RU2215739C1 - Method for preparing 5-methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2- pyridylmethylthio)-benzimidazole - Google Patents
Method for preparing 5-methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2- pyridylmethylthio)-benzimidazole Download PDFInfo
- Publication number
- RU2215739C1 RU2215739C1 RU2002108324/04A RU2002108324A RU2215739C1 RU 2215739 C1 RU2215739 C1 RU 2215739C1 RU 2002108324/04 A RU2002108324/04 A RU 2002108324/04A RU 2002108324 A RU2002108324 A RU 2002108324A RU 2215739 C1 RU2215739 C1 RU 2215739C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methoxy
- dimethyl
- pyridylmethylthio
- benzimidazole
- preparing
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sulfide Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC1=NC=C(C)C(OC)=C1C XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- KOFBRZWVWJCLGM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound COC1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 KOFBRZWVWJCLGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 5
- SRKVJDYNPSMHJM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-methoxy-3,5-dimethylpyridine Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CCl)=C1C SRKVJDYNPSMHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003245 coal Substances 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 2
- QXMOXSSBNNOMEC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methoxy-3,5-dimethylpyridine Chemical compound COC1=C(C)C=NC(Cl)=C1C QXMOXSSBNNOMEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Предлагаемое изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения 5-метокси-2-(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридилметилтио)бензимидазола (I), являющегося ключевым промежуточным продуктом в синтезе противоязвенного препарата омепразола. Известный способ получения этого и подобных соединений заключается в реакции алкилирования 5-метокси-2-меркаптобензимидазола (II) действием 4-метокси-3,5-диметил-2-хлорметилпиридина (III) при нагревании в водно-спиртовой щелочной среде. Выделение продукта проводят разбавлением реакционной массы водой с последующей экстракцией хлористым метиленом, сушкой экстракта и упариванием растворителя (Евр. пат. 0074341, С 07 D 401/12 В1, 1986) [1]. The present invention relates to organic chemistry, specifically to a method for producing 5-methoxy-2- (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridylmethylthio) benzimidazole (I), which is a key intermediate in the synthesis of the antiulcer drug omeprazole. A known method for producing this and similar compounds is the alkylation reaction of 5-methoxy-2-mercaptobenzimidazole (II) by the action of 4-methoxy-3,5-dimethyl-2-chloromethylpyridine (III) when heated in an aqueous-alcoholic alkaline medium. Isolation of the product is carried out by diluting the reaction mass with water, followed by extraction with methylene chloride, drying the extract and evaporating the solvent (Heb. Pat. 0074341, C 07 D 401/12 B1, 1986) [1].
Установлено, что при выделении целевого продукта I в условиях [1] разбавлением реакционной массы водой и последующей экстракцией хлористым метиленом после упаривания растворителя образуется остаток в виде масла. Перевести маслянистый продукт в твердое состояние удается после механического растирания масла с углеводородным растворителем, например с гексаном или петролейным эфиром Выделенный продукт с выходом 89-91% имел температуру плавления 67-69oС (вместо110-119oС [1]).
It was found that upon isolation of the target product I under conditions [1] by diluting the reaction mixture with water and subsequent extraction with methylene chloride after evaporation of the solvent, the residue is formed in the form of an oil. It is possible to transfer the oily product to a solid state after mechanical grinding of the oil with a hydrocarbon solvent, for example, with hexane or petroleum ether. The isolated product with a yield of 89-91% had a melting point of 67-69 o С (instead of 110-119 o С [1]).
Выделение соединения I с применением экстракции, для которой требуется большое количество органического растворителя, сушка экстракта, отделение осушителя, отгонка растворителя и растирание оставшегося маслянистого остатка для получения продукта в твердом виде, делает процесс выделения в целом нетехнологичным. Продукт получают из-за потерь при экстракции с недостаточно высоким выходом - около 90% и плохого качества - с низкой температурой плавления. Isolation of compound I using extraction, which requires a large amount of an organic solvent, drying the extract, separating a desiccant, distilling off the solvent, and rubbing the remaining oily residue to obtain a solid product, makes the isolation process generally non-technological. The product is obtained due to losses during extraction with an insufficiently high yield of about 90% and poor quality with a low melting point.
Задача предлагаемого изобретения - создание условий, при которых, после окончания реакции и отгонки спирта, сульфид I выделялся бы в кристаллическом состоянии, пригодном для фильтрования, и с высокой степенью чистоты. The objective of the invention is the creation of conditions under which, after completion of the reaction and distillation of the alcohol, sulfide I would be released in a crystalline state suitable for filtration and with a high degree of purity.
Данная задача решена следующим образом. По окончании реакции алкилирования реакционную смесь нейтрализуют, проводят очистное фильтрование с углем, отгоняют спирт и оставшуюся водную эмульсию перемешивают 4-8 часов. В результате образуется твердый подвижный осадок, который затем фильтруют. This problem is solved as follows. At the end of the alkylation reaction, the reaction mixture is neutralized, purification filtration with coal is carried out, the alcohol is distilled off, and the remaining aqueous emulsion is stirred for 4-8 hours. The result is a solid mobile sediment, which is then filtered.
Длительность перемешивания менее 4 часов не обеспечивает полного выделения продукта, а перемешивание более 8 часов технологически нецелесообразно, так как не приводит к увеличению выхода продукта I. A mixing time of less than 4 hours does not ensure complete isolation of the product, and mixing for more than 8 hours is technologically impractical, since it does not increase the yield of product I.
Нижеприведенные примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение. The following examples illustrate the invention.
Пример 1
К раствору 3,6 г (0,02 моль) 5-метокси-2-меркаптобензимидазола в 40 мл этанола и 8 мл 10%-ного раствора едкого натра (0,022 моль) приливают раствор 4,44 г (0,02 моль) гидрохлорида 4-метокси-3,5-диметил-2-хлорметилпиридина в 10 мл этанола при 45-50oС и выдерживают при этой температуре 2-4 часа, поддерживая рН 8-10 приливанием 10%-ного раствора гидроокиси натрия. Затем реакционную массу нейтрализуют уксусной кислотой до рН 5-6, размешивают 20 мин с 0,5 г активированного угля при 45-50oС и фильтруют. Из фильтрата отгоняют этанол под производственным вакуумом, остаток размешивают 4 часа. Образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат. Получают 6,10 г (94%) сульфида I с т. пл. 115-116oС (разл.) (лит. т. пл. 110-119oС [1]).Example 1
A solution of 4.44 g (0.02 mol) of hydrochloride is added to a solution of 3.6 g (0.02 mol) of 5-methoxy-2-mercaptobenzimidazole in 40 ml of ethanol and 8 ml of a 10% solution of sodium hydroxide (0.022 mol). 4-methoxy-3,5-dimethyl-2-chloromethylpyridine in 10 ml of ethanol at 45-50 o C and maintained at this temperature for 2-4 hours, maintaining a pH of 8-10 by pouring a 10% solution of sodium hydroxide. Then the reaction mass is neutralized with acetic acid to a pH of 5-6, stirred for 20 minutes with 0.5 g of activated carbon at 45-50 o C and filtered. Ethanol was distilled off from the filtrate under a production vacuum, the residue was stirred for 4 hours. The precipitate formed is filtered off and dried. Obtain 6.10 g (94%) of sulfide I with so pl. 115-116 o С (decomp.) (Lit. mp 110-119 o С [1]).
Пример 2
Процесс проводят аналогично примеру 1, но после отгонки этанола кубовый остаток продолжают перемешивать 6 часов. Выход сульфида I составляет 96%, т. пл. 115-116oС (разл.).Example 2
The process is carried out analogously to example 1, but after distillation of ethanol, the bottom residue is continued to mix for 6 hours. The output of sulfide I is 96%, so pl. 115-116 o C (decomp.).
Пример 3
Процесс проводят аналогично Примеру 1, но после отгонки этанола кубовый остаток продолжают перемешивать 8 часов. Выход сульфида I составляет 97%, т. пл. 115-116oС (разл.).Example 3
The process is carried out similarly to Example 1, but after distillation of ethanol, the bottom residue is continued to mix for 8 hours. The output of sulfide I is 97%, so pl. 115-116 o C (decomp.).
Пример 4 (сравнительный)
К раствору 3,6 г (0,02 моль) 5-метокси-2-меркаптобензимидазола в 40 мл этанола и 8 мл 10%-ного раствора гидроокиси натрия (0,022 моль) приливают раствор 4,44 г (0,02 моль) гидрохлорида 4-метокси-3,5-диметил-2-хлорметилпиридина и 8 мл 10%-ного раствора едкого натра при 45-50oС. Реакционную массу перемешивают 3,5-4 часа при той же температуре, разбавляют 100 мл воды и экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой отделяют, высушивают сульфатом магния и растворитель отгоняют в вакууме. Оставшееся масло затирают с гексаном и получают 5,8 г (89%) сульфида I, т. пл. 67-69oС.Example 4 (comparative)
A solution of 4.44 g (0.02 mol) of hydrochloride is added to a solution of 3.6 g (0.02 mol) of 5-methoxy-2-mercaptobenzimidazole in 40 ml of ethanol and 8 ml of a 10% solution of sodium hydroxide (0.022 mol). 4-methoxy-3,5-dimethyl-2-chloromethylpyridine and 8 ml of 10% sodium hydroxide solution at 45-50 ° C. The reaction mass is stirred for 3.5-4 hours at the same temperature, diluted with 100 ml of water and extracted methylene chloride. The organic layer was separated, dried with magnesium sulfate and the solvent was distilled off in vacuo. The remaining oil is triturated with hexane and 5.8 g (89%) of sulfide I are obtained, so pl. 67-69 o C.
Таким образом найдены условия, при которых происходит изменение агрегатного состояния 5-метокси-2-(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридилметилтио)бензимидазола, в результате чего последний выделяется в твердом виде с высоким выходом (95-97%) (по прототиту 89-91%) и высокой степенью чистоты - т. пл. 115-116oС (разл. ) (литературные данные - т. пл. 110-119oС [1], по прототипу 67-69oС).Thus, the conditions were found under which the state of aggregation of 5-methoxy-2- (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridylmethylthio) benzimidazole changes, as a result of which the latter is isolated in solid form in high yield (95-97% ) (89–91% based on prototite) and a high degree of purity - mp. 115-116 o C (decomp.) (Published data - mp 110-119 o C [1], prototype 67-69 o C).
Предлагаемый способ позволяет отделять продукт простым фильтрованием, исключив стадии экстракции, сушки экстракта, удаления растворителя после экстракции, избежать потери растворителя при отгонке и продукта из-за неполноты экстракции, исключить трудности с переводом его в твердое состояние. The proposed method allows to separate the product by simple filtration, eliminating the stages of extraction, drying the extract, removing the solvent after extraction, to avoid loss of solvent during distillation and the product due to incomplete extraction, to exclude difficulties with its solid state.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002108324/04A RU2215739C1 (en) | 2002-04-03 | 2002-04-03 | Method for preparing 5-methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2- pyridylmethylthio)-benzimidazole |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002108324/04A RU2215739C1 (en) | 2002-04-03 | 2002-04-03 | Method for preparing 5-methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2- pyridylmethylthio)-benzimidazole |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2215739C1 true RU2215739C1 (en) | 2003-11-10 |
| RU2002108324A RU2002108324A (en) | 2004-01-20 |
Family
ID=32027597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002108324/04A RU2215739C1 (en) | 2002-04-03 | 2002-04-03 | Method for preparing 5-methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2- pyridylmethylthio)-benzimidazole |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2215739C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010134099A1 (en) | 2009-05-21 | 2010-11-25 | Cadila Healthcare Limited | One pot process for preparing omeprazole and related compounds |
| CN116891458A (en) * | 2023-06-19 | 2023-10-17 | 南京唯创远医药科技有限公司 | A kind of preparation method of ilaprazole |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4045563A (en) * | 1974-05-16 | 1977-08-30 | Ab Hassle | Substituted 2-[pyridylalkylenesulfinyl]-benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects |
| EP0074341A1 (en) * | 1981-08-13 | 1983-03-16 | Aktiebolaget Hässle | Novel pharmaceutical compositions |
| SU1507211A3 (en) * | 1984-08-16 | 1989-09-07 | Такеда Кемикал Индастриз, Лтд (Фирма) | Method of producing pyridine derivatives |
-
2002
- 2002-04-03 RU RU2002108324/04A patent/RU2215739C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4045563A (en) * | 1974-05-16 | 1977-08-30 | Ab Hassle | Substituted 2-[pyridylalkylenesulfinyl]-benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects |
| EP0074341A1 (en) * | 1981-08-13 | 1983-03-16 | Aktiebolaget Hässle | Novel pharmaceutical compositions |
| SU1507211A3 (en) * | 1984-08-16 | 1989-09-07 | Такеда Кемикал Индастриз, Лтд (Фирма) | Method of producing pyridine derivatives |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010134099A1 (en) | 2009-05-21 | 2010-11-25 | Cadila Healthcare Limited | One pot process for preparing omeprazole and related compounds |
| CN116891458A (en) * | 2023-06-19 | 2023-10-17 | 南京唯创远医药科技有限公司 | A kind of preparation method of ilaprazole |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2002108324A (en) | 2004-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101735125B (en) | Process for producing methionine | |
| EP2042497B1 (en) | Method for producing strontium ranelate and its hydrates | |
| US4421913A (en) | Separation of triphenylphosphine oxide from methotrexate ester and purification of said ester | |
| RU2215739C1 (en) | Method for preparing 5-methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2- pyridylmethylthio)-benzimidazole | |
| JP2515375B2 (en) | Method for separating aromatic sulfonic acid from aqueous solution or suspension | |
| CN106565776A (en) | Separating and purifying method for 4-(methyl hydroxyl phosphoryl)-2-carbonyl butyric acid | |
| RU2340603C1 (en) | Method of obtaining 2-(2-methylaminoethyl)pyridine salts | |
| RU2707043C1 (en) | Method of producing imazamox herbicide | |
| WO2006040778A1 (en) | Process for preparations and purification of pantoprazole sesquihydrate | |
| CN101124221B (en) | Purification method of mupirocin | |
| CN1752086A (en) | Improved method of preparing azhediping | |
| JPH026348B2 (en) | ||
| RU2227137C2 (en) | METHOD FOR PREPARING α,α-DIMETHYLPHENYLACETIC ACID FROM α,α-DIMETHYLBENZYLCYANIDE WITHOUT PRESSURE | |
| RU2203278C2 (en) | Method of synthesis of 5-chloro-4-amino-2,1,3-benzo- thiadiazole | |
| CN115215877B (en) | Preparation method of Annarazole | |
| RU2414462C1 (en) | Method for preparing 4-chlor-n-(2-morpholinoethyl)benzamide | |
| RU2396260C1 (en) | Method of producing ethiduim bromide | |
| CN109280049B (en) | Synthetic method of medical compound avanafil | |
| US20100204478A1 (en) | Improved process for amophous rabeprazole sodium | |
| RU2483055C1 (en) | Method of producing 1,5-bis(2-hydroxyphenoxy)-3-oxapentane monohydrate | |
| CN109438360B (en) | Preparation method of creatinine | |
| CN1035672C (en) | Preparation method of 3-(methyl-imidazolyl) methyl-tetrahydro-carbazolone | |
| RU2217424C2 (en) | Method for preparing 5-methoxy-2-mercaptobenz- imidazole | |
| SU469702A1 (en) | Method for preparing 4-nitro-5-aryl-1,2,3-triazole derivatives | |
| SU391137A1 (en) | METHOD OF OBTAINING NITROXYL RADICALS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20050404 |