RU2217424C2 - Способ получения 5-метокси-2-меркаптобензимидазола - Google Patents
Способ получения 5-метокси-2-меркаптобензимидазола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2217424C2 RU2217424C2 RU2001133538/04A RU2001133538A RU2217424C2 RU 2217424 C2 RU2217424 C2 RU 2217424C2 RU 2001133538/04 A RU2001133538/04 A RU 2001133538/04A RU 2001133538 A RU2001133538 A RU 2001133538A RU 2217424 C2 RU2217424 C2 RU 2217424C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methoxy
- mercaptobenzimidazole
- preparing
- isolation
- mol
- Prior art date
Links
- KOFBRZWVWJCLGM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound COC1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 KOFBRZWVWJCLGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- SXCHMHOBHJOXGC-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzene-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=C(N)C(N)=C1 SXCHMHOBHJOXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanedithioic acid Chemical compound CCOC(S)=S ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012991 xanthate Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 6
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 2
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- YVGNOQBREDMIMD-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzene-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=CC(N)=C1N YVGNOQBREDMIMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGAHETWGCFCMDK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzene-1,2-diamine Chemical compound COC1=CC=C(N)C(N)=C1 AGAHETWGCFCMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- OMKVZYFAGQKILB-UHFFFAOYSA-M potassium;butoxymethanedithioate Chemical compound [K+].CCCCOC([S-])=S OMKVZYFAGQKILB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- RZFBEFUNINJXRQ-UHFFFAOYSA-M sodium ethyl xanthate Chemical compound [Na+].CCOC([S-])=S RZFBEFUNINJXRQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения 5-метокси-2-меркаптобензимидазола формулы (I), который является промежуточным продуктом в синтезе лекарственного препарата омепразола. Способ заключается во взаимодействии 3,4-диаминоанизола дигидрохлорида и алкилксантогената щелочного металла в водно-спиртовой щелочной среде при нагревании сначала до 60-75oС и последующем кипячении с выделением целевого продукта уксусной кислотой. Технический результат: разработан технологичный способ получения 5-метокси-2-меркаптобензимидазола, который обеспечивает высокий выход и высокое качество целевого продукта.
Description
Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения 5-метокси-2-меркаптобензимидазола (I), промежуточного продукта в синтезе лекарственного противоязвенного препарата омепразола.
Наиболее близкий вариант к предлагаемому способу получения 5-метокси-2-меркаптобензимидазола приведен в европейском патенте 0130729, кл. С 07 Д 491/052 (1984), где в качестве исходного продукта используют 3,4-диаминоанизола дигидрохлорид. Реакцию проводят в водном этаноле в присутствии 2 моль 85%-ного едкого кали при 75-80oС в течение 2,5 часа. Источником меркаптогруппы является сероуглерод. 5-Метокси-2-меркаптобензимидазол получают с выходом 72%.
Использование токсичного легколетучего и пожароопасного источника меркаптогруппы, каким является сероуглерод, делает невозможным освоение способа получения 5-метокси-2-меркаптобензимидазола в промышленном масштабе. К тому же способ не обеспечивает высокого выхода целевого продукта (I).
Задача изобретения - разработка технологичного способа получения 5-метокси-2-меркаптобензимидазола (I), который бы обеспечивал высокий выход при высоком качестве 5-метокси-2-меркаптобензимидазола (I).
Эта задача решается использованием в качестве исходного соединения 3,4-диаминоанизола дигидрохлорида при взаимодействии с источником меркаптогруппы в водно-спиртовой щелочной среде при нагревании с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве источника меркаптогруппы используют алкилксантогенат щелочного металла, процесс проводят при температуре 60÷75oС с последующим кипячением, а выделение 5-метокси-2-меркаптобензимидазола (I) проводят действием уксусной кислоты.
В предлагаемых условиях 5-метокси-2-меркаптобензимидазол (I) получают в виде светло-серого кристаллического осадка с температурой плавления 250-252oС, по лит. данным т. пл. 253-254,2oС (Евр. пат. 0130729, кл. С 07 Д 491/052, 1984), с выходом 90-94% и с содержанием основного вещества 94-97%.
Предлагаемый метод иллюстрируется примерами, приведенными ниже.
Пример 1.
В 4-горлую колбу с мешалкой, термометром, обратным холодильником с газоотводной трубкой и капельной воронкой загружают 300 мл этилового спирта, 102,4 г (0,532 моль) 98%-ного бутилксантогената калия и 64,83 г (0,311 моль) 3,4-диаминоанизола дигидрохлорида. Реакционную массу нагревают до 60oС, вносят 106 мл (0,605 моль) 2 н. раствора едкого натра, размешивают 3,5 часа в интервале температур 60-75oС и кипятят при 78-80oС в течение 2,5 часов. По окончании выдержки в реакционную массу вносят 300 мл горячей воды, 25 г активированного угля, кипятят еще 20 минут и фильтруют. К фильтрату, охлажденному до 20-25oС, вносят при перемешивании 100 мл уксусной кислоты, разбавленной водой (1: 1), и 300 г льда, охлаждают до 5-10oС, выдерживают при охлаждении в течение 4 часов и фильтруют. Осадок промывают водой до бесцветного фильтрата, сушат, получают 50,20 г (90,77%) 5-метокси-2-меркаптобензимидазола (I) в виде светло-серого кристаллического осадка, т.пл. 250-252oС, по лит. данным т. пл. 253-254,2oС (Евр. пат. 0130729, кл. С 07 Д 491/052, 1984). Содержание основного вещества 94%.
Пример 2.
Реакцию ведут в условиях примера 1 с нагреванием при 60-75oС в течение 4 часов и последующим кипячением в течение 3 часов. После аналогичной обработки и выделения получают 52 г (94%) 5-метокси-2-меркаптобензимидазола (I), т. пл. 250-252oС, с содержанием основного вещества 96,4%.
Пример 3.
Реакцию ведут в условиях примера 2, но с использованием этилксантогената калия 82,95 г (0,518 моль). После обработки, указанной в примере 1, получают 52 г (94%) соединения (I), т.пл. 250-252oС, с содержанием основного вещества 97%.
Пример 4.
Опыт ведут в условиях примера 2 с использованием в качестве источника меркаптогруппы этилксантогената натрия 75 г (0,520 моль). Получают 52 г (94%) соединения (I), т. пл. 250-252oС, с содержанием основного вещества 96,5%.
Пример 5 (сравнительный в условиях прототипа).
В раствор 20 г (0,115 моль) 3,4-диаминоанизола дигидрохлорида в 400 мл водного этанола (4:1) вносят 2 моль 85%-ного едкого кали и 20 мл сероуглерода, нагревают при 75-80oС в течение 2,5 часа и растворитель отгоняют в вакууме. К выпавшему осадку вносят 200 мл воды, нагревают до кипения и добавляют 95%-ный этанол до полного растворения осадка. Полученный раствор фильтруют. Фильтрат охлаждают до 25oС. Выпавшие кристаллы отделяют, промывают водным этанолом, сушат. Получают 11 г соединения (I). Дополнительно из фильтрата экстрагируют смесью хлористый метилен - ацетон (6:1) еще 3,9 г соединения (I). Итого получают 14,9 г (72%) 5-метокси-2-меркаптобензимидазола (I), т.пл. 253-254,2oС.
Таким образом, предложенный способ обеспечивает получение целевого продукта с высоким выходом (до 94%), хорошего качества, т.пл. 250-252oС, при одновременном обеспечении технологичности процесса.
Пример 6 (сравнительный в условиях документа SU 1259652).
К раствору этилксантогената калия, полученному из 7,56 г (0,135 моль) гидроксида калия, 10,27 г (0,135 моль) сероуглерода, 9,8 мл воды и 240 мл спирта, прибавляют 18,63 г (0,135 моль) 3,4-диаминоанизола (4-метокси-1,2-фенилендиамина), нагревают до кипения и кипятят 7 часов. К горячей реакционной массе добавляют 140 мл горячей воды, 15 г активированного угля и кипятят 10 минут. Раствор фильтруют горячим, охлаждают и подкисляют 12 мл уксусной кислоты. Выпавший осадок 5-метокси-2-меркаптобензимидазола отфильтровывают, промывают, сушат. Получают 8,5 г (35%) темно-серого продукта с температурой плавления 160-163oС, по лит. данным т.пл.253-254,2oС (Евр.пат. 0130729, кл. C07D 491/052, 1984).
Claims (1)
- Способ получения 5-метокси-2-меркаптобензимидазола из 3,4-диаминоанизола дигидрохлорида при взаимодействии с источником меркаптогруппы в водно-спиртовой щелочной среде при нагревании с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве источника меркаптогруппы используют алкилксантогенат щелочного металла, процесс проводят при температуре 60-75°С с последующим кипячением и выделением целевого продукта действием уксусной кислоты.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001133538/04A RU2217424C2 (ru) | 2001-12-14 | 2001-12-14 | Способ получения 5-метокси-2-меркаптобензимидазола |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001133538/04A RU2217424C2 (ru) | 2001-12-14 | 2001-12-14 | Способ получения 5-метокси-2-меркаптобензимидазола |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001133538A RU2001133538A (ru) | 2003-06-27 |
| RU2217424C2 true RU2217424C2 (ru) | 2003-11-27 |
Family
ID=32027103
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001133538/04A RU2217424C2 (ru) | 2001-12-14 | 2001-12-14 | Способ получения 5-метокси-2-меркаптобензимидазола |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2217424C2 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2673338C1 (ru) * | 2017-11-29 | 2018-11-26 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) | Антигипоксическое и актопротекторное средство на основе 2-(этилсульфанил)-1Н-бензимидазол-3-ия (2Е)-3-карбоксипроп-2-еноата |
| CN116410178A (zh) * | 2021-12-29 | 2023-07-11 | 山东新时代药业有限公司 | 一种奥美拉唑硫醚的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0130729A2 (en) * | 1983-07-01 | 1985-01-09 | The Upjohn Company | Alkylthio- and alkylsulfinyl-benzimidazole derivatives |
| SU1527237A1 (ru) * | 1988-03-15 | 1989-12-07 | Кишиневский Государственный Университет Им.В.И.Ленина | Способ получени 2-меркаптобензимидазолов |
| SU1259652A1 (ru) * | 1983-07-13 | 1996-11-10 | М.О. Лозинский | Гидрохлорид 5-этокси-2-этилтиобензимидазола, обладающий антигипоксической и стрессопротекторной активностью |
-
2001
- 2001-12-14 RU RU2001133538/04A patent/RU2217424C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0130729A2 (en) * | 1983-07-01 | 1985-01-09 | The Upjohn Company | Alkylthio- and alkylsulfinyl-benzimidazole derivatives |
| SU1259652A1 (ru) * | 1983-07-13 | 1996-11-10 | М.О. Лозинский | Гидрохлорид 5-этокси-2-этилтиобензимидазола, обладающий антигипоксической и стрессопротекторной активностью |
| SU1527237A1 (ru) * | 1988-03-15 | 1989-12-07 | Кишиневский Государственный Университет Им.В.И.Ленина | Способ получени 2-меркаптобензимидазолов |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ZHONGGUO YAOWU HUAXUE ZAZHI, 2000, v.10(4), p.247-249, 253. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2673338C1 (ru) * | 2017-11-29 | 2018-11-26 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) | Антигипоксическое и актопротекторное средство на основе 2-(этилсульфанил)-1Н-бензимидазол-3-ия (2Е)-3-карбоксипроп-2-еноата |
| CN116410178A (zh) * | 2021-12-29 | 2023-07-11 | 山东新时代药业有限公司 | 一种奥美拉唑硫醚的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO312962B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av mellomprodukter for florfenikol | |
| JP2004149516A (ja) | ラネリック酸ストロンチウム及びその水和物の新規な工業的合成方法 | |
| JP2009132676A (ja) | ストロンチウムラネレートおよびその水和物の新規な合成法 | |
| RU2217424C2 (ru) | Способ получения 5-метокси-2-меркаптобензимидазола | |
| AU2018389809B2 (en) | A process for the preparation of crisaborole | |
| EP2125798B1 (en) | A method for the preparation of zolmitriptan | |
| JPH0136462B2 (ru) | ||
| JP2009221185A (ja) | トルイジン化合物の製造方法 | |
| SU764609A3 (ru) | Способ получени производных бензимидазолкарбамата | |
| RU2823740C1 (ru) | Способ получения фабомотизола (варианты) | |
| RU2307828C1 (ru) | Способ получения этилендиамин-n,n`-дипропионовой кислоты дигидрохлорида | |
| RU2162843C2 (ru) | Способ получения натрия 10-метиленкарбоксилат-9-акридона или 10-метиленкарбокси-9-акридона из акридона | |
| US696020A (en) | Amidoöxybenzyl compound and process of making same. | |
| RU2233274C1 (ru) | Способ получения 10-(3-диметиламино-2-метилпропил)-2-метоксифенотиазина | |
| US2489881A (en) | Oxazoiiones and rbrocess for | |
| SU679580A1 (ru) | Способ получени производных 3-нитро-1,2,4-триазола | |
| RU2234506C1 (ru) | Способ получения 5-хлор-4-/(2-имидазолин-2-ил)амино/-2,1,3-бензотиадиазола хлоргидрата | |
| JP2013032336A (ja) | ３−トリフルオロメチルピリジンｎ−オキシドの製造方法 | |
| RU2215739C1 (ru) | Способ получения 5-метокси-2-(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридилметилтио)бензимидазола | |
| RU2192413C1 (ru) | Способ получения 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевины | |
| CN109180511A (zh) | 一种盐酸丁卡因的制备方法 | |
| RU2284996C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(n-(1-АДАМАНТИЛ)БЕНЗИЛ)ТИО-6-МЕТИЛПИРИМИДИН-4(3Н)-ОНА | |
| SU496727A3 (ru) | Способ получени замещенных бензоилфенилизотиомочевины | |
| RU2311412C1 (ru) | Способ получения 1,3-ди[4-(6-метил-4-пиримидинон-2-тио)метилфенил]адамантана | |
| GB2033382A (en) | Production of N-(4'-Chloro-3- sulphamoyl-benzenesulphonyl)-N- methyl-2-aminomethyl-2-methyl tetrahydrofuran |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20051215 |