RU2214998C2 - Способ получения 3-циано-2,4-дигалоген-5-фторбензойных кислот (варианты) и промежуточные соединения - Google Patents
Способ получения 3-циано-2,4-дигалоген-5-фторбензойных кислот (варианты) и промежуточные соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2214998C2 RU2214998C2 RU2000105245/04A RU2000105245A RU2214998C2 RU 2214998 C2 RU2214998 C2 RU 2214998C2 RU 2000105245/04 A RU2000105245/04 A RU 2000105245/04A RU 2000105245 A RU2000105245 A RU 2000105245A RU 2214998 C2 RU2214998 C2 RU 2214998C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- cyano
- mean
- compounds
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 26
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims abstract description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 12
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 imino ester Chemical class 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 Cc(c(C#N)c1*)c(C=C)cc1F Chemical compound Cc(c(C#N)c1*)c(C=C)cc1F 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CJCSLMJZAMBJTP-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-cyano-5-fluorobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C(C#N)=C1Cl CJCSLMJZAMBJTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GZUHLIHTFRDVMF-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-2,4,5-trifluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(C#N)=C1F GZUHLIHTFRDVMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 3
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFOOCRKBCQJSPB-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trifluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=C(F)C(C#N)=C1F LFOOCRKBCQJSPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAJAHSZQWFSIFX-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-cyano-5-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C(C#N)=C1Cl PAJAHSZQWFSIFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXTYIFUOEXJZEN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(C#N)C(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 PXTYIFUOEXJZEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910001504 inorganic chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- VKHAVJYVXZPSFQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyano-2,4,5-trifluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(C#N)=C1F VKHAVJYVXZPSFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KSCPLKVBWDOSAI-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-pyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound N1CCCC2CNCC21 KSCPLKVBWDOSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCLPBTWFAXCEPU-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylamino)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)NC1CC1 BCLPBTWFAXCEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUWRGHXQVQUWHR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,4-dichloro-5-fluorobenzoic acid Chemical compound NC1=C(Cl)C(F)=CC(C(O)=O)=C1Cl UUWRGHXQVQUWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXWPXRUCNADMDG-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-2,4,5-trifluorobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(C#N)=C1F IXWPXRUCNADMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQVWKNMVCSCNOK-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-2,4,5-trifluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(Cl)=O)=C(F)C(C#N)=C1F OQVWKNMVCSCNOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOEFRVVVUNABAM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-cyano-2,5-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C(C#N)=C1F QOEFRVVVUNABAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSQLANIHEKGKAU-UHFFFAOYSA-N 8-cyano-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(C#N)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 CSQLANIHEKGKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBCJIVSJOMKIGP-UHFFFAOYSA-N Cc(c(C=C=C)c(c(F)c1)F)c1C(OC1NC1)=O Chemical compound Cc(c(C=C=C)c(c(F)c1)F)c1C(OC1NC1)=O IBCJIVSJOMKIGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLFOBDKEUXRUTF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-cyano-2,4,5-trifluorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(C#N)=C1F VLFOBDKEUXRUTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCORZMITOGHBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-cyano-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(C#N)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 IKCORZMITOGHBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 1
- RHYJZBMQOHMWHL-UHFFFAOYSA-N methyl 7-chloro-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(C#N)C(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OC)=CN1C1CC1 RHYJZBMQOHMWHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способам получения 3-циано-2,4-дигалоген-5-фторбензойных кислот формулы (I), в которой Х и Y независимо друг от друга обозначают галоген, которые являются промежуточными продуктами для получения эффективных антибактериальных соединений. Способ заключается в гидролитическом расщеплении в присутствии кислоты и воды при температуре 0-200oС амида 3-циано-2,4-дигалоген-5-фторбензойной кислоты формулы (II), или 1,3-дициано-2,4-дигалоген-5-фторбензола формулы (III), или сложного эфира 3-циано-2,4-дигалоген-5-фторбензойной кислоты формулы (IV), в которых Х и Y имеют вышеуказанные значения, a R обозначает алкил с 1-4 атомами углерода, который необязательно может быть замещен. Также изобретение касается новых соединений формулы (Iа), где Х и Y независимо друг от друга обозначают галоген, Z означает группу CN, CONH2 или COOR, где R обозначает алкил с 1-4 атомами углерода, который необязательно может быть замещен, при этом в случае Z=CN, Х и Y обозначают неодинаковые остатки, выбранные из группы, состоящей из фтора и хлора, или оба остатка обозначают хлор, а в случае Z=COOR, R не означает метил и каждый из радикалов Х и У не означает фтор, которые являются промежуточными продуктами для получения соединений формулы (I). Способы могут быть использованы при получении соединений формулы (I) в крупнопромышленном масштабе. 4 с.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к способу получения 3-циано-2,4-дигалоген-5-фторбензойных кислот, промежуточным продуктам для осуществления указанного способа и к способу получения этих промежуточных продуктов.
3-Циано-2,4-дигалоген-5-фторбензойная кислота известна из немецкой заявки на патент DE-A-3702393. Ее получают из 3-амино-2,4-дихлор-5-фторбензойной кислоты диазотированием и взаимодействием соли диазония с цианидными солями. Этот способ невыгоден прежде всего при его осуществлении в крупнопромышленном масштабе.
Предметом настоящего изобретения являются
1. Способ получения 3-циано-2,4-дигалоген-5-фторбензойных кислот формулы (I)
в которой Х и Y независимо друг от друга обозначают галоген,
путем гидролитического расщепления
а) амидов 3-циано-2,4-дигалоген-5-фторбензойной кислоты формулы (II)
в которой Х и Y независимо друг от друга обозначают галоген,
или
б) 1,3-дициано-2,4-дигалоген-5-фторбензолов формулы (III)
в которой Х и Y независимо друг от друга обозначают галоген,
или
в) эфиров 3-циано-2,4-дигалоген-5-фторбензойной кислоты формулы (IV)
в которой Х и Y независимо друг от друга обозначают галоген и
R обозначает алкил с 1-4 атомами углерода, который необязательно может быть замещен.
1. Способ получения 3-циано-2,4-дигалоген-5-фторбензойных кислот формулы (I)
в которой Х и Y независимо друг от друга обозначают галоген,
путем гидролитического расщепления
а) амидов 3-циано-2,4-дигалоген-5-фторбензойной кислоты формулы (II)
в которой Х и Y независимо друг от друга обозначают галоген,
или
б) 1,3-дициано-2,4-дигалоген-5-фторбензолов формулы (III)
в которой Х и Y независимо друг от друга обозначают галоген,
или
в) эфиров 3-циано-2,4-дигалоген-5-фторбензойной кислоты формулы (IV)
в которой Х и Y независимо друг от друга обозначают галоген и
R обозначает алкил с 1-4 атомами углерода, который необязательно может быть замещен.
2. Новые соединения формул (II)
и формулы (IV)
в которой Х и Y независимо друг от друга обозначают галоген и
R обозначает алкил с 1-4 атомами углерода, который необязательно может быть замещен,
за исключением метилового эфира 3-циано-2,4,5-трифторбензойной кислоты.
и формулы (IV)
в которой Х и Y независимо друг от друга обозначают галоген и
R обозначает алкил с 1-4 атомами углерода, который необязательно может быть замещен,
за исключением метилового эфира 3-циано-2,4,5-трифторбензойной кислоты.
3. Способ получения амидов 3-циано-2,4-дигалоген-5-фторбензойной кислоты формулы (II)
соответственно эфиров формулы (IV)
отличие которого состоит в том, что 1,3-дициано-2,4-дигалоген-5-фторбензолы формулы (III)
в которой Х и Y имеют вышеуказанное значение,
гидролизуют в присутствии воды или в присутствии спиртов.
соответственно эфиров формулы (IV)
отличие которого состоит в том, что 1,3-дициано-2,4-дигалоген-5-фторбензолы формулы (III)
в которой Х и Y имеют вышеуказанное значение,
гидролизуют в присутствии воды или в присутствии спиртов.
4. Новые соединения формулы (III)
в которой X и Y обозначают неодинаковые остатки, выбранные из группы, состоящей из фтора и хлора, или оба остатка обозначают хлор.
в которой X и Y обозначают неодинаковые остатки, выбранные из группы, состоящей из фтора и хлора, или оба остатка обозначают хлор.
5. Способ получения соединений формулы (III)
которой Х и Y обозначают неодинаковые остатки, выбранные из группы, состоящей из фтора и хлора,
отличие которого состоит в том, что 1,2,4-трифтор-3,5-дицианбензол(2,4,5-трифторизофталодинитрид) подвергают взаимодействию с галогенидом металла.
которой Х и Y обозначают неодинаковые остатки, выбранные из группы, состоящей из фтора и хлора,
отличие которого состоит в том, что 1,2,4-трифтор-3,5-дицианбензол(2,4,5-трифторизофталодинитрид) подвергают взаимодействию с галогенидом металла.
1,2,4-Трифтор-3,5-дицианобензол и его получение известны из ЕР-А-307897.
В вышеприведенных формулах Х и Y предпочтительно обозначают фтор или хлор. В соединениях формул (II) и (IV) они особенно предпочтительно обозначают одинаковые остатки фтор или хлор.
В соединениях формулы (III) особенно предпочтителен 2,4-дихлор-5-фторизофталодинитрил.
R предпочтительно обозначает метил, этил, пропил или бензил.
Если в качестве исходного продукта для получения 3-циано-2,4,5-трифторбензойной кислоты согласно способу а) используется 3-циано-2,4,5-трифторбензамид, то реакцию можно наглядно представить в виде следующей схемы:
Используемые в качестве исходных продуктов амиды формулы (II) являются новыми. Их получение описано ниже.
Используемые в качестве исходных продуктов амиды формулы (II) являются новыми. Их получение описано ниже.
Гидролиз проводится в присутствии кислот и воды. В качестве кислот могут применяться сильные органические и неорганические кислоты, такие как, например, НСl, НВr, серная кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, и сильнокислотные ионообменники в присутствии воды.
В качестве растворителей может применяться используемая в качестве реагента кислота в избытке или органический растворитель. В качестве органических растворителей могут рассматриваться кислоты, такие как муравьиная, уксусная, пропионовая кислота; эфиры, такие как диметоксиэтан, диоксан; кетоны, такие как ацетон, бутанон.
Компоненты реакции могут смешиваться в любой последовательности. Затем производится нагревание до необходимой температуры.
Температура реакции находится в пределах от 0 до 200oС, предпочтительно от 20 до 150oС.
Реакция может проводиться при нормальном давлении или при повышенном давлении в пределах от 0 до 50 бар, предпочтительно от 0 до 6 бар.
Продукты отфильтровываются из реакционной смеси при необходимости после разбавления водой. В случае применения большого избытка кислоты или растворителя может оказаться целесообразным проведение отгонки и выделение продукта путем экстракции.
Если в качестве исходного продукта для получения 4-хлор-2,5-дифтор-3-цианобензойной кислоты согласно способу 1б) используется 4-хлор-2,5-дифторизофталодинитрил, то реакцию можно наглядно представить в виде следующей схемы:
2,4,5-Трифторизофталодинитрил известен из литературы (ЕР-А-307897).
2,4,5-Трифторизофталодинитрил известен из литературы (ЕР-А-307897).
2,4-Дихлор-5-фторизофталодинитрил является новым. Его получение описано ниже.
Гидролиз проводится с помощью кислот в присутствии воды. В качестве кислот могут применяться сильные органические и неорганические кислоты, такие как, например, HCl, HВr, серная кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, и сильнокислотные ионообменники в присутствии воды.
В качестве растворителей может применяться используемая в качестве реагента кислота в избытке или органический растворитель. В качестве органических растворителей могут рассматриваться кислоты, такие как муравьиная, уксусная, пропионовая кислота; эфиры, такие как диметоксиэтан, диоксан; кетоны, такие как ацетон, бутанон.
Компоненты реакции могут смешиваться в любой последовательности. Затем производится нагревание до необходимой температуры.
Температура реакции находится в пределах от 0 до 200oС, предпочтительно от 20 до 150oС.
Реакция может проводиться при нормальном давлении или при повышенном давлении в пределах от 0 до 50 бар, предпочтительно от 0 до 6 бар.
Продукты отфильтровываются из реакционной смеси при необходимости после разбавления водой. В случае применения большого избытка кислоты или растворителя может оказаться целесообразным проведение отгонки и выделение продукта путем экстракции.
Если в качестве исходного продукта согласно способу 1в) для получения 3-циано-2,4,5-трифторбензойной кислоты используется метиловый эфир 3-циано-2,4,5-трифторбензойной кислоты, то реакцию можно наглядно представить в виде следующей схемы:
Применяемые в качестве исходных продуктов сложные эфиры формулы (IV) являются новыми. Их получение описано ниже.
Применяемые в качестве исходных продуктов сложные эфиры формулы (IV) являются новыми. Их получение описано ниже.
Гидролиз проводится в присутствии кислот и воды. В качестве кислот могут применяться сильные органические и неорганические кислоты, такие как, например, HCl, HBr, серная кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота и сильнокислотные ионообменники в присутствии воды.
В качестве растворителей может применяться используемая в качестве реагента кислота в избытке или органический растворитель. В качестве органических растворителей могут рассматриваться кислоты, такие как муравьиная, уксусная, пропионовая кислота; эфиры, такие как диметоксиэтан, диоксан; кетоны, такие как ацетон, бутанон.
Компоненты реакции можно смешивать в любой последовательности. Затем производится нагревание до необходимой температуры.
Температура реакции находится в пределах от 0 до 200oС, предпочтительно от 20 до 150oС.
Реакция может проводиться при нормальном давлении или при повышенном давлении в пределах от 0 до 50 бар, предпочтительно от 0 до 6 бар.
Продукты отфильтровываются из реакционной смеси при необходимости после разбавления водой. В случае применения большого избытка кислоты или растворителя может оказаться целесообразным проведение отгонки.
Как уже упоминалось, соединения формулы (IV) являются новыми.
Если в качестве исходного продукта для получения соединений согласно способу 3) используется 2,4-дихлор-5-фторизофталодинитрил, то реакцию можно наглядно представить в виде следующей схемы:
Реакция протекает через образование в качестве промежуточного продукта сложного иминоэфира и его гидролиз водой. В качестве побочной реакции наблюдается образование соответствующего амида. Если не производится добавление воды, то образование амида становится главной реакцией (см. ниже).
Реакция протекает через образование в качестве промежуточного продукта сложного иминоэфира и его гидролиз водой. В качестве побочной реакции наблюдается образование соответствующего амида. Если не производится добавление воды, то образование амида становится главной реакцией (см. ниже).
2,4,5-Трифторизофталодинитрил известен из литературы (ЕР-А-307897).
2,4-Дихлор-5-фторизофталодинитрил является новым, его получение описано ниже.
Соединение формулы (II) получается путем гидролиза соответствующих динитрилов с помощью кислот в присутствии воды и спиртов.
Взаимодействие проводится в присутствии от 1 до 10 эквивалентов воды и первичных и вторичных алифатических спиртов. Предпочтительны метанол, этанол, пропанол и бутанол. В качестве кислот могут применяться сильные органические и неорганические кислоты, такие как НСl, НВr, серная кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, и сильнокислотные ионообменники.
На 1 моль динитрила может расходоваться, помимо 1-10 молей спирта, также от 1 до 10 молей воды.
Реакция может происходить как в присутствии растворителей, так и без них. В качестве растворителей можно применять используемый в качестве реагента спирт в избытке или инертный органический растворитель. Инертными органическими растворителями являются все инертные органические растворители, такие как углеводороды, например пентан, гексан, гептан, петролейный эфир, бензин, лигроин, бензол, толуол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, хлорбензол, дихлорбензол, трихлорэтан; эфиры, такие как диэтиловый эфир, дибутиловый эфир, этиленгликольдиметиловый эфир, диэтиленгликольдиэтиловый эфир.
Вначале загружают динитрил и спирт, затем к ним прибавляют кислоту, после чего добавляют воду. Однако необходимую для реакции воду можно загружать также сразу непосредственно.
Температура реакции находится в пределах от -20 до 150oС, предпочтительно от 10 до 100oС.
Реакция может проводиться при нормальном давлении или при повышенном давлении в пределах от 0 до 50 бар, предпочтительно от 0 до 6 бар.
Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют. Если используется спирт в большом избытке или инертный растворитель, растворитель может быть предварительно отогнан. Образовавшийся в качестве побочного продукта реакции амид может быть отделен.
Как уже упоминалось, соединения формулы (II) являются новыми.
Если в качестве исходного продукта для получения соединений согласно способу 3) используется 2,4,5-трифторизофталодинитрил, то реакцию можно наглядно представить в виде следующей схемы:
Реакция протекает через образование в качестве промежуточных продуктов сложных иминоэфиров, из которых путем отщепления алкильных остатков образуются амиды.
Реакция протекает через образование в качестве промежуточных продуктов сложных иминоэфиров, из которых путем отщепления алкильных остатков образуются амиды.
2,4,5-Трифторизофталодинитрил известен из литературы (ЕР-А-307897).
2,4-Дихлор-5-фторизофталодинитрил является новым, его получение описано ниже по тексту.
Взаимодействие с первичными и вторичными алифатическими спиртами присходит в присутствии кислот. Предпочтительны метанол, этанол, пропанол и бутанол. Особенно предпочтителен метанол. В качестве кислот могут применяться сильные органические и неорганические кислоты, такие как, например, НСl, НВr.
На 1 моль динитрила может расходоваться от 1 до 10 молей спирта.
Реакция может проводиться как в присутствии растворителя, так и без растворителя. В качестве растворителей можно применять используемый в качестве реагента спирт в избытке или инертный органический растворитель. Инертными растворителями являются все инертные органические растворители, такие как углеводороды, например пентан, гексан, гептан, петролейный эфир, бензин, лигроин, бензол, толуол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, хлорбензол, дихлорбензол, трихлорэтан; эфиры, такие как диэтиловый эфир, дипропиловый эфир, дибутиловый эфир, этиленгликольдиметиловый эфир, диэтиленгликольдиэтиловый эфир.
Вначале загружают динитрил и спирт, затем прибавляют кислоту.
Температура реакции находится в пределах от -20 до 150oС, предпочтительно от 0 до 100oС.
Взаимодействие может проводиться при нормальном давлении или при повышенном давлении в пределах от 0 до 50 бар, предпочтительно от 0 до 6 бар.
Продукты из реакционной смеси отфильтровывают при необходимости после разбавления водой, водой и экстрагируют. Если используется спирт в большом избытке или инертный растворитель, то растворитель может быть предварительно отогнан.
Соединения формулы (III), в которых Х и Y одновременно не обозначают F, являются новыми. Если в качестве исходного продукта используется 2,4,5-трифтор-изофталодинитрил, то получение соединения согласно способу 5) может быть представлено следующей схемой реакции:
2,4,5-Трифторизофталодинитрил известен из литературы (ЕР-А-307897).
2,4,5-Трифторизофталодинитрил известен из литературы (ЕР-А-307897).
Обмен галогенами происходит в результате реакции с неорганическими хлоридными солями.
В качестве неорганических хлоридных солей могут быть использованы MgCl2, CaСl2. Реакция также может катализироваться, например, солями тетраалкиламмония, краун-эфирми и так далее.
Неорганическая соль применяется в количестве от 0,5 до 10 молей на подлежащий обмену фтор, предпочтительно в количестве от 0,5 до 2 молей.
Реакция может проводиться как в присутствии растворителя, так и без растворителя. В качестве растворителей можно применять все инертные органические растворители, например пентан, гексан, гептан, петролейный эфир, бензин, лигроин, бензол, толуол, дихлорметан, хлороформ, хлорбензол, дихлорбензол, трихлорэтан; эфиры, такие как дибутиловый эфир, этиленгликольдиметиловый эфир, диэтиленгликольдиэтиловый эфир, кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, циклогексанон, а также N-метилпирролидинон, диметилсульфон, сульфолан.
Вещества смешивают и нагревают до нужной температуры. Последовательность добавления не играет роли. В зависимости от условий проведения реакции на один атом хлора могут быть обменены один или два атома фтора.
Температура реакции находится в пределах от 50 до 350oС. Предпочтительны температуры от 90 до 250oС.
Реакция может проводиться при нормальном давлении или при повышенном давлении. При использовании низкокипящих растворителей предпочтительно проводить реакцию при повышенном давлении. Пределы давлений: от 0 до 100 бар, предпочтительно от 0 до 50 бар (избыточное давление).
Выделение продуктов производится путем отфильтровывания неорганических солей и фракционной перегонки фильтрата. Если применялся смешивающийся с водой растворитель, то реакционную смесь можно выливать на воду и экстрагировать.
3-Циан-2,4-дигалоген-5-фторбензойная кислота может быть использована, например, для получения следующих, известных из патента США US-P-4990517 соединений (VIII):
7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота,
метиловый эфир 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты,
8-циан-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота,
этиловый эфир 8-циан-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.
7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота,
метиловый эфир 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты,
8-циан-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота,
этиловый эфир 8-циан-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.
С этой целью, например, 3-циан-2,4,5-трифторбензойную кислоту в форме ее хлорангидрида подвергают взаимодействию с эфиром β-диметиламиноакриловой кислоты формулы (V) и полученный продукт формулы (VI) подвергают дальнейшему взаимодействию с циклопропиламином с получением соединения формулы (VII), получая затем вышеназванное соединение (VIII)
В вышеприведенной схеме символы обозначают следующее:
Х галоген, в частности фтор или хлор,
R6 алкил с 1-4 атомами углерода, в частности метил или этил.
В вышеприведенной схеме символы обозначают следующее:
Х галоген, в частности фтор или хлор,
R6 алкил с 1-4 атомами углерода, в частности метил или этил.
Также возможно проводить реакцию соединения формулы (IV) непосредственно с эфиром 
циклопропиламиноакриловой кислоты
(в формулах X и R6 имеют вышеуказанные значения).
(в формулах X и R6 имеют вышеуказанные значения).
Хлорангидрид 3-циан-2,4,5-трифторбензойной кислоты может быть получен из сложных эфиров формулы (IV) по следующей схеме:
Из соединений формулы (VIII) могут быть получены путем взаимодействия с подходящими аминами антибактриально эффективные соединения.
Из соединений формулы (VIII) могут быть получены путем взаимодействия с подходящими аминами антибактриально эффективные соединения.
Если, например, 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 2,8-диазабицикло[4.3.0]нонаном, то ход реакции можно представить следующей схемой:
Получение этих соединений описано в неопубликованной заявке на немецкий патент DE-A-19633805 заявителя.
Получение этих соединений описано в неопубликованной заявке на немецкий патент DE-A-19633805 заявителя.
Нижеследующие примеры поясняют изобретение, не ограничивая его объема.
Пример 1 (способ 1а).
0,4 г (1,72 моля) 3-циано-2,4-дихлор-5-фторбензамида и 5 мл концентрированной соляной кислоты нагревают в течение трех часов с обратным холодильником. После этого упаривают и остаток сушат в эксикаторе над серной кислотой. Выход 370 мг. Чистота 84% (площадь на ЖХВР-хроматограмме) 3-циано-2,4-дихлор-5-фторбензойной кислоты, 12% (площадь на ЖХВР-хроматограмме) 3-циано-2,4-дихлор-5-фторбензамид (исходный материал).
В этом и других примерах аббревиатура ЖХВР обозначает "жидкостую хроматографию высокого разрешения".
Пример 2 (способ 1б).
2,5 г (12 молей) 2,4-дихлор-5-фторизофталодинитрила суспендируют в 25 мл метанола, охлаждают до 0oС и насыщают газообразным НСl. Смесь оставляют стоять на 60 часов при -16oС. После этого упаривают. Остаток смешивают с 38 мл концентрированной соляной кислоты и нагревают в течение трех часов с обратным холодильником. Затем выливают на 120 мл воды, осадок отсасывают и сушат в эксикаторе над серной кислотой. Выход 1,86 г. Чистота 87% 3-циано-2,4-дихлор-5-фторбензойной кислоты, 10% 3-циано-2,4-дихлор-5-фтор-бензамида.
Пример 3 (способ 1б).
1 г (5,5 моля) 2,4,5-трифторизофталодинитрила, 6,3 мл воды, 6,3 мл ледяной уксусной кислоты и 0,63 мл 96%-ной серной кислоты нагревают в течение 24 часов с обратным холодильником. Затем выливают на 50 мл воды и смешивают с 25 мл дихлорметана. После этого рН водной фазы доводят до значения 9 с помощью 45%-ного NaOH, органическую фазу затем отделяют и дважды экстрагируют дихлорметаном. Экстракты выбрасывают. рН оставшейся водной фазы доводят с помощью концентрированной соляной кислоты до значения 2 и в общей сложности трижды экстрагируют каждый раз 25 мл дихлорметана. Объединенные экстракты сушат сульфатом натрия и упаривают. Остаток 470 мг. Чистота 80% (ГХ/МС-площадь на хроматограмме).
Пример 4 (способ 1в).
2 г (8,7 моля) этилового эфира 3-циано-2,4,5-трифторбензойной кислоты (чистотой 79%), 10 мл ледяной уксусной кислоты, 10 мл воды и 1 мл 96%-ной серной кислоты нагревают в течение 7,5 часов с обратным холодильником. После этого охлаждают, выливают на 100 мл воды и трижды экстрагируют дихлорметаном. Экстракт смешивают со 100 мл воды и при перемешивании доводят рН водной фазы до значения 8,5. Органическую фазу отделяют, водную фазу дополнительно экстрагируют дихлорметаном. Органические экстракты выбрасывают. К водной фазе добавляют 50 мл дихлорметана и подкисляют серной кислотой. Дихлорметан отделяют и еще раз проводят экстракцию дихлорметаном. Объединенные экстракты затем сушат с помощью Na2SO4 и упаривают. Остаток сушат в эксикаторе над КОН. Выход 1,2 г (81% от теоретического). Чистота 95% (площадь на ЖХВР-хроматограмме). Т. пл. 146oС.
Пример 5 (способ 3).
9 г (42 моля) 2,4-дихлор-5-фторизофталодинитрила суспендируют в 90 мл метанола, охлаждают до 5oC и вводят газообразный НСl до насыщения. Образовавшийся раствор перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре. Затем упаривают, остаток смешивают с дихлорметаном и отсасывают. Выход 8,04 г. Чистота 95% (площадь на ЖХВР-хроматограмме). Т. пл. 178oС.
Пример 6 (способ 3).
5,52 г (30 молей) 2,4,5-трифторизофталодинитрила (чистотой 86%) загружают в 60 мл сухого этанола и при охлаждении льдом вводят газообразный НСl до насыщения. Перемешивают в течение четырех часов при комнатной температуре, затем добавляют 4,8 мл (0,266 моль) воды и нагревают в течение четырех часов с обратным холодильником. После этого упаривают, остаток распределяют между водой и хлороформом. Органическую фазу отделяют, водную фазу еще дважды экстрагируют хлороформом. Собранные экстракты сушат с помощью Na2SO4 и упаривают. Остаток перегоняют в трубке с шаровым расширением. Т. кип. 220oС (42 мбар). Выход 4,21 г (55% от теоретического). Чистота 79% (площадь на ЖХВР -хроматограмме).
1Н-ЯМР (CDCl3):
8,1 ч/млн (m, 1H, Ar-H),
4,4 ч/млн (t, J=8 Гц, 2Н, -ОСН2-),
1,4 ч/млн (t, J=8 Гц, 3Н, -СН3).
8,1 ч/млн (m, 1H, Ar-H),
4,4 ч/млн (t, J=8 Гц, 2Н, -ОСН2-),
1,4 ч/млн (t, J=8 Гц, 3Н, -СН3).
Пример 7 (способ 3).
0,5 г (2,3 моля) 2,4-дихлор-5-фторизофталодинитрила растворяют в 10 мл метанола и при хорошем охлаждении при 0oС насыщают газообразным НСl. Затем смесь оставляют стоять на 72 часа при -10oС. После этого добавляют 1 мл 96%-ного водного метанола и в течение трех часов нагревают с обратным холодильником. Затем упаривают в вакууме, остаток распределяют между хлороформом и насыщенным раствором бикарбоната, органическую фазу отделяют, сушат сульфатом натрия и упаривают. Остаток 410 мг. После ЖХВР в нем содержалось 10% исходного материала, 7,5% амида, 76% метилового эфира.
Пример 8 (способ 5).
13,5 г (74 моля) 2,4,5-трифторизофталодинитрила, 125 мл сульфолана и 17,7 г свежепульверизованного хлорида кальция нагревают в течение 24 часов до 200oС и затем выливают на 1200 мл воды. Тонкий осадок отсасывают и сушат. Выход 13,8 г.
Для очистки может быть профильтрован через силикагель с толуол/гексаном. Выход 12,8 г. Чистота 96% (площадь на ЖХВР-хроматограмме). Т. пл. 119oС.
Пример 9 (способ 5).
0,55 г (3 моля) 2,4,5-трифторизофталодинитрила, 5 мл сульфолана и 0,37 г (3,3 моля) свежепульверизованного хлорида кальция нагревают в течение 1,5 часов до 200oС, затем выливают на 100 мл воды и дважды экстрагируют эфиром. Экстракт сушат сульфатом натрия и упаривают. Выход 0,56 г. Состав: 75% 4-хлор-2,5-дифторизофталодинитрила, 25% 5-фтор-2,4-дихлоризофталодинитрила (площадь на ЖХВР-хроматограмме).
Claims (4)
1. Способ получения 3-циано-2,4-дигалоген-5-фторбензойных кислот формулы (I)
в которой Х и Y независимо друг от друга обозначают галоген,
отличающийся тем, что амид 3-циано-2,4-дигалоген-5-фторбензойной кислоты формулы (II)
в которой Х и Y имеют вышеуказанное значение,
подвергают гидролитическому расщеплению в присутствии кислоты и воды при температуре 0-200oС.
в которой Х и Y независимо друг от друга обозначают галоген,
отличающийся тем, что амид 3-циано-2,4-дигалоген-5-фторбензойной кислоты формулы (II)
в которой Х и Y имеют вышеуказанное значение,
подвергают гидролитическому расщеплению в присутствии кислоты и воды при температуре 0-200oС.
2. Способ получения 3-циано-2,4-дигалоген-5-фторбензойных кислот формулы (I)
в которой X и Y независимо друг от друга обозначают галоген,
отличающийся тем, что 1,3-дициано-2,4-дигалоген-5-фторбензол формулы (III)
в которой Х и Y имеют вышеуказанное значение,
подвергают гидролитическому расщеплению в присутствии кислоты и воды при температуре 0-200oС.
в которой X и Y независимо друг от друга обозначают галоген,
отличающийся тем, что 1,3-дициано-2,4-дигалоген-5-фторбензол формулы (III)
в которой Х и Y имеют вышеуказанное значение,
подвергают гидролитическому расщеплению в присутствии кислоты и воды при температуре 0-200oС.
3. Способ получения 3-циано-2,4-дигалоген-5-фторбензойных кислот формулы (I)
в которой Х и Y независимо друг от друга обозначают галоген,
отличающийся тем, что сложный эфир 3-циано-2,4-дигалоген-5-фторбензойной кислоты формулы (IV)
в которой Х и Y имеют вышеуказанное значение;
R обозначает алкил с 1-4 атомами углерода, который необязательно может быть замещен,
подвергают гидролитическому расщеплению в присутствии кислоты и воды при температуре 0-200oС.
в которой Х и Y независимо друг от друга обозначают галоген,
отличающийся тем, что сложный эфир 3-циано-2,4-дигалоген-5-фторбензойной кислоты формулы (IV)
в которой Х и Y имеют вышеуказанное значение;
R обозначает алкил с 1-4 атомами углерода, который необязательно может быть замещен,
подвергают гидролитическому расщеплению в присутствии кислоты и воды при температуре 0-200oС.
4. Соединения формулы (Iа)
в которой Х и Y независимо друг от друга обозначают галоген;
Z означает группу CN, СОNН2 или COOR, где R обозначает алкил с 1-4 атомами углерода, который необязательно может быть замещен, при этом в случае Z= CN, Х и Y обозначают неодинаковые остатки, выбранные из группы, состоящей из фтора и хлора, или оба остатка обозначают хлор, а в случае Z= COOR, R не означает метил и каждый из радикалов Х и У не означает фтор.
в которой Х и Y независимо друг от друга обозначают галоген;
Z означает группу CN, СОNН2 или COOR, где R обозначает алкил с 1-4 атомами углерода, который необязательно может быть замещен, при этом в случае Z= CN, Х и Y обозначают неодинаковые остатки, выбранные из группы, состоящей из фтора и хлора, или оба остатка обозначают хлор, а в случае Z= COOR, R не означает метил и каждый из радикалов Х и У не означает фтор.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19733243.9 | 1997-08-01 | ||
| DE19733243A DE19733243A1 (de) | 1997-08-01 | 1997-08-01 | Verfahren zur Herstellung von 3-Cyano-2,4-dihalogen-5-fluor-benzoesäure |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2000105245A RU2000105245A (ru) | 2001-12-10 |
| RU2214998C2 true RU2214998C2 (ru) | 2003-10-27 |
Family
ID=7837650
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000105245/04A RU2214998C2 (ru) | 1997-08-01 | 1998-07-18 | Способ получения 3-циано-2,4-дигалоген-5-фторбензойных кислот (варианты) и промежуточные соединения |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6462218B1 (ru) |
| EP (1) | EP1001929B1 (ru) |
| JP (1) | JP4404476B2 (ru) |
| KR (1) | KR100517632B1 (ru) |
| CN (1) | CN1125042C (ru) |
| AT (1) | ATE235461T1 (ru) |
| AU (1) | AU744367B2 (ru) |
| BR (1) | BR9811579B1 (ru) |
| CA (1) | CA2298805C (ru) |
| DE (2) | DE19733243A1 (ru) |
| DK (1) | DK1001929T3 (ru) |
| ES (1) | ES2190602T3 (ru) |
| HU (1) | HU224131B1 (ru) |
| IL (1) | IL133923A (ru) |
| NZ (1) | NZ502587A (ru) |
| PL (1) | PL191606B1 (ru) |
| PT (1) | PT1001929E (ru) |
| RU (1) | RU2214998C2 (ru) |
| UA (1) | UA54539C2 (ru) |
| WO (1) | WO1999006360A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE345324T1 (de) * | 1998-09-24 | 2006-12-15 | Showa Denko Kk | Verfahren zur herstellung von derivaten der cyanobenzoesäure |
| US7132561B2 (en) * | 2000-10-04 | 2006-11-07 | Showa Denko K.K. | Process for producing fluorinated dicyanobenzene |
| US20090130726A1 (en) * | 2005-09-22 | 2009-05-21 | Andrew Wells | Process for converting aromatic halo-substituted dinitriles into halo-substituted cyanocarboxylic acids |
| NZ542334A (en) * | 2005-11-07 | 2008-08-29 | Pallenz Plastics Ltd | Method of construction |
| DE102006049520A1 (de) * | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von Pradofloxacin |
| CN102603531B (zh) * | 2012-02-22 | 2014-04-02 | 仙居县力天化工有限公司 | 一种串联法制备2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯的方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0307897A1 (en) * | 1987-09-14 | 1989-03-22 | SDS Biotech K.K. | Trifluorobenzene compounds and process for producing the same |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3435392A1 (de) | 1984-09-27 | 1986-04-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von 2,4-dichlor-5-fluor-benzoesaeure |
| DE3631906A1 (de) | 1986-09-19 | 1988-03-31 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von benzoesaeure-derivaten |
| DE3702393A1 (de) * | 1987-01-28 | 1988-08-11 | Bayer Ag | 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel |
| US5190955A (en) | 1987-01-28 | 1993-03-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids |
| BR9707606B1 (pt) * | 1996-02-23 | 2010-08-10 | ácidos 8-ciano-1-ciclopropil-7-(2,8-diazabiciclo(4.3.0) nonan-8-il)-6-flúor-1,4-diidro-4-oxo-3-quinolinocarbo xìlicos, bem como medicamentos que os compreendem. | |
| DE19652219A1 (de) * | 1996-12-16 | 1998-06-18 | Bayer Ag | Verwendung von 7-(1-Aminomethyl-2-oxa-7-azabicyclo[3.3.0]oct-7-yl)-chinolon- und naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen |
-
1997
- 1997-08-01 DE DE19733243A patent/DE19733243A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-07-18 CN CN98807849A patent/CN1125042C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-18 NZ NZ502587A patent/NZ502587A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-18 DE DE59807664T patent/DE59807664D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-18 WO PCT/EP1998/004468 patent/WO1999006360A1/de not_active Ceased
- 1998-07-18 KR KR10-2000-7000627A patent/KR100517632B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-18 CA CA002298805A patent/CA2298805C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-18 BR BRPI9811579-0A patent/BR9811579B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-18 DK DK98943740T patent/DK1001929T3/da active
- 1998-07-18 AT AT98943740T patent/ATE235461T1/de active
- 1998-07-18 PT PT98943740T patent/PT1001929E/pt unknown
- 1998-07-18 PL PL338215A patent/PL191606B1/pl unknown
- 1998-07-18 US US09/463,272 patent/US6462218B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-18 JP JP2000505122A patent/JP4404476B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-18 HU HU0002930A patent/HU224131B1/hu active IP Right Grant
- 1998-07-18 AU AU91544/98A patent/AU744367B2/en not_active Expired
- 1998-07-18 UA UA2000021174A patent/UA54539C2/ru unknown
- 1998-07-18 IL IL13392398A patent/IL133923A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-18 ES ES98943740T patent/ES2190602T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-18 RU RU2000105245/04A patent/RU2214998C2/ru active
- 1998-07-18 EP EP98943740A patent/EP1001929B1/de not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0307897A1 (en) * | 1987-09-14 | 1989-03-22 | SDS Biotech K.K. | Trifluorobenzene compounds and process for producing the same |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. - М.: Мир, 1973, ч.2, с.591. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1265644A (zh) | 2000-09-06 |
| UA54539C2 (ru) | 2003-03-17 |
| DK1001929T3 (da) | 2003-06-23 |
| WO1999006360A1 (de) | 1999-02-11 |
| NZ502587A (en) | 2002-05-31 |
| CA2298805A1 (en) | 1999-02-11 |
| IL133923A (en) | 2004-09-27 |
| US6462218B1 (en) | 2002-10-08 |
| AU744367B2 (en) | 2002-02-21 |
| AU9154498A (en) | 1999-02-22 |
| EP1001929A1 (de) | 2000-05-24 |
| BR9811579A (pt) | 2000-08-22 |
| ATE235461T1 (de) | 2003-04-15 |
| PT1001929E (pt) | 2003-07-31 |
| BR9811579B1 (pt) | 2009-12-01 |
| HK1030598A1 (en) | 2001-05-11 |
| HUP0002930A3 (en) | 2001-02-28 |
| EP1001929B1 (de) | 2003-03-26 |
| DE59807664D1 (de) | 2003-04-30 |
| IL133923A0 (en) | 2001-04-30 |
| PL191606B1 (pl) | 2006-06-30 |
| DE19733243A1 (de) | 1999-02-04 |
| JP2001512098A (ja) | 2001-08-21 |
| HU224131B1 (hu) | 2005-05-30 |
| HUP0002930A2 (hu) | 2001-01-29 |
| KR100517632B1 (ko) | 2005-09-28 |
| ES2190602T3 (es) | 2003-08-01 |
| CN1125042C (zh) | 2003-10-22 |
| PL338215A1 (en) | 2000-10-09 |
| KR20010022058A (ko) | 2001-03-15 |
| JP4404476B2 (ja) | 2010-01-27 |
| CA2298805C (en) | 2007-12-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2214998C2 (ru) | Способ получения 3-циано-2,4-дигалоген-5-фторбензойных кислот (варианты) и промежуточные соединения | |
| KR20170026444A (ko) | 3―히드록시피콜린산 제조 방법 | |
| JP3756205B2 (ja) | 芳香族ニトリルの製造方法 | |
| PL199007B1 (pl) | Sposób wytwarzania estrów kwasu malonowego | |
| US6160171A (en) | Trifluoro-substituted benzoic acid, esters thereof, and process for producing the same | |
| KR20040039430A (ko) | (2-니트로페닐)아세토니트릴 유도체의 제조방법 및 그합성중간체 | |
| RU2056403C1 (ru) | Способ получения 2,2-диметил-5-(2,5-диметилфенокси)-пентановой кислоты | |
| JP3031279B2 (ja) | ２−アルコキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オルの製造方法 | |
| MXPA00000861A (en) | Method for preparing 3-cyano-2,4-dihalogen-5-fluor-benzoic acid | |
| JP2000119221A (ja) | （２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイル）酢酸エステル誘導体の製造方法及びその製造中間体 | |
| JPH1129540A (ja) | エステル誘導体の製造方法 | |
| SU1205756A3 (ru) | Способ получени 1,1-дихлор-4-метилпентадиенов | |
| JPH04230693A (ja) | （シアノフルオルメチル）ホスホン酸のエステルの製造方法 | |
| KR100262747B1 (ko) | 할로말레인산 및 할로푸마르산 에스테르의 제조방법 | |
| JPH1180076A (ja) | ２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸、そのエステル類及びその製造法 | |
| FI76789B (fi) | Foerfarande foer framstaellning 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoxibensyl)pyrimidin. | |
| JP2000327629A (ja) | フェニル酢酸誘導体、ベンゾニトリル誘導体、およびその製造方法 | |
| JP2023512000A (ja) | ハロアルキル置換ピリジン化合物の製造のプロセス | |
| JP2004026652A (ja) | β−アルコキシアクリロニトリル誘導体 | |
| JPH083109A (ja) | ４−アルコキシ−３，５，６−トリフルオロフタル酸と３−アルコキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸の製造方法 | |
| JP2000128844A (ja) | シアノ安息香酸アルキルエステルの製造方法 | |
| HK1030598B (en) | Method for preparing 3-cyano-2, 4-dihalogen-5-fluor-benzoic acid | |
| JPH02304066A (ja) | ４―ヒドロキシ―６―ポリフルオロアルキルピリミジンの製造方法 | |
| JPH0749410B2 (ja) | ３，３−ジクロロアクリロニトリルの製造方法 | |
| JP2008540351A (ja) | ５−アルキルチオアルキルアミノ−１−フェニル−ピラゾールを製造する方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20090514 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20130207 |