RU2213744C1 - Derivatives of anthra[2,1-d]isothiazole-3,6,11-trione - Google Patents
Derivatives of anthra[2,1-d]isothiazole-3,6,11-trione Download PDFInfo
- Publication number
- RU2213744C1 RU2213744C1 RU2002117061A RU2002117061A RU2213744C1 RU 2213744 C1 RU2213744 C1 RU 2213744C1 RU 2002117061 A RU2002117061 A RU 2002117061A RU 2002117061 A RU2002117061 A RU 2002117061A RU 2213744 C1 RU2213744 C1 RU 2213744C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- isothiazole
- anthra
- derivatives
- trion
- compounds
- Prior art date
Links
- AXFOCXXBAVLOJN-UHFFFAOYSA-N naphtho[2,3-g][1,2]benzothiazole-3,6,11-trione Chemical class O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC1=C2SNC1=O AXFOCXXBAVLOJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 22
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 claims abstract description 17
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 17
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 5
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 34
- -1 chemical compounds derivatives of anthra[2,1-d]isothiazole-3,6,11-trione Chemical class 0.000 abstract description 24
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 abstract description 13
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 abstract description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 14
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- JLHMJWHSBYZWJJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazole 1-oxide Chemical class O=S1C=CC=N1 JLHMJWHSBYZWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 8
- NWFOTILLJRKQQH-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-9,10-dioxoanthracene-2-carbonyl chloride Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC(C(Cl)=O)=C2[N+](=O)[O-] NWFOTILLJRKQQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 6
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 4
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 4
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTQAFTBKHVLPEV-UHFFFAOYSA-N 3h-naphtho[2,3-e]indazole Chemical class C1=CC=CC2=CC3=C4C=NNC4=CC=C3C=C21 BTQAFTBKHVLPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N benzo[d]isothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NSC2=C1 DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- CEJLBZWIKQJOAT-UHFFFAOYSA-N dichloroisocyanuric acid Chemical compound ClN1C(=O)NC(=O)N(Cl)C1=O CEJLBZWIKQJOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- MGIYRDNGCNKGJU-UHFFFAOYSA-N isothiazolinone Chemical class O=C1C=CSN1 MGIYRDNGCNKGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 2
- KANAPVJGZDNSCZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole 1-oxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)N=CC2=C1 KANAPVJGZDNSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGCSMPZZKDTCQN-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfanyl-9,10-dioxoanthracene-2-carboxamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC(C(N)=O)=C2SC UGCSMPZZKDTCQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMOCDYOEOUEPAN-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-9,10-dioxoanthracene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 PMOCDYOEOUEPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFJMCTFFRPUYRG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(N)SC2=C1 UFJMCTFFRPUYRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CCCl ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 1
- IGHBXJSNZCFXNK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-nitrobenzofurazan Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C2=NON=C12 IGHBXJSNZCFXNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004058 9,10-anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- LLSVGXGSYBLMNY-UHFFFAOYSA-N 9,10-dioxoanthracene-1-carbonyl chloride Chemical class O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2C(=O)Cl LLSVGXGSYBLMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMBCGKBEXUZXEN-UHFFFAOYSA-N 9,10-dioxoanthracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC(C(=O)N)=CC=C3C(=O)C2=C1 RMBCGKBEXUZXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- UMBVAPCONCILTL-MRHIQRDNSA-N Ac-Asp-Glu-Val-Asp-H Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(C)=O UMBVAPCONCILTL-MRHIQRDNSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000631127 Athrixia fontana Species 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CC(c1ccc2C(c3ccccc33)=O)N(*)Sc1c2C3=O Chemical compound CC(c1ccc2C(c3ccccc33)=O)N(*)Sc1c2C3=O 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-succinimide Natural products CCN1C(=O)CCC1=O GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N N-ethylmaleimide Chemical compound CCN1C(=O)C=CC1=O HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQFOCQVHWOHCDT-UHFFFAOYSA-N N=C(CCNc(c(C(c(c1c(cc2)O)c2O)=O)c2C1=O)ccc2NCCNCCO)CCO Chemical compound N=C(CCNc(c(C(c(c1c(cc2)O)c2O)=O)c2C1=O)ccc2NCCNCCO)CCO ZQFOCQVHWOHCDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102100037600 P2Y purinoceptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010085249 Purinergic P2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101150104269 RT gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940100514 Syk tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- RZCIEJXAILMSQK-JXOAFFINSA-N TTP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 RZCIEJXAILMSQK-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- 108010066665 acetyl-aspartyl-glutamyl-valyl-aspartal Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001946 anti-microtubular Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 1
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N dATP Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N dATP Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J dCTP(4-) Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)C1 RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J 0.000 description 1
- HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N dGTP Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical group C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003854 isothiazoles Chemical class 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001566 pro-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052605 prostromelysin Proteins 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к новым химическим соединениям - производным антра[2,1-d]изотиазол-3,6,11-триона общей формулы I
где А - низший алкилен, R1 и R2 (независимо) - низший алкил или R1 и R2 вместе с атомом азота образуют шестичленный насыщенный гетероцикл, который дополнительно может содержать гетероатом, такой как атом кислорода, и их фармакологически приемлемым солям.The invention relates to new chemical compounds - derivatives of anthra [2,1-d] isothiazole-3,6,11-trion of the general formula I
where A is lower alkylene, R 1 and R 2 (independently) is lower alkyl, or R 1 and R 2 together with the nitrogen atom form a six-membered saturated heterocycle, which may additionally contain a heteroatom, such as an oxygen atom, and their pharmacologically acceptable salts.
Предпочтительно, указанные соединения ингибируют агрегацию тромбоцитов, а также снижают активность ряда тиолзависимых ферментов, в частности таких как обратная транскриптаза вируса иммунодефицита человека (ОТ ВИЧ) и каспаза-3. Preferably, said compounds inhibit platelet aggregation and also reduce the activity of a number of thiol-dependent enzymes, in particular, reverse transcriptase of human immunodeficiency virus (HIV RT) and caspase-3.
Данное изобретение может быть использовано в биохимии, физиологии и медицине. This invention can be used in biochemistry, physiology and medicine.
Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что повышенная агрегация тромбоцитов играет ключевую роль в патогенезе многих сердечно-сосудистых заболеваний (например, таких как артериальные тромбозы, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия). Соединения, способные предотвращать активацию тромбоцитов, которая может быть вызвана эндогенными индукторами, например аденозин-5'-дифосфатом (АДФ), в настоящее время находят широкое применение для эффективного воздействия на патологические изменения системы гемостаза (М.Д. Машковский. Лекарственные средства, т.1, Торсинг, Харьков, 1998 г. , стр. 462-475 [1]; Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский. Клиническое применение антитромботических препаратов, М., 1998 г. [2]). The results of numerous studies indicate that increased platelet aggregation plays a key role in the pathogenesis of many cardiovascular diseases (such as arterial thrombosis, myocardial infarction, unstable angina). Compounds capable of preventing platelet activation, which can be caused by endogenous inducers, for example, adenosine 5'-diphosphate (ADP), are currently widely used to effectively influence pathological changes in the hemostatic system (MD Mashkovsky. Medicines, t .1, Torsing, Kharkov, 1998, pp. 462-475 [1]; B. A. Sidorenko and D. V. Preobrazhensky. Clinical use of antithrombotic drugs, M., 1998 [2]).
Известно, что некоторые бициклические соединения, содержащие атомы азота и серы и используемые в качестве субстанций при получении лекарственных средств, обладают способностью ингибировать агрегацию тромбоцитов. It is known that some bicyclic compounds containing nitrogen and sulfur atoms and used as substances in the preparation of drugs have the ability to inhibit platelet aggregation.
Так, известен 5-[(2-хлорфенил)метил]-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин (тиклопидин) формулы II
в качестве блокатора P2Y(12) рецепторов АДФ тромбоцитов (F. Storey. "The P2Y12 receptor as a therapeutic target in cardiovascular disease". Platelets 2001, v. 12, 4, p. 197-209 [3]; патент США 4963559, 514-301, оп.1990 г. [4]; [1] с.474).Thus, 5 - [(2-chlorophenyl) methyl] -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine (ticlopidine) of formula II is known
as a blocker of P 2Y (12) platelet ADP receptors (F. Storey. "The P2Y12 receptor as a therapeutic target in cardiovascular disease". Platelets 2001, v. 12, 4, p. 197-209 [3]; US patent 4963559 514-301, op. 1990 [4]; [1] p. 474).
Показано, что блокатор кальциевых каналов - D-цис-3-ацетокси-2,3-дигидро-5-[2-(диметиламино)этил] -2-(2-метоксифенил)- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она гидрохлорид (дилтиазем) формулы III
обладает антитромботическим действием (A.R. Dehpour, T. Samadian et al. "Effects of diltiazem and verapamil on ADP-induced rabbit platelet shape change and aggregation" Gen. Pharmacol., 1995, v.26, 6, p.1295-1299 [5]).It was shown that the calcium channel blocker is D-cis-3-acetoxy-2,3-dihydro-5- [2- (dimethylamino) ethyl] -2- (2-methoxyphenyl) - 1,5-benzothiazepin-4 (5H) -ona hydrochloride (diltiazem) of the formula III
possesses antithrombotic action (AR Dehpour, T. Samadian et al. "Effects of diltiazem and verapamil on ADP-induced rabbit platelet shape change and aggregation" Gen. Pharmacol., 1995, v. 26, 6, p. 1295-1299 [5 ]).
Вышеуказанные соединения в условиях in vitro ингибируют агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ, при концентрации >300 мкМ. The above compounds in vitro inhibit platelet aggregation induced by ADP at a concentration of> 300 μM.
В биохимических исследованиях нашли широкое применение низкомолекулярные ингибиторы тиолзависимых ферментов - так называемые "SH-метки". К ним относятся такие соединения, как N-этилмалеимид, 4-нитро-7-хлорбенз-2,1,3-оксадиазол, 5,5'-дитиобис(2-нитробензойная кислота) и др. (например, E. Scoffone, A. Fontana "Identification of specific amino acid residues". Mol. Biol. Biochem. Biophys. , 1970, v.8, p. 185-210 [6]; K.K. Han, A. Delacourte, B. Hemon "Chemical modification of thiol group(s) in protein: application to the study of anti-microtubular drugs binding," Соmр. Biochem. Physiol. В 1987, v.88, 4, p.1057-1065 [7]; A.F. Carne. "Chemical modification of proteins. " Methods Mol. Biol., 1994, v.32, p.311-320 [8]). Как правило, данные соединения отличаются достаточно высокой реакционной способностью по отношению к тиольным группам белков и низкомолекулярных тиолов и обладают низкой специфичностью действия на ферменты. Остается актуальным поиск новых эффективных ингибиторов тиолзависимых ферментов. In biochemical studies, low molecular weight inhibitors of thiol-dependent enzymes - the so-called "SH-labels" - are widely used. These include compounds such as N-ethylmaleimide, 4-nitro-7-chlorobenz-2,1,3-oxadiazole, 5,5'-dithiobis (2-nitrobenzoic acid), etc. (e.g., E. Scoffone, A . Fontana "Identification of specific amino acid residues." Mol. Biol. Biochem. Biophys., 1970, v. 8, p. 185-210 [6]; KK Han, A. Delacourte, B. Hemon "Chemical modification of thiol group (s) in protein: application to the study of anti-microtubular drugs binding, "Comp. Biochem. Physiol. 1987, v. 88, 4, p. 1057-1065 [7]; AF Carne." Chemical modification of proteins. "Methods Mol. Biol., 1994, v. 32, p. 311-320 [8]). As a rule, these compounds are characterized by a sufficiently high reactivity with respect to the thiol groups of proteins and low molecular weight thiols and have a low specificity for the action on enzymes. The search for new effective thiol-dependent enzyme inhibitors remains relevant.
Известны различные 1,2-гетаннелированные производные 9,10-антрахинона, обладающие противоопухолевым действием (например, A.L. Jones, I.E. Smith. "Navelbine and the anthrapyrazoles." Hematol. Oncol. Clin. North Am., 1994, v. 8, 1, p.141-152 [9]; H. Gogas, J.L. Mansi. "New drugs. The anthrapyrazoles. " Cancer Treat. Rev., 1996, v.21, 6, p.541-552 [10]; P. Chang, C.-F. Chen. "Antineoplastic anthraquinones. II. Design and synthesis of 1,2-heteroannelated anthraquinones". J. Heterocycl. Chem., 1996, v.33. p.367-371 [11]). Various 1,2-hetannelated derivatives of 9,10-anthraquinone having antitumor effects are known (e.g., AL Jones, IE Smith. "Navelbine and the anthrapyrazoles." Hematol. Oncol. Clin. North Am., 1994, v. 8, 1 , p. 141-152 [9]; H. Gogas, JL Mansi. "New drugs. The anthrapyrazoles." Cancer Treat. Rev., 1996, v.21, 6, p.541-552 [10]; P. Chang, C.-F. Chen. "Antineoplastic anthraquinones. II. Design and synthesis of 1,2-heteroannelated anthraquinones." J. Heterocycl. Chem., 1996, v. 33. p.367-371 [11]).
Способность данных соединений ингибировать агрегацию тромбоцитов, а также их влияние на активность ОТ ВИЧ и каспазы-3 не изучены. The ability of these compounds to inhibit platelet aggregation, as well as their effect on HIV RT and caspase-3 activity, has not been studied.
Известны производные антрахинона - митоксантрон формулы IV и бисантрен формулы V
ингибирующие агрегацию тромбоцитов под действием АДФ (данные не приведены) и коллагена (IC50~40-140 и 14-23 мкМ соответственно в зависимости от концентрации индуктора агрегации) (P. Frank, R.F. Novak. "Mitoxantrone and bisantrene inhibition of platelet aggregation and prostaglandin E2 production in vitro. " Biochem. Pharmacol, 1985, v.34, 19, p.3609-3614 [12]). Влияние данных соединений на активность ОТ ВИЧ и каспазы-3 не исследовано.Derivatives of anthraquinone are known - mitoxantrone of formula IV and bisanthrene of formula V
inhibiting platelet aggregation by ADP (data not shown) and collagen (IC 50 ~ 40-140 and 14-23 μM, respectively, depending on the concentration of the aggregation inducer) (P. Frank, RF Novak. "Mitoxantrone and bisantrene inhibition of platelet aggregation and prostaglandin E2 production in vitro. "Biochem. Pharmacol, 1985, v. 34, 19, p. 3609-3614 [12]). The effect of these compounds on the activity of HIV RT and caspase-3 has not been studied.
Показано, что 1,2-бензизотиазол-3-он и его 2-аминопроизводное общей формулы VI
где R=Н или NH2,
обладают способностью ингибировать агрегацию тромбоцитов в условиях in vitro, вызванную АДФ (IC50>200 мкМ) (K.H. Baggaley, P.D. English et al. "Inhibitors of blood platelet aggregation. Effects of some 1,2-benzisothiazol-3-ones on platelet responsiveness to adenosine diphosphate and collagen." J. Med. Chem., 1985, v.28, 11, p.1661-1667 [13]; P. Vicini, C. Manotti et al. "Synthesis and antiplatelet effects of 2-amino-1,2-benzisothiazolin-3-one." Arzneim.-Forsch./Drug Res., 1997, v.47, 11, p. 1218-1221 [14]).It was shown that 1,2-benzisothiazol-3-one and its 2-amino derivative of the general formula VI
where R = H or NH 2 ,
have the ability to inhibit platelet aggregation in vitro caused by ADP (IC 50 > 200 μM) (KH Baggaley, PD English et al. "Inhibitors of blood platelet aggregation. Effects of some 1,2-benzisothiazol-3-ones on platelet responsiveness to adenosine diphosphate and collagen. "J. Med. Chem., 1985, v. 28, 11, p. 1661-1667 [13]; P. Vicini, C. Manotti et al." Synthesis and antiplatelet effects of 2-amino -1,2-benzisothiazolin-3-one. "Arzneim.- Forsch./Drug Res., 1997, v. 47, 11, p. 1218-1221 [14]).
Влияние бензизотиазолонов общей формулы VI на активность ОТ ВИЧ и каспазы-3 не исследовано. The effect of benzisothiazolones of general formula VI on the activity of HIV RT and caspase-3 has not been studied.
Известны производные антра[2,1-d]изотиазол-3,6,11-триона общей формулы VII
где R - Н, метил, бензил, фенил или замещенный фенил,
в качестве продуктов химического синтеза (F. A. Kucherov, S. G. Zlotin. "Synthesis of linear and angular anthraquinonoisothiazole-3-ones, their S-oxides and S, S-dioxides. " Russ. Chem. Bull., 2001, v.50, 9, р. 1657-1662 [15] ). Фармакологические и биохимические свойства данных соединений не изучены.Derivatives of anthra [2,1-d] isothiazole-3,6,11-trion of general formula VII are known
where R is H, methyl, benzyl, phenyl or substituted phenyl,
as chemical synthesis products (FA Kucherov, SG Zlotin. "Synthesis of linear and angular anthraquinonoisothiazole-3-ones, their S-oxides and S, S-dioxides." Russ. Chem. Bull., 2001, v. 50, 9 , p. 1657-1662 [15]). The pharmacological and biochemical properties of these compounds have not been studied.
Известно, что ряд производных изотиазол-3-она оказывают ингибирующее действие на активность некоторых тиолзависимых ферментов, в частности p56 (lck) тирозиновой протеинкиназы (J. M. Trevillyan, X. G. Chiou et al. "Inhibition of p56 (lck) tyrosine kinase by isothiazolones." Arch. Biochem. Biophys. , 1999, v.364, 1, p.19-29 [16]), теломеразы (N. Hayakawa, K. Nozawa et al. "Isothiazolone derivatives selectively inhibit telomerase from human and rat cancer cells in vitro." Biochemistry, 1999, v.38, 35, p.11501-11507 [17]), а также предотвращают образование стромелизина из простромелизина (E. C. Amer, M. A. Pratta et al. "Isothiazolones interfere with normal matrix metalloproteinase activation and inhibit cartilage proteoglycan degradation. " Biochem J. , 1996, v.318, pt.2, p.417-424 [18]). Установлено, что данный эффект может быть обусловлен взаимодействием таких соединений с функционально важной меркаптогруппой цистеина, приводящим к раскрытию изотиазольного цикла с образованием тиолдисульфидной связи с белком [16, 17, 18]. A number of isothiazol-3-one derivatives are known to have an inhibitory effect on the activity of certain thiol-dependent enzymes, in particular p56 (lck) tyrosine protein kinase (JM Trevillyan, XG Chiou et al. "Inhibition of p56 (lck) tyrosine kinase by isothiazolones." Arch Biochem. Biophys., 1999, v. 364, 1, p. 19-29 [16]), telomerase (N. Hayakawa, K. Nozawa et al. "Isothiazolone derivatives selectively inhibitelomerase from human and rat cancer cells in vitro . "Biochemistry, 1999, v. 38, 35, p. 11501-11507 [17]), and also prevent the formation of stromelysin from prostromelysin (EC Amer, MA Pratta et al." Isothiazolones interfere with normal matrix metalloproteinase activation and inhibit cartilage proteoglycan degradation. "Biochem J., 1996, v. 318, pt. 2, p. 417-42 4 [18]). It was established that this effect may be due to the interaction of such compounds with the functionally important mercapto group of cysteine, leading to the opening of the isothiazole ring with the formation of a thiol disulfide bond with the protein [16, 17, 18].
Наиболее близким к соединениям настоящего изобретения по структуре и свойствам является 2-[3-(пиперидино-1)пропил]-1,2-бензизотиазол-3-он VIII
который ингибирует агрегацию тромбоцитов под действием коллагена или аденозин-5'-дифосфата (АДФ) ([13] - прототип).The closest to the compounds of the present invention in structure and properties is 2- [3- (piperidino-1) propyl] -1,2-benzisothiazol-3-one VIII
which inhibits platelet aggregation under the action of collagen or adenosine 5'-diphosphate (ADP) ([13] prototype).
Данное соединение, согласно опубликованным данным, обладает недостаточно выраженными фармакологическими свойствами (IC50=57 мкМ в условиях in vitro). Его влияние на активность тиолзависимых ферментов не изучено.This compound, according to published data, has insufficiently expressed pharmacological properties (IC 50 = 57 μM in vitro). Its effect on the activity of thiol-dependent enzymes has not been studied.
Целью изобретения является создание новых гетероциклических соединений в ряду аннелированных производных изотиазолона, обладающих улучшенными фармакологическими свойствами. The aim of the invention is the creation of new heterocyclic compounds in a series of annelated derivatives of isothiazolone with improved pharmacological properties.
Указанная цель достигается новыми производными антра[2,1-d]изотиазол-3,6,11-триона вышеуказанной общей формулы I, где А - низший алкилен, R1 и R2 (независимо) - низший алкил или R1 и R2 вместе с атомом азота образуют шестичленный насыщенный гетероцикл, который дополнительно может содержать гетероатом, такой как атом кислорода, и их фармакологически приемлемыми солями. Предпочтительно данные соединения ингибируют агрегацию тромбоцитов, а также снижают активность ряда тиолзависимых ферментов.This goal is achieved by new derivatives of anthra [2,1-d] isothiazole-3,6,11-trion of the above general formula I, where A is lower alkylene, R 1 and R 2 (independently) lower alkyl or R 1 and R 2 together with the nitrogen atom form a six-membered saturated heterocycle, which may additionally contain a heteroatom, such as an oxygen atom, and their pharmacologically acceptable salts. Preferably, these compounds inhibit platelet aggregation and also reduce the activity of a number of thiol-dependent enzymes.
В частности, соединения настоящего изобретения ингибируют ОТ ВИЧ и каспазу-3 - ферменты, содержащие функционально важные остатки цистеина и представляющие фармакологический интерес. ОТ ВИЧ (РНК-зависимая ДНК-полимераза) катализирует образование провирусной ДНК на матрице вирусной РНК, способствуя репликации ВИЧ, и является в настоящее время одной из ключевых мишеней в химиотерапии СПИД (например, H. Jonckheere, J. Anne, E. De Clercq. "The HIV-1 reverse transcription (RT) process as target for RT inhibitors." Med. Res. Rev., 2000, v.20, 2, p. 129-154 [19]). Каспаза-3 (эффекторная цистеиновая протеаза, активирующаяся при апоптозе) катализирует расщепление белков после остатков аспарагиновой кислоты (G.M. Cohen "Caspases: the executioners of apoptosis." Biochem. J., 1997, v.326, pt.1, p.1-16 [20]). Соединения, ингибирующие данный фермент, обладают цитопротекторным действием и рассматриваются как потенциальные фармакологические средства для лечения инфаркта миокарда, церебральной ишемии, болезни Альцгеймера, остеоартрита, цирроза печени и других заболеваний (например, T. Rudel. "Caspase inhibitors in prevention of apoptosis." Herz, 1999, v.24, 3, p.236-241 [21]; N. Guttenplan, C. Lee, W. H. Frishman. "Inhibition of myocardial apoptosis as a therapeutic target in cardiovascular disease prevention: focus on caspase inhibition." Heart Dis., 2001, v.3, 5, p.313-318 [22]; H.J. Rideout, L. Stefanis. "Caspase inhibition: a potential therapeutic strategy in neurological diseases." Histol. Histopathol., 2001, v.l6, 3, p.895-908 [23]). In particular, the compounds of the present invention inhibit HIV RT and caspase-3 enzymes containing functionally important cysteine residues and of pharmacological interest. HIV RT (RNA-dependent DNA polymerase) catalyzes the formation of proviral DNA on the viral RNA matrix, facilitating HIV replication, and is currently one of the key targets in AIDS chemotherapy (e.g., H. Jonckheere, J. Anne, E. De Clercq . "The HIV-1 reverse transcription (RT) process as target for RT inhibitors." Med. Res. Rev., 2000, v.20, 2, p. 129-154 [19]). Caspase-3 (an apoptotic activating cysteine protease) catalyzes the cleavage of proteins after aspartic acid residues (GM Cohen "Caspases: the executioners of apoptosis." Biochem. J., 1997, v. 326, pt.1, p.1- 16 [20]). Compounds that inhibit this enzyme have a cytoprotective effect and are considered as potential pharmacological agents for treating myocardial infarction, cerebral ischemia, Alzheimer's disease, osteoarthritis, cirrhosis and other diseases (for example, T. Rudel. "Caspase inhibitors in prevention of apoptosis." Herz , 1999, v.24, 3, p.236-241 [21]; N. Guttenplan, C. Lee, WH Frishman. "Inhibition of myocardial apoptosis as a therapeutic target in cardiovascular disease prevention: focus on caspase inhibition." Heart Dis., 2001, v. 3, 5, p. 313-318 [22]; HJ Rideout, L. Stefanis. "Caspase inhibition: a potential therapeutic strategy in neurological diseases." Histol. Histopathol., 2001, v.l6 , 3, p. 895-908 [23]).
Производные антра[2,1-d]изотиазол-3,6,11-триона общей формулы I, где А - низший алкилен, причем А≠CH2, a R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, были синтезированы способами, основанными на известных реакциях, таких как ацилирование первичных аминов с помощью хлорангидрида замещенной антрахинонкарбоновой кислоты [15], нуклеофильное замещение ароматической нитрогруппы на алкилтиогруппу (S.G. Zlotin, P.G. Kislitsin et al. "Synthetic utilization of polynitroaromatic compounds. 1. S-derivatization of 1-substituted 2,4,6-trinitrobenzenes with thioles. " J. Org. Chem., 2000, v.65, 25, p. 8439-8443 [24] ), циклизации амидов о-(алкилтио)аренкарбоновых кислот в изотиазолоны под действием сульфурилхлорида (патент Японии 07330745 [95330745] , C07D 275/04, 1995; Chem. Abstr. 1996, v.124, 289523j [25]; Европейский патент 657438, C07D 275/04, on. 1995 г. [26]) и алкилирования аминов алкилгалогенидами (E. K. Harvill, R. M. Herbst, E. G. Schviner. "Halogenoalkyltetrazoles and aminoalkyltetrazoles", J. Org. Chem., 1952, v. l7, 12, p.1597 [27]).Derivatives of anthra [2,1-d] isothiazole-3,6,11-trion of the general formula I, where A is lower alkylene, with A ≠ CH 2 , a R 1 and R 2 having the above meanings, were synthesized by methods based on known reactions, such as acylation of primary amines with substituted anthraquinone carboxylic acid chloride [15], nucleophilic substitution of an aromatic nitro group for an alkylthio group (SG Zlotin, PG Kislitsin et al. "Synthetic utilization of polynitroaromatic compounds. 1. S-derivatization of 1-substituted 2 , 4,6-trinitrobenzenes with thioles. "J. Org. Chem., 2000, v. 65, 25, p. 8439-8443 [24]), cyclization of amides of o- (alkylthio) arenecarboxylic ki slot in isothiazolones by sulfuryl chloride (Japanese Patent 07330745 [95330745], C07D 275/04, 1995; Chem. Abstr. 1996, v.124, 289523j [25]; European Patent 657438, C07D 275/04, on. 1995. [26]) and alkylation of amines with alkyl halides (EK Harvill, RM Herbst, EG Schviner. "Halogenoalkyltetrazoles and aminoalkyltetrazoles", J. Org. Chem., 1952, v. l7, 12, p. 1597 [27]).
В частности, производные антра[2,1-d]изотиазол-3,6,11-триона общей формулы I, где А - низший алкилен, причем А≠СН2, а R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, получены способом, заключающимся в том, что амин, содержащий первичную аминогруппу, общей формулы IX
Н2N-А-NR1R2 (IX),
где A, R1 и R2 имеют вышеуказанные значения,
ацилируют хлорангидридом 1-нитро-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-карбоновой кислоты в смеси бензол/вода, полученный соответствующий N-замещенный 1-нитро-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-карбоксамид обрабатывают последовательно карбонатом калия и тиоэтилатом натрия в среде диметилформамида (ДМФА), полученный соответствующий N-замещенный 1-этилтио-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-карбоксамид вводят во взаимодействие с сульфурилхлоридом в среде безводного хлористого метилена с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли (например, гидрохлорида, фумарата или цитрата) (способ А, схема 1, см. в конце описания).In particular, derivatives of anthra [2,1-d] isothiazole-3,6,11-trion of the general formula I, where A is lower alkylene, with A ≠ CH 2 and R 1 and R 2 having the above meanings, obtained by the method, consisting in the fact that the amine containing the primary amino group of General formula IX
H 2 N-A-NR 1 R 2 (IX),
where A, R 1 and R 2 have the above meanings,
acylated with 1-nitro-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracene-2-carboxylic acid chloride in a benzene / water mixture, the corresponding N-substituted 1-nitro-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracene-2 obtained β-carboxamide is treated sequentially with potassium carbonate and sodium thioethylate in dimethylformamide (DMF) medium, and the corresponding N-substituted 1-ethylthio-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracene-2-carboxamide obtained is reacted with sulfuryl chloride in anhydrous methylene chloride medium followed by isolation of the target product in the form of free based or a pharmacologically acceptable salt (e.g., hydrochloride, fumarate or citrate) (method A, Scheme 1, see end of description).
Производные антра[2,1-d]изотиазол-3,6,11-триона общей формулы I, где А - низший алкилен, причем А≠СН2, R1 и R2 (независимо) - низший алкил или вместе с атомом азота образуют шестичленный насыщенный гетероцикл, были получены также альтернативным способом, заключающимся в том, что аминоалкилгалогенид общей формулы X
H2N-A-Hal (X),
где А имеет вышеуказанные значения и Hal - атом хлора или брома,
взятый в виде соли, ацилируют хлорангидридом 1-нитро-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-карбоновой кислоты в смеси бензол/вода в присутствии карбоната калия, полученный соответствующий N-замещенный 1-нитро-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-карбоксамид обрабатывают карбонатом калия и тиометилатом натрия в среде ДМФА, полученный соответствующий N-замещенный 1-метилтио-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-карбоксамид вводят во взаимодействие с сульфурилхлоридом в среде безводного хлористого метилена, после чего полученный промежуточный 2-(галоидалкил)антра[2,1-d] изотиазол-3,6,11(2Н)-трион подвергают реакции с амином общей формулы XI
HNR1R2 (XI),
где R1 и R2 имеют вышеуказанные значения,
в среде ДМФА в присутствии карбоната калия и при необходимости иодида щелочного металла, такого как иодид калия, при температуре 50-55oС с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли (способ Б, схема 2, смотри в конце описания).Derivatives of anthra [2,1-d] isothiazole-3,6,11-trion of the general formula I, where A is lower alkylene, with A ≠ CH 2 , R 1 and R 2 (independently) lower alkyl or together with the nitrogen atom form a six-membered saturated heterocycle, were also obtained by an alternative method, namely, that the aminoalkyl halide of the general formula X
H 2 NA-Hal (X),
where A has the above meanings and Hal is a chlorine or bromine atom,
taken as a salt, acylated with 1-nitro-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracene-2-carboxylic acid chloride in a benzene / water mixture in the presence of potassium carbonate, the corresponding N-substituted 1-nitro-9,10- obtained dioxo-9,10-dihydroanthracene-2-carboxamide is treated with potassium carbonate and sodium thiomethylate in DMF; the corresponding N-substituted 1-methylthio-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracene-2-carboxamide obtained is reacted with sulfuryl chloride in anhydrous methylene chloride, after which the obtained intermediate 2- (haloalkyl) an [2,1-d] isothiazole-3,6,11 (2H) -trione is reacted with an amine of the general formula XI
HNR 1 R 2 (XI),
where R 1 and R 2 have the above meanings,
in DMF in the presence of potassium carbonate and, if necessary, an alkali metal iodide, such as potassium iodide, at a temperature of 50-55 o With the subsequent isolation of the target product in the form of a free base or a pharmacologically acceptable salt (method B, scheme 2, see the end of the description )
Исходный хлорангидрид 1-нитро-9,10-диоксо-9,10-дигидро-антрацен-2-карбоновой кислоты был получен известным способом - обработкой соответствующей кислоты хлористым тионилом в среде абсолютного бензола при температуре кипения реакционной смеси [15]. The starting acid chloride of 1-nitro-9,10-dioxo-9,10-dihydro-anthracene-2-carboxylic acid was obtained in a known manner — by treating the corresponding acid with thionyl chloride in absolute benzene at the boiling point of the reaction mixture [15].
Производные антра[2,1-d]изотиазол-3,6,11-триона общей формулы I, где А= СН2, а R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, были получены известным способом по реакции Манниха конденсацией производного изотиазол-3-она с вторичными аминами в присутствии формальдегида (E.D. Weiler, G.A. Miller "Isothiazoles VII: N-Hydroxyalkylation and Mannich Reaction of 4-Isothiazolin-3-ones." J. Heterocycl. Chem., 1976, v.l3, 5, p.1097-1098 [28]).Derivatives of anthra [2,1-d] isothiazole-3,6,11-trion of the general formula I, where A = CH 2 and R 1 and R 2 have the above meanings, were obtained in a known manner by the Mannich reaction by condensation of an isothiazole-3 derivative -one with secondary amines in the presence of formaldehyde (ED Weiler, GA Miller "Isothiazoles VII: N-Hydroxyalkylation and Mannich Reaction of 4-Isothiazolin-3-ones." J. Heterocycl. Chem., 1976, v.l3, 5, p .1097-1098 [28]).
В частности, исходный антра[2,1-d]изотиазол-3,6,11(2Н)-трион вводили во взаимодействие со вторичным амином вышеуказанной общей формулы XI, где R1 и R2 имеют вышеприведенные значения, в присутствии водного раствора формальдегида при 45-50oС с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли (способ В, схема 3, смотри в конце описания).In particular, the starting anthra [2,1-d] isothiazole-3,6,11 (2H) -trione was reacted with a secondary amine of the above general formula XI, wherein R 1 and R 2 are as defined above, in the presence of an aqueous solution of formaldehyde at 45-50 o With the subsequent isolation of the target product in the form of a free base or a pharmacologically acceptable salt (method B, scheme 3, see the end of the description).
Исходный антра[2,1-d] изотиазол-3,6,11(2Н)-трион был получен известным способом - обработкой 1-метилтио-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-карбоксамида сульфурилхлоридом в среде безводного хлористого метилена [15]. The starting anthra [2,1-d] isothiazole-3,6,11 (2H) -trione was obtained in a known manner by treating 1-methylthio-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracene-2-carboxamide with sulfuryl chloride in anhydrous medium methylene chloride [15].
Изобретение иллюстрируется следующими примерами. The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1. 2-[2-(Диметиламино)этил] антра[2,1-d] изотиазол-3,6,11(2Н)-триона гидрохлорид (4) (способ А). Example 1. 2- [2- (Dimethylamino) ethyl] anthra [2,1-d] isothiazole-3,6,11 (2H) -trione hydrochloride (4) (method A).
a) N-[2-(Диметиламино)этил] -нитро-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-карбоксамида гидрохлорид (2). a) N- [2- (Dimethylamino) ethyl] nitro-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracene-2-carboxamide hydrochloride (2).
К суспензии хлорангидрида 1-нитро-9,10-диоксо-9,10-дигидро-антрацен-2-карбоновой кислоты [15] (0,30 г, 0,95 ммоль) в гетерофазной системе бензол/вода (1: 1, об.) при интенсивном перемешивании добавляют 0,11 мл (0,088 г, 1,00 ммоль) 2-(диметиламино)этиламина. Смесь перемешивают 2 ч при 25oС, осадок отфильтровывают, промывают последовательно водой (2 x 10 мл), 10% НСl (2 x 10 мл) и этиловым спиртом (2 x 10 мл) и сушат на воздухе. Получают 0,31 г соединения 2, (выход 82%). Т. пл. 282-285oС.
To a suspension of 1-nitro-9,10-dioxo-9,10-dihydro-anthracene-2-carboxylic acid chloride [15] (0.30 g, 0.95 mmol) in a benzene / water heterophase system (1: 1, vol.) with vigorous stirring, add 0.11 ml (0.088 g, 1.00 mmol) of 2- (dimethylamino) ethylamine. The mixture was stirred for 2 hours at 25 ° C. , the precipitate was filtered off, washed successively with water (2 x 10 ml), 10% Hcl (2 x 10 ml) and ethyl alcohol (2 x 10 ml) and dried in air. Obtain 0.31 g of compound 2, (yield 82%). T. pl. 282-285 o C.
Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-(d6, δ, м.д., J, Гц): 2,82 (д, 6 Н, НМе2Н+, J=4,4); 3,26 (м, 2 Н, -CH2NMe2); 3,64 (м, 2 H, NHCH2-); 7,92-8,00 (м, 2 Н, Н-6, Н-7); 8,09-8,23 (м, 2 Н, Н-5, Н-8); 8,43 (д, 1 Н, Н-3, J=7,7); 8,50 (д, 1 Н, Н-4, J=7,7); 9,54 (т, 1 H, NHCH2-, J=4,9); 10,73 (уш, с, 1 Н, NМе2H+). 1 H NMR spectrum (DMSO- (d 6 , δ, ppm, J, Hz): 2.82 (d, 6 N, NMe 2 H + , J = 4.4); 3.26 (m, 2 H, -CH 2 NMe 2 ); 3.64 (m, 2 H, NHCH 2 -); 7.92-8.00 (m, 2 H, H-6, H-7); 8.09- 8.23 (m, 2 H, H-5, H-8); 8.43 (d, 1 H, H-3, J = 7.7); 8.50 (d, 1 H, H-4 , J = 7.7); 9.54 (t, 1 H, NHCH 2 -, J = 4.9); 10.73 (br, s, 1 H, NMe 2 H + ).
Найдено (%): С 56,73; Н 4,51; Cl 8,64; N 10,51. C19H18ClN3O5.Found (%): C 56.73; H 4.51; Cl 8.64; N, 10.51. C 19 H 18 ClN 3 O 5 .
Вычислено (%): С 56,51; Н 4,49; Cl 8,78; N 10,41. Calculated (%): C 56.51; H 4.49; Cl 8.78; N, 10.41.
б) N-[2-(Диметиламино)этил] -1-этилтио-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-карбоксамид (3)
К суспензии амида 2 (0,74 г, 1,83 ммоль) в ДМФА (10 мл) прибавляют карбонат калия (0,27 г, 1,9 ммоль) и перемешивают 30 мин при 25oС, после чего прибавляют тиоэтилат натрия (0,2 г, 2,38 ммоль) и перемешивают еще 12 ч при 25oС. Реакционную массу выливают в 10% раствор соляной кислоты (50 мл) и перемешивают 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой (3 x 15 мл), перекристаллизовывают из смеси тетрагидрофуран (ТГФ)/этанол (1:2) и высушивают. Получают 0,57 г соединения 3 (выход 81%). Т. пл. 161 - 162oС.b) N- [2- (Dimethylamino) ethyl] -1-ethylthio-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracene-2-carboxamide (3)
Potassium carbonate (0.27 g, 1.9 mmol) was added to a suspension of amide 2 (0.74 g, 1.83 mmol) in DMF (10 ml) and stirred for 30 min at 25 ° C, after which sodium thioethylate was added ( 0.2 g, 2.38 mmol) and stirred for another 12 hours at 25 ° C. The reaction mass was poured into a 10% hydrochloric acid solution (50 ml) and stirred for 30 minutes. The precipitate formed is filtered off, washed with water (3 x 15 ml), recrystallized from a mixture of tetrahydrofuran (THF) / ethanol (1: 2) and dried. Obtain 0.57 g of compound 3 (yield 81%). T. pl. 161 - 162 o C.
Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, δ, м.д., J, Гц): 1,10 (т, 3 Н, SCH2СН3, J=7,7); 2,25 (с, 6 Н, -NMe2); 2,45-2,53 (м, 2 H, -CH2NMe2); 2,89 (кв, 2 H, SCH2CH3, J= 7,7); 3,34-3,43 (м, 2 Н, NCH2-); 7,73 (д, 1 Н, Н-3, J=7,7); 7,86-7,97 (м, 2 Н, Н-6, Н-7); 8,12-8,21 (м, 2 Н, Н-5, Н-8); 8,15 (д, 1 Н, Н-4, J=7,7); 8,59 (т, 1 Н, NHCH2-, J=5,5). 1 H NMR spectrum (DMSO-d 6 , δ, ppm, J, Hz): 1.10 (t, 3 N, SCH 2 CH 3 , J = 7.7); 2.25 (s, 6H, -NMe 2 ); 2.45-2.53 (m, 2 H, -CH 2 NMe 2 ); 2.89 (q, 2 H, SCH 2 CH 3 , J = 7.7); 3.34-3.43 (m, 2H, NCH 2 -); 7.73 (d, 1 H, H-3, J = 7.7); 7.86-7.97 (m, 2 H, H-6, H-7); 8.12-8.21 (m, 2 H, H-5, H-8); 8.15 (d, 1 H, H-4, J = 7.7); 8.59 (t, 1H, NHCH 2 -, J = 5.5).
Найдено (%): С 66,05; Н 5,82; N 7,44; S 8,41. C21H22O3S.Found (%): C 66.05; H 5.82; N, 7.44; S, 8.41. C 21 H 22 O 3 S.
Вычислено (%): С 65,95; Н 5,80; N 7,32; S 8,38. Calculated (%): C 65.95; H 5.80; N, 7.32; S 8.38.
в) 2-[2-(Диметиламино)этил] антра[2,1-d] изотиазол-3,6,11(2Н)-триона гидрохлорид (4). c) 2- [2- (Dimethylamino) ethyl] anthra [2,1-d] isothiazole-3,6,11 (2H) -trione hydrochloride (4).
К суспензии амида 3 (0,57 г, 1,49 ммоль) в абсолютном СН2Сl2 (8 мл) при интенсивном перемешивании прибавляют сульфурилхлорид (0,15 мл, 1,84 ммоль). После быстрого растворения осадка через 5-8 сек из красного раствора начинается выпадение продукта реакции. Реакционную массу перемешивают 1,5 ч при 20oС, разбавляют петролейным эфиром (50 мл), осадок отфильтровывают, промывают петролейным эфиром (3 x 15 мл), перекристаллизовывают из диметилсульфоксида (ДМСО) и высушивают. Получают 0,23 г соединения 4 (выход 39%). Т. пл. 317-319oС.
To a suspension of amide 3 (0.57 g, 1.49 mmol) in absolute CH 2 Cl 2 (8 ml), sulfuryl chloride (0.15 ml, 1.84 mmol) was added with vigorous stirring. After rapid dissolution of the precipitate after 5-8 seconds from the red solution, the reaction product precipitates. The reaction mass is stirred for 1.5 hours at 20 ° C. , diluted with petroleum ether (50 ml), the precipitate is filtered off, washed with petroleum ether (3 x 15 ml), recrystallized from dimethyl sulfoxide (DMSO) and dried. 0.23 g of compound 4 is obtained (yield 39%). T. pl. 317-319 o C.
Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, δ, м.д., J, Гц): 2,50 (с, 6 Н, -NMe2); 3,42-3,53 (м, 2 Н, -CH2NMe2); 4,31 (т, 2 Н, NCH2-, J=4,9); 7,93-8,04 (м, 2 Н, Н-8, Н-9); 8,14-8,30 (м, 2 Н, Н-7, Н-10); 8,21 (д, 1 Н, H-4,J=7,7); 8,37 (д, 1 Н, H-5,J=7,7). 1 H NMR Spectrum (DMSO-d 6 , δ, ppm, J, Hz): 2.50 (s, 6 N, -NMe 2 ); 3.42-3.53 (m, 2H, -CH 2 NMe 2 ); 4.31 (t, 2 H, NCH 2 -, J = 4.9); 7.93-8.04 (m, 2 H, H-8, H-9); 8.14-8.30 (m, 2 H, H-7, H-10); 8.21 (d, 1 H, H-4, J = 7.7); 8.37 (d, 1 H, H-5, J = 7.7).
Найдено (%): С 58,77; Н 4,52; Cl 8,95; N 7,21; S 8,07. С19Н17СlNО3S.Found (%): C 58.77; H 4.52; Cl 8.95; N, 7.21; S 8.07. C 19 H 17 ClNO 3 S.
Вычислено (%): С 58,68; Н 4,41; Cl 9,12; N 7,20; S 8,25. Calculated (%): C 58.68; H 4.41; Cl 9.12; N, 7.20; S 8.25.
Пример 2. 2-[2-(Диметиламино)этил] антра[2,1-d1]изотиазол-3,6,11(2Н)-трион (5). Example 2. 2- [2- (Dimethylamino) ethyl] anthra [2,1-d1] isothiazole-3,6,11 (2H) -trion (5).
Гидрохлорид 4 (0,5 г, 1,29 ммоль) суспендируют в 10 мл воды и при перемешивании прибавляют ацетат натрия (0,12 г, 1,36 ммоль), после чего весь осадок переходит в раствор. Продукт экстрагируют из воды этилацетатом (5 x 5 мл), органические фракции объединяют, сушат безводным сульфатом магния, отгоняют растворитель в вакууме, остаток высушивают и получают 0,24 г соединения 5 (выход 53%). Т. пл. 168-170oС.
Hydrochloride 4 (0.5 g, 1.29 mmol) is suspended in 10 ml of water and sodium acetate (0.12 g, 1.36 mmol) is added with stirring, after which the whole precipitate goes into solution. The product was extracted from water with ethyl acetate (5 x 5 ml), the organic fractions were combined, dried with anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off in vacuo, the residue was dried, and 0.24 g of compound 5 was obtained (yield 53%). T. pl. 168-170 o C.
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д., J, Гц): 2,37 (с, 6 Н, -NMe2); 2,73 (т, 2 Н, -CH2NMe2, J= 5,3); 4,06 (т, 2 Н, NCH2-, J=5,3); 7,81-7,91 (м, 2 Н, Н-8, Н-9); 8,26-8,38 (м, 2 Н, Н-7, Н-10); 8,30 (д, 1 Н, Н-4, J=6,5); 8,42 (д, 1 Н, Н-5, J=6,5). 1 H NMR Spectrum (CDCl 3 , δ, ppm, J, Hz): 2.37 (s, 6 N, -NMe 2 ); 2.73 (t, 2 H, -CH 2 NMe 2 , J = 5.3); 4.06 (t, 2 H, NCH 2 -, J = 5.3); 7.81-7.91 (m, 2 H, H-8, H-9); 8.26-8.38 (m, 2 H, H-7, H-10); 8.30 (d, 1 H, H-4, J = 6.5); 8.42 (d, 1 H, H-5, J = 6.5).
Найдено (%): С 64,92; Н 4,51; N 8,02; S 9,12. С19Н16О3S.Found (%): C 64.92; H 4.51; N, 8.02; S 9.12. C 19 H 16 O 3 S.
Вычислено (%): С 64,76; Н 4,58; N 7,95; S 9,10. Calculated (%): C 64.76; H 4.58; N, 7.95; S 9.10.
Пример 3. 2-[2-(Диметиламино)этил] антра[2,1-d] изотиазол-3,6,11(2Н)-триона фумарат (6). Example 3. 2- [2- (Dimethylamino) ethyl] anthra [2,1-d] isothiazole-3,6,11 (2H) -trione fumarate (6).
К суспензии триона 5 (0,1 г, 0,28 ммоль) в 5 мл абсолютного метанола прибавляют 2,1 мл 2% раствора фумаровой кислоты (0,033 г, 0,28 ммоль) в абсолютном метаноле. Смесь перемешивают при 35oС 1 ч, отгоняют растворитель в вакууме, остаток высушивают. Получают 0,13 г соединения 6 (выход 98%). Т. разл. >270oС.
2.1 ml of a 2% solution of fumaric acid (0.033 g, 0.28 mmol) in absolute methanol are added to a suspension of Trion 5 (0.1 g, 0.28 mmol) in 5 ml of absolute methanol. The mixture was stirred at 35 ° C. for 1 hour, the solvent was distilled off in vacuo, and the residue was dried. Obtain 0.13 g of compound 6 (yield 98%). T. decomp. > 270 o C.
Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, δ, м.д., J, Гц): 2,45 (с, 6 Н, -NMe2); 2,74-2,96 (м, 2 Н, -CH2NMe2); 4,08 (т, 2 Н, NCH2-, J=4,5); 6,59 (с, 2 Н, (СН)2(СООН)2); 7,93-8,08 (м, 2 Н, Н-8, Н-9); 8,14-8,31 (м, 2 Н, Н-7, Н-10); 8,21 (д, 1 Н, Н-4, J=7,7); 8,37 (д, 1 Н, Н-5, J=7,7). 1 H NMR Spectrum (DMSO-d 6 , δ, ppm, J, Hz): 2.45 (s, 6 N, -NMe 2 ); 2.74-2.96 (m, 2H, -CH 2 NMe 2 ); 4.08 (t, 2 H, NCH 2 -, J = 4.5); 6.59 (s, 2 H, (CH) 2 (COOH) 2 ); 7.93-8.08 (m, 2 H, H-8, H-9); 8.14-8.31 (m, 2 H, H-7, H-10); 8.21 (d, 1 H, H-4, J = 7.7); 8.37 (d, 1 H, H-5, J = 7.7).
Найдено (%): С 59,10; Н 4,31; N 5,93; S 6,78. C23H20N2O7S.Found (%): C 59.10; H 4.31; N, 5.93; S 6.78. C 23 H 20 N 2 O 7 S.
Вычислено (%): С 58,97; Н 4,30; N 5,98; S 6,84. Calculated (%): C 58.97; H 4.30; N, 5.98; S 6.84.
Пример 4. 2-[2-(Диметиламино)этил] антра[2,1-d] изотиазол-3,6,11(2Н)-триона цитрат (7). Example 4. 2- [2- (Dimethylamino) ethyl] anthra [2,1-d] isothiazole-3,6,11 (2H) -trione citrate (7).
К суспензии триона 5 (0,1 г, 0,28 ммоль) в 5 мл абсолютного метанола прибавляют 3,7 мл 2% раствора лимонной кислоты (0,058 г, 0,28 ммоль) в абсолютном метаноле. Смесь перемешивают при 35oС 1 ч, отгоняют растворитель в вакууме, остаток высушивают. Получают 0,15 г соединения 7 (выход 98%). Т. разл. >270oС.
3.7 ml of a 2% solution of citric acid (0.058 g, 0.28 mmol) in absolute methanol are added to a suspension of Trion 5 (0.1 g, 0.28 mmol) in 5 ml of absolute methanol. The mixture was stirred at 35 ° C. for 1 hour, the solvent was distilled off in vacuo, and the residue was dried. Obtain 0.15 g of compound 7 (yield 98%). T. decomp. > 270 o C.
Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, δ, м.д., J, Гц): 2,62 (с, 6 Н, -NMe2); 2,65 (с, 4 Н, (НО)С(СН2)(СООН)3); 3,05-3,21 (м, 2 Н, -CH2NMe2); 4,08-4,24 (м, 2 Н, NCH2-); 3,19 (с, 2 Н, (НО)С(СН2)(СООН)3); 7,93-8,08 (м, 2 Н, Н-8, Н-9); 8,14-8,27 (м, 2 Н, Н-7, Н-10); 8,17 (д, 1 Н, Н-4, J=7,3); 8,34 (д, 1 Н, Н-5, J=7,3). 1 H NMR Spectrum (DMSO-d 6 , δ, ppm, J, Hz): 2.62 (s, 6 N, -NMe 2 ); 2.65 (s, 4 H, (HO) C (CH 2 ) (COOH) 3 ); 3.05-3.21 (m, 2H, -CH 2 NMe 2 ); 4.08-4.24 (m, 2H, NCH 2 -); 3.19 (s, 2 H, (HO) C (CH 2 ) (COOH) 3 ); 7.93-8.08 (m, 2 H, H-8, H-9); 8.14-8.27 (m, 2 H, H-7, H-10); 8.17 (d, 1 H, H-4, J = 7.3); 8.34 (d, 1 H, H-5, J = 7.3).
Найдено (%): С 55,42; Н 4,12; N 5,23; S 5,91. C25H24N2O10S.Found (%): C 55.42; H 4.12; N, 5.23; S 5.91. C 25 H 24 N 2 O 10 S.
Вычислено (%): С 55,14; Н 4,44; N 5,14; S 5,89. Calculated (%): C 55.14; H 4.44; N, 5.14; S 5.89.
Пример 5. 2-[2-(4-Морфолинил)этил]антра[2,1-d]изотиазол-3,6,11(2Н)-трион (11) (способ Б). Example 5. 2- [2- (4-Morpholinyl) ethyl] anthra [2,1-d] isothiazole-3,6,11 (2H) -trion (11) (method B).
а) N-(2-Хлорэтил)-1-нитро-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-карбоксамид (8). a) N- (2-Chloroethyl) -1-nitro-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracene-2-carboxamide (8).
К суспензии хлорангидрида 1-нитро-9,10-диоксо-9,10-дигидро-антрацен-2-карбоновой кислоты [15] (0,30 г, 0,95 ммоль) в гетерофазной системе бензол/вода (1:1, об.) при интенсивном перемешивании последовательно добавляют 2-хлорэтиламина гидрохлорид (0,12 г, 1,03 ммоль) и карбонат калия (0,3 г, 2,17 ммоль). Смесь перемешивают 2 ч при 25oС, отфильтровывают, промывают последовательно водой (2 x 10 мл), 10% НСl (2 x 10 мл) и этиловьм спиртом (2 x 10 мл). Осадок сушат на фильтре и получают 0,28 г соединения 8 (выход 84%). Т. пл. 259-262oС.
To a suspension of 1-nitro-9,10-dioxo-9,10-dihydro-anthracene-2-carboxylic acid chloride [15] (0.30 g, 0.95 mmol) in a benzene / water heterophase system (1: 1, vol.) with vigorous stirring, 2-chloroethylamine hydrochloride (0.12 g, 1.03 mmol) and potassium carbonate (0.3 g, 2.17 mmol) are successively added. The mixture is stirred for 2 hours at 25 ° C. , filtered off, washed successively with water (2 x 10 ml), 10% HCl (2 x 10 ml) and ethyl alcohol (2 x 10 ml). The precipitate was dried on a filter and 0.28 g of compound 8 was obtained (yield 84%). T. pl. 259-262 o C.
Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, δ, м.д., J, Гц): 3,59 (м, 2 Н, -CH2Cl); 3,74 (м, 2 Н, NHCH2-); 7,92-8,02 (м, 2 Н, Н-6, Н-7); 8,10-8,25 (м, 2 Н, Н-5, Н-8); 8,17 (д, 1 Н, Н-3, J=7,7); 8,48 (д, 1 Н, Н-4,J=7,7); 9,34 (т, 1 Н, NHCH2-, J=4,4). 1 H NMR Spectrum (DMSO-d 6 , δ, ppm, J, Hz): 3.59 (m, 2 N, —CH 2 Cl); 3.74 (m, 2 H, NHCH 2 -); 7.92-8.02 (m, 2 H, H-6, H-7); 8.10-8.25 (m, 2 H, H-5, H-8); 8.17 (d, 1 H, H-3, J = 7.7); 8.48 (d, 1 H, H-4, J = 7.7); 9.34 (t, 1H, NHCH 2 -, J = 4.4).
Найдено (%): С 57,01; Н 3,21; Cl 9,74; N 7,96. С17Н11СlN2О5.Found (%): C 57.01; H 3.21; Cl 9.74; N, 7.96. C 17 H 11 ClN 2 O 5 .
Вычислено (%): С 56,92; Н 3,09; Cl 9,88; N 7,81. Calculated (%): C 56.92; H 3.09; Cl 9.88; N, 7.81.
б) N-(2-Хлорэтил)-1-метилтио-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-карбоксамнд (9). b) N- (2-Chloroethyl) -1-methylthio-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracene-2-carboxamnd (9).
К суспензии амида 8 (0,5 г, 1,39 ммоль) в ДМФА (8 мл) прибавляют тиометилат натрия (0,12 г, 1,71 ммоль) и перемешивают 10 ч при 20oС. Реакционную массу выливают в 10% НС1 (30 мл) и перемешивают 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой (3 x 15 мл), перекристаллизовывают из смеси ТГФ/этанол (1: 2) и высушивают. Получают 0,37 г соединения 9 (выход 75%). Т. пл. 193-195oС.
Sodium thiomethylate (0.12 g, 1.71 mmol) is added to a suspension of amide 8 (0.5 g, 1.39 mmol) in DMF (8 ml) and stirred for 10 hours at 20 ° C. The reaction mass is poured in 10% HC1 (30 ml) and stirred for 30 minutes. The precipitate formed is filtered off, washed with water (3 x 15 ml), recrystallized from a THF / ethanol mixture (1: 2) and dried. 0.37 g of compound 9 is obtained (75% yield). T. pl. 193-195 o C.
Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, δ, м.д., J, Гц): 2,42 (с, 3 Н, -SСН3); 3,62 (м, 2 Н, -СН2Сl); 3,79 (м, 2 Н, NHCH2-); 7,76 (д, 1 Н, Н-3, J=7,2); 7,85-7,98 (м, 2 Н, Н-6, Н-7); 8,10-8,21 (м, 2 Н, Н-5, Н-8); 8,14 (д, 1 Н, Н-4, J=7,2); 8,98 (т, 1 Н, NHCH2-, J=5,4). 1 H NMR Spectrum (DMSO-d 6 , δ, ppm, J, Hz): 2.42 (s, 3 H, -CHCH 3 ); 3.62 (m, 2 H, -CH 2 Cl); 3.79 (m, 2H, NHCH 2 -); 7.76 (d, 1 H, H-3, J = 7.2); 7.85-7.98 (m, 2 H, H-6, H-7); 8.10-8.21 (m, 2 H, H-5, H-8); 8.14 (d, 1 H, H-4, J = 7.2); 8.98 (t, 1H, NHCH 2 -, J = 5.4).
Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Iотн,%): 361 [M]+/Cl37 (4,1%), 359 [M] +/Cl35 (14,7%), 346 (11,9%, [М]+/Сl37-Me), 344 (28,3%, [M]+/Cl35-Me), 324 (1,6%, [M] +/Cl37-С137, [M]+/Cl35-Cl35), 323 (40,5%, [M]+/Cl37-Cl37-H, [M] +/Cl35-Cl35-H), 308 (100%, [М]+-Cl-Me-H).Mass spectrum (EU, 70 eV), m / z ( Irel ,%): 361 [M] + / Cl 37 (4.1%), 359 [M] + / Cl 35 (14.7%) 346 (11.9%, [M] + / Cl 37- Me), 344 (28.3%, [M] + / Cl 35- Me), 324 (1.6%, [M] + / Cl 37 -C1 37 , [M] + / Cl 35 -Cl 35 ), 323 (40.5%, [M] + / Cl 37 -Cl 37 -H, [M] + / Cl 35 -Cl 35 -H), 308 (100%, [M] + -Cl-Me-H).
Найдено (%): С 60,12; Н 3,93; Cl 9,72; N 3,90; S 8,86. C18H14ClNO3S.Found (%): C 60.12; H 3.93; Cl 9.72; N, 3.90; S 8.86. C 18 H 14 ClNO 3 S.
Вычислено (%): С 60,08; Н 3,92; Cl 9,85; N 3,89; S 8,91. Calculated (%): C 60.08; H 3.92; Cl 9.85; N, 3.89; S 8.91.
в) 2-(2-Хлорэтил)антра[2,1-d]изотиазол-3,6,11(2Н)-трион (10). c) 2- (2-Chloroethyl) anthra [2,1-d] isothiazole-3,6,11 (2H) -trion (10).
К суспензии амида 9 (0,5 г, 1,39 ммоль) в абсолютном СН2Сl2 (8 мл) при интенсивном перемешивании прибавляют SO2Cl2 (0,15 мл, 1,84 ммоль). Осадок практически сразу растворяется и через 5-8 сек из красного раствора начинается выпадение продукта реакции. Реакционную массу перемешивают 2 ч при 20oС, разбавляют петролейным эфиром (30 мл), осадок отфильтровывают, промывают петролейным эфиром (3 x 10 мл), перекристаллизовывают из ДМСО и высушивают. Получают 0,33 г соединения 10 (выход 69%). Т. пл. 261-264oС.
To a suspension of amide 9 (0.5 g, 1.39 mmol) in absolute CH 2 Cl 2 (8 ml), SO 2 Cl 2 (0.15 ml, 1.84 mmol) was added with vigorous stirring. The precipitate dissolves almost immediately and after 5-8 seconds the reaction product begins to precipitate from the red solution. The reaction mass is stirred for 2 hours at 20 ° C. , diluted with petroleum ether (30 ml), the precipitate is filtered off, washed with petroleum ether (3 x 10 ml), recrystallized from DMSO and dried. 0.33 g of compound 10 is obtained (yield 69%). T. pl. 261-264 o C.
Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, δ, м.д., J, Гц): 4,00 (т, 2 Н, CH2Cl, J=4,7); 4,24 (т, 2 Н, NCH2-, J=4,7); 7,93-8,03 (м, 2 Н, Н-8, Н-9); 8,13-8,27 (м, 2 Н, Н-7, Н-10); 8,18 (д, 1 Н, Н-4, J=5,9); 8,36 (д, 1 Н, Н-5, J=5,9). 1 H NMR Spectrum (DMSO-d 6 , δ, ppm, J, Hz): 4.00 (t, 2 N, CH 2 Cl, J = 4.7); 4.24 (t, 2H, NCH 2- , J = 4.7); 7.93-8.03 (m, 2 H, H-8, H-9); 8.13-8.27 (m, 2 H, H-7, H-10); 8.18 (d, 1 H, H-4, J = 5.9); 8.36 (d, 1 H, H-5, J = 5.9).
Найдено (%): С 59,67; Н 3,01; Cl 10,62; N 4,37; S 9,51. C17H10ClNO3S.Found (%): C 59.67; H 3.01; Cl 10.62; N, 4.37; S 9.51. C 17 H 10 ClNO 3 S.
Вычислено (%): С 59,39; Н 2,93; Cl 10,31; N 4,07; S 9,33. Calculated (%): C 59.39; H 2.93; Cl 10.31; N, 4.07; S 9.33.
г) 2-[2-(4-Морфолинил)этил]антра[2,1-d]изотиазол-3,6,11(2Н)-трион (11). d) 2- [2- (4-Morpholinyl) ethyl] anthra [2,1-d] isothiazole-3,6,11 (2H) -trion (11).
К суспензии изотиазолона 10 (0,30 г, 0,87 ммоль) в ДМФА (5 мл) прибавляют морфолин (0,12 мл, 0,12 г, 1,35 ммоль), карбонат калия (0,13 г, 0,94 ммоль) и каталитическое количество иодида калия (5-10 мг). Реакционную смесь перемешивают при 50-55oС в течение 48 ч, выливают в воду, перемешивают 30 мин при 20oС, выпавший осадок отфильтровывают и хроматографируют на колонке с силикагелем (L 40/100; элюент - смесь толуол/этилацетат 2:1, затем - этилацетат). Фракции, содержащие целевой продукт, упаривают при пониженном давлении, остаток сушат на воздухе. Получают 0,10 г изотиазолона 11 (выход 31%). Т. пл. 208-212oС.
To a suspension of isothiazolone 10 (0.30 g, 0.87 mmol) in DMF (5 ml), morpholine (0.12 ml, 0.12 g, 1.35 mmol), potassium carbonate (0.13 g, 0, 94 mmol) and a catalytic amount of potassium iodide (5-10 mg). The reaction mixture was stirred at 50-55 o C for 48 h, poured into water, stirred for 30 min at 20 o C, the precipitate was filtered off and chromatographed on a silica gel column (L 40/100; eluent 2: 1 toluene / ethyl acetate mixture then ethyl acetate). Fractions containing the desired product were evaporated under reduced pressure, and the residue was dried in air. 0.10 g of isothiazolone 11 is obtained (yield 31%). T. pl. 208-212 o C.
Спектр ЯМР 1H(CDCl3, δ, м.д., J, Гц): 2,53-2,72 (м, 4 Н, -СН2OСН2-); 2,79 (т, 2 Н, -СН2М(СН3)2-, J=4,8); 3,74-3,87 (м, 4 Н, -CH2NCH2-); 4,08 (т, 2 Н, NCH2-, J=4,8); 7,79-7,96 (м, 2 Н, Н-8, Н-9); 8,22-8,47 (м, 4 Н, Н-7, Н-10, Н-4, Н-5). 1 H NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm, J, Hz): 2.53-2.72 (m, 4 N, -CH 2 OCH 2 -); 2.79 (t, 2 H, -CH 2 M (CH 3 ) 2 -, J = 4.8); 3.74-3.87 (m, 4H, -CH 2 NCH 2 -); 4.08 (t, 2 H, NCH 2 -, J = 4.8); 7.79-7.96 (m, 2 H, H-8, H-9); 8.22-8.47 (m, 4 H, H-7, H-10, H-4, H-5).
Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Iотн,%): 394 (0,3%) [М]+ 308 (2,8%, [М] +-N(CH2CH2)2O), 294 (9,21%, [М]+-H2CN(CH2CH2)2O), 281 (6,1%, [М] +-H2CCHN(CH2CH2)2O), 264 (5,1%), 238 (15,8%), 113 (74,2%, H2CCHN(CH2CH2)20), 100 (100%, H2CN(CH2CH2)2O).Mass spectrum (EU, 70 eV), m / z ( Irel ,%): 394 (0.3%) [M] + 308 (2.8%, [M] + -N (CH 2 CH 2 ) 2 O), 294 (9.21%, [M] + -H 2 CN (CH 2 CH 2 ) 2 O), 281 (6.1%, [M] + -H 2 CCHN (CH 2 CH 2 ) 2 O), 264 (5.1%), 238 (15.8%), 113 (74.2%, H 2 CCHN (CH 2 CH 2 ) 2 0), 100 (100%, H 2 CN (CH 2 CH 2 ) 2 O).
Найдено (%): С 64,11; Н 4,62; N 7,22; S 8,17. C21H18N2O4S.Found (%): C 64.11; H 4.62; N, 7.22; S 8.17. C 21 H 18 N 2 O 4 S.
Вычислено (%): С 63,94; Н 4,60; N 7,10; S 8,13. Calculated (%): C 63.94; H 4.60; N, 7.10; S 8.13.
Пример 6. 2-[(Диэтиламино)метил]антра[2,1-d]изотиазол-3,6,11-трион (13), 2-[(1-пиперидинил)метил] антра[2,1-d] изотиазол-3,6,11-трион (14), 2-[(4-морфолинил)метил]антра[2,1-d]изотиазол-3,6,11-трион (15) (способ В). Example 6. 2 - [(Diethylamino) methyl] anthra [2,1-d] isothiazole-3,6,11-trion (13), 2 - [(1-piperidinyl) methyl] anthra [2,1-d] isothiazole-3,6,11-trion (14), 2 - [(4-morpholinyl) methyl] anthra [2,1-d] isothiazole-3,6,11-trion (15) (method B).
а) 2-[(Диэтиламино)метил]антра[2,1-d]изотиазол-3,6,11-трион (13).
a) 2 - [(Diethylamino) methyl] anthra [2,1-d] isothiazole-3,6,11-trion (13).
Изотиазолон 12 (0,3 г, 1,06 ммоль) [15] перемешивают в ДМСО при 45-50oС до полного растворения, после чего к раствору последовательно прибавляют диэтиламин (0,15 мл, 0,11 г, 1,5 ммоль) и 38% водный раствор формальдегида (0,3 мл, 4,1 ммоль). Реакционную массу перемешивают при 45-50oС в течение 6 ч, раствор охлаждают до 20oС и оставляют на 3 ч. Выпавший мелкокристаллический осадок отфильтровывают, промывают этанолом (3 x 10 мл), сушат на воздухе. Получают 0,14 г продукта 13 (выход 35%). Т. пл. 158-160oС.Isothiazolone 12 (0.3 g, 1.06 mmol) [15] is stirred in DMSO at 45-50 o C until complete dissolution, after which diethylamine (0.15 ml, 0.11 g, 1.5 mmol) and 38% aqueous formaldehyde solution (0.3 ml, 4.1 mmol). The reaction mass is stirred at 45-50 ° C. for 6 hours, the solution is cooled to 20 ° C. and left for 3 hours. The precipitated fine crystalline precipitate is filtered off, washed with ethanol (3 x 10 ml), and dried in air. 0.14 g of product 13 is obtained (yield 35%). T. pl. 158-160 o C.
Спектр ЯМР 1Н (СОСl3, δ, м.д., J, Гц): 1,20 (т, 6 Н, N(СН2СН3)2, J=7,2); 2,80 (кв, 4 Н, N(СН2СН3)2); 4,85 (с, 2 Н, NCH2NEt2); 7,81-7,92 (м, 2 Н, Н-8, Н-9); 8,25-8,46 (м, 4 Н, Н-4, Н-5, Н-7, Н-10). 1 H NMR spectrum (СОСl 3 , δ, ppm, J, Hz): 1.20 (t, 6 N, N (CH 2 CH 3 ) 2 , J = 7.2); 2.80 (q, 4 H, N (CH 2 CH 3 ) 2 ); 4.85 (s, 2 H, NCH 2 NEt 2 ); 7.81-7.92 (m, 2 H, H-8, H-9); 8.25-8.46 (m, 4 H, H-4, H-5, H-7, H-10).
Найдено (%): С 65,72; Н 5,01; N 7,72; S 8,68. C20H18N2O3S.Found (%): C 65.72; H 5.01; N, 7.72; S 8.68. C 20 H 18 N 2 O 3 S.
Вычислено (%): С 65,55; Н 4,95; N 7,64; S 8,75. Calculated (%): C 65.55; H 4.95; N, 7.64; S 8.75.
б) 2-[(1-Пиперидинил)метил]антра[2,1-d]изотиазол-3,6,11-трион (14). b) 2 - [(1-piperidinyl) methyl] anthra [2,1-d] isothiazole-3,6,11-trion (14).
В вышеописанных условиях из изотиазолона 12 (0,3 г, 1,06 ммоль) и пиперидина (0,15 мл, 0,13 г, 1,5 ммоль) получают 0,22 г продукта 14 (выход 55%). Т. пл. 199 -202oС.Under the above conditions, from isothiazolone 12 (0.3 g, 1.06 mmol) and piperidine (0.15 ml, 0.13 g, 1.5 mmol), 0.22 g of product 14 is obtained (55% yield). T. pl. 199 -202 o C.
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д., J, Гц): 1,35-1,55 (м, 2 Н, N(CH2CH2)2CH2); 1,56-1,76 (м, 4 Н, N(СН2СН2)2СН2); 2,67-2,84 (м, 4 Н, N(CH2CH2)2CH2); 4,76 (с, 2 Н, NCH2N); 7,79-7,95 (м, 2 Н, Н-8, Н-9); 8,22-8,50 (м, 4 Н, Н-4, Н-5, Н-7, Н-10). 1 H NMR Spectrum (CDCl 3 , δ, ppm, J, Hz): 1.35-1.55 (m, 2 N, N (CH 2 CH 2 ) 2 CH 2 ); 1.56-1.76 (m, 4 N, N (CH 2 CH 2 ) 2 CH 2 ); 2.67-2.84 (m, 4 H, N (CH 2 CH 2 ) 2 CH 2 ); 4.76 (s, 2 H, NCH 2 N); 7.79-7.95 (m, 2 H, H-8, H-9); 8.22-8.50 (m, 4 H, H-4, H-5, H-7, H-10).
Найдено (%): С 66,55; Н 4,62; N 7,45; S 8,51. C21H18N2O3S.Found (%): C 66.55; H 4.62; N, 7.45; S 8.51. C 21 H 18 N 2 O 3 S.
Вычислено (%): С 66,65; Н 4,79; N 7,40; S 8,47. Calculated (%): C 66.65; H 4.79; N, 7.40; S 8.47.
в) 2-[(4-Морфолинил)метил)]антра[2,1-d]изотиазол-3,6,11-трион (15). c) 2 - [(4-Morpholinyl) methyl)] anthra [2,1-d] isothiazole-3,6,11-trion (15).
В вышеописанных условиях из изотиазолона 12 (0,3 г, 1,06 ммоль) и морфолина (0,13 мл, 0,13 г, 1,5 ммоль) получают 0,26 г продукта 15 (выход 63%). Т. пл. 230-232oС.Under the above conditions, from isothiazolone 12 (0.3 g, 1.06 mmol) and morpholine (0.13 ml, 0.13 g, 1.5 mmol), 0.26 g of product 15 is obtained (63% yield). T. pl. 230-232 o C.
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д., J, Гц): 2,69-2,85 (м, 4 Н, N(CH2CH2)2O); 3,65-3,83 (м, 4 Н, N(CH2CH2)2O); 4,74 (с, 2 H, NCH2N); 7,78-7,93 (м, 2 Н, Н-8, Н-9); 8,21-8,46 (м, 4 Н, Н-4, Н-5, Н-7, Н-10). 1 H NMR Spectrum (CDCl 3 , δ, ppm, J, Hz): 2.69-2.85 (m, 4 N, N (CH 2 CH 2 ) 2 O); 3.65-3.83 (m, 4 H, N (CH 2 CH 2 ) 2 O); 4.74 (s, 2 H, NCH 2 N); 7.78-7.93 (m, 2 H, H-8, H-9); 8.21-8.46 (m, 4 H, H-4, H-5, H-7, H-10).
Найдено (%): С 63,25; Н 4,20; N 7,31; S 8,54. C20H16N2O4S.Found (%): C 63.25; H 4.20; N, 7.31; S 8.54. C 20 H 16 N 2 O 4 S.
Вычислено (%): С 63,14; Н 4,24; N 7,36; S 8,43. Calculated (%): C 63.14; H 4.24; N, 7.36; S 8.43.
Пример 7. Ингибирование агрегации тромбоцитов человека, вызываемое производными антра[2,1-d]изотиазол-3,6,11-триона. Example 7. Inhibition of aggregation of human platelets caused by derivatives of anthra [2,1-d] isothiazole-3,6,11-trion.
Влияние соединения настоящего изобретения на агрегацию тромбоцитов человека изучали известным турбидиметрическим способом Борна. Для этого венозную кровь, взятую утром у здоровых доноров, центрифугировали при 450 g при комнатной температуре в пластиковой посуде в течение 10 мин, используя в качестве антикоагулянта цитрат натрия. Супернатант, то есть богатую тромбоцитами плазму, отбирали и центрифугировали при 650 g в течение 30 мин, получая бедную тромбоцитами плазму. Концентрацию тромбоцитов доводили в богатой тромбоцитами плазме до 2,5-108 клеток/мл с помощью разведения бедной тромбоцитами плазмой и приливали полученную суспензию в кювету объемом 0,5 мл. Концентрацию АДФ подбирали в каждом эксперименте так, чтобы агрегация была обратимой и максимум приходился на 2 мин после добавления АДФ. В данном эксперименте АДФ в конечной концентрации 12,5 мкМ инициировал агрегацию тромбоцитов, степень которой составляла ~60%. Светорассеяние суспензии тромбоцитов измеряли с помощью агрегометра, разработанного в лаборатории биоорганической химии биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова. Изучаемое соединение (в виде водного раствора, при необходимости содержащего ДМСО до 0,2%) добавляли в пробу до внесения индуктора агрегации (АДФ).The effect of the compounds of the present invention on the aggregation of human platelets was studied by the known Born turbidimetric method. For this, venous blood taken in the morning from healthy donors was centrifuged at 450 g at room temperature in a plastic dish for 10 min using sodium citrate as an anticoagulant. The supernatant, i.e. platelet-rich plasma, was collected and centrifuged at 650 g for 30 minutes to obtain platelet-poor plasma. The platelet concentration was adjusted to 2.5-10 8 cells / ml in platelet-rich plasma by diluting with platelet-poor plasma and the resulting suspension was poured into a 0.5 ml cuvette. The concentration of ADP was selected in each experiment so that the aggregation was reversible and the maximum occurred at 2 min after the addition of ADP. In this experiment, ADP at a final concentration of 12.5 μM initiated platelet aggregation, the degree of which was ~ 60%. Platelet suspension light scattering was measured using an aggregometer developed at the Laboratory of Bioorganic Chemistry, Faculty of Biology, Moscow State University. M.V. Lomonosov. The studied compound (in the form of an aqueous solution, optionally containing DMSO up to 0.2%) was added to the sample before the introduction of the aggregation inducer (ADP).
Полученные результаты показывают, что исследуемые соединения в описанных условиях ингибировали агрегацию тромбоцитов. Значение концентрации, при которой достигалось полумаксимальное ингибирование (IС50), для соединений 5, 11 и 14 составило 4,5; 7 и 23 мкМ соответственно. Известный аналог, согласно данным прототипа, в близких условиях имел значение IС50, равное 57 мкМ.The obtained results show that the studied compounds in the described conditions inhibited platelet aggregation. The concentration at which half-maximum inhibition was achieved (IC 50 ) for compounds 5, 11 and 14 was 4.5; 7 and 23 μM, respectively. A well-known analogue, according to the prototype, in close conditions had an IC 50 value of 57 μM.
Пример 8. Влияние производных антра[2,1-d]изотиазол-3,6,11-триона на активность тионзависимых ферментов. Example 8. The effect of derivatives of anthra [2,1-d] isothiazole-3,6,11-trion on the activity of thiondependent enzymes.
а) Ингибирование активности ОТ ВИЧ. a) Inhibition of HIV activity.
В качестве источника ОТ ВИЧ использовали клетки BL21(DE3)plysS, которые трансформировались плазмидой pBRP-HR и культивировались в объеме 250 мл. Экспрессию гена ОТ индуцировали добавлением изопропилтио-β-D-галактозида. Фермент очищали известным способом с помощью аффинной хроматографии на колонке с Ni-N-тетраацетатагарозой. За единицу активности ОТ принимали количество фермента, катализирующего включение в ДНК 1 нмоля dNTP за 10 мин при 37oС.BL21 (DE3) plysS cells, which were transformed with pBRP-HR plasmid and cultured in a volume of 250 ml, were used as a source of HIV RT. RT gene expression was induced by the addition of isopropylthio-β-D-galactoside. The enzyme was purified by a known method using affinity chromatography on a column of Ni-N-tetraacetatagarose. The unit of RT activity was taken as the amount of the enzyme that catalyzes the incorporation of 1 nmol dNTP into DNA for 10 min at 37 o C.
Смесь для определения активности фермента содержала 50 мМ трис-HCl, рН 8,0; 5 мМ. The mixture for determining the activity of the enzyme contained 50 mm Tris-HCl, pH 8.0; 5 mm.
MgCl2, 75 мМ КСl, 10 мМ ДТТ, 0,05% NP-40, по 50 мкМ дезоксинуклеозид-5'-трифосфатов (dATP, dGTP, dCTP, TTP), 2000000 cpm 32P-ATP, 1 мкг активированной ДНК и100 нМ ОТ (объем пробы 20 мкл). Через 20-30 мин при 37oС смесь наносили на фильтры Ватман 3ММ и отмывали 3 раза трихлоруксусной кислотой (10, 5 и 5%). Фильтры сушили и количество включенной метки определяли на сцинтилляционном счетчике в толуольном сцинтилляторе.MgCl 2 , 75 mM KCl, 10 mM DTT, 0.05% NP-40, 50 μM deoxynucleoside 5'-triphosphates (dATP, dGTP, dCTP, TTP), 2,000,000 cpm 32P-ATP, 1 μg of activated DNA and 100 nM RT (sample volume 20 μl). After 20-30 minutes at 37 ° C, the mixture was applied to Whatman 3MM filters and washed 3 times with trichloroacetic acid (10, 5 and 5%). The filters were dried and the amount of the included label was determined on a scintillation counter in a toluene scintillator.
Исследуемые соединения вносили в пробу в виде 10 мМ водных растворов (при необходимости для повышения растворимости добавляли диметилсульфоксид в таком количестве, чтобы его концентрация в пробе не превышала 1-2%). Преинкубацию соединений с ферментом проводили как в отсутствие, так и в присутствии ДНК, энзиматическую реакцию начинали добавлением в пробу дезоксинуклеозид-5'-трифосфатов. The studied compounds were introduced into the sample in the form of 10 mM aqueous solutions (if necessary, dimethyl sulfoxide was added in such an amount to increase solubility that its concentration in the sample did not exceed 1-2%). The compounds were preincubated with the enzyme both in the absence and in the presence of DNA; the enzymatic reaction was started by adding deoxynucleoside 5'-triphosphates to the sample.
Полученные результаты показывают, что исследуемые производные антра[2,1d] изотиазол-3,6,11-триона общей формулы I при конечной концентрации в пробах, равной 50-1000 мкМ, в описанных условиях оказывают ингибирующее действие на активность ОТ. Так, активность фермента в присутствии 500 мкМ соединения 5 в условиях без предварительной инкубации составила 63,2 и 73,6% от исходного значения (в отсутствие и в присутствии ДНК соответственно). В результате предварительной инкубации в течение 5-20 мин ингибирующее действие соединения усиливалось, активность ОТ составляла 55,3 и 45,1% от исходного значения (в отсутствие и в присутствии ДНК соответственно). The results show that the investigated derivatives of anthra [2,1d] isothiazole-3,6,11-trion of the general formula I at a final concentration in the samples of 50-1000 μM under the described conditions have an inhibitory effect on RT activity. Thus, the activity of the enzyme in the presence of 500 μM of compound 5 under conditions without preliminary incubation amounted to 63.2 and 73.6% of the initial value (in the absence and presence of DNA, respectively). As a result of preliminary incubation for 5-20 min, the inhibitory effect of the compound was enhanced, the RT activity was 55.3 and 45.1% of the initial value (in the absence and presence of DNA, respectively).
б) Ингибирование активности каспазы-3. b) Inhibition of caspase-3 activity.
В работе использовали крыс линии Вистар средней массой 180-200 г. Для активации каспазы-3 животным вводили внутрибрюшинно бактериальный липополисахарид из E. coli в дозе 20 мкг/кг. Через 12 ч после инъекции крыс декапитировали и проводили перфузию печени через портальную вену 0,9% раствором NaCl. В дальнейшем печень гомогенизировали в 5 объемах буфера (100 мМ HEPES, рН 7,4, 140 мкМ NaCl, 1 мМ фенилметилсульфонилфторида, по 10 мкг/мл апротинина, пепстатина и лейпептина) и центрифугировали 30 мин при 13000g при 4oС. Полученный супернатант использовали для определения активности каспазы-3.We used Wistar rats with an average weight of 180-200 g. To activate caspase-3, animals were injected intraperitoneally with bacterial E. coli lipopolysaccharide at a dose of 20 μg / kg. 12 hours after the injection, the rats were decapitated and the liver was perfused through the portal vein with 0.9% NaCl solution. Subsequently, the liver was homogenized in 5 volumes of buffer (100 mM HEPES, pH 7.4, 140 μM NaCl, 1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride, 10 μg / ml aprotinin, pepstatin and leipeptin) and centrifuged for 30 min at 13000 g at 4 ° C. The resulting supernatant used to determine caspase-3 activity.
Активность каспазы-3 определяли известным спектрофотометрическим способом с использованием Ac-DEVD-pNa в качестве субстрата. Супернатант печени (400 мкг белка) инкубировали 1 ч при 37oС в 100 мМ HEPES, рН 7,4, содержащем 200 мкМ Ac-DEVD-pNa и 0,1% CHAPS. Реакцию останавливали, охлаждая пробы на льду. Для осаждения нерастворившихся компонентов, пробы центрифугировали при 13000g 10 мин при 4oС. Абсорбцию pNa, образовавшегося в результате ферментативного расщепления Ac-DEVD-pNa, измеряли при 405 нм.Caspase-3 activity was determined by a known spectrophotometric method using Ac-DEVD-pNa as a substrate. Liver supernatant (400 μg protein) was incubated for 1 h at 37 ° C. in 100 mM HEPES, pH 7.4, containing 200 μM Ac-DEVD-pNa and 0.1% CHAPS. The reaction was stopped by cooling samples on ice. To precipitate insoluble components, the samples were centrifuged at 13000g for 10 min at 4 ° C. The absorption of pNa resulting from the enzymatic cleavage of Ac-DEVD-pNa was measured at 405 nm.
Исследуемые соединения растворяли в воде (при необходимости добавляли ДМСО до конечной концентрации 10% в пробе). Полученные растворы соединений инкубировали с супернатантами печени в вышеуказанном буфере. Влияние соединений на активность каспазы-3 печени крыс определяли при двух способах инкубации: с предварительной инкубацией с супернатантами печени при комнатной температуре в течение 30 мин и без предварительной инкубации. В дальнейшем активность каспазы-3 определяли вышеописанным способом. В качестве известного ингибитора фермента (для контроля) использовали 5 мкМ Ac-DEVD-CHO. The test compounds were dissolved in water (if necessary, DMSO was added to a final concentration of 10% in the sample). The resulting solutions of the compounds were incubated with liver supernatants in the above buffer. The effect of the compounds on rat liver caspase-3 activity was determined using two incubation methods: with preliminary incubation with liver supernatants at room temperature for 30 minutes and without preliminary incubation. Subsequently, caspase-3 activity was determined as described above. As a known enzyme inhibitor (for control), 5 μM Ac-DEVD-CHO was used.
Определение содержания белка в пробах осуществляли по способу Бредфорда. The determination of protein content in the samples was carried out according to the Bradford method.
Полученные результаты показывают, что исследуемые производные антра[2,1-d] изотиазол-3,6,11-триона при конечной концентрации в пробах, равной 30-300 мкМ, в описанных условиях оказывают ингибирующее действие на активность каспазы-3 печени крыс. Так, активность фермента в условиях без предварительной инкубации в присутствии 100 мкМ соединения 5 составила 33,8% от исходного значения. В результате предварительной инкубации в течение 30 мин при 22oС ингибирующее действие данного соединения усилилось (активность каспазы-3 составляла 29,7% от исходного значения).The results show that the investigated derivatives of anthra [2,1-d] isothiazole-3,6,11-trion at a final concentration in the samples of 30-300 μM under the described conditions have an inhibitory effect on the caspase-3 activity of rat liver. Thus, the activity of the enzyme under conditions without preliminary incubation in the presence of 100 μM of compound 5 was 33.8% of the initial value. As a result of preliminary incubation for 30 min at 22 o C, the inhibitory effect of this compound increased (caspase-3 activity was 29.7% of the initial value).
Пример 9. Взаимодействие производных антра[2,1d]изотиазол-3,6,11-триона с низкомолекулярными тиолами
Изучение взаимодействия производных антра[2,1-d]изотиазол-3,6,11-триона с низкомолекулярными тиолами (дитиотреитолом и глутатионом) проводили с помощью спектрометрии в УФ и видимой областях спектра с использованием соединения 5. Реакционная смесь (3 мл) содержала 85 мкМ соединение 5, 100 мкМ глутатион или дитиотреитол, 25 мМ Трис-НСl (рН 7,6) или 100 мМ КОН (рН 13) и 5% этанол.Example 9. The interaction of derivatives of anthra [2,1d] isothiazole-3,6,11-trion with low molecular weight thiols
The interaction of anthra [2,1-d] isothiazole-3,6,11-trion derivatives with low molecular weight thiols (dithiothreitol and glutathione) was studied by UV and visible spectrometry using compound 5. The reaction mixture (3 ml) contained 85 μM compound 5, 100 μM glutathione or dithiothreitol, 25 mM Tris-Hcl (pH 7.6) or 100 mM KOH (pH 13) and 5% ethanol.
В ходе проведенных экспериментов не наблюдались изменения оптической плотности реакционной смеси в описанных условиях при рН 7,6 в присутствии дитиотреитола или глутатиона, а также при рН 13 в присутствии глутатиона при указанных значениях длин волн. При рН 13 в присутствии дитиотреитола наблюдались значительные изменения оптической плотности реакционной смеси при длинах волн, соответствующих максимумам поглощения соединения 5 в УФ-спектре (см. таблицу). Данные изменения оптической плотности развивались в течение 20 мин и свидетельствуют о протекании химической реакции между соединением 5 и дитиотреитолом в щелочной среде. During the experiments, there was no change in the optical density of the reaction mixture under the described conditions at pH 7.6 in the presence of dithiothreitol or glutathione, and also at pH 13 in the presence of glutathione at the indicated wavelengths. At pH 13 in the presence of dithiothreitol, significant changes in the optical density of the reaction mixture were observed at wavelengths corresponding to the absorption maxima of compound 5 in the UV spectrum (see table). These changes in optical density developed over 20 minutes and indicate a chemical reaction between compound 5 and dithiothreitol in an alkaline medium.
Полученные результаты показывают, что в описанных условиях при физиологических значениях рН производные антра[2,1-d]изотиазол-3,6,11-триона не вступают в химическую реакцию с низкомолекулярными тиолами. The results obtained show that under the described conditions, at physiological pH values, derivatives of anthra [2,1-d] isothiazole-3,6,11-trion do not react chemically with low molecular weight thiols.
Пример 10. Острая токсичность производных антра[2,1-d] изотиазол-3,6,11-триона. Example 10. Acute toxicity of derivatives of anthra [2,1-d] isothiazole-3,6,11-trion.
Острую токсичность соединений настоящего изобретения определяли известным способом по ЛД50 с использованием беспородных мышей обоего пола средней массой 20 г при комнатной температуре; стандартное питание и воду давали ad libitum в течение всего эксперимента; подвижность животных не ограничивали. Растворы соединений в ДМСО вводили с помощью стерильного шприца внутрибрюшинно. После инъекции за животными вели наблюдение в течение 48 ч, по истечении этого времени за мышами наблюдали дополнительно в течение 72 ч (ни одно из животных не погибло в течение дополнительного промежутка времени). Полученные результаты свидетельствуют о том, что значения ЛД50 для исследуемых соединений составляют не менее 30-50 мг/кг. Для известного аналога определение острой токсичности не проводилось.The acute toxicity of the compounds of the present invention was determined in a known manner by LD 50 using outbred mice of both sexes with an average weight of 20 g at room temperature; standard food and water were given ad libitum throughout the experiment; the mobility of animals was not limited. Solutions of the compounds in DMSO were injected intraperitoneally with a sterile syringe. After injection, animals were monitored for 48 hours; after this time, mice were observed for an additional 72 hours (none of the animals died during an additional period of time). The results obtained indicate that the LD 50 values for the studied compounds are not less than 30-50 mg / kg. For a well-known analogue, acute toxicity was not determined.
Производные антра[2,1-d] изотиазол-3,6,11-триона ингибируют агрегацию тромбоцитов в условиях in vitro в концентрациях, более низких по сравнению с соответствующими концентрациями известного аналога. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть использованы в биохимических исследованиях для изучения строения и механизма действия тиолзависимых ферментов (например, обратной транскриптазы ВИЧ и каспазы-3). Derivatives of anthra [2,1-d] isothiazole-3,6,11-trion inhibit platelet aggregation in vitro at concentrations lower than the corresponding concentrations of the known analogue. In addition, the compounds of the present invention can be used in biochemical studies to study the structure and mechanism of action of thiol-dependent enzymes (for example, HIV reverse transcriptase and caspase-3).
Таким образом, производные антра[2,1-d]изотиазол-3,6,11-триона общей формулы (I) расширяют ассортимент эффективных ингибиторов агрегации тромбоцитов и ингибиторов тиолзависимых ферментов. Thus, derivatives of anthra [2,1-d] isothiazole-3,6,11-trion of the general formula (I) expand the range of effective platelet aggregation inhibitors and thiol-dependent enzyme inhibitors.
Claims (4)
отличающиеся тем, что А - низший алкилен; R1 и R2 (независимо) - низший алкил или R1 и R2 вместе с атомом азота образуют шестичленный насыщенный гетероцикл, который может содержать дополнительно гетероатом, такой, как атом кислорода, и их фармакологически приемлемые соли.1. Derivatives of anthra [2,1-d] isothiazole-3,6,11-trion of the general formula I
characterized in that A is lower alkylene; R 1 and R 2 (independently) are lower alkyl, or R 1 and R 2 together with a nitrogen atom form a six-membered saturated heterocycle, which may additionally contain a heteroatom, such as an oxygen atom, and their pharmacologically acceptable salts.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002117061A RU2213744C1 (en) | 2002-06-27 | 2002-06-27 | Derivatives of anthra[2,1-d]isothiazole-3,6,11-trione |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002117061A RU2213744C1 (en) | 2002-06-27 | 2002-06-27 | Derivatives of anthra[2,1-d]isothiazole-3,6,11-trione |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2213744C1 true RU2213744C1 (en) | 2003-10-10 |
| RU2002117061A RU2002117061A (en) | 2004-01-10 |
Family
ID=31989282
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002117061A RU2213744C1 (en) | 2002-06-27 | 2002-06-27 | Derivatives of anthra[2,1-d]isothiazole-3,6,11-trione |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2213744C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2410393C2 (en) * | 2005-04-28 | 2011-01-27 | Актелион Фармасьютиклз Лтд | Pyrimidine derivatives and their application as receptor p2y12 antagonists |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0753514A1 (en) * | 1994-03-31 | 1997-01-15 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Alkylenediamine derivative |
| RU2098418C1 (en) * | 1992-09-14 | 1997-12-10 | Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. | Condensed thiazole derivative or its pharmaceutically acceptable salt, pharmaceutical composition showing 5-ht3-receptor activity based on thereof |
-
2002
- 2002-06-27 RU RU2002117061A patent/RU2213744C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2098418C1 (en) * | 1992-09-14 | 1997-12-10 | Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. | Condensed thiazole derivative or its pharmaceutically acceptable salt, pharmaceutical composition showing 5-ht3-receptor activity based on thereof |
| EP0753514A1 (en) * | 1994-03-31 | 1997-01-15 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Alkylenediamine derivative |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Kucherov F.A., Zlotin S.G. , Russ. Chem. Bull., 2001, v.50, № 9, p.1657-1662. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2410393C2 (en) * | 2005-04-28 | 2011-01-27 | Актелион Фармасьютиклз Лтд | Pyrimidine derivatives and their application as receptor p2y12 antagonists |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2002117061A (en) | 2004-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7345043B2 (en) | Inhibitors of histone deacetylase | |
| Chiyanzu et al. | Design, synthesis and anti-plasmodial evaluation in vitro of new 4-aminoquinoline isatin derivatives | |
| US7432260B2 (en) | Pyrimidine compounds | |
| ES2391597T3 (en) | Bromo-phenyl substituted thiazolyl dihydropyrimidines | |
| CA2899706C (en) | Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b | |
| US20050250784A1 (en) | Inhibitors of histone deacetylase | |
| NZ580237A (en) | Compounds with anti-cancer activity | |
| CA2460909A1 (en) | N-(4-(4-methylthiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) -n-phenylamines as antiproliferative compounds | |
| Gümus et al. | Design, synthesis, and evaluation of heat shock protein 90 inhibitors in human breast cancer and its metastasis | |
| Cannalire et al. | Functionalized 2, 1-benzothiazine 2, 2-dioxides as new inhibitors of Dengue NS5 RNA-dependent RNA polymerase | |
| CA2598043A1 (en) | Benzisothiazoles useful for treating or preventing hcv infection | |
| RU2213744C1 (en) | Derivatives of anthra[2,1-d]isothiazole-3,6,11-trione | |
| MX2007001539A (en) | Heterocyclic compounds as pharmaceutical agents. | |
| Hunt et al. | 3-substituted thieno [2, 3-b][1, 4] thiazine-6-sulfonamides. A novel class of topically active carbonic anhydrase inhibitors | |
| US6608061B2 (en) | Bisaryl compound and medicament for cancer treatment comprising the same | |
| Toan et al. | Synthesis, cytotoxic activity, ADMET and molecular docking study of quinoline-based hybrid compounds of 1, 5-benzothiazepines | |
| US20160151362A1 (en) | Targeting human thymidylate kinase induces dna repair toxicity in malignant tumor cells | |
| JP3165866B2 (en) | Sulfur-containing heterocyclic compounds | |
| CS195350B2 (en) | Method of producing 3-alkyl-5-isoquinolyliminothiazolo/3,4-b/isoquinolines | |
| RU2233326C1 (en) | Method for inhibition of caspase activity | |
| EP1187837B1 (en) | Thiazepine inhibitors of hiv-1 integrase | |
| Golinski et al. | Synthesis, Binding Affinity, and Crosslinking of Monodentate Photoactive Phenothiazines to Calmodulin | |
| US7015212B1 (en) | Thiazepine inhibitors of HIV-1 integrase | |
| CN117486871A (en) | Process for preparing morpholine derivatives | |
| JPH0114223B2 (en) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110628 |