RU2204545C2 - Реактив и способ для введения замещенной дифторметильной группы в соединения, имеющие по меньшей мере одну электрофильную функцию - Google Patents

Abstract

Описывается реактив для введения замещенной дифторметильной группы, в частности трифторметильной, в электрофильное соединение, содержащее электрофильный атом, выбранный из атомов углерода, серы, селена или теллура, отличающийся тем, что он содержит а) фторкарбоновую кислоту формулы Еа-CF₂-СООН, где Еа представляет собой электроноакцепторный атом или группу, выбранную из электрофильных групп, у которых константа Гаммета σ_p по меньшей мере равна 0,1, причем фторкарбоновая кислота превращена в соль с помощью минерального или органического катиона, б) апротонный полярный растворитель, причем молярное содержание высвобождаемых протонов, которые несут эти различные компоненты, включая их примеси, составляет не более половины первоначальной молярной концентрации фторкарбоновой кислоты. Также описан способ фторалкилирования, в частности перфторалкилирования электрофильного соединения, содержащего атом, выбранный из углерода, серы, селена или теллура. 2 с. и 21 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к реактиву и способу для введения замещенной дифторметильной группы в соединение, имеющее по меньшей мере одну электрофильную функцию. Оно касается, в частности, техники перфторалкилирования различных соединений путем реакций нуклеофильного замещения или присоединения, обычно осуществляемых с помощью различных металлоорганических производных.

Методы перфторалкилирования или аналогичные процессы обычно основаны на использовании производных типа перфторалкилиодида и осуществляются в присутствии цинка. Однако такие методы являются дорогостоящими, поскольку для них необходимы установки для обработки металлических отходов и удаления цинка, так как цинк является основным агентом, загрязняющим реки.

Другие методы, в которых перфторалкильный радикал не образует промежуточный стабильный продукт металлоорганического типа, обычно трудноосуществимы из-за очень низкой стабильности свободных перфторсодержащих анионов в реакционных средах. Эти анионы обычно приводят к продуктам карбенового типа путем потери одного из своих заместителей.

Задачей настоящего изобретения является разработка реактива, который позволил бы осуществить перфторалкилирование по механизму, обеспечивающему введение карбаниона без использования металлоорганических соединений переходных металлов, например цинка.

Было предложено в свое время использовать в качестве источника перфторалкильных радикалов, в частности, трифторметильных радикалов, перфторкарбоновые кислоты, подвергая их реакции разложения для удаления из этих кислот карбоксильного фрагмента и высвобождения диоксида углерода. Однако достигнутые результаты были очень посредственными, а используемые каталитические системы очень сложными. Кроме того, перфторалкильные радикалы или их эквиваленты, происходящие от разложения указанных перфторкарбоновых кислот, являются нестабильными в реакционной среде и требуют применения стабилизирующих агентов.

Статья J. Stahly в Journal of Jlurine Chemistry, 45 (1989), 431-433 и патент США 4990699 сообщают, что термическое разложение перфторалкановых кислот в присутствии ароматических соединений, таких как 1,3,5-тринитробензол, приводит к образованию трифторметильных анионов СF₃ ^-, что подтверждается образованием комплекса Мейзенхеймера. Комплекс затем может быть преобразован путем окисления в перфторалкильное производное соответствующего ароматического соединения.

Однако необходимость осуществлять это окисление делает этот метод перфторалкилирования ароматических производных неперспективным.

Настоящее изобретение устраняет недостатки известных способов с помощью реактива, не загрязняющего окружающую среду и способного приводить к целевым продуктам с удовлетворительным выходом.

Исследования, связанные с настоящим изобретением, показывают, что можно проводить реакцию фторалкилирования с помощью соли фторкарбоновой кислоты без катализатора и без агента, стабилизирующего упомянутые промежуточные продукты, получаемые при разложении различных перфторкарбоновых кислот.

Оказалось, что для осуществления разложения фторкарбоновых кислот необходимы два главных условия: первое - выбор растворителя, а второе - содержание примесей в смеси, представляющей собой реактив согласно настоящему изобретению. В частности, показана абсолютно критическая роль содержания лабильного водорода в системе, более конкретно, высвобождаемых протонов, содержание которых должно быть ниже содержания фторсодержащих групп, выделенных при разложении солей фторкарбоновых кислот. Под лабильным водородом или высвобождающимся протоном понимают атом водорода, способный отрываться под действием сильного основания в форме протона. Практически речь идет о протонах кислотных функций, которые имеют рКа ниже примерно 20 (выражение "примерно" означает, что число 20 является только ориентировочной цифрой).

Перечисленные выше цели достигаются с помощью предлагаемого нуклеофильного реактива, присоединяющего змещенную дифторметильнуто группу к соединению, содержащему по крайней мере одну электрофильную функцию, причем указанный реактив содержит:
а) фторкарбоновую кислоту формулы Ea-CF₂-COOH, где Еа является электроноакцепторной группой или атомом, находящейся, по крайней мере частично, в виде соли с органическим или минеральным катионом, и
б) апротонный полярный растворитель:
при содержании в реактиве протонов, высвобождающихся из его различных компонентов, в том числе из его примесей,
не более половины исходной молярной концентрации указанной фторкарбоновой кислоты.

Электрофильные функции субстрата, способные реагировать с реактивом настоящего изобретения, представляют собой функции, которые обычно реагируют с металлоорганическими соединениями и более детально будут описаны ниже.

Чем меньше будет содержание выделенных протонов в реактиве, тем меньше опасность возникновения побочных реакций и тем выше выход.

Так, предпочтительно, чтобы в реактиве содержание лабильных атомов водорода было не больше 10%, предпочтительно 1% (мольн.) по отношению к исходному содержанию фторкарбоновой кислоты.

Основной примесью, несущей лабильные атомы водорода, обычно является вода, которая может высвобождать до двух атомов водорода на молекулу.

Обычно, предпочитают использовать в значительной мере дегидратированные реагенты и растворители, чтобы массовое содержание воды в реактиве было не больше 1 на 1000 по отношению к общей массе реактива.

В зависимости от общих реакционных условий такое содержание воды может быть удовлетворительным, но в некоторых случаях бывает целесообразным работать при более низких концентрациях воды, например, порядка 1 на 10000.

Однако вовсе необязательно удалять всю воду, так как может быть приемлемым молярное отношение вода/фторкарбоновая кислота, ниже 10%.

Кроме того, было показано, что другие элементы, а именно переходные металлы, имеющие два стабильных валентных состояния, такие как медь, могут быть неблагоприятными для реакции и даже могут быть вредными.

Хотя реактив согласно изобретению не требует использования катализатора, переходные металлы могут присутствовать в качестве примесей, вносимых, например, растворителем.

Поэтому, предпочтительно, чтобы молярное содержание этих элементов было ниже 1000, преимущественно ниже 100, предпочтительно ниже 10 ппм по отношению к исходному содержанию фторкарбоновой кислоты.

При этом было обнаружено, что несмотря на то, что много раз рекомендовалось использовать с перфторуксусной кислотой элементы VIII группы периодической системы элементов для активизации некоторых субстратов и некоторых типов реакций, обнаружилось, что эти элементы являются особенно вредными для приведенной выше реакции. Поэтому предпочтительно использовать реактивы, не содержащие металлов VIII группы, а именно металлов платиновой группы, в которую входят платина, осмий, иридий, палладий, родий и рутений.

В настоящем описании дается ссылка на дополнение к бюллетеню Химического Общества Франции, номер 1, январь, 1966 г., где опубликована периодическая система элементов.

Так, предпочтительно, чтобы содержание металлов платиновой группы, а именно металлов группы VIII, было ниже 100 ппм, преимущественно ниже 10 ппм, предпочтительно ниже 1 ппм. Эти величины даны по отношению к исходной фторкарбоновой кислоте и выражены в молях.

В целом и исходя из эмпирического опыта можно сказать, что эти два типа металлов, а именно переходные металлы с двумя валентными состояниями и металлы VIII группы, должны находиться в реактиве на уровне общей концентрации не более 1000 ппм молярных, предпочтительно не выше 10 ппм молярных.

Следует отметить, что различные металлы, присутствующие при общей концентрации указанного порядка, представляют собой очень малые количества и в этом отношении они не играют никакой каталитической роли. Их наличие не улучшает кинетику реакции, более того, они даже являются вредными, если находятся в слишком большом количестве.

Помимо перечисленных компонентов указанных выше реактивов присутствие фторида щелочного металла или фторида четвертичного аммония, обычно находящихся в системах реагентов, использующих фторсодержащие карборксилаты, не оказывает вредного влияния, но оно оказалось мало интересным из-за того, что при этом получают труднообрабатываемые солевые эффлюенты.

Однако следует отметить, что наличие фторидов в среде имеет тенденцию ограничивать превращение фторкарбоновой кислоты, но при этом снижает и побочные реакции.

Этот эффект будет более значительным, если противоион фторида будет объемным. Катионы, которые могут быть приемлемы, являются катионами щелочных металлов более высокого ряда, чем натрий, в частности калий или цезий, или же ионы типа "ониевых", а именно катионы, образованные элементами колонок VВ и VIВ (такими как определены в таблице периодической истемы элементов, опубликованной в дополнение к Бюллетеню Химического общества Франции, январь, 1966 г.), соединенными с 4 или 3 углеводородными цепями.

Среди ониевых" катионов, происходящих из элементов колонки VВ, предпочтительными реактивами являются тетраалкил- или тетраариламмоний или фосфоний. Углеводородная группа содержит преимущественно 4-12 атомов углерода, предпочтительно 4-8 атомов углерода. Ониевые катионы, происходящие из элементов колонки VIВ, предпочтительно являются производными элементов с атомным номером более высоким, чем у кислорода.

Несмотря на недостатки, которые были указаны выше, содержание ионов фторида является параметром, который следует учитывать. Иногда, предпочтительнее ограничить их содержание, в частности, их исходное содержание, чтобы облегчить окончательную обработку реакционной среды.

Так, целесообразно, чтобы содержание фторида, который имеет ионный характер, т.е. способный ионизироваться в поляризующей среде реактива, не превышало первоначальную молярную концентрацию соли фторкарбоновой кислоты, предпочтительно, ее половину, более предпочтительно четверть.

Итак, как говорилось выше, растворитель играет важную роль в настоящем изобретении, он должен быть апротонным, преимущественно полярным, и содержать очень мало примесей, несущих кислотный водород.

Поэтому предпочтительно, чтобы используемый апротонный полярный растворитель имел значительный дипольный момент. Так, целесообразно, чтобы его относительная диэлектрическая постоянная (эпсилон) была не менее примерно 5 (границы интервалов не рассматриваются как значающие цифры в настоящем описании, если нет других указаний). Предпочтительно ε ниже или равно 50 и выше или равно 5, в частности, она лежит между 30 и 40.

Кроме того, предпочтительно, чтобы растворители изобретения могли сольватировать катионы, эта способность может быть идентифицирована с помощью донорного индекса Д этих растворителей. Предпочтительно, чтобы донорный индекс этих растворителей был между 10 и 30. Указанный донорный индекс соответствует ΔН (изменение энтальпии), выраженному в килокалориях на моль, при соединении указанного апротонного полярного растворителя с пентахлоридом сурьмы.

Согласно настоящему изобретению предпочтительно, чтобы в полярном растворителе или растворителях, которые используются в реактиве, не было кислотного водорода. В частности, когда полярный характер растворителя связан с наличием электроноакцептных групп, желательно, чтобы не имелось водорода в альфа-положении в электроноакцепторной функции.

В целом, как для любого из компонентов используемых реактивов предпочтительно, чтобы рКа, соответствующее первой кислотности растворителя, было равно по крайней мере примерно 20 (термин "примерно" означает, что только первое число является значащим), преимущественно равно по крайней мере 25, предпочтительно лежит между 25 и 35.

Кислотный характер также может быть выражен через акцепторный показатель А растворителя, как он определен Рейнхардом, "Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry", 2-е издание, VCH (RFA), 1990, стр. 23-24. Целесообразно, чтобы этот акцепторный показатель А был ниже 20, в частности ниже 18.

Предпочтительно, чтобы указанная кислота или соль фторкарбоновой кислоты была по крайней мере частично (по крайней мере 10 моль%), предпочтительно полностью растворима в среде, составляющей реактив.

Растворителями, дающими хорошие результаты, могут быть, например, растворители амидного типа. Эти амиды включают амиды с особым характером, например, тетразамещенные мочевины, включая циклические тетразамещенные мочевины, например, 5- или 6-членные, например, ДМРИ (диметилпропиленилмочевина или 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2/1Н/пиримидинон) и ДМЕИ (диметилэтиленилмочевина), или 1,3-диметил-2-имидазолидинон и монозамещенные лактамы. Предпочтительно амиды являются замещенными (дизамещенными для обычных амидов). В качестве примера можно привести производные пирролидона, такие как N-метилпирролидон, или N,N-диметилформамид, или N,N-диметилацетамид.

Также целесообразно использовать такие растворители, как 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2/1Н/-пиримидинон (ДМРИ) или бензонитрил.

Другой группой особенно интересных растворителей являются простые эфиры, которые являются симметричными или асимметричными, открытыми или нет. К группе простых эфиров должны быть отнесены различные производные простых эфиров гликолей, такие как различные глимы, например, диглим.

Во фторкарбоновой кислоте, представляющей собой компонент а) реактива согласно изобретению, группа Еа, которая оказывает электроноакцепторный эффект на дифторированный атом углерода, предпочтительно выбирают из функциональных групп, у которых константа Гаммета σ_p равна по крайней мере 0,1. Кроме того, предпочтительно, чтобы индуктивная составляющая σ_p, σ_i была равна по крайней мере 0,2, но более предпочтительно 0,3. В этом отношении следует сослаться на работу March, "Advanced Organic Chemistry", з-е издание, John Wiley and Son, стр. 242-250, а именно на таблицу 4 в этом разделе.

Более конкретно, электроноакцепторная группа может быть выбрана из атомов галоида, предпочтительно легкого, например, хлора или фтора. Соответствующая фторкарбоновая кислота является галоидфторуксусной кислотой формулы (1):
Х - CF₂ - СООН, где Х является атомом галоида, преимущественно легкого (хлор или фтор).

Можно также выбирать группу Еа из нитрильных групп, (однако с возможным протеканием побочной реакции альфа-элиминирования) карбонилсодержащих сульфонированных и перфторалкилированных групп. В этом случае фторкарбоновые кислоты соответствуют формуле (2):
R - G - CF₂ - СOOH, где R - G является нитрильной группой, или же G означает

или -/СF₂/_n-, где n больше или равно 1, а R является инертным органическим или минеральным остатком, предпочтительно органическим радикалом, таким как арил, алкил или аралкил, возможно замещенный. Радикал R также может представлять собой твердый носитель, органический, такой как смола или минеральный.

В случае, если G является перфторалкиленовой группой -/CF₂/_n-, то n целесообразно лежит между 1 и 10, предпочтительно между 1 и 5. В этом случае радикал R также может являться атомом галоида, например, фтора.

Обычно, за исключением случая, когда фторкарбоновая кислота является полимером, общее количество атомов углерода во фторкарбоновой кислоте не превышает 50.

Противокатионы, способные образовывать соль с указанной фторкарбоновой кислотой, являются преимущественно объемными. Так, предпочитают соли щелочных металлов, преимущественно те соли, у которых щелочной металл выбран из натрия, калия, рубидия, цезия и франция. Предпочтительно, указанный металл относится к периоду, ряд которого по крайней мере равен ряду натрия, преимущественно ряду калия. Также предпочитают соли четвертичного аммония.

Также можно улучшить реакцию, используя катионы, которые или являются объемными от природы, например, катионами четвертичного аммония или четвертичного фосфония, или им придают объемность за счет присоединения хелатирующих агентов или, предпочтительно, криптантов, таких как, например, простые краун-эфиры или их производные, которые одновременно содержат кислород и аминогруппу.

Агент образования внутрикомплексного соединения или хелатирующий агент целесообразно выбирать, с одной стороны, среди аминов и, с другой стороны, среди простых эфиров, молекулы которых содержат по крайней мере одну другую функцию простого эфира.

Таким образом, используемые хелатирующие агенты целесообразно выбирать такими, чтобы они содержали или по крайней мере одну аминную функцию; или же одну функцию простого эфира и по крайней мере одну функцию амина и/или простого эфира для получения комплексообразователя, предпочтительно бидентатного, более предпочтительно тридентатного, причем функции простого эфира и/или амина разделены по крайней мере одним, преимущественно двумя атомами и не более чем четырьмя, преимущественно не более чем тремя атомами углерода.

Если атомы, обеспечивающие координацию, соединены между собой двумя цепями, образующими цикл, предпочтительно, чтобы одна цепь содержала по крайней мере 3 звена, преимущественно 4 звена, а другая по крайней мере 2, преимущественно 3 звена.

Объем и подвижность молекулы должны быть такими, чтобы би-, три- или полидентатные соединения были комплексообразователями. Это не относится к случаю 1,4-диаза-/2,2,2/-бициклооктана.

В целом можно указать, что следует избегать бициклические системы, полученные с помощью мостикового цикла (которые в действительности являются трициклическими) и имеющие количество звеньев не больше 8, особенно, если головками мостиков являются атомы, обеспечивающие координационную связь, т. е. системы типа диазабициклооктана, гептана и ниже и в меньшей степени нонана.

В более общем виде, целесообразно избегать любых бициклических систем:
- у которых головками мостиков являются атомы, предназначенные для обеспечения координационной связи, и
- обе цепи которых, не учитывая головок мостиков, имеют количество звеньев не более 2, предпочтительно не более 3, и если третья цепь имеет длину, равную менее 7 звеньев.

По крайней мере, бидентатный характер соединения, предпочтительно имеющего по крайней мере одну аминофункцию, необходим для фосгена и его производных, но не подходит для оксалилгалогенидов и его эквивалентов.

Наибольший интерес представляют собой по крайней мере 3 класса комплексообразующих агентов: включающие кислородсодержащие третичные амины; кислород- или серусодержащие циклические или макроциклические простые эфиры и криптанды.

Первый класс состоит из хелатирующих агентов общей формулы:
N-[CHR₁-CHR₂-О-/CHR₃-CHR₄-О/_n-R₅]₃, (1)
в которой n является целым числом, большим или равным 0 и меньшим или равным 10, примерно /0 <n <10/, R₁, R₂, R₃, R₄, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или алкильный радикал, содержащий 1-4 атома углерода, a R₅ является алкильным радикалом или циклоалкильным радикалом, имеющим 1-12 атомов углерода, фенильным радикалом или радикалом формулы -С_mH_2mC₆H₅, или С_mH_2m+1-C₆H₅, лежит между 1 и примерно 12.

Второй класс комплексообразующих агентов состоит из циклических простых полиэфиров, предпочтительно макроциклических, имеющих от 6 до 30 атомов в цикле, предпочтительно от 15 до 30 атомов в цикле, и состоящих от 2-10, предпочтительно 4-10 фрагментов -О-Х, в которых Х является или -CHR₆-CHR₇-, или -CHR₆-CHR₈-CR₉R₇, где R₆, R₇, R₈ и R₉, одинаковые или различные, являются атомом водорода или алкильным радикалом, имеющим 1-4 атома углерода, причем один из Х может быть -CHR₆-CHR₈-C R₉R₇, если фрагменты -О-Х- содержат группу -О-CHR₆-CHR₇.

Третий класс комплексообразующих агентов состоит из соединений, описанных в европейской заявке на патент ЕР 0423008, стр. 3, строка 29 до стр. 6, строка 45.

Целесообразно использовать такие соли перфторкарбоновых кислот, как трифторацетат, перфторпропионат и перфторбутират щелочного металла, например, калия.

Следует отметить, что применение комплексообразующих агентов типа простых краун-эфиров в растворителях, которые являются относительно мало полярными (менее полярными, чем ДМФ), значительно ускоряет превращение исходной фторкарбоновой кислоты.

Такие комплексообразующие агенты могут быть использованы преимущественно из расчета 5-100% мольн., например 5-25% мольн. от исходного содержания фторкарбоновой кислоты.

Однако, при некоторых сочетаниях с другими компонентами реакционной среды, например, с некоторыми растворителями, может оказаться менее благоприятный эффект, например, в отношении стабильности конечного продукта, и, следовательно, такие сочетания не рассматриваются как целесообразные.

Другим объектом настоящего изобретения является разработка способа получения органического производного, содержащего дифторметиленовую группу, в котором используют реактив согласно изобретению.

Согласно этому способу:
а) реактив вводят в контакт с соединением, содержащим по крайней мере одну электрофильную функцию, и
б) нагревают полученную смесь при температуре между 100 и 200^oС, предпочтительно между 110 и 150^oС, в течение по крайней мере получаса, преимущественно по крайней мере часа и не более суток, преимущественно менее 20 ч.

Введение в контакт реактива с субстратом может быть постепенным. В частности, один из них может находиться при температуре, благоприятной для введения другого. Такое введение может быть постепенным. Можно выливать реактив в субстрат или наоборот. Можно вводить фторкарбоксилат и субстрат сразу одновременно и постепенно в растворитель.

Реактив согласно изобретению реагирует с электрофильным соединением, содержащим электрофильный атом, причем этот атом может быть атомом углерода или гетероатомом, например, атомом серы, селена или теллура. Преимущественно, он реагирует с углеводородными соединениями по электрофильному атому углерода, не входящему в ароматическую систему.

Согласно первому аспекту изобретения реактив реагирует предпочтительно с соединениями, содержащими электрофильный атом, преимущественно, электрофильный гетероатом, соединенный с атомом галоида или с псевдогалоидной группой для проведения замещения указанного галоида или псевдогалоида в одну стадию.

Реакция проходит тем лучше, в противоположность SN2, когда проходят через образование промежуточного реакционного продукта, происходящего от присоединения по множественной или двойной связи.

Когда электрофильным атомом является атом серы, то реакцию можно проводить с:
- галоидными или псевдогалоидными производными органических соединений серы, например, с сульфенил-, сульфинил- или сульфонилгалогенидами, где атом галоида или псевдогалоидная группа замещается во время реакции замещенной дифторметильной группой;
- дисульфидами, например, арилсульфидами, возможно замещенными, где S-S-связь разрывается и замещается замещенной дифторметильной группой; соответствующими дисульфидами могут быть, например, арилдисульфиды C₅-C₁₀, возможно замещенные С₁-С₁₀-алкильной группой, C₁-C₁₀-алкоксигруппой, нитрогруппой или одним или несколькими (≤3) атомами галоида;
- соединениями типа тиоцианата, где цианогруппа замещается во время реакции замещенной дифторметильной группой; предпочтительными тиоцианатами являются С₅-C₁₀-арилтиоцианаты, включая алкиларилтиоцианаты, и C₁-C₁₀-алкилтиоцианаты, включая аралкилтиоцианаты.

В приведенных выше соединениях атом галоида может быть выбран среди атомов иода, брома хлора и фтора. Группа "псевдогалоид" является группой, которая удаляется в анионной форме и представляет собой ассоциированную кислоту, рКа которой ниже 4, предпочтительно ниже 3, в частности ниже 10.

Предпочитают группы, ассоциированная кислота которых имеет кислотность (измеренную по константе Гамметта), по крайней мере равную кислотности уксусной кислоты, преимущественно кислотности сульфоновых кислот или тригалоидных кислот. Одним из типичных псевдогалоидов является перфторалкансульфонилоксигруппа, которая высвобождает перфторалкансульфонат. Предпочтительные псевдогалоидные группы могут быть выбраны среди тозилатной (п-толуолсульфонилокси), мезилатной (метилсульфонилокси), трифторметилсульфонилокси- или трифторацетоксигрупп. Можно также рассматривать ацетатную группу в качестве такой удаляемой группы.

Согласно второму аспекту, реактив преимущественно вступает также в реакцию с соединением, выбранным среди карбонильных соединений типа кетонов, альдегидов, галоидангидридов кислот или активированных сложных эфиров, ангидридов кислот, при этом присоединение осуществляется по карбонильной функции. В качестве предпочтительных и неограничивающих примеров можно привести ароматические альдегиды, предпочтительно C₅-C₁₀, в которых ароматическое ядро может быть замещено С₁-С₁₀-алкильной группой, C₁-C₁₀-алкоксигруппой, нитрогруппой или атомом галоида; циклические кетоны, например, циклогексанон; неэнолизирующиеся активированные донорской группой кетоны, например, трифторметилацетофенон; ароматические ангидриды, например, бензойный ангидрид.

Когда имеется опасность реакции между субстратом и фторкарбоксилатом, тогда может быть целесообразно вводить субстрат или фторкарбоксилат только в условиях декарбоксилирования указанного карбоксилата (смотри далее условия осуществления).

В этом случае продуктом реакции обычно является спирт (например, в виде алкоголята), в котором атом углерода, несущий гидроксильную функцию, замещается замещенной дифторметильной группой. Этот продукт затем может взаимодействовать с реактивом или с исходным продуктом в зависимости от условий реакции.

Обычно количество реагента, вводимого в процесс изобретения, определяется известным методом в соответствии с функциональностью электрофильного соединения.

Следует отметить, что продукт, полученный при разложении фторкарбоновой кислоты, может взаимодействовать сам с собой, если он содержит одну из функций, способных взаимодействовать, таких как упоминалось выше.

Следует отметить, что соединения с электрофильной функцией, находящиеся в жидком виде, могут быть использованы в качестве растворителя согласно настоящему изобретению в том случае, когда они являются апротонными. Целесообразно также проводить реакцию настоящего изобретения в присутствии:
а) соли фторкарбоновой кислоты, такой, как определена выше, и
б) соединения, содержащего по крайней мере одну электрофильную функцию, выступающего одновременно в качестве растворителя и в качестве субстрата реакции.

При использовании реактива согласно изобретению с субстратом, содержащим по крайней мере одну электрофильную функцию, важно, чтобы этот последний по возможности меньше нарушал описанные ранее условия.

Так, предпочтительно использовать достаточно обезвоженный субстрат, или не содержащий кислотного водорода, отрываемого сильными основаниями или вредными примесями, т.е. в общем, такой, который удовлетворяет тем же требованиям, которые предъявляются к реактиву.

Можно установить, что при любых равных условиях выход целевого органического производного зависит от степени протекания реакции и что можно получить очень низкий конечный выход, несмотря на значительную конверсию реагентов. Не прибегая к какой-либо научной теории, предполагается, что существует кинетика образования и кинетика разложения полученных продуктов.

Чтобы избежать очень большого разложения конечного продукта и следовательно обеспечить хорошую селективность реакции, предпочтительно не добиваться полного превращения исходной фторкарбоновой кислоты. Протекание реакции может быть проконтролировано по степени превращения (ТТ) кислоты, которая представляет собой молярное отношение количества израсходованной кислоты к количеству исходной кислоты в реакционной смеси, причем эта степень может быть легко рассчитана после количественного анализа кислоты, оставшейся в среде.

Целесообразно проводить реакцию только до получения степени превращения 40-80%, предпочтительно 50-70%, потом отделяют продукты реакции. Таким образом можно достичь селективности порядка 80%, выраженной как молярное отношение целевого продукта к превращенной фторкарбоновой кислоте.

Чтобы находиться в оптимальных реакционных условиях, можно ограничить степень превращения, воздействуя одновременно на длительность реакции, природу растворителя и наличие вспомогательных веществ, которые имеют тенденцию ограничивать это превращение, таких, как, например, ионы фторида. Кроме того, кинетика реакции зависит от реакционных компонентов (фторкарбоновая кислота и электрофильный реагент) и соответствующее время реакции легко изменять от случая к случаю в зависимости от этой кинетики.

При достижении желаемой степени превращения реакционную смесь можно обработать известным образом, чтобы отделить полученный продукт, причем исходные продукты могут быть рециклизованы для получения дополнительного количества целевого органического производного.

В некоторых случаях для разделения можно использовать дополнительную химическую реакцию, позволяющую превратить целевой продукт в более летучее и легко отгоняющееся соединение.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1
Синтез 1-трифторметилбензилового спирта

В атмосфере азота смешивают 26 г безводного ДМФ, 4,98 г (32,7 ммоля) трифторацетата калия и 2 г (18,8 ммоля) бензальдегида.

Молярное отношение трифторацетата к бензальдегиду равно 1,7.

Полученную смесь переносят в реактор из стали марки Хэстлоя емкостью 50 мл. Затем реактор герметизируют, смесь нагревают при 104^oС в течение 3,5 ч.

После охлаждения до 5^oС сырой реактив сцеживают, разбавляют СН₂Сl₂ и промывают водой.

Органическую фазу сушат, потом анализируют хроматографией в газовой фазе.

Степень превращения (ТТ) бензальдегида составляет 50% (число молей превращенного бензальдегида по отношению к числу молей исходного бензальдегида), а реальный выход (RR) составляет 20% 1-трифторметилбензилового спирта.

Пример 2
Реакцию между трифторацетатом калия и бензальдегидом проводят по методике примера 1, заменив ДМФ на NМП (N-метилпирролидон).

Растворяют 7,6 г CF₃CO₂ ^-K⁺ (50 ммолей) и 3,2 г бензальдегида (30 ммолей) в 40 г NМП.

Содержание воды в среде ниже 4 мол.% по отношению к трифторацетату.

Смесь нагревают при 140^oС в течение 3,5 ч.

Обработку и анализ сырого реакционного продукта проводят, как описано в примере 1.

Степень превращения бензальдегида составляет 55%.

Выход 1-трифторметилбензилового спирта составляет 15%.

Пример 3
Реакцию между трифторацетатом калия и бензальдегидом проводят по методике примера 1, заменив ДМФ на ацетонитрил. Растворяют 2 г бензальдегида и 4,75 г трифторацетата калия в 25 мл СН₃СN.

Смесь нагревают при 140^oС в течение 3,5 ч.

После обработки и анализа сырого реакционного продукта получают:
степень превращения бензальдегида = 53%,
выход 1-трифторметилбензилового спирта = 2,5%.

Основным продуктом, образовавшимся в этой реакции, является циннамонитрил (изомеры Z и Е).

Циннамонитрил образуется при конденсации аниона ацетонитрила с бензальдегидом и последующей дегидратации.

Этот пример показывает, что используемый растворитель не должен иметь слишком кислых протонов.

Пример 4
В условиях примера 1 проводят реакцию между трифторацетатом калия (5,05 г, 32,7 ммоля) и пара-фторбензальдегидом (2,5 г, 20,2 ммоля) в 25 мл ДМФ.

Смесь нагревают при 140^oС в течение 4 ч.

После обработки и анализа хроматограцией в газовой фазе (ГФХ) получают:
ТТ п-фторбензальдегида = 75%,
RR 1-трифторметил-/п-фторбензилового/ спирта ≤ 2%.

Основной продукт соответствует присоединению промежуточно образовавшегося трифторметилкарбинолата к пара-фторбензальдегиду:

Эта реакция показывает, что при использовании электрофила с несколькими реактивными функциями могут развиваться побочные реакции.

Пример 5
Смесь, состоящую из 1,43 г СF₃CO₂ ^-K⁺ (9,44 ммоля) и 0,55 г циклогексанона (5,6 ммоля), разбавленного в 6,4 г ДМФ, нагревают при 140^oС в течение 5,5 ч. Анализ с помощью ГФХ сырого реакционного продукта после гидролиза дает:

или

Основные образовавшиеся продукты соответствуют продуктам конденсации циклогексанона с самим собой с последующей дегидратацией:

Эта реакция показывает, что, когда электрофил обладает енолизирующейся функцией, могут иметь место побочные реакции.

Пример 6
Реакция трифторметилацетофенона с CF₃CO₂ ^-K⁺
Смесь 0,87 г (5,7 ммоля) СF₃СО₂ ^-К⁺ и 0,62 г (3,56 ммоля) трифторметилацетофенона, растворенного в 6,5 г ДМФ, нагревают при 140^oС в течение 5,5 ч.

После охлаждения и гидролиза анализ с помощью ГФХ дает:

Эта реакция может быть проведена в NМП вместо ДМФ.

Пример 7
Реакция между бензойным ангидридом и трифторацетатом калия
Смесь 0,81 г (5,32 ммоля) CF₃CO₂ ^-K⁺ и 0,7 г (3,1 ммоля) бензойного ангидрида в 6,15 г NМП нагревают при 140^oС в течение 5,5 ч. После гидролиза анализ ГФХ реакционной среды дает:
ТТ //ФСО/₂/О = 100%

Бис-тряфторметилкарбинол

образуется при трифторметилировании трифторметилацетофенона, образовавшегося в виде промежуточного продукта:

N, N-диметилбензамид получают при реакции разложения ДМФ, которая приводит к N,N-диметиламину, который в свою очередь реагирует с бензойным ангидридом:

Реакцию между бензойным ангидридом и CF₃CO₂ ^-K⁺ также можно проводить в ДМФ.

Пример 8
Реакция между дифенилсульфидом C₆H₅SSC₆H₅ и CF₃CO₂ ^-K⁺
Смесь 0,83 г (5,46 ммоля) СF₃СО₂ ^-К⁺, 0,6 г (2,75 ммоля) дифенилдисульфида в 6,2 г ДМФ нагревают при 140^oС в течение 6 ч.

Анализ реакционной среды (после гидролиза) с помощью ГФХ и ¹⁹F-ЯМР-спектра дает:
ТТ /С₆Н₅SSС₆Н₅/ = 67%,
RR /C₆H₅SСF₃/ = 84%.

Реакцию также можно проводить в NМП.

Контр-пример
Работают по методике примера 8, но с дополнительным добавлением Сu I - 20% мольн. по отношению к исходному СF₃СО^- ₂К⁺ (5,46 ммоля), получают полное ингибирование реакции трифторметилирования дифенилсульфида.

Пример 9
Реакция между ди-/4-нитрофенил/-дисульфидом и СF₃СО₂ ^-К⁺
Работают по методике примера 8 со смесью 0,82 г (5,39 ммоля) СF₃СО₂ ^-К⁺, 0,83 г (2,7 ммоля) ди-/4-нитрофенил/-дисульфида в 7 г ДМФ, получают сырой реакционный продукт, содержащий кроме исходного ди-/4-нитрофенил/-дисульфида также 4-нитротиотрифторметилбензол

Пример 10
Реакция бензилтиоцианата C₆H₅CH₂SCN c CF₃CO₂ ^-K⁺
Смесь 0,67 г (4,45 ммоля) CF₃CO₂ ^-K⁺, 0,42 г (2,8 ммоля) бензилтиоцианата в 5 г ДМФ нагревают при 140^oС в течение 3 ч.

После гидролиза анализ ГФХ сырого реакционного продукта дает:
ТТ /С₆Н₅-СН₂SСN/ = 100%,
RR /С₆H₅-СН₂SCF₃/ = 36%.

Реакция может быть проведена в NМП подобным образом.

Claims (23)

1. Реактив для введения замещенной дифторметильной группы, в частности трифторметильной, в электрофильное соединение, содержащее электрофильный атом, выбранный из атомов углерода, серы, селена или теллура, отличающийся тем, что он содержит а) фторкарбоновую кислоту формулы Еа - CF₂ - СООН, где Еа представляет собой электроноакцепторный атом или группу, выбранную из электрофильных групп, у которых константа Гаммета σ_p по меньшей мере равна 0,1, причем фторкарбоновая кислота превращена в соль с помощью минерального или органического катиона, б) апротонный полярный растворитель, причем молярное содержание высвобождаемых протонов, которые несут эти различные компоненты, включая их примеси, составляет не более половины первоначальной молярной концентрации фторкарбоновой кислоты.

2. Реактив по п. 1, отличающийся тем, что фторкарбоновая кислота представляет собой кислоту, соответствующую формуле Еа - CF₂ - СООН, где Еа означает атом галогена или группу R-G, где R-G означает нитрильную группу; или же G представляет собой

или

а R представляет собой органический радикал, выбранный из арила, алкила или аралкила, возможно замещенный; или же G представляет собой -(CF₂)_n-, где n имеет значение от 1 до 10, а R представляет собой атом галогена.

3. Реактив по п. 1 или 2, отличающийся тем, что он включает а) фторкарбоновую кислоту формулы Еа - СF₂ - СООН, где Еа представляет собой атом галогена или группу R-G, где R-G представляет собой нитрильную группу, или же G означает

или

а R означает органический радикал, выбранный из арила, алкила или аралкила, возможно замещенный; или G означает - (CF₂)_n-, где n имеет значение от 1 до 10, а R означает атом галогена, причем фторкарбоновая кислота превращена в соль с помощью катиона щелочного металла, выбранного из натрия, калия, рубидия, цезия или франция, или соли четвертичного аммония, и б) полярный апротонный растворитель, причем молярное содержание высвобождаемых протонов, которые несут эти различные компоненты, включая их примеси, составляет не более половины первоначальной молярной концентрации фторкарбоновой кислоты.

4. Реактив по п. 1, отличающийся тем, что он включает а) фторкарбоновую кислоту формулы Еа - CF₂ - СООН, где Еа представляет собой атом галогена или группу R-G, где R-G представляет собой нитрильную группу, или же G означает

или

а R означает органический радикал, выбранный из арила, алкила или аралкила, возможно замещенный; или же G означает -(СF₂)_n-, где n имеет значение от 1 до 10, а R означает атом галогена, причем фторкарбоновая кислота превращена в соль с помощью катиона щелочного металла, выбранного из натрия, калия, рубидия, цезия или франция, или в соль четвертичного аммония, и б) апротонный полярный растворитель, у которого относительная диэлектрическая постоянная ε по меньшей мере равна 5, причем молярное содержание высвобождаемых протонов, которые несут эти различные компоненты, включая их примеси, составляет не более половины первоначальной молярной концентрации фторкарбоновой кислоты.

5. Реактив по п. 1, отличающийся тем, что он содержит а) фторкарбоновую кислоту формулы Еа - CF₂ - СООН, где Еа представляет собой атом галогена или группу R-G, где R-G означает нитрильную группу; или же G означает

или

а R означает органический радикал, выбранный из арила, алкила или аралкила, возможно замещенный, или же G означает -(CF₂)_n-, где n имеет значение от 1 до 10, а R означает атом галогена, причем фторкарбоновая кислота превращена в соль с помощью катиона щелочного металла, выбранного из натрия, калия, рубидия, цезия или франция, или в соль четвертичного аммония; и б) апротонный полярный растворитель, выбранный из амидов, в том числе тетразамещенные мочевины и монозамещенные лактамы, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)пиримидинон (DMPU), 1,3-диметил-2-имидазолидинон (DMI или DMEU), бензонитрил и симметричные или несимметричные простые эфиры, включая простые эфиры гликолей, причем молярное содержание высвобождаемых протонов, которые несут эти раличные компоненты, включая их примеси, составляет самое большое половину первоначальной молярной концентрации фторкарбоновой кислоты.

6. Реактив по одному из пп. 1-5, отличающийся тем, что молярное содержание в нем протонов составляет самое большое 10% от молярной концентрации фторкарбоновой кислоты.

7. Реактив по одному из пп. 1-5, отличающийся тем, что молярное содержание в нем воды составляет менее 10% от молярной концентрации фторкарбоновой кислоты.

8. Реактив по одному из пп. 1-7, отличающийся тем, что молярное отношение элемента переходного металла, имеющего по меньшей мере два валентных состояния, к фторкарбоновой кислоте ниже 1: 1000.

9. Реактив по одному из пп. 1-8, отличающийся тем, что молярное отношение переходного металла VIII группы периодической системы элементов к фторкарбоновой кислоте ниже 1: 10000.

10. Реактив по одному из пп. 1-9, отличающийся тем, что молярное отношение ионного фторида, выраженное в эквиваленте, к фторкарбоновой кислоте, ниже или равно 1: 1.

11. Реактив по одному из пп. 1-10, отличающийся тем, что донорный коэффициент полярного апротонного растворителя, который характеризует способность сольватировать катионы, составляет от 10 до 30.

12. Реактив по одному из пп. 1-11, отличающийся тем, что акцепторный коэффициент растворителя равен менее 20.

13. Реактив по одному из пп. 1-12, отличающийся тем, что значение рКа, соответствующее первичной кислотности растворителя, по меньшей мере равно 20.

14. Реактив по одному из пп. 1-13, отличающийся тем, что он содержит комплексообразующий краун-эфир.

15. Реактив по одному из пп. 1-14, отличающийся тем, что соль фторкарбоновой кислоты полностью растворима в реакционной среде.

16. Реактив по одному из пп. 1-15, отличающийся тем, что соединение, имеющее по меньшей мере одну электрофильную функцию, выполняет функцию апротонного растворителя и представляет собой карбонильное соединение.

17. Реактив по п. 1, отличающийся тем, что он содержит трифторацетат калия в качестве соли фторкарбоновой кислоты.

18. Реактив по п. 17, отличающийся тем, что полностью растворим в реакционной среде.

19. Реактив по одному из пп. 1-18, отличающийся тем, что указанная соль представляет собой соль калия.

20. Реактив по одному из пп. 1-19, отличающийся тем, что растворитель выбирают из N-дизамещенных амидов и ацетонитрила.

21. Способ фторалкилирования, в частности, перфторалкилирования электрофильного соединения, содержащего атом, выбранный из углерода, серы, селена или теллура, путем нуклеофильного замещения или присоединения, отличающийся тем, что электрофильное соединение вводят в контакт с реактивом по одному из пп. 1-20, полученную смесь нагревают при температуре 100-200^oС в течение от 1/2 ч до суток до степени превращения исходного соединения, составляющего 40-80% и выделяют полученный продукт.

22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что электрофильное соединение не содержит водорода, отщепляемого сильным основанием.

23. Способ по пп. 21-22, отличающийся тем, что электрофильное соединение выполняет одновременно функцию растворителя и представляет собой карбонильное соединение.

Приоритет по пунктам и признакам:
24.03.1995 по пп. 1-23;
29.12.1995 по п. 1 - молярное содержание высвобождаемых протонов, которые несут эти различные компоненты, включая их примеси, составляет не более половины первоначальной молярной концентрации фторкарбоновой кислоты; по пп. 12 и 14.