RU2210565C2 - Новый способ производства метопролола - Google Patents
Новый способ производства метопролола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2210565C2 RU2210565C2 RU99109477/04A RU99109477A RU2210565C2 RU 2210565 C2 RU2210565 C2 RU 2210565C2 RU 99109477/04 A RU99109477/04 A RU 99109477/04A RU 99109477 A RU99109477 A RU 99109477A RU 2210565 C2 RU2210565 C2 RU 2210565C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- metoprolol
- methoxyethyl
- base
- stage
- epichlorohydrin
- Prior art date
Links
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- UEOWFGJMGUIGHC-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]methyl]oxirane Chemical compound C1=CC(CCOC)=CC=C1OCC1OC1 UEOWFGJMGUIGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- FAYGEALAEQKPDI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethyl)phenol Chemical compound COCCC1=CC=C(O)C=C1 FAYGEALAEQKPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- RGHAZVBIOOEVQX-UHFFFAOYSA-N Metoprolol succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 RGHAZVBIOOEVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960000939 metoprolol succinate Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229960001300 metoprolol tartrate Drugs 0.000 claims abstract description 4
- WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC1 WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 abstract 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 abstract 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 abstract 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- BSILSXIRKVLUHB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethyl)-5-propoxy-7-oxabicyclo[4.1.0]hepta-1(6),2,4-triene Chemical compound C1=C(CCOC)C(OCCC)=C2OC2=C1 BSILSXIRKVLUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- WYBKAVYJFQWSFS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethyl)phenol;2-[[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]methyl]oxirane Chemical compound COCCC1=CC=C(O)C=C1.C1=CC(CCOC)=CC=C1OCC1OC1 WYBKAVYJFQWSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/04—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reaction of ammonia or amines with olefin oxides or halohydrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к улучшенному способу получения метопролола, который является известным лекарственным средством для лечения аритмии и инфаркта миокарда. Способ заключается в том, что на первой стадии п-(2-метоксиэтил)фенол и эпихлоргидрин подвергают взаимодействию в воде в качестве растворителя во время добавления основания и при температуре 50 - 70oС, избыток эпихлоргидрина выпаривают, а полученный 1-(2,3-эпоксипропокси)-4-(2-метоксиэтил)бензол затем дистиллируют при пониженном давлении и на второй стадии подвергают взаимодействию полученный 1-(2,3-эпоксипропокси)-4-(2-метоксиэтил)бензол и изопропиламин в присутствии изопропилового спирта с образованием метопролола-основания, который при необходимости превращают в метопролола тартрат или метопролола сукцинат. Обычно первую стадию осуществляют в присутствии гидроксида натрия или гидроксида калия. Полученный метопролол-основание можно очистить путем растворения метопролола-основания в растворителе, выбранном из толуола, изобутилметилкетона и бутилацетата, с экстракцией раствором либо соляной, либо серной кислоты. Способ экологически безопасен и позволяет быстро с хорошим выходом и высокой степенью чистоты получить целевой продукт. 5 з.п ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу производства метопролола-основания, 1-(изопропиламино)-3-[пара-(2-метоксиэтил)-фенокси] -2-пропанола, путем взаимодействия п-(2-метоксиэтил)-фенола (А) и эпихлоргидрина (В) с последующим взаимодействием полученного 1-(2,3-эпоксипропокси)-4-(2-метоксиэтил)-бензола (АВ) с изопропиламином (С). Неочищенный метопролол-основание далее подвергают очистке.
В Chemical Abstracts, vol. 112 (1990), реферат 197820 описано взаимодействие п-(2-метоксиэтил)-фенола и эпихлоргидрина в двухфазной системе, состоящей из воды и органического растворителя.
В патентах Швеции 354851 и 368004 описано взаимодействие п-(2-метоксиэтил)-фенола и эпихлоргидрина, при котором эпихлоргидрин используют не только в качестве промежуточного соединения, но также и в качестве растворителя.
Описание изобретения
В настоящее время установлено, что метопролол может быть получен быстрым, экологически чистым способом с хорошим выходом и высокой степенью чистоты с использованием реактивов, известных per se. Отличие от прототипа состоит в том, что в новом способе для взаимодействия А и В не используется никаких других растворителей кроме воды. С экологической точки зрения, равно как и с точки зрения профессионального риска, возможность замены опасного органического растворителя невредным растворителем, таким как вода, является большим преимуществом.
В настоящее время установлено, что метопролол может быть получен быстрым, экологически чистым способом с хорошим выходом и высокой степенью чистоты с использованием реактивов, известных per se. Отличие от прототипа состоит в том, что в новом способе для взаимодействия А и В не используется никаких других растворителей кроме воды. С экологической точки зрения, равно как и с точки зрения профессионального риска, возможность замены опасного органического растворителя невредным растворителем, таким как вода, является большим преимуществом.
Способ по изобретению иллюстрируется приведенной в конце текста реакционной схемой.
п-(2-Метоксиэтил)фенол (А) и эпихлоргидрин (В; 1,4-2,0 экв.) подвергают взаимодействию в воде, по меньшей мере 1,5 кг, предпочтительно примерно 2 кг воды на кг фенола, во время добавления раствора гидроксида натрия (или калия) (1,3-1,7 экв. ) с образованием 1-(2,3-эпоксипропокси)-4-(2-метоксиэтил)бензола; (п-метоксиэтил-эпоксипропоксибензола или просто более кратко эпоксида). Взаимодействие осуществляют при температуре 50-70oС.
Осуществляют разделение двух фаз и п-метоксиэтилэпоксипропоксибензол выделяют дистилляцией при пониженном давлении. Более конкретно, избыток эпихлоргидрина выпаривают и полученный п-метоксиэтилэпоксипропоксибензол, затем дистиллируют при пониженном давлении, получая продукт с чистотой приблизительно 96-98%. При желании перед дистилляцией основной фракции эпоксида можно отогнать его префракцию/головной погон (2-8%, предпочтительно 4-6%). Выделение эпоксида дистилляцией при пониженном давлении является важной частью процесса и существенно для качества конечного продукта.
Эпоксид подвергают взаимодействию с изопропиламином в изопропиловом спирте с образованием метопролола-основания. Количество изопропиламина по отношению к эпоксиду составляет по меньшей мере 1 эквивалент, предпочтительно 3-6 эквивалентов. Затем реакционную смесь обрабатывают для того, чтобы удалить избыток изопропиламина.
Альтернативно, аминирование изопропиламином осуществляют в герметичной системе без изопропилового спирта при 70±10oС и давлении 2,8-3,2 кг/275-315 кПа.
Полученный метопролол растворяют в толуоле, изобутилметилкетоне или бутилацетате и экстрагируют разбавленной соляной или серной кислотой, предпочтительно при рН 4-6. Производят разделение фаз, и выбранный растворитель с раствором гидроксида натрия или калия для доведения рН до 11-13 добавляют к водной фазе. Осуществляют разделение двух фаз, и органическую фазу выпаривают в вакууме до маслянистого остатка метопролола-основания, который растворяют в ацетоне. Очищенный метопролол-основание далее получают традиционными способами.
Возможно также получение солей метопролола. Так, метопролол-основание можно превратить в метопролола тартрат или метопролола сукцинат путем, например, обработки в водном растворе метопролол-основания соответствующей кислотой и последующего выпаривания воды или при помощи смешивания соответствующей кислоты и метопролола-основания в ацетоне или водном растворе ацетона, с последующей кристаллизацией целевого продукта - соли метопролола.
Рабочий пример
1-(2,3-Эпоксипропокси)-4-(2-метоксиэтил)бензол
п-(2-Метоксиэтил)фенол (А, ~ 6,6 моль), эпихлоргидрин (В; 1,45 экв.) и воду (~ 2 кг) объединяют и смесь нагревают до ~50oС. В течение 3 часов добавляют раствор гидроксида натрия (50%-ный; 1,4 экв.), температуру в продолжение добавления поднимают до достижения приблизительно 60oС. В течение этого периода времени происходит образование указанного в заголовке соединения.
1-(2,3-Эпоксипропокси)-4-(2-метоксиэтил)бензол
п-(2-Метоксиэтил)фенол (А, ~ 6,6 моль), эпихлоргидрин (В; 1,45 экв.) и воду (~ 2 кг) объединяют и смесь нагревают до ~50oС. В течение 3 часов добавляют раствор гидроксида натрия (50%-ный; 1,4 экв.), температуру в продолжение добавления поднимают до достижения приблизительно 60oС. В течение этого периода времени происходит образование указанного в заголовке соединения.
Раствор перемешивают в течение следующего часа при температуре приблизительно 60oС, затем охлаждают приблизительно до 50oС, разделяют фазы и продукт промывают водой.
Остаток (п-метоксиэтилэпоксипропоксибензол) дистиллируют при температуре ≤190oС и давлении ≤20 мм ртутного столба (2,666 кПа) и дистиллят собирают. Выход указанного в заголовке соединения составляет 80% от теоретического, а чистота составляет 98% по данным ГХ-анализа (газовохроматографический анализ).
Метопролол-основание
1-(2,3-Эпоксипропокси)-4-(2-метоксиэтил)бензол (1 кг; 4,8 моль), изопропиловый спирт (~0,9 кг) и изопропиламин (0,8-1,7 кг, 3-6 экв.) смешивают и подвергают взаимодействию в течение 2-5 часов при температуре дефлегмации. В продолжение этого периода времени происходит образование метопролола-основания.
1-(2,3-Эпоксипропокси)-4-(2-метоксиэтил)бензол (1 кг; 4,8 моль), изопропиловый спирт (~0,9 кг) и изопропиламин (0,8-1,7 кг, 3-6 экв.) смешивают и подвергают взаимодействию в течение 2-5 часов при температуре дефлегмации. В продолжение этого периода времени происходит образование метопролола-основания.
Затем реакционную смесь концентрируют при атмосферном давлении до тех пор, пока внутренняя температура не достигнет ~100oС. Воду добавляют в эту загрузку, а затем отгоняют в вакууме до тех пор, пока внутренняя температура не достигнет ~100oС, с образованием концентрата.
Полученный концентрат разбавляют изобутилметилкетоном (~0,6 кг) и водой (~ 2,2 кг) и добавляют концентрированную серную кислоту, чтобы довести рН до 4-6.
После разделения к водному слою добавляют изобутилметилкетон (~1 кг) и концентрированный раствор гидроксида натрия, чтобы довести рН до 13.
Органический слой концентрируют в вакууме при температуре ≤80oС до тех пор, пока дистилляция не прекращается, и концентрированную загрузку заново растворяют в ацетоне (~1,6 кг) и фильтруют с получением раствора метопролола-основания. Содержание метопролола-основания в растворе определяют титрованием. Выход: ~1,2 кг метопролола-основания (100%) ~95% от теоретического. Чистота метопролола-основания составляет 96%.
Claims (6)
1. Способ производства метопролола, отличающийся тем, что на первой стадии п-(2-метоксиэтил)фенол и эпихлоргидрин подвергают взаимодействию в воде в качестве растворителя во время добавления основания и при температуре 50-70oС, избыток эпихлоргидрина выпаривают, а полученный 1-(2,3-эпоксипропокси)-4-(2-метоксиэтил)бензол затем дистиллируют при пониженном давлении и на второй стадии подвергают взаимодействию полученный 1-(2,3-эпоксипропокси)-4-(2-метоксиэтил)бензол и изопропиламин в присутствии изопропилового спирта с образованием метопролола-основания, который возможно превращают в метопролола тартрат или метопролола сукцинат.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что первую стадию осуществляют в присутствии гидроксида натрия.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что первую стадию осуществляют в присутствии гидроксида калия.
4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что полученный метопролол-основание очищают путем растворения метопролола-основания в растворителе, выбранном из толуола, изобутилметилкетона и бутилацетата, и экстрагируют раствором либо соляной, либо серной кислоты.
5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что полученный метопролол превращают в метопролола тартрат.
6. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что полученный метопролол превращают в метопролола сукцинат.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9604253A SE9604253D0 (sv) | 1996-11-20 | 1996-11-20 | New manufacturing process metoprolol |
| SE9604253-6 | 1996-11-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99109477A RU99109477A (ru) | 2001-03-20 |
| RU2210565C2 true RU2210565C2 (ru) | 2003-08-20 |
Family
ID=20404680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99109477/04A RU2210565C2 (ru) | 1996-11-20 | 1997-11-18 | Новый способ производства метопролола |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6252113B1 (ru) |
| EP (1) | EP0942899B1 (ru) |
| JP (1) | JP4039640B2 (ru) |
| KR (1) | KR100544560B1 (ru) |
| CN (1) | CN1128786C (ru) |
| AR (1) | AR010069A1 (ru) |
| AT (1) | ATE234273T1 (ru) |
| AU (1) | AU728270B2 (ru) |
| BR (1) | BR9713370A (ru) |
| CA (1) | CA2269941A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ174499A3 (ru) |
| DE (1) | DE69719788T2 (ru) |
| DK (1) | DK0942899T3 (ru) |
| EE (1) | EE03761B1 (ru) |
| EG (1) | EG21158A (ru) |
| ES (1) | ES2193365T3 (ru) |
| HU (1) | HUP0002445A3 (ru) |
| ID (1) | ID21505A (ru) |
| IL (1) | IL129747A (ru) |
| IN (1) | IN187175B (ru) |
| IS (1) | IS1964B (ru) |
| MY (1) | MY119303A (ru) |
| NO (1) | NO311352B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ335213A (ru) |
| PL (1) | PL191392B1 (ru) |
| PT (1) | PT942899E (ru) |
| RU (1) | RU2210565C2 (ru) |
| SA (1) | SA97180599B1 (ru) |
| SE (1) | SE9604253D0 (ru) |
| SK (1) | SK281990B6 (ru) |
| TR (1) | TR199901115T2 (ru) |
| TW (1) | TW412513B (ru) |
| UA (1) | UA66769C2 (ru) |
| WO (1) | WO1998022426A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA9710005B (ru) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050107635A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-05-19 | Mehra Janakraj K. | Metoprolol manufacturing process |
| WO2007141593A2 (en) * | 2005-12-23 | 2007-12-13 | Medichem, S.A. | Process for the preparation of metoprolol and its salts |
| US20080107726A1 (en) * | 2006-11-01 | 2008-05-08 | Pramod Kharwade | Compositions comprising beta-adrenergic receptor antagonists and diuretics |
| CN101607918B (zh) * | 2008-06-16 | 2014-02-19 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种美托洛尔的制备方法 |
| US8877930B2 (en) * | 2009-11-04 | 2014-11-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Continuous flow synthesis of amino alcohols using microreactors |
| WO2011109276A1 (en) | 2010-03-01 | 2011-09-09 | Massachussets Institute Of Technology | Epoxidation catalysts |
| CN102381995B (zh) * | 2010-08-31 | 2015-04-15 | 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 | 美托洛尔的制备方法 |
| CN102432476A (zh) * | 2010-09-29 | 2012-05-02 | 湖南康普医药研究院 | 一种规模化制备琥珀酸美托洛尔的方法 |
| CN102503843B (zh) * | 2011-10-28 | 2013-10-23 | 山东阿如拉药物研究开发有限公司 | 一种美托洛尔盐的制备方法 |
| KR101379383B1 (ko) * | 2012-03-23 | 2014-04-02 | 주식회사 알에스텍 | 고순도 ⒮―메토프롤롤의 제조방법 |
| CN103980134B (zh) * | 2014-05-30 | 2015-09-30 | 安徽省新星药物开发有限责任公司 | 一种琥珀酸s-美托洛尔的制备方法 |
| CN105820057B (zh) * | 2016-04-22 | 2017-09-29 | 上海应用技术学院 | 一种制备美多心安的方法 |
| CN106543015A (zh) * | 2016-11-07 | 2017-03-29 | 上海应用技术大学 | 一种美多心安的制备方法 |
| CN108299279B (zh) * | 2018-02-09 | 2021-03-23 | 北京梅尔森医药技术开发有限公司 | 取代芳基胺醇化合物及其制备方法和用途 |
| WO2019183470A2 (en) | 2018-03-22 | 2019-09-26 | Incarda Therapeutics, Inc. | A novel method to slow ventricular rate |
| CN111018724B (zh) * | 2019-12-27 | 2022-11-08 | 江西美晶科技有限公司 | 一种美托洛尔及其制备方法 |
| CN112645827A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-04-13 | 浙江普洛家园药业有限公司 | 一种连续合成美多心安及其盐的方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992016197A1 (en) * | 1991-03-18 | 1992-10-01 | Sepracor Inc. | Composition and method containing optically pure (s) metoprolol |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2011584A6 (es) * | 1989-05-26 | 1990-01-16 | Esteve Quimica Sa | Procedimiento industrial para la obtencion de una ariloxipropanolamina. |
-
1996
- 1996-11-18 NZ NZ335213A patent/NZ335213A/en unknown
- 1996-11-20 SE SE9604253A patent/SE9604253D0/xx unknown
- 1996-11-20 US US08/973,144 patent/US6252113B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-10-23 TW TW086115698A patent/TW412513B/zh active
- 1997-11-06 ZA ZA9710005A patent/ZA9710005B/xx unknown
- 1997-11-12 SA SA97180599A patent/SA97180599B1/ar unknown
- 1997-11-13 IN IN3275DE1997 patent/IN187175B/en unknown
- 1997-11-18 WO PCT/SE1997/001926 patent/WO1998022426A1/en not_active Ceased
- 1997-11-18 RU RU99109477/04A patent/RU2210565C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 CZ CZ991744A patent/CZ174499A3/cs unknown
- 1997-11-18 EP EP97913641A patent/EP0942899B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-18 HU HU0002445A patent/HUP0002445A3/hu unknown
- 1997-11-18 UA UA99042412A patent/UA66769C2/ru unknown
- 1997-11-18 KR KR1019997004401A patent/KR100544560B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-18 SK SK564-99A patent/SK281990B6/sk unknown
- 1997-11-18 PT PT97913641T patent/PT942899E/pt unknown
- 1997-11-18 EE EEP199900202A patent/EE03761B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 ES ES97913641T patent/ES2193365T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-18 AT AT97913641T patent/ATE234273T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 JP JP51107298A patent/JP4039640B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-18 IL IL12974797A patent/IL129747A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 TR TR1999/01115T patent/TR199901115T2/xx unknown
- 1997-11-18 CA CA002269941A patent/CA2269941A1/en not_active Abandoned
- 1997-11-18 AU AU50776/98A patent/AU728270B2/en not_active Ceased
- 1997-11-18 CN CN97199796A patent/CN1128786C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-18 ID IDW990343D patent/ID21505A/id unknown
- 1997-11-18 DE DE69719788T patent/DE69719788T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-18 EG EG122697A patent/EG21158A/xx active
- 1997-11-18 PL PL333541A patent/PL191392B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 DK DK97913641T patent/DK0942899T3/da active
- 1997-11-18 BR BR9713370A patent/BR9713370A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-11-19 MY MYPI97005544A patent/MY119303A/en unknown
- 1997-11-19 AR ARP970105420A patent/AR010069A1/es unknown
-
1999
- 1999-04-26 IS IS5034A patent/IS1964B/is unknown
- 1999-05-19 NO NO19992401A patent/NO311352B1/no unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992016197A1 (en) * | 1991-03-18 | 1992-10-01 | Sepracor Inc. | Composition and method containing optically pure (s) metoprolol |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ZJAWIONY J. KACZUR-KACZYNSKI E. ET AL. Preparation of salts of (±)1-isopropylamino-3-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]-2-propanol, especially the tartrate" Pol, PL 158497, Chemical Abstracts, 1993, v. 119, ref. 203128 w. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2210565C2 (ru) | Новый способ производства метопролола | |
| US2248635A (en) | Treatment of halogenated polyhydric alcohols | |
| EP0268710B1 (en) | Improved process for the preparation of codeine from morphine | |
| EP0169688B1 (en) | Process for preparing anti-inflammatory cycloalkylidenemethylphenylacetic acid derivatives | |
| McKELVEY et al. | Reaction of epichlorohydrin with ammonia, aniline, and diethanolamine | |
| EP0129252B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Hydrochinonderivaten sowie von d-alpha-Tocopherol | |
| EP0220887B1 (en) | Method of optically resolving a racemate or a diastereomeric mixture of glycidyl compound | |
| JPH08245588A (ja) | ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのメチル化方法 | |
| US5082969A (en) | Industrial process for obtaining an aryloxypropanolamine | |
| US4721793A (en) | Azetidine-3-carboxylic acid derivatives | |
| JPH05506008A (ja) | ホモキラルなアミンの製造方法、該アミンを製造するための中間体の製造方法及び該方法に従って製造された中間体 | |
| MXPA99004570A (en) | New manufacturing process of metoprolol | |
| HK1022684B (en) | Manufacturing process of metoprolol | |
| EP0138575B1 (en) | Process for the preparation of 2,3-cis-1,2,3,4-tetrahydro-5-[(2-hydroxy-3-tert.butylamino)propoxy]-2,3-naphthalenediol and new intermediate for use therein | |
| EP0041760B1 (en) | Process for the preparation of 1-isopropylamino-3-(4-(2-methoxy-ethyl)-phenoxy)-2-propanol | |
| RU2204556C2 (ru) | Способ получения 1-(парахлорбензгидрил)-4-(2-оксиэтил)пиперазина | |
| HK1024228A (en) | New manufacturing process of metoprolol | |
| CN119528959A (zh) | 一种1-癸炔-5-醇及其衍生物的制备方法 | |
| JPH051264B2 (ru) | ||
| JPH02243640A (ja) | １―ハロゲノ―２―アルカノールの分離方法 | |
| JPH09157257A (ja) | ２−メチルキノリン類の製造方法 | |
| HU188186B (en) | Improved process for preparing n-/3-chloro-propyl/-n-methyl-3,4-dimethoxy-phanyl-ethylamine | |
| JPS63216859A (ja) | イソプロピリデンアミノ−オキシエチルプロピオン酸エステルの製造方法 | |
| DD259626B5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-(tert.-butylamino)-3-|(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-oxy¨-2- propanol-hydrogenmaleat und seinem r- und s-enantiomeren |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20091119 |