RU2208440C2 - Средство, обладающее противоанемической и иммуномодуляторной активностью - Google Patents
Средство, обладающее противоанемической и иммуномодуляторной активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2208440C2 RU2208440C2 RU2001120324A RU2001120324A RU2208440C2 RU 2208440 C2 RU2208440 C2 RU 2208440C2 RU 2001120324 A RU2001120324 A RU 2001120324A RU 2001120324 A RU2001120324 A RU 2001120324A RU 2208440 C2 RU2208440 C2 RU 2208440C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- iron
- arabinogalactan
- antianemic
- derivative
- anemia
- Prior art date
Links
- 230000000567 anti-anemic effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 130
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 61
- SATHPVQTSSUFFW-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(3,5-dihydroxy-4-methoxyoxan-2-yl)oxymethyl]-3,5-dihydroxy-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-2-(hydroxymethyl)-6-methyloxane-3,5-diol Chemical compound OC1C(OC)C(O)COC1OCC1C(O)C(OC)C(O)C(OC2C(C(CO)OC(C)C2O)O)O1 SATHPVQTSSUFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- 229920000189 Arabinogalactan Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 239000001904 Arabinogalactan Substances 0.000 claims abstract description 22
- 235000019312 arabinogalactan Nutrition 0.000 claims abstract description 22
- 241000896100 Larix sibirica Species 0.000 claims abstract description 7
- 235000008124 Picea excelsa Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000002023 wood Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 14
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 13
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 12
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 12
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000025087 Yersinia pseudotuberculosis infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 5
- 241000607477 Yersinia pseudotuberculosis Species 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 4
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 3
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 229940099217 desferal Drugs 0.000 description 3
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N nitro blue tetrazolium(2+) Chemical compound COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 241000218652 Larix Species 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 229960003082 galactose Drugs 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000358 iron sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- JOVOSQBPPZZESK-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=CC=C1 JOVOSQBPPZZESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940038531 phenylhydrazine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000160765 Erebia ligea Species 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010050789 Hypochromasia Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 235000005590 Larix decidua Nutrition 0.000 description 1
- 241000218653 Larix laricina Species 0.000 description 1
- 235000008119 Larix laricina Nutrition 0.000 description 1
- 244000193510 Larix occidentalis Species 0.000 description 1
- 235000008122 Larix occidentalis Nutrition 0.000 description 1
- 206010027540 Microcytosis Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010035774 Poikilocytosis Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-QMKXCQHVSA-N alpha-L-arabinofuranose Chemical compound OC[C@@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-QMKXCQHVSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- -1 arabinogalactan polysaccharide Chemical class 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001479 atomic absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactopyranuronic acid Natural products OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N beta-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-DTEWXJGMSA-N beta-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-DTEWXJGMSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N beta-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-KLVWXMOXSA-N beta-L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1CO[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-KLVWXMOXSA-N 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000093 cytochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019621 digestibility Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960002089 ferrous chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 description 1
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L iron(ii) gluconate Chemical compound [Fe+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000000639 membranetropic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относиться к медицине и фармакологии и касается новых лекарственных средств. Средство, обладающее противоанемической и иммуномодуляторной активностью, представляет собой железопроизводное природного полисахарида арабиногалактана из древесины лиственницы сибирской Larix sibirica и содержит железо в количестве 0,1-5,5%. Средство является эффективным противоанемическим препаратом широкого спектра действия и проявляет иммуномодулирующие свойства. Создание средства расширяет ассортимент лекарственных препаратов указанного назначения. 6 табл.
Description
Изобретение относится к медицине и фармакологии, а именно к клинической гематологии, и может быть использовано для профилактики и лечения железодефицитной анемии.
Биологическая потребность в железе обусловлена его ролью в процессах кроветворения, дыхания и окислительно-восстановительных реакций. Дефицит железа в человеческом организме вызывает патологию, в частности железодефицитные анемии, которые характеризуются снижением количества эритроцитов и гемоглобина в крови. Следствием последнего является обеднение тканей организма кислородом и появление специфических симптомов болезни.
Известные противоанемические препараты в качестве лекарственной субстанции содержат в основном сульфат железа. Современные препараты, обеспечивающие коррекцию дефицита железа, не лишены недостатков. Они требуют длительного приема в избыточном количестве из-за низкой усваиваемости. Так при оральном применении соединений железа ассимилируется только 10% введенного металла. Кроме того, при приеме железосодержащих препаратов (сульфата железа) внутрь часто возникают нежелательные побочные явления: потемнение зубов, нарушение перистальтики кишечника. Увеличения усвоения железа можно достичь за счет комплексной терапии с восстанавливающими (аскорбиновая кислота - тардиферон, актиферрин, антианемия) или хелатирующими (янтарная кислота или серосодержащие аминокислоты - ферронат, ферромакс) агентами.
Для улучшения состава препарата в качестве сопутствующего компонента используют низкомолекулярные углеводы: глюконат железа - тотема, железомальтозолат - феррум лек, железосорбитолат - фербитол, железосахарат - ферковен (М. Д. Машковский. Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2000, т. 2, с. 150-155). Кроме того, используют иммобилизацию солей железа на полимерной углеводной матрице, например на декстранах (имферон) (D.A. Brown, M.V. Chidambaram. Iron containing drugs. Metal ions biol. syst., 1982, 14, р. 125-178). Эти препараты эффективны и используются для парентерального введения при тяжелых формах анемии. Однако при этом могут наблюдаться аллергические явления на коже, болезненность при введении.
Наиболее близким к предлагаемому по назначению препаратом является железопроизводное арабиногалактана. Полисахарид арабиногалактан был выделен из древесины лиственницы американской (Larix occidentalis) и предварительно очищен от низко- и высокомолекулярных составляющих (L. Josephson, E.V. Groman, С. Jung, J.M. Lewis. Targeting of therapeutic agents using polysaccharides. Patent USA 5336506. Aug.9, 1994). Для синтеза железопроизводного арабиногалактана равные объемы водных растворов хлорида железа двухвалентного (58,5 моль) и трехвалентного (31,6 моль) и раствора арабиногалактана (60 г в 120 мл воды) сливали при энергичном перемешивании. Затем медленно добавляли 30% водный раствор гидроксида аммония до рН 10, Смесь нагревали при 90oС в течение 15 мин, после охлаждения отфильтровывали раствор железопроизводного арабиногалактана. Транспорт железа из железопроизводного арабиногалактана в клетку был подтвержден обнаружением изотопа 59Fe в гемоглобине. Это свидетельствует об активности полученного продукта при железодефицитной анемии.
Целью предполагаемого изобретения является создание и применение средства на основе арабиногалактана из древесины лиственницы сибирской, обладающего противоанемическим и иммуномодулирующим действием.
Поставленная цель достигается синтезом на основе арабиногалактана, выделенного из древесины лиственницы сибирской, препарата, содержащего железо, и использованием его для купирования анемий различной этиологии, а также исследования его противоанемического и иммуномодуляторного действия.
Сущность предлагаемого изобретения в том, что синтезированное железосодержащее производное арабиногалактана обладает противоанемической и иммуномодуляторной активностями.
Для синтеза железосодержащего препарата мы использовали арабиногалактан лиственницы сибирской (Larix sibiricd). Арабиногалактан извлекали из древесины лиственницы сибирской водной экстракцией при температуре 90-100oС и очищали двухкратным переосаждением в спирт. Макромолекула арабиногалактана лиственницы имеет галактановый кор, в котором звенья D-галактопиранозы связаны β-1,3-О-гликозидными связями. Боковые цепи, представленные β-D-галактопиранозой, α-L-арабинофуранозой, β-L-арабинопиранозой, β-D-галактуроновой и β-D-глюкуроновой кислотой, присоединяются по 6 положению к галактозе основной цепи связями 1,3 и 1,6. Количественное отношение арабинозы к галактозе (Ара: Гал) варьирует от 1:6 до 1:8. Молекулярная масса полимера лежит в интервале от 5000 до 40000. Среднемассовая молекулярная масса арабиногалактана составляет 10000-12000, Этот препарат не требует фракционирования для удаления низко- и высокомолекулярной части. Наличие в структуре арабиногалактана звеньев галактозы, способных связываться с рецепторами клеточной стенки, обеспечивает ему мембранотропные свойства. Благодаря своей полимерной основе и мембранотропным свойствам арабиногалактан, в отличие от декстранов, может выполнять роль матрицы для направленного транспорта лекарственных препаратов и биологически важных микроэлементов, в частности железа.
В качестве субстанции для средства предлагается использовать производное арабиногалактана, содержащее железо в количестве 0,1-5,5%. Это производное легко растворяется в воде и нетоксично. Способ его получения с выходом 85-95% прост и основан на взаимодействии солей железа с арабиногалактаном в среде гидроксида аммония.
Пример 1. Способ получения железосодержащего производного арабиногалактана.
Синтез осуществляли следующим образом. Водный раствор солей железа (смесь FeSО4•7H2О и FеСl3•5Н2O в соотношении 1:2), содержащий железо в количестве 0,75 ммоль в расчете на 1 г арабиногалактана, добавляли к водному (40%) раствору арабиногалактана при интенсивном перемешивании и оставляли при комнатной температуре в течение 30 мин. После этого проводили обработку полученной смеси 20% гидроксидом аммония до рН 12. Полученную смесь кипятили на водяной бане в течение 30 мин и после охлаждения фильтровали. Выделение целевого продукта из раствора и очистку от низкомолекулярных примесей проводили двукратным переосаждением в этиловый спирт. Выход целевого продукта 89%. Элементный состав, %: С 37,44; Н 6,72; содержание золы 4,9%, что соответствует содержанию железа 3,5%.
Содержание железа в полимере определяли спектрофотометрически на СФ-26 с трилоном Б в качестве комплексообразователя и методом атомно-абсорбционной спектроскопии. Некоторые характеристики препарата приведены в таблице 1.
Образовавшаяся система металлополимера однородна и агрегативно устойчива в нейтральной среде. В кислой среде она разрушается: в интервале рН 1-3 наблюдается линейная зависимость выхода железа из матрицы арабиногалактана от кислотности среды, при рН 1 выделение железа из препаратов происходит в течение 48 часов.
Железосодержащее производное арабиногалактана не обладает токсическим действием при парентеральном введении в организм.
Острая токсичность железосодержащего производного арабиногалактана исследована на белых мышах. Острую токсичность определяли на 60 животных массой 20,0-22,0 г, поделенных на 5 серий соответственно дозе вводимого препарата. Апробировали дозы от 1000 до 5000 мг/кг. Подсчет средней смертельной дозы производили по методу Кербера. В нашем эксперименте ни в одном опыте гибели животных не наблюдалось, т.е. в дозе 5000 мг/кг железосодержащее производное арабиногалактана не проявляло острой токсичности.
Противоанемическая активность железосодержащего производного арабиногалактана изучена на животных с экспериментальной железодефицитной и токсической анемией.
Пример 2. Исследование противоанемической активности железосодержащего производного арабиногалактана на модели экспериментальной железодефицитной анемии,
Железодефицитная анемия моделировалась ежедневным внутримышечным введением десферала в дозе 150 мг/кг с пролонгированием сроков инъекций до 8 недель.
Железодефицитная анемия моделировалась ежедневным внутримышечным введением десферала в дозе 150 мг/кг с пролонгированием сроков инъекций до 8 недель.
Биологические исследования антианемической активности железосодержащего производного арабиногалактана были выполнены на 48 белых беспородных крысах-самках массой 150-180 г, прошедших двухнедельный карантин и находившихся на обычном рационе питания. По окончании 8-й недели животные, получавшие десферал, были разделены на 3 группы, которым проведена терапия предлагаемым препаратом - железосодержащим производным арабиногалактана и препаратом Феррум Лек (для сравнения активности) в одинаковой дозировке по железу.
12-и животным опытной группы в течение 60 дней вводилось железосодержащее производное арабиногалактана, растворенное в физиологическом растворе хлорида натрия в дозе 0,01 мг железа/кг; 12 крысам группы сравнения по аналогичной схеме инъецировался Феррум Лек в дозе 0,01 мг железа/кг; 12 животных группы контроля получали ежедневно внутримышечно физиологический раствор в таком же объеме; 12 интактных животных не получали никаких препаратов и содержались в аналогичных условиях.
У всех животных определялось содержание гемоглобина, эритроцитов в периферической крови, концентрация железа в моче до проведения экспериментов, на 8-й неделе после начала исследований и спустя 4 и 8 недель после начала лечения. Параллельно изучались мазки периферической крови и костного мозга, содержание железа в сыворотке крови. Статистическая обработка результатов выполнена методом вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента (с доверительной вероятностью р<0,001 по сравнению с исходным уровнем). Исходные показатели крови: содержание гемоглобина 146±2,2 г/л, эритроцитов (4,02±0,18)•1012/л, сывороточного железа - 47,2±4,45 мкмоль/л.
В группе интактных животных не обнаружено никаких отклонений показателей системы эритроцитов от исходных значений, У всех животных, получавших десферал, отмечено увеличение выведения железа с мочой. На восьмой неделе выявлена выраженная анемия, характеризующаяся падением уровня гемоглобина на 32% от начальной величины (р<0,001), снижением количества эритроцитов (р<0,001) и цветового показателя (р<0,001), а также качественными изменениями красных клеток крови в виде гипохромии, анизо- и пойкилоцитоза, микроцитоза. Концентрация сывороточного железа составила лишь 28% от такового у контрольных крыс (р<0,001). В костном мозге снижено количество сидеробластов, сидероцитов вплоть до полного их отсутствия.
Через 4 недели ежедневных инъекций (12 недель наблюдения) железосодержащего производного арабиногалактана отмечено повышение концентрации гемоглобина на 20% в сравнении с показателем, регистрируемым во время "пика" анемии (8 неделя), и на 25% в сравнении с показателем у нелеченых животных. На 16 неделе (спустя 8 недель от начала терапии) у крыс, получавших железосодержащее производное арабиногалактана, концентрация гемоглобина достигла исходной величины. К этому же сроку произошло восстановление числа эритроцитов, цветового показателя и концентрации сывороточного железа (табл. 2).
Железосодержащее производное арабиногалактана конкурирует по результативности действия с импортным препаратом феррум Лек: более эффективно, чем феррум Лек, восстанавливает уровень гемоглобина, доводя его до границ исходной величины; при его приеме намечается более быстрая тенденция (уже через месяц после начала лечения) к повышению числа эритроцитов.
Пример 3. Исследование противоанемической активности железосодержащего производного арабиногалактана на модели токсической анемии.
Токсическую анемию вызывали у 36 белых беспородных крыс-самок массой 150-180 г введением 0,1% гидрохлорида фенилгидразина в дозе 3 мг/100 г массы тела внутримышечно в течение 3-х дней. Начиная с пятого дня от первой инъекции фенилгидразина (пик токсической анемии), крыс делили на три группы. Животным первой группы в течение последующих 40 дней вводили железосодержащее производное арабиногалактана, растворенное в физиологическом растворе хлорида натрия в дозе 0,01 мг железа/кг. Крысам второй группы (группа сравнения) по аналогичной схеме вводили феррум Лек. Животные третьей группы (группа контроля) ежедневно внутримышечно получали физиологический раствор. У всех животных до проведения опытов, а затем на пятый и 40-й день определяли количество гемоглобина, эритроцитов, ретикулоцитов в периферической крови, содержание железа в моче, изучали мазки периферической крови.
После трехкратного введения раствора гидрохлорида фенилгидразина наблюдалось развитие анемии с максимальной депрессией изучаемых показателей на пятые сутки эксперимента (пик анемии). К этому сроку произошло снижение концентрации гемоглобина на 54%, числа эритроцитов на 28%, лейкоцитов на 46%, увеличение количества ретикулоцитов в 5 раз и выделение железа с мочой в 14 и более раз. Существенно изменились поведение и внешний вид животных, характеризующиеся ограничением подвижности, отказом от пищи и облысением. У животных контрольной группы положительной динамики гематологических показателей в течение всего периода не наблюдалось. Концентрация гемоглобина, количество эритроцитов, ретикулоцитов, лейкоцитов не восстанавливалось до исходных величин к 1,5 месячному сроку. Более того, эти показатели достоверно не отличались от результатов, полученных на пятые сутки эксперимента, т.е. в период максимального развития анемии.
После введения железопроизводного арабиногалактана и феррум Лек произошло увеличение уровня гемоглобина, числа эритроцитов и лейкоцитов, нормализация содержания ретикулоцитов. К моменту завершения терапии данные параметры крови полностью соответствовали исходным значениям. Количество эритроцитов после проведенного лечения железопроизводным арабиногалактана достоверно превышало их начальные цифровые значения, подобного эффекта при применении феррум Лек не выявлялось (табл. 3). Количество лейкоцитов у опытной группы было выше в 2,5 раза, чем в группе сравнения. Таким образом, оба апробированных препарата оказались достаточно эффективными для коррекции гематологических показателей при экспериментальной токсической анемии.
Примечание к табл. 3: достоверность р - между исходным значением и значением показателя в пике анемии; pl - между исходным значением и показателем на 40 день; р2 - между значением показателя в пике анемии и на 40 день; р3 - между значением показателя контрольной и опытной группы на 40 день; р4 - между значением показателя контрольной и группы сравнения на 40 день; р5 - между значением показателя опытной группы и группы сравнения на 40 день.
Железосодержащее производное арабиногалактана было исследовано на иммуномодуляторную активность.
Пример 4. Исследование иммуномодуляторной активности железосодержащего производного арабиногалактана.
Влияние железосодержащего производного арабиногалактана на фагоцитарную активность изучали на модели макрофагов морских свинок. Через 1 ч, 1, 3, 5 сут после подкожного введения железосодержащего производного арабиногалактана в крови животных определяли общее количество лейкоцитов, лимфоцитов, титр иммуноглобулинов М, G, индекс регенерации. Железосодержащее производное арабиногалактана использовали также для коррекции дефектов фагоцитарной системы организма при псевдотуберкулезной инфекции. В качестве экспериментальной модели служили перитонеальные макрофаги морской свинки, инфекционного агента - вирулентный штамм Y. pseudotuberculosis И-716. С учетом внутриклеточного паразитирования Y. pseudotuberculosis исследование проводили in vitro после предварительного (за 1 ч, 1, 3, 6 сут до получения макрофагов) введения животным железосодержащего производного арабиногалактана концентрацией 60 мг/мл (в физиологическом растворе).
Установлено, что после подкожного введения железосодержащего производного арабиногалактана (за 1 ч, 1, 3, 6 сут до получения макрофагов) индекс регенерации фагоцитов в 2,0-3,6 раза выше, чем в контроле. Таким образом, препарат железосодержащего производного арабиногалактана оказывает стимулирующее действие на регенерацию лейкоцитов.
Железосодержащее производное арабиногалактана стимулирует фагоцитарную активность макрофагов в отношении Y. pseudotuberculosis: количество микробов, поглощенных макрофагами морских свинок после введения железосодержащего производного арабиногалактана, в 1,3-2,3 раза выше (р<0,05), чем в контроле. Железосодержащее производное арабиногалактана положительно влияет на завершенность фагоцитоза (табл. 4).
В последующих опытах изучено влияние препарата на кислородзависимый метаболизм макрофагов морской свинки в тесте восстановления нитросинего тетразолия (ЦПА) и по количеству формазанположительных клеток (ФП). Результаты исследования суммированы в таблице 5.
Показатели НСТ-теста свидетельствуют о том, что железосодержащее производное арабиногалактана активирует кислородзависимый метаболизм макрофагов.
Изучение влияния железосодержащего производного арабиногалактана на продукцию метаболитов кислорода в макрофагах, фагоцитирующих псевдотуберкулезные микробы, проводили с использованием монослоя фагоцитов с помощью цитохимического исследования в реакции восстановления нитросинего тетразолия. В качестве объекта фагоцитоза использовали штамм Y. pseudotuberculosis И-716, содержащий плазмиды pYV 48 и pVM 82 (табл. 6).
Полученные экспериментальные данные указывают на то, что железосодержащее производное арабиногалактана повышает продукцию активных форм кислорода в перитонеальных макрофагах при фагоцитозе Y pseudotuberculosis И-716. Высокие показатели НСТ-теста (по сравнению с контролем) в макрофагах, активированных препаратом, наблюдали уже через 30 мин их контакта с псевдотуберкулезным микробом, а через 2 ч контакта они еще более возрастали. Следовательно, железосодержащее производное арабиногалактана обладает стимулирующим действием на фагоцитарную активность макрофагов и полиморфноядерных лейкоцитов в отношении псевдотуберкулезного микроба, оказывая ингибирующее действие на его размножение внутри фагоцитов, а также активирует окислительный метаболизм макрофагов и тем самым усиливает его бактерицидный эффект в отношении псевдотуберкулезного микроба.
В опытах с перитонеальными макрофагами морской свинки установлено, что железосодержащее производное арабиногалактана является индуктором синтеза окиси азота (NO) - низкомолекулярного соединения, обладающего бактерицидными и цитотоксическими свойствами, и, таким образом, повышает неспецифическую резистентность организма.
Железосодержащее производное арабиногалактана является эффективным противоанемическим препаратом широкого спектра действия, проявляет иммуномодулирующие свойства, повышая бактерицидный эффект в отношении микроорганизмов Y. pseudotuberculosis.
Claims (1)
- Средство, обладающее противоанемическим и иммуномодулирующим действием, представляющее собой железопроизводное природного полисахарида арабиногалактана из древесины лиственницы сибирской Larix sibirica, содержащее железо в количестве 0,1-5,5%.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001120324A RU2208440C2 (ru) | 2001-07-20 | 2001-07-20 | Средство, обладающее противоанемической и иммуномодуляторной активностью |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001120324A RU2208440C2 (ru) | 2001-07-20 | 2001-07-20 | Средство, обладающее противоанемической и иммуномодуляторной активностью |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2208440C2 true RU2208440C2 (ru) | 2003-07-20 |
| RU2001120324A RU2001120324A (ru) | 2003-08-27 |
Family
ID=29210065
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001120324A RU2208440C2 (ru) | 2001-07-20 | 2001-07-20 | Средство, обладающее противоанемической и иммуномодуляторной активностью |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2208440C2 (ru) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2280040C1 (ru) * | 2005-02-07 | 2006-07-20 | Институт химии и химической технологии СО РАН (ИХХТ СО РАН) | Способ получения арабиногалактана |
| RU2350098C2 (ru) * | 2007-05-04 | 2009-03-27 | Владимир Анатольевич Галочкин | Способ повышения неспецифической резистентности телят в период молочного питания |
| RU2350099C2 (ru) * | 2007-05-04 | 2009-03-27 | Владимир Анатольевич Галочкин | Способ повышения неспецифической резистентности бычков, выращиваемых на племя |
| RU2350096C2 (ru) * | 2007-05-04 | 2009-03-27 | Владимир Анатольевич Галочкин | Способ повышения продуктивности телят в молочный период выращивания |
| RU2359680C2 (ru) * | 2005-02-09 | 2009-06-27 | Вифор (Интернациональ) Аг | Применение комплексных соединений железа (iii) |
| RU2727667C1 (ru) * | 2016-08-09 | 2020-07-22 | Имэджин Глоубал Кэар Корпорейшн | Полисахарид, обладающий иммуностимулирующей активностью в отношении врожденного иммунитета, и агент, стимулирующий врожденный иммунитет, или продукт питания и напиток, содержащий его |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4857512A (en) * | 1985-11-27 | 1989-08-15 | Lomapharm, Rudolf Lohmann Gmbh Kg, Pharmazeutische Fabrik | Immunostimulating polysaccharides, method for using such, and pharmaceutical preparations containing them |
| RU2036652C1 (ru) * | 1991-12-24 | 1995-06-09 | Тихоокеанский научно-исследовательский институт рыбного хозяйства и океанографии | Способ получения днк, обогащенного минеральными добавками |
| RU2079307C1 (ru) * | 1996-07-08 | 1997-05-20 | Михаил Александрович Каплан | Противоанемическое средство |
| RU2147203C1 (ru) * | 1998-09-29 | 2000-04-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Фитолон" | Биологически активная добавка |
| WO2001000682A1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-01-04 | Pharmagenesis, Inc. | Hematopoietic arabinogalactan composition |
-
2001
- 2001-07-20 RU RU2001120324A patent/RU2208440C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4857512A (en) * | 1985-11-27 | 1989-08-15 | Lomapharm, Rudolf Lohmann Gmbh Kg, Pharmazeutische Fabrik | Immunostimulating polysaccharides, method for using such, and pharmaceutical preparations containing them |
| RU2036652C1 (ru) * | 1991-12-24 | 1995-06-09 | Тихоокеанский научно-исследовательский институт рыбного хозяйства и океанографии | Способ получения днк, обогащенного минеральными добавками |
| RU2079307C1 (ru) * | 1996-07-08 | 1997-05-20 | Михаил Александрович Каплан | Противоанемическое средство |
| RU2147203C1 (ru) * | 1998-09-29 | 2000-04-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Фитолон" | Биологически активная добавка |
| WO2001000682A1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-01-04 | Pharmagenesis, Inc. | Hematopoietic arabinogalactan composition |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2280040C1 (ru) * | 2005-02-07 | 2006-07-20 | Институт химии и химической технологии СО РАН (ИХХТ СО РАН) | Способ получения арабиногалактана |
| RU2359680C2 (ru) * | 2005-02-09 | 2009-06-27 | Вифор (Интернациональ) Аг | Применение комплексных соединений железа (iii) |
| RU2350098C2 (ru) * | 2007-05-04 | 2009-03-27 | Владимир Анатольевич Галочкин | Способ повышения неспецифической резистентности телят в период молочного питания |
| RU2350099C2 (ru) * | 2007-05-04 | 2009-03-27 | Владимир Анатольевич Галочкин | Способ повышения неспецифической резистентности бычков, выращиваемых на племя |
| RU2350096C2 (ru) * | 2007-05-04 | 2009-03-27 | Владимир Анатольевич Галочкин | Способ повышения продуктивности телят в молочный период выращивания |
| RU2727667C1 (ru) * | 2016-08-09 | 2020-07-22 | Имэджин Глоубал Кэар Корпорейшн | Полисахарид, обладающий иммуностимулирующей активностью в отношении врожденного иммунитета, и агент, стимулирующий врожденный иммунитет, или продукт питания и напиток, содержащий его |
| US11213058B2 (en) | 2016-08-09 | 2022-01-04 | Imagine Global Care Corporation | Polysaccharide having innate immunity stimulating activity |
| US12453364B2 (en) | 2016-08-09 | 2025-10-28 | Imagine Global Care Corporation | Method for producing a polysaccharide |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI238719B (en) | Moxifloxacin/sodium chloride formulation | |
| Carmine et al. | Presence of iron catalytic for free radical reactions in patients undergoing chemotherapy: implications for therapeutic management | |
| JPH04500676A (ja) | 骨髄損傷の処置およびそのための用量単位 | |
| Durbin et al. | Removal of 238Pu (IV) from mice by poly-catechoylate,-hydroxamate or-hydroxypyridinonate ligands | |
| CA2075982A1 (en) | Insulin compositions | |
| US4426372A (en) | Inhibition of undesired effects of platinum(II) compounds | |
| RU2208440C2 (ru) | Средство, обладающее противоанемической и иммуномодуляторной активностью | |
| JPWO2013054756A1 (ja) | 抗ガン剤の副作用の予防剤及び／又は治療剤 | |
| US6720011B1 (en) | Injectable composition for cancer treatment | |
| IE852408L (en) | Antibiotic composition | |
| JPH06199695A (ja) | 糖尿病改善治療剤 | |
| Albert | Metal-binding substances | |
| WO2005049047A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a zinc-hyaluronate complex for the treatment of multiple sclerosis | |
| US5288718A (en) | Method for decorporating radioactive isotope from living organism | |
| CN103655593A (zh) | 防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂及其制备方法与应用 | |
| Pecoits-Filho et al. | The absence of toxicity in intraperitoneal iron dextran administration: a functional and histological analysis | |
| WO2009063018A1 (en) | Aqueous iron dextran preparation having one or more para-hydroxybenzoate compounds and/or salts thereof | |
| RU2321393C1 (ru) | Способ лечения телят, больных неспецифической катаральной бронхопневмонией | |
| CN107789365A (zh) | 多种微量元素ⅴ药物组合物及其用途 | |
| Ueda et al. | Mechanism of the protective effect of sodium malate on cisplatin-induced toxicity in mice | |
| US20220218832A1 (en) | Polymer drug | |
| Gabard | Removal of internally deposited gold by 2, 3-dimercaptopropane sodium sulphonate (Dimaval) | |
| CN102727429B (zh) | 改善稳定性的匹多莫德注射液及其制备方法 | |
| Cox et al. | Intravenous iron-dextran: studies on unsaturated iron-binding capacity | |
| WO2024043867A1 (en) | C60 histidine carnosine fumarates and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130721 |