой такой предыдущей процедуры обработки реакционной смеси производят до выделения из нее заданного количества целевого продукта, причем после каждой процедуры обработки реакционной смеси при необходимости определяют количество оставшегося в ней целевого продукта. The essence of the invention lies in the fact that in a method for producing a medicinal product, comprising reacting an initial product containing 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione with an alkali metal hydroxide, an aqueous hydroxide solution is applied to the initial product in the solid state alkali metal, or a pre-prepared suspension of the starting material in water is treated with alkali metal hydroxide in the solid state, or a pre-prepared suspension of the starting material in water is exposed to water alkali metal hydroxide and the reaction mixture is obtained in the form of an aqueous solution of the target product, which is then heated and filtered, and then a sequential stepwise treatment is carried out at the beginning of the primary reaction mixture, in which, to create a saturated solution of the target product, part of the water is removed from the reaction mixture and then this solution is cooled and the target product is isolated from it by crystallization as a precipitate, which is filtered off and dried, and then the reaction mixture is treated in the same way, after the previous procedure for the isolation of the target product, the cycles of the corresponding procedures for removing part of the water, cooling and separation of the target product from the reaction mixture formed after each such previous processing procedure are carried out until a predetermined amount of the target product is isolated from it, and after each procedure for processing the reaction mixture if necessary, determine the amount of the target product remaining in it.
При этом лекарственный препарат получают в виде медикаментозных или химически чистых, или инъекционного качества солей щелочного металла 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. In this case, the drug is obtained in the form of medically or chemically pure, or injectable quality alkali metal salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione.
Для воздействия на 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион выбирают водные растворы гидроксидов или лития, или натрия, или калия или водный раствор смеси гидроксидов или лития и натрия, или лития и калия, или натрия и калия или твердые, например, кристаллы, гранулы или плав, гидроксиды или лития, или натрия, или калия или смеси твердых гидроксидов или лития и натрия, или лития и калия, или натрия и калия. To affect 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, aqueous solutions of hydroxides or lithium, or sodium, or potassium, or an aqueous solution of a mixture of hydroxides or lithium and sodium, or lithium and potassium, or sodium and potassium, or solid, for example, crystals, granules or melt, hydroxides or lithium, or sodium, or potassium, or a mixture of solid hydroxides or lithium and sodium, or lithium and potassium, or sodium and potassium.
Целевой продукт при этом получают в виде химически чистой или инъекционного качества соответственно или литиевых, или натриевых, или калиевых солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или в виде смеси литиевой и натриевой, или в виде смеси литиевой и калиевой, или в виде смеси натриевой и калиевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. The target product is obtained in the form of chemically pure or injection quality, respectively, or lithium, or sodium, or potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, or as a mixture of lithium and sodium, or as a mixture of lithium and potassium, or as a mixture of the sodium and potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione.
Кроме того, при воздействии на 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион водных растворов гидроксидов или лития и натрия, или лития и калия, или натрия и калия водные растворы гидроксидов металлов или твердых гидроксидов или лития и натрия, или лития и калия, или натрия и калия гидроксиды металлов добавляют в любой выбранной последовательности. In addition, when exposed to 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione aqueous solutions of hydroxides or lithium and sodium, or lithium and potassium, or sodium and potassium, aqueous solutions of metal hydroxides or solid hydroxides or lithium and sodium, or lithium and potassium, or sodium and potassium metal hydroxides are added in any selected sequence.
Здесь при получении индивидуальных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона на один моль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона используют (0,9-3,0) молей индивидуальных гидроксидов, а при получении смесей литиевой и натриевой, литиевой и калиевой, калиевой и натриевых солей на один моль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона величины мольных значений используемых гидроксидов или лития и натрия, или лития и калия, или натрия и калия выбирают в соотношении (0,1-2,9):(0,1-2,9) соответственно. Here, when preparing individual salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione per mole of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, (0.9-3.0) moles of individual hydroxides, and when obtaining mixtures of lithium and sodium, lithium and potassium, potassium and sodium salts per mole of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, the molar values of the used hydroxides or lithium and sodium, or lithium and potassium , or sodium and potassium are selected in the ratio (0.1-2.9) :( 0.1-2.9), respectively.
Кроме того, при взаимодействии 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в виде, например, порошка с водными растворами гидроксидов металлов количество 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и водных растворов щелочей выбирают в соотношении их масс, равном 1:(1,5-10), а при взаимодействии водной суспензии 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона с водными растворами гидроксидов металлов количество 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и воды, использованной при получении суспензии, выбирают в соотношении их масс, равном 1: (1,5-3), причем количество 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и общее количество воды в реакционной смеси выбирают в соотношении их масс, равном 1: (1,5-10), а при взаимодействии водной суспензии 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона с твердыми гидроксидами металлов количество 5-амино-2.3-дигидро-1,4-фталазиндиона и воды, в которой проводят это взаимодействие, выбирают также в соотношении их масс, равном 1:(1,5-10). In addition, in the interaction of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione in the form of, for example, a powder with aqueous solutions of metal hydroxides, the amount of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione and aqueous solutions alkalis are selected in the ratio of their masses equal to 1: (1.5-10), and in the interaction of an aqueous suspension of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione with aqueous solutions of metal hydroxides, the amount of 5-amino-2, 3-dihydro-1,4-phthalazinedione and water used in the preparation of the suspension are selected in the ratio of their masses equal to 1: (1.5-3), the amount of 5-amino-2,3-dihydro-1,4- phthalazinedione and the total amount of water in the reaction mixture are selected in the ratio of their mass equal to 1: (1.5-10), and in the interaction of an aqueous suspension of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione with solid metal hydroxides 5-amino-2.3-dihydro-1,4-phthalazinedione and the water in which this interaction is carried out are also selected in a mass ratio of 1: (1.5-10).
Здесь, при взаимодействии 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в виде порошка или находящегося в водной суспензии с водными растворами гидроксидов щелочных металлов для приготовления водных растворов щелочей и водных суспензий 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона используют деионизованную (обессоленную) или дистиллированную воду, а при взаимодействии 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона с твердыми гидроксидами щелочных металлов реакцию проводят в деионизованной (обессоленной) или дистиллированной воде, при этом воду можно предварительно подвергать кипячению в течение (0,1-2) часов. Here, in the interaction of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione in the form of a powder or in aqueous suspension with aqueous solutions of alkali metal hydroxides to prepare aqueous solutions of alkalis and aqueous suspensions of 5-amino-2,3-dihydro -1,4-phthalazinedione use deionized (desalted) or distilled water, and in the reaction of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione with solid alkali metal hydroxides, the reaction is carried out in deionized (desalted) or distilled water, with this water can be pre-under boil for (0.1-2) hours.
Кроме того, теплую реакционную смесь, например специально предварительно нагретую или самопроизвольно нагревающуюся при взаимодействии реагентов при температуре (25-80)oС, фильтруют от примесей с помощью хроматографической и/или механической фильтрации путем ее пропускания через слой сорбента, например оксида алюминия или бентонита, при этом массы исходного 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и сорбента выбирают в соотношении 1:(0,1-10), и/или, применяя, или вакуумную фильтрацию через фильтр Шотта, или керамический фильтр с фильтровальной бумагой, или путем давления инертного газа, например азота или аргона, через капроновую ткань.In addition, a warm reaction mixture, for example, specially preheated or spontaneously heated by reacting reactants at a temperature of (25-80) o С, is filtered from impurities by chromatographic and / or mechanical filtration by passing it through a sorbent layer, for example, aluminum oxide or bentonite while the mass of the original 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione and sorbent are selected in the ratio 1: (0.1-10), and / or, using vacuum filtration through a Schott filter or ceramic filter with filter boom goy, or by the pressure of an inert gas such as nitrogen or argon, through nylon cloth.
При этом для получения солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона инъекционного качества проводят мембранную фильтрацию теплой реакционной смеси при (25-80)oС путем пропускания ее через один и более слоев мембранного фильтра с отверстиями (0,2-0,5) микрона.Moreover, to obtain salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione of injection quality, membrane filtration of the warm reaction mixture is carried out at (25-80) o С by passing it through one or more layers of a membrane filter with holes (0 , 2-0.5) microns.
Кроме того, часть воды, содержащейся в реакционной смеси, в количестве (30-80)% путем упаривания или отгонкой в вакууме удаляют для получения насыщенного раствора в случае необходимости, связанной с выбранными соотношениями субстрата, реагента и растворителя, причем охлаждение оставшейся после удаления части воды реакционной смеси производят до температуры (-2÷+18)oС, причем эту смесь выдерживают при такой температуре в течение (0,5-24) часов.In addition, part of the water contained in the reaction mixture, in an amount of (30-80)%, is removed by evaporation or distillation in vacuo to obtain a saturated solution, if necessary, associated with the selected ratios of the substrate, reagent and solvent, and cooling of the part remaining after removal water of the reaction mixture is produced to a temperature of (-2 ÷ + 18) o C, and this mixture is kept at this temperature for (0.5-24) hours.
При этом при получении солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона инъекционного качества фильтрацию реакционной смеси от примесей и мембранную фильтрацию, а также выделение целевого продукта кристаллизацией проводят, например, в ламинарной камере в атмосфере очищенного воздуха или инертного газа, например азота или аргона. In this case, when salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazindione are injected, the reaction mixture is filtered from impurities and membrane filtration, as well as the isolation of the target product by crystallization, for example, in a laminar chamber in an atmosphere of purified air or inert gas, for example nitrogen or argon.
Кроме того, целевой продукт, выделяемый в виде химически чистой соли щелочного металла 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, сушат в течение (2-5) часов при температуре (60-90)oС, а целевой продукт, выделяемый в виде соли щелочного металла 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона инъекционного качества, сушат сначала в течение (0,5-3) часов в токе охлажденного до температуры (5-18)oС инертного газа, например азота или аргона, а затем нагревают этот целевой продукт до температуры (80-90)oС и выдерживают его в токе соответственно нагретого инертного газа в течение (0,5-5) часов.In addition, the target product, isolated in the form of a chemically pure alkali metal salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, is dried for (2-5) hours at a temperature of (60-90) o С, and the target product, isolated in the form of an alkali metal salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione of injection quality, is dried first for (0.5-3) hours in a stream cooled to a temperature of (5-18) o With an inert gas such as nitrogen or argon, and then heated to the desired product temperature (80-90) o C and kept it in a stream of heated inert gas, respectively, during (0.5-5) hours.
При этом количество выделяемого из реакционной смеси целевого продукта задают в (75,0-90,0)% от определенного расчетным путем теоретического количества целевого продукта, образующегося в результате взаимодействия исходного продукта с гидроксидом соответствующего металла или соответственно со смесью гидроксидов, а контроль количества оставшегося в реакционной смеси целевого продукта при необходимости производят, например, с помощью тонкослойной хроматографии или с помощью анализа спектров ЯМР на ядрах 1Н.In this case, the amount of the target product isolated from the reaction mixture is set in (75.0-90.0)% of the theoretical amount of the target product determined by calculation that results from the interaction of the starting product with the hydroxide of the corresponding metal or, respectively, with the mixture of hydroxides, and control of the amount of remaining in the reaction mixture of the target product, if necessary, produced, for example, using thin layer chromatography or by analyzing NMR spectra on 1 N.
Кроме того, для получения заданного количества целевого продукта циклы проведения процедур выведения части воды из реакционной смеси, охлаждения реакционной смеси и выделения целевого продукта фильтрацией повторяют, причем в случае промышленного получения солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона возможно смешивание реакционной смеси (маточника), оставшейся после отделения фильтрацией целевого продукта, с вновь получаемой указанным образом реакционной смесью и последующее проведение процедуры выделения целевого продукта по вышеуказанной схеме. In addition, to obtain a given amount of the target product, the cycles of procedures for removing part of the water from the reaction mixture, cooling the reaction mixture and isolating the target product by filtration are repeated, and in the case of industrial production of salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione it is possible to mix the reaction mixture (mother liquor) remaining after separation of the target product by filtration with the reaction mixture obtained again in the indicated manner and the subsequent procedure for the isolation of the target product according to the above Anna scheme.
Предложенный способ обеспечивает возможность минимизации примесей в полученном лекарственном препарате, а исключение из производства лекарственного препарата необходимости применения органических растворителей в качестве реакционной среды и органических осадителей для выделения целевого продукта делает это производство пожаробезопасным, экологически чистым и препаративно простым. The proposed method provides the possibility of minimizing impurities in the obtained medicinal product, and the exclusion from the production of the medicinal product of the need to use organic solvents as a reaction medium and organic precipitants to isolate the target product makes this production fireproof, environmentally friendly and preparatively simple.
На чертеже представлена структурная формула целевого продукта - щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (солей 3-аминофталилгидразида). The drawing shows the structural formula of the target product - alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione (salts of 3-aminophthalylhydrazide).
Отсутствие необходимости применения органических осадителей для выделения щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (солей 3-аминофталилгидразида) из реакционной среды достигается специальным подбором соотношений количеств субстрата - 3-аминофталилгидразида, реагента - гидроксида щелочного металла и растворителя - воды, которые используются в реакции. The absence of the need for the use of organic precipitants for the separation of alkaline salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione (salts of 3-aminophthalyl hydrazide) from the reaction medium is achieved by a special selection of the ratios of the amounts of substrate - 3-aminophthalyl hydrazide, reagent - alkali metal hydroxide and solvent - water, which are used in the reaction.
Существенно, что по предложенному способу получения лекарственные препараты - соли 3-аминофталилгидразида, можно выделять химически чистыми или инъекционного качества. Требуемая чистота целевых продуктов достигается применением для очистки от примесей адсорбционной хроматографии и/или фильтрации через фильтрующий элемент (фильтр Шотта, бумага, капроновая ткань), а в случае выделения целевых продуктов инъекционного качества дополнительным применением мембранной фильтрации. It is significant that according to the proposed method for producing drugs - salts of 3-aminophthalyl hydrazide, can be isolated chemically pure or injection quality. The required purity of the target products is achieved by the use of adsorption chromatography and / or filtration through a filter element (Schott filter, paper, nylon fabric) for purification from impurities, and in the case of isolation of the target products by injection quality by the additional use of membrane filtration.
Кроме того, важным этапом достижения требуемой чистоты целевых продуктов, является их осаждение кристаллизацией при пониженной температуре непосредственно из водно-щелочной реакционной среды. Однако для успешного проведения операции выделения солей кристаллизацией путем создания насыщенного раствора с целью обеспечения при этом нужного соотношения количеств субстрата, реагента и воды иногда требуется проведение корректировки состава реакционной среды путем удаления из нее отгонкой или упариванием части воды. In addition, an important step in achieving the required purity of the target products is their precipitation by crystallization at a reduced temperature directly from the aqueous alkaline reaction medium. However, for the successful operation of separating salts by crystallization by creating a saturated solution in order to ensure the desired ratio of the amounts of substrate, reagent, and water, sometimes it is necessary to adjust the composition of the reaction medium by removing part of the water from it by distillation or evaporation.
Получение стерильными солей 3-аминофталилгидразида инъекционного качества достигается применением не только мембранной, но и газовой и термической стерилизацией. Такие соли за счет химической и микробиологической чистоты могут храниться в растворе воды для инъекций в закрытых сосудах без изменений при комнатной температуре в течение двух и более лет. The preparation of injectable quality 3-aminophthalyl hydrazide salts is achieved by using not only membrane, but also gas and thermal sterilization. Due to their chemical and microbiological purity, such salts can be stored in a solution of water for injection in closed vessels without changes at room temperature for two or more years.
Описанные выше технологические приемы очистки целевого продукта позволяют использовать в качестве исходного даже неочищенный 3-аминофталилгидразид, содержащий значительное количество загрязнений, примесей и механических включений. The technological methods described above for purification of the target product make it possible to use even crude 3-aminophthalyl hydrazide containing a significant amount of impurities, impurities, and mechanical impurities as a starting material.
Химическая индивидуальность, чистота и строение полученных солей 3-аминофталилгидразида подтверждены данными элементарных анализов, тонкослойной хроматографии (ТСХ), методом ЯМР на ядрах 1Н и рентгенострукгурным анализом (РСА).The chemical individuality, purity and structure of the obtained salts of 3-aminophthalyl hydrazide are confirmed by the data of elementary analyzes, thin layer chromatography (TLC), 1 H NMR and X-ray diffraction (XRD) analysis.
ТСХ осуществляют на пластинках Culyfbl UV-254 в системе: i -С4Н9ОН: C2H5OH: NH3 (25%-ный водный раствор) 3:1:1. Проявление хроматограмм проводят прокаливанием этих пластинок над газовой горелкой или парами йода, а также в УФ свете. Исследуемые образцы солей на пластинках имеют одно пятно с Rf0,30.TLC was carried out on Culyfbl UV-254 plates in the system: i-C 4 H 9 OH: C 2 H 5 OH: NH 3 (25% aqueous solution) 3: 1: 1. The chromatograms are developed by calcining these plates over a gas burner or iodine vapor, as well as in UV light. The studied salt samples on the plates have one spot with Rf0.30.
В спектре ЯМР на ядрах 1Н (в D2O) солей имеются дублеты метиновых протонов СНС (NH2) - и СНС С (O) - групп в области 6,75 м. д. (3Jн-н 8 Гц) и 7,10 м.д. (3Jн-н 7,8 Гц) соответственно, триплет метинового протона СНСНСН - группы в области 7,30 м.д. (3Jн-н 7,9 Гц), а также резонансное поглощение протонов, находящихся в обмене, при атомах азота в области 4,8 м.д.In the NMR spectrum of 1 H nuclei (in D 2 O) salts, there are doublets of methine protons CHS (NH 2 ) - and CHS C (O) - groups in the region of 6.75 ppm ( 3 Jn-n 8 Hz) and 7.10 ppm ( 3 Jn-n 7.8 Hz), respectively, the triplet of the methine proton SNSNS - group in the region of 7.30 ppm ( 3 Jn-n 7.9 Hz), as well as the resonant absorption of protons in exchange, with nitrogen atoms in the region of 4.8 ppm
РСА, выполненный на примере кристаллогидрата калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона с тремя молекулами воды [С8Н6N3O2] К+•3 Н2О, указывает на образование химической связи металла с атомом азота с номером 2. При этом для моноклинических кристаллов гидратов солей были определены для ключевого фрагмента молекулы [С(O)-NM-NH-C(O)] следующие длины связей между атомами:
Полученный предложенным способом лекарственный препарат (соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона) инъекционного качества является стерильным и отвечающим требованиям микробиологической чистоты, приведенным, например, в статье Госфармакопеи "Методы микробиологического контроля лекарственных средства (ГФ, XI, вып.2, с.187 и в изменении 2 (раздел 1, категория 1-3), срок введения изменения 01.01.2002). Проведенные исследования показали, что в 1 г такого препарата содержится суммарно не более 102 бактерий и грибов; в нем отсутствуют санитарно-показательная и условно патогенная микрофлора: Enterobacteriaceae, Pscudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Escherichia coli.The drug obtained by the proposed method (salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione) of injection quality is sterile and meets the requirements of microbiological purity given, for example, in the article of the State Pharmacopoeia "Methods of microbiological control of a drug (GF, XI , issue 2, p.187 and in change 2 (section 1, category 1-3), the date of introduction of the change is 01.01.2002) Studies have shown that 1 g of such a preparation contains a total of not more than 10 2 bacteria and fungi; there are no sanitary indicative and conditionally pathogenic microflora: Enterobacteriaceae, Pscudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Escherichia coli.
Изобретение подтверждается примерами осуществления способа, а также примерами использования вариантов полученного лекарственного препарата (нумерация примеров сквозная). The invention is confirmed by examples of the method, as well as examples of the use of variants of the obtained medicinal product (numbering of examples through).
Примеры осуществления способа
Пример 1
Синтез химической чистой или литиевой, или натриевой, или калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.Examples of the method
Example 1
Synthesis of a chemical pure or lithium, or sodium, or potassium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione.
Вариант 1
К порошку 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или суспензии порошка 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в деионизованной или дистиллированной воде добавляют раствор гидроксида или лития, или натрия, или калия, выполненный с использованием деонизованной или дистиллированной воды, и выдерживают реакционную смесь при температуре (20-60)oС в течение (0,1-1,5) часов.Option 1
To a powder of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione or a suspension of powder of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione in deionized or distilled water, a solution of hydroxide or lithium or sodium, or potassium, made using deionized or distilled water, and the reaction mixture is kept at a temperature of (20-60) o C for (0.1-1.5) hours.
Реагенты выбирают в молярном соотношении 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и гидроксида металла, как 1:(0,9-3,0). Количество 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и водных растворов щелочи выбирают в отношении их масс, равном 1:(1,5-10). Количество 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и воды, использованной при приготовлении суспензии, выбирают в отношении их масс, равном 1: (1,5-3), причем количество 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и общее количество воды, имеющихся в реакционной смеси, выбирают в соотношении их масс, равном 1:(1,5-10). The reagents are selected in a molar ratio of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione and metal hydroxide, as 1: (0.9-3.0). The amount of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione and aqueous alkali solutions is selected with respect to their masses equal to 1: (1.5-10). The amount of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione and the water used in the preparation of the suspension are selected with respect to their masses equal to 1: (1.5-3), the amount of 5-amino-2,3 -dihydro-1,4-phthalazinedione and the total amount of water available in the reaction mixture are selected in the ratio of their masses equal to 1: (1.5-10).
Реакционную смесь подогревают до температуры (25-80)oС и фильтруют от примесей с помощью хроматографической колонки с сорбентом, например, оксидом алюминия или бентонита. При этом массы исходного 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и сорбента выбирают в соотношении 1:(0,1-10). В случае использования в качестве исходного химически чистого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона описанную выше процедуру адсорбционной хроматографической очистки солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона можно не проводить.The reaction mixture is heated to a temperature of (25-80) o C and filtered from impurities using a chromatographic column with a sorbent, for example, aluminum oxide or bentonite. The masses of the starting 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione and sorbent are selected in a ratio of 1: (0.1-10). In the case of using chemically pure 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione as the starting material, the above-described adsorption chromatographic purification procedure for the salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione can be omitted.
Затем теплую реакционную смесь, например, специально предварительно нагретую или нагревающуюся при взаимодействии реагентов, например за счет теплоты реакции, при температуре (25-80)oС фильтруют от примесей или, применяя вакуумную фильтрацию через фильтр Шотта или керамический фильтр с фильтровальной бумагой, или путем давления инертного газа, например азота или аргона через, например, двухслойную капроновую ткань.Then a warm reaction mixture, for example, specially preheated or heated by reacting reactants, for example, due to the heat of reaction, is filtered from impurities at a temperature of (25-80) o C or using vacuum filtration through a Schott filter or a ceramic filter with filter paper, or by pressure of an inert gas, for example nitrogen or argon through, for example, a two-layer nylon fabric.
После этого из реакционной смеси часть воды упаривают или отгоняют в вакууме (при оптимальном подборе количеств субстрата - 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, реагента - гидроксида щелочного металла и растворителя - воды операцию удаления части воды не проводят, так как в этом случае реакционная смесь является насыщенным раствором), а остаток (образующий насыщенный раствор) реакционной смеси, охлаждают до температуры (-2÷+18)oС и выдерживают при этой температуре в течение (0,5-24) часов, выпавший при такой кристаллизации осадок целевого продукта отфильтровывают, промывают охлажденным до (5-12)oС этанолом и сушат при температуре (60-90)oС в течение (2-5) часов (1-я фракция).After that, part of the water from the reaction mixture is evaporated or distilled off in vacuo (with optimal selection of the amounts of substrate - 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, reagent - alkali metal hydroxide and solvent - water, no part of water is removed , since in this case the reaction mixture is a saturated solution), and the residue (forming a saturated solution) of the reaction mixture is cooled to a temperature of (-2 ÷ + 18) o С and kept at this temperature for (0.5-24) hours , precipitated during such crystallization, the precipitate of the target product and they are filtered off, washed with ethanol cooled to (5-12) o With ethanol and dried at a temperature of (60-90) o С for (2-5) hours (1st fraction).
Выход 1-й фракции медикаментозных химически чистых солей составляет (55-75)%. The yield of the 1st fraction of drug chemically pure salts is (55-75)%.
Контроль содержания в маточном растворе остатка целевого продукта осуществляют методом ТСХ на пластинках Culyfol UV-254 в системе: i - С4Н9OН: С2Н5ОН:МН3 (25%-ный водный раствор).The content of the target product residue in the mother liquor is monitored by TLC on Culyfol UV-254 plates in the system: i - C 4 H 9 OH: C 2 H 5 OH: MH 3 (25% aqueous solution).
Из маточного раствора после отделения 1-й фракции целевого продукта отгоняют или упаривают (30-80)% воды и из остатка маточного раствора путем кристаллизации аналогично процедуре, использованной при выделении 1-й фракции, получают 2-ю фракцию целевого продукта. (30-80)% of water is distilled off or evaporated from the mother liquor after separation of the 1st fraction of the target product, and the 2nd fraction of the target product is obtained from the remainder of the mother liquor by crystallization similarly to the procedure used to isolate the 1st fraction.
Выход 2-й фракции медикаментозных химически чистых солей после осушки составляет (15-30)%. The yield of the 2nd fraction of drug chemically pure salts after drying is (15-30)%.
Контроль содержания в маточном растворе остатка целевого продукта осуществляют методом ТСХ или с помощью спектров ЯМР на ядрах 1Н.The content in the mother liquor of the remainder of the target product is monitored by TLC or using 1 NMR spectra.
Найдено для литиевой соли, %: С 52,38; Н 3,17; N 22,86; Li 3,78. C8H6N3O2Li. Вычислено, %: С 52,46; Н 3,27; N 22,95; Li 3,83.Found for lithium salt,%: C 52.38; H 3.17; N, 22.86; Li 3.78. C 8 H 6 N 3 O 2 Li. Calculated,%: C 52.46; H 3.27; N, 22.95; Li 3.83.
Найдено для натриевой соли, %: С 48,25; Н 2,96; N 21,05; Na 11,52. C8H6N3O2Na. Вычислено, %: С 48,24; Н 3,01; N 21,0; Na 11,55.Found for sodium salt,%: C 48.25; H 2.96; N, 21.05; Na 11.52. C 8 H 6 N 3 O 2 Na. Calculated,%: C 48.24; H 3.01; N, 21.0; Na 11.55.
Найдено для калиевой соли, %: С 44,70; Н 2,68; N 19,46; К 18,25. C8H6N3O2K. Вычислено, %: С 44,65; Н 2,79; N 19,53; К 18,13.Found for potassium salt,%: C 44.70; H 2.68; N, 19.46; K 18.25. C 8 H 6 N 3 O 2 K. Calculated,%: C 44.65; H 2.79; N, 19.53; K 18.13.
Вариант 2
К порошку 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона добавляют деионизованную или дистиллированную воду, затем к образовавшейся суспензии добавляют при перемешивании твердый гидроксид щелочного металла (кристаллы, гранулы, плав) и выдерживают реакционную смесь при температуре (20-60)oС в течение (0,1-1,5) часов.Option 2
Deionized or distilled water is added to the powder of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, then solid alkali metal hydroxide (crystals, granules, melt) is added to the resulting suspension with stirring and the reaction mixture is kept at a temperature (20- 60) o C for (0.1-1.5) hours.
Реагенты выбирают в молярном соотношении 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и гидроксида металла, как 1:(0,9-3,0), а количество 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и воды, в которой проводится эта реакция, выбирают в отношении их масс, равном 1:(1,5-10). The reagents are selected in a molar ratio of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione and metal hydroxide as 1: (0.9-3.0), and the amount of 5-amino-2,3-dihydro-1 , 4-phthalazinedione and the water in which this reaction is carried out, are selected with respect to their masses equal to 1: (1.5-10).
Далее реакционную смесь подвергают обработке - нагреванию, фильтрации от примесей, если необходимо, удалению части воды, охлаждению, фильтрации и осушки целевого продукта в соответствии с процедурой, приведенной в варианте 1 для 1-й фракции, причем общие соотношения реагентов и условия проведения обработки соответствуют варианту 1. Next, the reaction mixture is subjected to treatment - heating, filtering from impurities, if necessary, removing part of the water, cooling, filtering and drying the target product in accordance with the procedure described in option 1 for the 1st fraction, and the general ratios of the reagents and processing conditions correspond to option 1.
Выход медикаментозных химически чистых солей составляет (50-70)%. The yield of drug chemically pure salts is (50-70)%.
Пример 2
Синтез смесей химически чистых или литиевых и натриевых, или литиевых и калиевых, или калиевых и натриевых солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.Example 2
Synthesis of mixtures of chemically pure or lithium and sodium, or lithium and potassium, or potassium and sodium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione.
Смеси химически чистых или литиевой и натриевой, или литиевой и калиевой, или калиевой и натриевой, получают путем смешения порошка 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона с водным раствором на деионизированной или дистиллированной воде смеси гидроксидов соответственно лития и натрия, лития и калия, натрия и калия в соответствии с процедурой, приведенной в примере 1 (вариант 1). При этом на один моль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона величины мольных значений используемых гидроксидов или лития и натрия, или лития и калия, или натрия и калия, выбирают в соотношении (0,1-2,9):(0,1-2,9), а общие соотношения реагентов и условия проведения обработки соответствуют примеру 1 (вариант 1 для 1 фракции). Mixtures of chemically pure or lithium and sodium, or lithium and potassium, or potassium and sodium, are obtained by mixing a powder of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione with an aqueous solution of deionized or distilled water of a mixture of lithium and sodium, lithium and potassium, sodium and potassium in accordance with the procedure described in example 1 (option 1). In this case, for one mole of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, the molar values of the used hydroxides or lithium and sodium, or lithium and potassium, or sodium and potassium, are selected in the ratio (0.1-2, 9) :( 0.1-2.9), and the general ratios of reagents and processing conditions correspond to example 1 (option 1 for 1 fraction).
Выход смесей медикаментозных химически чистых солей составляет (55-70)%. The yield of mixtures of drug chemically pure salts is (55-70)%.
Пример 3
Синтез или литиевой, или натриевой, или калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона инъекционного качества
Или литиевые, или натриевые, или калиевые соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона инъекционного качества получают путем смешения в соответствии с процедурой, приведенной в примере 1 (вариант 1), порошка 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона с водными растворами на дистиллированной воде (в том числе, и прокипяченой) гидроксидов или лития, или натрия, или калия соответственно.Example 3
Synthesis of either lithium, or sodium, or potassium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione of injection quality
Either injection grade lithium, or sodium, or potassium salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione are obtained by mixing, in accordance with the procedure described in example 1 (option 1), 5-amino-2 powder, 3-dihydro-1,4-phthalazinedione with aqueous solutions in distilled water (including boiled) hydroxides or lithium, or sodium, or potassium, respectively.
Соответственно теплую реакционную смесь при соблюдении условий повышенной стерильности, например в атмосфере очищенного воздуха или инертного газа, например азота или аргона в соответствии с процедурой, приведенной в примере 1 (вариант 1), фильтруют от примесей с помощью оксида алюминия и/или через фильтрующий элемент (фильтр Шотта, бумага, капроновая ткань). Затем теплую реакционную смесь (25-80)oС фильтруют через два слоя мембранного фильтра с отверстиями (0,2-0,5) микрона. После чего выделение целевого продукта кристаллизацией из насыщенного водно-щелочного раствора проводят в соответствии с процедурой, приведенной в примере 1 (вариант 1 для 1-й фракции).Accordingly, a warm reaction mixture under conditions of increased sterility, for example in an atmosphere of purified air or an inert gas, for example nitrogen or argon in accordance with the procedure described in example 1 (option 1), is filtered from impurities using alumina and / or through a filter element (Schott filter, paper, nylon fabric). Then the warm reaction mixture (25-80) o With filtered through two layers of a membrane filter with holes (0.2-0.5) microns. After that, the selection of the target product by crystallization from a saturated aqueous alkaline solution is carried out in accordance with the procedure described in example 1 (option 1 for the 1st fraction).
Отфильтрованный и промытый охлажденным до (5-12)oС этанолом, целевой продукт сушат сначала в течение (0,5-3) часов в токе охлажденного до температуры (5-18)oС инертного газа (азот, аргон), а затем нагревают целевой продукт до температуры (80-90)oС и выдерживают его в токе инертного газа в течение (0,5-5) часов.Filtered and washed with chilled to (5-12) o With ethanol, the target product is dried first for (0.5-3) hours in a stream of inert gas cooled to a temperature of (5-18) o C (nitrogen, argon), and then heat the target product to a temperature of (80-90) o C and maintain it in a stream of inert gas for (0.5-5) hours.
Выход медикаментозных солей инъекционного качества составляет (50-70)%. The yield of injection-grade drug salts is (50-70)%.
Количество оставшегося в реакционной смеси целевого продукта определяют методом ТСХ или с помощью анализа спектров ЯМР на ядре 1Н.The amount of the target product remaining in the reaction mixture is determined by TLC or by analysis of 1 N. NMR spectra.
Примеры использования вариантов полученного лекарственного препарата
Пример 4
Больной Ж., 42 года.Examples of the use of variants of the obtained drug
Example 4
Patient J., 42 years old.
Жалобы на приступообразный кашель, быструю утомляемость при физической нагрузке, частое повышение температуры. Complaints of paroxysmal cough, fatigue during physical exertion, frequent fever.
При поступлении прослушиваются сухие хрипы справа. Upon receipt, dry rales on the right are heard.
Проведен курс лечения лекарственным препаратом. A course of treatment with the drug.
Первые 3 дня один раз в день внутримышечно инъекции по 50 мг калиевой (соответственно медикаментозной инъекционного качества) соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в 1 мл воды для инъекций, а затем назначен пероральный прием в течение 7 дней смеси калиевой и натриевой (соответственно медикаментозных химически чистых) солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в виде порошка по 100 мг при равном соотношении составляющих по 3 раза в день, через час после еды. The first 3 days, once a day, by intramuscular injection of 50 mg of potassium (respectively, drug-injectable quality) salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione in 1 ml of water for injection, and then administered orally for 7 days of a mixture of potassium and sodium (respectively chemically pure drugs) salts of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione in the form of a powder of 100 mg with an equal ratio of components 3 times a day, one hour after eating.
Спустя 10 дней после начала лечения рекомендован прием калиевой (медикаментозной химически чистой) соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в таблетках по 25 мг один раз в день в течение 5-7 дней. 10 days after the start of treatment, it is recommended to take the potassium (drug chemically pure) salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione in 25 mg tablets once a day for 5-7 days.
Через 2 недели после проведения лечения при обследовании пациента хрипов нет, общее состояние удовлетворительное. 2 weeks after treatment during the examination of the patient there are no wheezing, the general condition is satisfactory.
Пример 5
Больная П., 60 лет.Example 5
Patient P., 60 years old.
Прооперирована в июле 2000 года по поводу рака прямой кишки. It was operated on in July 2000 for colorectal cancer.
Проведен курс химиотерапии. Ухудшение состояния. A course of chemotherapy. Worsening condition.
В феврале-марте 2001 проведено лечение лекарственным препаратом, включавшее внутримышечное инъецирование смесью калиевой и натриевой солей (соответственно медикаментозных инъекционного качества) 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона по 100 мг смеси (соотношение составляющих: 70 мг калиевой и 30 мг натриевой солей) в 2 мл воды для инъекций по одному разу в сутки в течение 10 дней, прием таблеток натриевой соли (соответственно медикаментозной химически чистой) 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона по 50 мг 2 раза в день за час до еды, а также клизмы перед сном: вначале очистительная прокипяченной питьевой водой, а затем лечебная, содержащая раствор 150 мг медикаментозной химически чистой калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона на (50-150) мл прокипяченной воды в течение 20 дней. In February-March 2001, a drug treatment was carried out, which included intramuscular injection of a mixture of potassium and sodium salts (respectively, injection-grade drugs) of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione per 100 mg of the mixture (ratio of components: 70 mg of potassium and 30 mg of sodium salts) in 2 ml of water for injection once a day for 10 days, taking tablets of sodium salt (respectively chemically pure medication) of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, 50 mg each 2 times a day an hour before meals, as well as enemas before sleep m: first purifying drinking water boiled, and then curative containing drug solution of 150 mg of chemically pure potassium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-dione to (50-150) ml of boiled water for 20 days.
При обследовании через 1,5 месяца после лечения состояние удовлетворительное. When examined 1.5 months after treatment, the condition is satisfactory.
Пример 6
Больной А., 53 года.Example 6
Patient A., 53 years old.
Жалобы на постоянные головные боли, повышенную нервозность, перемежающуюся с сонливостью. Complaints of persistent headaches, increased nervousness, alternating with drowsiness.
При обследовании: внутричерепное давление в норме, на томограмме головного мозга уплотнение 0,5•1,0•1,0 см3 в левой височной области.During the examination: intracranial pressure is normal, on the tomogram of the brain a seal of 0.5 • 1.0 • 1.0 cm 3 in the left temporal region.
Проведено внутримышечное инъецирование больного медикаментозной инъекционного качества литиевой солью 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Первый курс из 10 инъекций по 100 мг литиевой соли в 1 мл воды для инъекций по два раза в день ежедневно, а затем 15 инъекций в той же дозе по одному разу в день. Intramuscular injection of a patient with drug-injecting quality was performed with lithium salt of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione. The first course of 10 injections of 100 mg of lithium salt in 1 ml of water for injection twice a day daily, and then 15 injections in the same dose once a day.
Через 20 дней после начала лечения состояние пациента удовлетворительное, головные боли практически исчезли. При повторной томатографии уплотнение не наблюдается. 20 days after the start of treatment, the patient's condition is satisfactory, headaches almost disappeared. With repeated tomography, compaction is not observed.
Claims (24)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002107236/15A RU2222327C2 (en) | 2002-03-22 | 2002-03-22 | Method for preparing medicinal preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002107236/15A RU2222327C2 (en) | 2002-03-22 | 2002-03-22 | Method for preparing medicinal preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002107236A RU2002107236A (en) | 2003-11-20 |
| RU2222327C2 true RU2222327C2 (en) | 2004-01-27 |
Family
ID=32090850
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002107236/15A RU2222327C2 (en) | 2002-03-22 | 2002-03-22 | Method for preparing medicinal preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2222327C2 (en) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2439063C1 (en) * | 2010-06-30 | 2012-01-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Поливит" | Method of obtaining medication |
| EP2393361A4 (en) * | 2009-02-06 | 2012-10-17 | Bach Pharma Inc | Pharmaceutical grade phthalazinediones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US8536171B2 (en) | 2009-01-16 | 2013-09-17 | Abidopharma PL SP. Z.O.O. | Method for obtaining 5-amino 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione alkali metal salts and their use in medicine |
| RU2532128C1 (en) * | 2013-05-22 | 2014-10-27 | Закрытое акционерное общество "Управляющая компания "Световит" | Method of producing o-luminolates of alkali metals |
| US9079863B2 (en) | 2010-03-01 | 2015-07-14 | Metriopharm Ag | Crystalline forms for 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione sodium salt, pharmaceutical preparations containing the same and method for the production of said forms |
| WO2017117586A1 (en) * | 2015-12-31 | 2017-07-06 | Bach Pharma, Inc. | Compositions and nethods for treating brain dysfunction |
| WO2018056868A1 (en) * | 2016-09-22 | 2018-03-29 | Общество с ограниченной ответственностью "АБИДАФАРМА" | Method of producing a preparation based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione sodium salts |
-
2002
- 2002-03-22 RU RU2002107236/15A patent/RU2222327C2/en active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 2169139, C1, 20.06.2001. 2160104, С2, 10.12.2000. 2167659, С1, 27.05.2001. * |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8536171B2 (en) | 2009-01-16 | 2013-09-17 | Abidopharma PL SP. Z.O.O. | Method for obtaining 5-amino 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione alkali metal salts and their use in medicine |
| US9101629B2 (en) | 2009-01-16 | 2015-08-11 | Abidopharma Pl Sp. Z O.O. | Method for obtaining 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione alkali metal salts and their use in medicine |
| EP2393361A4 (en) * | 2009-02-06 | 2012-10-17 | Bach Pharma Inc | Pharmaceutical grade phthalazinediones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US9079863B2 (en) | 2010-03-01 | 2015-07-14 | Metriopharm Ag | Crystalline forms for 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione sodium salt, pharmaceutical preparations containing the same and method for the production of said forms |
| RU2439063C1 (en) * | 2010-06-30 | 2012-01-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Поливит" | Method of obtaining medication |
| RU2532128C1 (en) * | 2013-05-22 | 2014-10-27 | Закрытое акционерное общество "Управляющая компания "Световит" | Method of producing o-luminolates of alkali metals |
| WO2017117586A1 (en) * | 2015-12-31 | 2017-07-06 | Bach Pharma, Inc. | Compositions and nethods for treating brain dysfunction |
| WO2018056868A1 (en) * | 2016-09-22 | 2018-03-29 | Общество с ограниченной ответственностью "АБИДАФАРМА" | Method of producing a preparation based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione sodium salts |
| CN109789139A (en) * | 2016-09-22 | 2019-05-21 | 阿比达法尔玛有限责任公司 | The preparation method of preparation based on 5- amino -2,3- dihydro phthalazines -1,4- dione sodium salt |
| EA035278B1 (en) * | 2016-09-22 | 2020-05-22 | Общество с ограниченной ответственностью "АБИДАФАРМА" | Method of producing a sterile lyophilised medicinal preparation "tamerit" and/or "galavit" based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione anhydrous sodium salt (tamerit) and/or based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione dihydrous sodium salt (galavit) |
| CN109789139B (en) * | 2016-09-22 | 2021-05-18 | 阿比达法尔玛有限责任公司 | Process for the preparation of formulations based on 5-amino-2, 3-dihydrophthalazine-1, 4-dione sodium salt |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5748954B2 (en) | Crystal of thiazolidinedione compound and method for producing the same | |
| EP3272748B1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising crystalline forms of (r)-7-chloro-n-(quinuclidin-3-yl)benzo(b)thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate | |
| AU2009245817B2 (en) | Organic compounds | |
| NO339927B1 (en) | Morphine derivative crystals and process for their preparation | |
| RU2222327C2 (en) | Method for preparing medicinal preparation | |
| RU2211036C2 (en) | Medicinal preparation (variants) and method for its production | |
| CN114008023A (en) | Crystal form of Sopyrazamine and preparation method thereof | |
| CN101985444B (en) | V crystal form of Fasudil hydrochloride and preparation method and application thereof | |
| JP2009102356A (en) | Erythromycin derivative having new crystal structure and process for producing the same | |
| CN103889971B (en) | (1,1-dioxo-4-thiomorpholinyl)-[6-[[3(4-fluorophenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl]methoxy]-3 -Pyridine]-methanone in solid form | |
| CN111194312A (en) | Novel salts and solid state forms of escitalopram | |
| CN106008277A (en) | Novel metformin hydrochloride and preparing method thereof | |
| JP3734531B2 (en) | 1- (5-Isoquinolinesulfonyl) homopiperazine hydrochloride trihydrate | |
| FI62311C (en) | FREQUENCY REFRIGERATION OF CRYSTALLINE SODIUM AND OXYGEN COPPERALMONOHYDRATES | |
| RU2233161C1 (en) | Medicinal preparation (variants) and method for its producing | |
| EP3121188B1 (en) | Crystalline 3',5'-cyclic diguanylic acid | |
| TWI680983B (en) | The l-proline complex, monohydrate and crystal of a sodium-glucose contransporter 2 inhibitor | |
| RU2538593C2 (en) | NOVEL STABLE CRYSTALS OF 1-(2-β-D-ARABINOFURANOSYL)CYTOSINE MONOHYDRATE | |
| CN100427499C (en) | A kind of soluble salt of azithromycin and preparation method thereof | |
| US4072695A (en) | 3α,7α-Dihydroxy-cholanic acid derivatives | |
| JP5608666B2 (en) | Two pinocembrins, a process for their production and their use in the production of pharmaceutical compositions | |
| HK40068368B (en) | Crystalline form of sofpironium bromide and preparation method thereof | |
| CN101307044A (en) | Two crystal forms of pinocembrin compound, preparation method and application in disease treatment | |
| HK40068368A (en) | Crystalline form of sofpironium bromide and preparation method thereof | |
| JP2899953B2 (en) | 1- (5-isoquinoline sulfonyl) homopiperazine hydrochloride hemihydrate |