RU2203085C2 - Стабильный неводный препарат пептидного соединения, способ его получения и способ лечения гормон-зависимого заболевания у субъекта - Google Patents
Стабильный неводный препарат пептидного соединения, способ его получения и способ лечения гормон-зависимого заболевания у субъекта Download PDFInfo
- Publication number
- RU2203085C2 RU2203085C2 RU99102540/14A RU99102540A RU2203085C2 RU 2203085 C2 RU2203085 C2 RU 2203085C2 RU 99102540/14 A RU99102540/14 A RU 99102540/14A RU 99102540 A RU99102540 A RU 99102540A RU 2203085 C2 RU2203085 C2 RU 2203085C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- lhrh
- leuprolide
- close
- aqueous
- stable
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 88
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 82
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 title claims abstract description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 title claims abstract description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims description 90
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 claims description 90
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 claims description 50
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 34
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 26
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 claims description 23
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 claims description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical group CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 LHRH compound Chemical class 0.000 claims description 12
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 claims description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims description 8
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims 10
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims 10
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims 10
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical class C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 52
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 47
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 18
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 17
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 17
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 15
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 14
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 13
- NGCGMRBZPXEPOZ-HBBGHHHDSA-N acetic acid;(2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)- Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 NGCGMRBZPXEPOZ-HBBGHHHDSA-N 0.000 description 12
- 238000011160 research Methods 0.000 description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 8
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102400000932 Gonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 6
- 101500026183 Homo sapiens Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 6
- 229960001442 gonadorelin Drugs 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 6
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 6
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 4
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 4
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 4
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 3
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 3
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 3
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 3
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 3
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940083930 factrel Drugs 0.000 description 3
- 108700020627 fertirelin Proteins 0.000 description 3
- DGCPIBPDYFLAAX-YTAGXALCSA-N fertirelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 DGCPIBPDYFLAAX-YTAGXALCSA-N 0.000 description 3
- 229950001491 fertirelin Drugs 0.000 description 3
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 3
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 3
- 239000002434 gonadorelin derivative Substances 0.000 description 3
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004309 nafarelin acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 3
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- OEYNWAWWSZUGDU-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropane-1,2-diol Chemical compound COC(O)C(C)O OEYNWAWWSZUGDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 2
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 2
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 229960005122 gonadorelin acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003330 sporicidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 2
- ADHFFUOAOLWHGU-JPDUFPOXSA-N (2s)-2-[[(2s)-4-amino-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]a Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C1=CC=CC=C1 ADHFFUOAOLWHGU-JPDUFPOXSA-N 0.000 description 1
- DIBAKBGYJUCGDL-UHFFFAOYSA-N 2,6-diamino-n-[1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]hexanamide Chemical compound NCCCCC(N)C(=O)NC(C(=O)NCC(N)=O)CC1=CN=CN1 DIBAKBGYJUCGDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000748 Beta-endorphin Human genes 0.000 description 1
- 101800005049 Beta-endorphin Proteins 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400001244 Cerebellin Human genes 0.000 description 1
- 101800001299 Cerebellin Proteins 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N Cobalt-60 Chemical compound [60Co] GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 102400000242 Dynorphin A(1-17) Human genes 0.000 description 1
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101800002068 Galanin Proteins 0.000 description 1
- 102400001370 Galanin Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 206010053317 Hydrophobia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 1
- 102400001357 Motilin Human genes 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 206010051482 Prostatomegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 102000018690 Trypsinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010027252 Trypsinogen Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 108010041395 alpha-Endorphin Proteins 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 239000002416 angiotensin derivative Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WOPZMFQRCBYPJU-NTXHZHDSSA-N beta-endorphin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WOPZMFQRCBYPJU-NTXHZHDSSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- 238000011095 buffer preparation Methods 0.000 description 1
- 108010026970 bursopoietin Proteins 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000000978 circular dichroism spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- JMNJYGMAUMANNW-FIXZTSJVSA-N dynorphin a Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JMNJYGMAUMANNW-FIXZTSJVSA-N 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N molport-023-220-247 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CNC=N1 SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- NXSIJWJXMWBCBX-NWKQFZAZSA-N α-endorphin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 NXSIJWJXMWBCBX-NWKQFZAZSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины. Изобретение касается стабильных неводных протонных препаратов пептидных соединений. Данные стабильные препараты содержат пептид в неводном протонном растворителе. Они могут храниться при повышенных температурах (например, 37oС) в течение длительного времени, и их применяют, в особенности, в имплантируемых доставляющих устройствах для длительной доставки лекарственного вещества. Изобретение обеспечивает продолжительное действие стабильного пептида с высокими концентрациями и повышенной температурой при лечении гормон-зависимых заболеваний. 3 с. и 29 з.п. ф-лы, 11 ил., 10 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к стабильным неводным протонным препаратам пептидных соединений. В частности, представлены препараты с высокими концентрациями пептидных соединений.
Изобретение относится к стабильным неводным протонным препаратам пептидных соединений. В частности, представлены препараты с высокими концентрациями пептидных соединений.
Уровень техники
Лютеинизирующий гормон-высвобождающий гормон (LHRH), известный также как гонадотропин-высвобождающий гормон (GnRH), является декапептидом структуры:
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2.
Лютеинизирующий гормон-высвобождающий гормон (LHRH), известный также как гонадотропин-высвобождающий гормон (GnRH), является декапептидом структуры:
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2.
Он секретируется гипоталамусом и связывается рецепторами гипофиза, высвобождая лютеинизирующий гормон (LH) и фолликул-стимулирующий гормон (FSH). LH и FSH стимулируют синтез стероидных гормонов половыми железами. Известны многочисленные аналоги LHRH, включая пептиды, близкие LHRH, которые действуют как агонисты и пептиды, которые действуют как антагонисты (Zoladex (золадекс) (имплантат госерелина ацетата), справочник Physician's Desk Reference, 50-е изд., стр. 2858-2861 (1996); Патент США 3914412, выданный 21 октября 1975 г.; Патент США 4547370, выданный 15 октября 1985 г.; Патент США 4661472, выданный 28 апреля 1987 г.; Патент США 4689396, выданный 25 августа 1987 г. ; Патент США 4851385, выданный 25 июля 1989 г.; Патент США 5198533, выданный 30 марта 1993 г.; Патент США 5480868, выданный 02 января 1996 г.; WO92/20711, опубликованная 26 ноября 1992 г.; WO95/00168, опубликованная 05 января 1995 г. ; WO95/04540, опубликованная 16 февраля 1995 г.; Статья "Stability of Gonadorelin and Triptorelin in Aqueous Solution", V.J. Helm, B. W. Muller, Pharmaceutical Research, 7/12, стр. 1253-1256 (1990); Статья "New Degradation Product of Des-Gly10-NH2-LH-RH-Ethilamide (Fertirelin) in Aqueous Solution", J. Okada, T. Seo, F.Kasahara, K.Takeda, S.Kondo, J. of Pharmaceutical Sciences, 80/2, стр. 167-170 (1991); Статья "Characterizaton of the Solution Degradation Product of Histrelin, a Gonadotropin Releasing Hormone (LHRH) Agonist", A.R.Oyler, R.E.Naldi, J.R.Lloyd, D.A.Graden, C.J. Shaw, M.L.Cotter, J. of Pharmaceutical Sciences, 80/3, стр. 271-275 (1991); Статья "Parenteral Peptide Formulations: Chemical and Physical Properties of Native Luteinizing Hormone-Releasing Hormone (LHRH) and Hydrophobic Analogues in Aqueous Solution", M.F. Powell, L.M.Sanders, A.Rogerson, V.Si, Pharmaceutical Research, 8/10, стр. 1258-1263 (1991)). Описание каждой публикации, патента или патентной заявки введено в заявку в виде ссылки во всей полноте в той же мере, как если бы содержание каждой отдельной публикации, патента или патентной заявки было специально и индивидуально введено посредством ссылки.
Известно, что аналоги LHRH используют для лечения гормон-зависимых заболеваний, таких как рак простаты, доброкачественная простатомегалия, эндометриоз, миома матки, фиброма матки, преждевременное половое созревание или рак молочной железы, а также в качестве противозачаточных средств (Патент США 5480868, выданный 02 января 1996 г.). Назначение лекарств с непрерывным их высвобождением является предпочтительным как для агонистов близких LHRH соединений, которые снижают число доступных рецепторов после повторного приема лекарства таким образом, что подавляется образование стероидных гормонов, так и для антагонистов близких LHRH соединений, которые должны вводиться непрерывно для постоянного ингибирования эндогенного LHRH (Патент США 5480868, выданный 02 января 1996 г.).
Непрерывная (продолжительная) парентеральная доставка лекарств, особенно пептидных лекарств, имеет множество преимуществ. Применение имплантируемых устройств для непрерывной доставки широкого круга лекарств или других полезных агентов хорошо известно в уровне техники. Типичные устройства описаны, например, в Патентах США 5034229, 5057318 и 5110569. Описание каждого из данных патентов введено здесь в виде ссылки.
В общем случае биодоступность пептидов, включая близкие LHRH соединения, при пероральном введении является низкой (Статья "Degradation of the LHRH Analog Nafarelin Acetate in Aqueous Solution", D.M.Johnson, R.A.Pritchard, W. F.Taylor, D.Conley, G.Zuniga, K.G.McGreevy, Intl.J. of Pharmaceutics, 31, стр. 125-129 (1986); Статья "Percutaneous Absorption Enhancement of Leuprolide", M. Y. Fu Lu, D. Lee, G.S.Rao, Pharmaceutical Research, 9/12, стр. 1575-1576 (1992)).
Имеющиеся в настоящее время в продаже водные препараты LHRH, его аналогов и близких соединений, которые используют для парентеральных инъекций, обычно содержат относительно низкие концентрации близких LHRH соединений (0,05 до 5мг/мл) и могут также содержать наполнители, такие как маннит или лактозу (Lutrepulse (латрепалс) (гонадорелина ацетат для внутривенных инъекций), Справочник Physician's Desk Reference, 50-е изд., стр. 980-982 (1996); Factrel (фактрел) (гонадорелин HCI для подкожных и внутривенных инъекций), Справочник Physician's Desk Reference, 50-е изд., стр.2877-2878 (1996); Lupron (лапрон) (лейпролида ацетат для подкожных инъекций), Справочник Physician's Desk Reference, 50-е изд., стр. 2555-2556 (1996)). Такие препараты близких LHRH соединений должны либо храниться охлажденными, либо они могут храниться при комнатной температуре в течение коротких периодов времени.
Доступные депо-препараты близких LHRH соединений, которые назначают для непрерывного высвобождения в течение 1-3 месяцев, включают препарат, содержащий 15% близкого LHRH соединения, диспергированного в матриксе сополимера D,L-мoлoчнoй и гликолевой кислот, представляющий собой цилиндр для подкожного введения (Zoladex (золадекс) (имплантат госерелина ацетата), справочник Physician's Desk Reference, 50-е изд., стр. 2858-2861 (1996)) и препарат, состоящий из микрочастиц, содержащих ядро из близкого LHRH соединения и желатина, которые окружены оболочкой из сополимера D.L-молочной и гликолевой кислот. Данные микрочастицы суспендированы в разбавителе для подкожной или внутримышечной инъекции (Lupron depot (лапрон депо) (лейпролида ацетат для депо-суспензии), Справочник Physician's Desk Reference, 50-е изд., стр. 2556-2562 (1996); Статья "Preparation of Three-Month Depot Injectable Microspheres of Leuprorelin Acetate Using Biodegradable Polymers", Pharmaceutical Research, 11/8, стр. 1143-1147 (1994)). Эти продукты могут храниться при комнатной или более низкой температуре. Известно, что водные препараты близких LHRH соединений отличаются как химической, так и физической нестабильностью, а также разлагаются после облучения (Статья "Stability of Gonadorelin and Triptorelin in Aqueous Solution", V.J. Helm, B.W.Muller, Pharmaceutical Research, 7/12, стр. 1253-1256 (1990); Статья "New Degradation Product of Des-Gly10-NH2-LH-RH-Ethilamide (Fertirelin) in Aqueous Solution", J. Okada, T. Seo, F.Kasahara, K.Takeda, S.Kondo, J. of Pharmaceutical Sciences, 80/2, стр. 167-170 (1991); Статья "Characterizaton of the Solution Degradation Product of Histrelin, a Gonadotropin Releasing Hormone (LHRH) Agonist", A. R. Oyler, R. E.Naldi, J.R.Lloyd, D.A.Graden, C.J.Shaw, M.L.Cotter, J. of Pharmaceutical Sciences, 80/3, стр. 271-275 (1991); Статья "Parenteral Peptide Formulations: Chemical and Physical Properties of Native Luteinizing Hormone-Releasing Hormone (LHRH) and Hydrophobic Analogues in Aqueous Solution", M. F. Powell, LM.Sanders, A.Rogerson, V.Si, Pharmaceutical Research, 8/10, стр. 1258-1263 (1991); Статья "Degradation of the LHRH Analog Nafarelin Acetate in Aqueous Solution", D.M.Johnson, R.A.Pritchard, W.F.Taylor, D. Conley, G. Zuniga, K.G.McGreevy, Intl.J. of Pharmaceutics, 31, стр. 125-129 (1986); Статья Pharmaceutical Manipulation of Leuprorelin Acetate to Improve Clinical Performance", H. Toguchi, J. of Intl. Medical Research, 18, стр. 35-41 (1990); Статья "Long-Term Stability of Aqueous Solutions of Luteinizing Hormone-Releasing Hormone Assessed by an In-Vitro Bioassay and Liquid Chromatography", Y. F. Shi, R.J. Sherins, D.Brightwell, J.F. Gallelli, D.C. Chatterji, J. of Pharmaceutical Sciences, 73/6, стр. 819-821 (1984); Статья "Peptide Liquid Crystals: Inverse Correlation of Kinetic Formation and Thermodynamic Stability in Aqueous Solution", M.F. Powell, J. FIeitman, L.M. Sanders, V. C. Si, Pharmaceutical Research, 11/9, стр. 1352-1354 (1994); Статья "Solution Behavior of Leuprolide Acetate, an LHRH Agonist, as Determined by Circular Dichroism Spectroscopy", M.E. Powers, A.Adejei, M.Y.Fu Lu, M.C. Manning, Intl.J. of Pharmaceutics, 108, стр. 49-55 (1994)).
Препараты, которые, как было показано, являлись стабильными (t90 приблизительно пять лет) были очень низкоконцентрированными (25 мкг/мл) водными забуференными (10 мМ буфер, ионная сила 0,15) растворами, которые хранили при температурах, не превышающих комнатную температуру (25oС) (Статья "Parenteral Peptide Formulations: Chemical and Physical Properties of Native Luteinizing Hormone-Releasing Hormone (LHRH) and Hydrophobic Analogues in Aqueous Solution", M.F. Powell, L.M. Sanders, A.Rogerson, V.Si, Pharmaceutical Research, 8/10, стр. 1258-1263 (1991)).
Существует потребность в стабильных препаратах пептидов.
Сущность изобретения
Данное изобретение представляет стабильные неводные препараты, которые являются растворами пептидных соединений в неводных протонных растворителях. В частности, предложены препараты с концентрациями пептида, по меньшей мере, приблизительно 10%. Данные стабильные препараты могут храниться при повышенных температурах (например, 37oС) в течение длительных периодов времени, и особенно пригодны для использования в имплантируемых доставляющих устройствах для продолжительной доставки (например, 1-12 месяцев или дольше) лекарственного вещества.
Данное изобретение представляет стабильные неводные препараты, которые являются растворами пептидных соединений в неводных протонных растворителях. В частности, предложены препараты с концентрациями пептида, по меньшей мере, приблизительно 10%. Данные стабильные препараты могут храниться при повышенных температурах (например, 37oС) в течение длительных периодов времени, и особенно пригодны для использования в имплантируемых доставляющих устройствах для продолжительной доставки (например, 1-12 месяцев или дольше) лекарственного вещества.
В одном аспекте изобретение представляет стабильные неводные препараты пептидных соединений, где указанные препараты содержат, по меньшей мере, одно пептидное соединение в, по меньшей мере, одном неводном протонном растворителе. В частности, предпочтительные препараты включают, по меньшей мере, приблизительно 10% (маc./маc.) пептидного соединения.
В другом аспекте изобретение представляет способы приготовления стабильного неводного препарата пептидного соединения, где указанные способы предусматривают растворение, по меньшей мере, одного пептидного соединения в, по меньшей мере, одном неводном протонном растворителе. Предпочтительные препараты содержат, по меньшей мере, приблизительно 10% (маc./маc.) пептидного соединения.
В еще одном аспекте изобретение представляет способы лечения субъекта, страдающего от состояния, которое может быть облегчено назначением приема пептидного соединения, где указанные способы предусматривают введение указанному субъекту эффективного количества стабильного неводного препарата, содержащего, по меньшей мере, одно пептидное соединение и, по меньшей мере, один неводный протонный растворитель.
Перечень фигур чертежей
Фиг. 1 иллюстрирует стабильность раствора 40% лейпролида ацетата в пропиленгликоле (ПГ) через два месяца хранения при 80oС при определении с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) (RP-HPLC).
Фиг. 1 иллюстрирует стабильность раствора 40% лейпролида ацетата в пропиленгликоле (ПГ) через два месяца хранения при 80oС при определении с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) (RP-HPLC).
На фиг. 2 представлена RP-HPLC того же самого образца, что показан на фиг. 1, подвергнутого хроматографии с использованием молекулярных сит или гель-фильтрации (SEC), которая показывает образование 3%димеров и тримеров и отсутствие обнаружения агрегатов высшего порядка.
На фиг. 3 представлен график Аррениуса, показывающий потерю лейпролида в 40%-ных растворах лейпролида ацетата в пропиленгликоле (ПГ).
Фиг. 4 иллюстрирует потерю лейпролида в 40%-ном растворе лейпролида в ПГ спустя период от четырех до шести месяцев хранения при 37oС, 50oС, 65oС или 80oС.
Фиг. 5 иллюстрирует химическую и физическую стабильность 40% раствора лейпролида в ПГ спустя четыре месяца хранения при 80oС.
Фиг. 6 иллюстрирует химическую стабильность 40% раствора лейпролида ацетата в ПГ через девять месяцев хранения при 37oС.
Фиг. 7 иллюстрирует химическую стабильность 40% раствора лейпролида ацетата в ПГ/ацетатном буфере (30:70) спустя один год хранения при 37oС.
Фиг. 8 иллюстрирует физическую стабильность 40% раствора лейпролида ацетата в ПГ/ацетатном буфере (30:70) через один год хранения при 37oС.
Фиг. 9 иллюстрирует стабильность 40% раствора лейпролида ацетата в ПГ/воде с консервантами (30:70) через шесть месяцев хранения при 60oС после облучения.
Фиг. 10 иллюстрирует длительную стабильность 40% раствора лейпролида ацетата в ПГ/воде (30: 70) спустя шестимесячный период хранения при 37oС после облучения.
Фиг. 11 иллюстрирует стабильность 30% раствора госерелина в ПЭГ (полиэтиленгликоль) 600/ацетатном буфере (30:70) через 14 дней хранения при 80oС.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Данное изобретение подводит к неожиданному открытию того, что растворение пептидных соединений в неводных протонных растворителях приводит к образованию стабильных водных препаратов. Ранее известные препараты пептидных соединений, которые представляют собой разбавленные забуференные водные растворы, содержащие наполнители, такие как EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота) или аскорбиновая кислота, которые должны храниться при низких температурах (4-25oС), образуют продукты разложения посредством таких способов разложения, как катализируемый кислотой/щелочью гидролиз, дезамидирование, рацемизация и окисление. Напротив, описанные в данной заявке препараты стабилизируют пептидные соединения при повышенных температурах (например, от 37oС до 80oС) и при высоких концентрациях (т.е., по меньшей мере, приблизительно 10%).
Данное изобретение подводит к неожиданному открытию того, что растворение пептидных соединений в неводных протонных растворителях приводит к образованию стабильных водных препаратов. Ранее известные препараты пептидных соединений, которые представляют собой разбавленные забуференные водные растворы, содержащие наполнители, такие как EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота) или аскорбиновая кислота, которые должны храниться при низких температурах (4-25oС), образуют продукты разложения посредством таких способов разложения, как катализируемый кислотой/щелочью гидролиз, дезамидирование, рацемизация и окисление. Напротив, описанные в данной заявке препараты стабилизируют пептидные соединения при повышенных температурах (например, от 37oС до 80oС) и при высоких концентрациях (т.е., по меньшей мере, приблизительно 10%).
Стандартные пептидные и белковые препараты состоят из разбавленных водных растворов. Два важнейших для пептидного препарата аспекта включают солюбилизацию (растворение) и стабилизацию молекулы лекарственного вещества.
Солюбилизация пептида в водных условиях является стандартной, поскольку она имитирует природные условия. Однако солюбилизация в неводных условиях не известна. Мы обнаружили, что возможно получить пептидный препарат в неводных протонных растворителях.
Стабильность пептида обычно достигается варьированием одного или более из следующих параметров: рН, тип буфера, ионная сила, наполнители (EDTA, аскорбиновая кислота и т.п.). Для данных препаратов пути разложения, при которых требуется присутствие воды (гидролиз, дезамидирование, рацемизация), не могут быть полностью стабилизированы. Напротив, в данном изобретении показано, что препараты высококонцентрированных пептидов в неводных растворах, таких как пропиленгликолевый и полиэтиленгликолевый, являются химически и физически стабильными. Данные растворители считают неводными протонными растворителями. Действие ряда неводных протонных растворителей может заключаться в уменьшении скорости разложения, поскольку они не имеют больших дипольных моментов, необходимых для стабилизации стадий, обусловливающих скорость.
Изобретение заключается в использовании неводных протонных растворителей, таких как пропиленгликоль и полиэтиленгликоли, для стабилизации препаратов высококонцентрированных пептидов и белков в отношении как химического, так и физического разложения. Открытие состоит в осознании того, что применение пропиленгликоля или полиэтиленгликолей улучшает общую растворимость и стабильность пептидов в широких пределах условий нахождения препарата, включая высокие концентрации и повышенные температуры, и тем самым делает возможной доставку пептидов в имплантируемых доставляющих устройствах, которая иным способом была бы неосуществимой.
А. Определения.
Термины, используемые в контексте данной заявки, имеют следующие значения:
Термин "химическая стабильность" означает, что процент продуктов разложения, образующихся химическими путями, такими как окисление или гидролиз, является приемлемым. В частности, препарат считают химически стабильным, если спустя два месяца хранения при 37oС образуется не более, чем приблизительно 20% продуктов распада.
Термин "химическая стабильность" означает, что процент продуктов разложения, образующихся химическими путями, такими как окисление или гидролиз, является приемлемым. В частности, препарат считают химически стабильным, если спустя два месяца хранения при 37oС образуется не более, чем приблизительно 20% продуктов распада.
Термин "физическая стабильность" означает, что процент агрегатов (например, димеров, тримеров и более крупных форм) является приемлемым. Вчастности, препаратсчитаютфизически стабильным, если через два месяца хранения при 37oС образуется не более, чем приблизительно 15% агрегатов.
Термин "стабильный препарат (состав)" означает, что через два месяца хранения при 37oС (или в эквивалентных условиях при повышенной температуре) остается, по меньшей мере, приблизительно 65% химически и физически стабильного пептидного соединения. В частности, предпочтительными препаратами являются препараты, которые сохраняют, по меньшей мере, приблизительно 80% химически и физически стабильного пептида в данных условиях. Особенно предпочтительными стабильными препаратами являются препараты, которые не разлагаются после стерилизующего облучения (например, γ-, β-лучами или электронным пучком).
Термины "пептид" и/или "пептидное соединение" означают полимеры из не более, чем 50 остатков аминокислот, связанных амидными (CONH) связями. Аналоги, производные, агонисты, антагонисты и фармацевтически приемлемые соли любого из указанных материалов включают в данные термины. Термины включают также пептиды и/или пептидные соединения, которые содержат D-аминокислоты, модифицированные, дериватизированные или не существующие в естественных условиях аминокислоты в D- или L-конфигурации и/или пептомиметические единицы, являющиеся частью их структуры.
Термин "близкое LHRH соединение" означает лютеинизирующий гормон-высвобождающий гормон (LHRH) и его аналоги и фармацевтически приемлемые соли. Окта-, нона- и декапептидные агонисты и антагонисты LHRH включены в понятие близкие LHRH соединения, равно как природный LHRH. В частности, предпочтительные близкие LHRH соединения включают LHRH, лейпролид, госерелин, нафарелин и другие известные активные агонисты и антагонитсы (Zoladex (золадекс) (имплантат госерелина ацетата), справочник Physician's Desk Reference, 50-е изд., стр. 2858-2861 (1996); Патент США 3914412, выданный 21 октября 1975 г. ; Патент США 4547370, выданный 15 октября 1985 г.; Патент США 4661472, выданный 28 апреля 1987 г.; Патент США 4689396, выданный 25 августа 1987 г.; Патент США 4851385, выданный 25 июля 1989 г.; Патент США 5198533, выданный 30 марта 1993 г.; Патент США 5480868, выданный 02 января 1996 г.; W092/20711, опубликованный 26 ноября 1992 г.; WO95/00168, опубликованный 05 января 1995 г. ; WO95/04540, опубликованный 16 февраля 1995 г.; Статья "Stability of Gonadorelin and Triptorelin in Aqueous Solution", V.J. Helm, B.W. Muller, Pharmaceutical Research, 7/12, стр. 1253-1256 (1990); Статья "New Degradation Product of Des-Gly10NH2-LH-RH-Ethilaimide (Fertirelin) in Aqueous Solution", J. Okada, T. Seo, F.Kasahara, K.Takeda, S.Kondo, J. of Pharmaceutical Sciences, 80/2, стр. 167-170 (1991); Статья "Characterizaton of the Solution Degradation Product of Histrelin, a Gonadotropin Releasing Hormone (LHRH) Agonist", A. R. Oyler, R.E. Naldi, J.R. Lloyd, D.A. Graden, C.J. Shaw, M. LCotter, J. of Pharmaceutical Sciences, 80/3, стр. 271-275 (1991); Статья "Parenteral Peptide Formulations: Chemical and Physical Properties of Native Luteinizing Hormone-Releasing Hormone (LHRH) and Hydrophobia Analogues in Aqueous Solution", M.F. Poweil, L.M. Sanders, A.Rogerson, V.Si, Pharmaceutical Research, 8/10, стр. 1258-1263 (1991); Статья "Degradation of the LHRH Analog Nafarelin Acetate in Aqueous Solution", D.M.Johnson, R.A. Pritchard, W.F.Taylor, D.Conley, G-Zuniga, K.G. McGreevy, Intl.J. of Pharmaceutics, 31, стр. 125-129 (1986); Статья "Percutaneous Absorption Enhancement of Leuprolide", M. Y. Fu Lu, D. Lee, G.S.Rao, Pharmaceutical Research, 9/12, стр. 1575-1576 (1992); Lutrepulse (латрепалс) (гонадорелина ацетат для внутривенных инъекций), Справочник Physician's Desk Reference, 50-е изд., стр. 980-982 (1996); Factrel (фактрел) (гонадорелин HCI для подкожных и внутривенных инъекций), Справочник Physician's Desk Reference, 50-е изд., стр.2877-2878 (1996); Lupron (лапрон) (лейпролида ацетат для подкожных инъекций), Справочник Physician's Desk Reference, 50-е изд., стр. 2555-2556 (1996); Lupron depot (лапрон депо) (лейпролида ацетат для депо-суспензии), Справочник Physician's Desk Reference, 50-е изд., стр. 2556-2562 (1996)).
Термин "высокая концентрация" означает, по меньшей мере, приблизительно 10% (маc./маc.) и до максимальной растворимости конкретного соединения.
Термин "наполнитель" означает более или менее инертную субстанцию в препарате, которую добавляют как разбавитель или носитель или для придания формы или консистенции. Наполнители отличаются от растворителей, таких как EtOH, который используют для растворения лекарственных веществ в препаратах, от неионных поверхностно-активных веществ, таких как Tween 20, которые используют для солюбилизации лекарственных веществ в препаратах, и от консервантов, таких как бензиловые спирты или метил- или пропилпарабены, которые используют для предупреждения или ингибирования роста микробов.
Термин "неводный протонный растворитель" означает неводный растворитель, который содержит водород, связанный с кислородом или азотом таким образом, что он способен к образованию водородных связей или быть донором протона. Примерами неводных протонных растворителей являются полиэтиленгликоли (ПЭГи), пропиленгликоль (ПГ), поливинилпирролидон (ПВП), метоксипропиленгликоль (МПГ), глицерин и гликофурол.
Термин "полярный непротонный растворитель" означает полярный растворитель, который не содержит кислотный водород и не действует как донор водородной связи. Примерами полярных непротонных растворителей являются диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид (ДМФ), гексаметилфосфотриамид (триамид гексаметилфосфорной кислоты) (ГМФТ) и н-метилпирролидон.
В. Приготовление препаратов
Данное изобретение касается неводных препаратов пептидных соединений в неводном протонном растворителе, которые стабильны в течение увеличенных периодов времени при повышенных температурах. Стандартные разведенные водные препараты пептидов и белков нуждаются в манипуляциях с типом буфера, ионной силой, рН и наполнителями (например, EDTA или аскорбиновой кислотой) для того, чтобы достигнуть стабильности. Напротив, в заявленных препаратах стабильность пептидных соединений достигается путем применения неводных протонных растворителей. В частности, в препаратах, соответствующих данному изобретению была обеспечена стабильность соединения в высоких концентрациях (по меньшей мере приблизительно 10% (маc./маc.).
Данное изобретение касается неводных препаратов пептидных соединений в неводном протонном растворителе, которые стабильны в течение увеличенных периодов времени при повышенных температурах. Стандартные разведенные водные препараты пептидов и белков нуждаются в манипуляциях с типом буфера, ионной силой, рН и наполнителями (например, EDTA или аскорбиновой кислотой) для того, чтобы достигнуть стабильности. Напротив, в заявленных препаратах стабильность пептидных соединений достигается путем применения неводных протонных растворителей. В частности, в препаратах, соответствующих данному изобретению была обеспечена стабильность соединения в высоких концентрациях (по меньшей мере приблизительно 10% (маc./маc.).
Примеры пептидов и пептидных соединений, препараты которых могут быть получены с использованием данного изобретения, включают такие пептиды, которые обладают биологической активностью или могут быть использованы для лечения заболевания или другого патологического состояния. Они включают, но не ограничиваются адренокортикотропным гормоном, ангиотензинами I и II, предсердным натрийуретическим пептидом, бомбезином, брадикинином, кальцитонином, церебеллином, динорфином А, α- и β-эндорфином, эндотелином, энкефалином, эпидермальным ростовым фактором, фертирелином, фолликулярный гонадотропин-высвобождающим пептидом, галанином, глюкагоном, гонадорелином, гонадотропином, госерелином, ростовой фактор-высвобождающим пептидом, гистрелином, инсулином, лейпролидом, LHRH, мотилином, нафарелином, нейротензином, окситоцином, соматостатином, субстанцией Р, фактором некроза опухоли, трипторелином и вазопрессином. Могут быть также использованы аналоги, производные, антагонисты, агонисты и их фармацевтически приемлемые соли.
Пептидные соединения, применяемые в препаратах и способах, соответствующих данному изобретению, могут быть использованы в форме соли, предпочтительно фармацевтически приемлемой соли. Используемые соли известны специалистам и включают соли неорганических кислот, органических кислот, неорганических оснований и органических оснований. Предпочтительными солями являются ацетаты.
Для использования в данном изобретении предпочтительными являются пептиды и пептидные соединения, которые легко растворимы в неводных протонных растворителях. Специалист может легко установить, какие соединения будут использованы, на основе их растворимости, т.е. соединение должно быть растворимым в определенном неводном протонном растворителе до, по меньшей мере, допустимого количества, которое может быть фармацевтически эффективным количеством. Предпочтительные значения растворимости составляют, по меньшей мере, приблизительно 10% (маc./маc.). В частности, предпочтительными пептидными соединениями являются близкие LHRH соединения, включая лейпролид и лейпролида ацетат.
Количественное соотношение пептида может изменяться в зависимости от соединения, состояния, которое лечат, растворимости соединения, ожидаемой дозы и длительности введения. (См., например, монографии The Pharmacological Basis of Therapeutics, Gilman и соавт., 7-ое изд. (1985) и Pharmaceutical Sciences, Remington, 18-е изд. (1990), описания которых введены здесь в виде ссылки). Концентрация пептида в высококонцентрированных препаратах может изменяться в интервале от, по меньшей мере, приблизительно 10% (маc./маc.) до максимальной растворимости соединения. Предпочтительным интервалом является от приблизительно 20 до приблизительно 60% (мас./мас.). В действительности более предпочтительным интервалом является от приблизительно 30 до приблизительно 50% (мас./мас.) и наиболее предпочтительным интервалом является от приблизительно 35 до приблизительно 45% (маc. /маc.).
В большинстве случаев стабильные препараты, соответствующие данному изобретению, могут быть приготовлены простым растворением желаемого количества желаемого пептидного соединения в выбранном неводном протонном растворителе. Мы обнаружили, что для полимерных растворителей, таких как ПЭГ, имеется тенденция к обратно пропорциональной зависимости растворимости от молекулярной массы растворителя. Предпочтительные неводные протонные растворители включают пропиленгликоль (ПГ), полиэтиленгликоль (ПЭГ), метоксипропиленгликоль (МПГ), глицерин и поливинилпирролидон (ПВП).
Специалистам известно, что вода, буфер, солюбилизаторы, такие как неионные поверхностно-активные вещества, наполнители, такие как EDTA, и консерванты, такие как бензиловые спирты, метил или пропилпарабены, могут быть с успехом добавлены в фармацевтические пептидные препараты (См., например, монографию Pharmaceutical Sciences, Remington, 18-е изд. (1990)). Такие агенты могут добавляться в заявленные препараты в необязательном порядке.
С. Способы
Нами было показано, что стабильные неводные препараты пептидных соединений могут быть приготовлены путем растворения пептидного соединения, из которого готовят препарат, в неводных протонных растворителях.
Нами было показано, что стабильные неводные препараты пептидных соединений могут быть приготовлены путем растворения пептидного соединения, из которого готовят препарат, в неводных протонных растворителях.
Мы протестировали данные препараты пептидных соединений, в частности препараты близкого LHRH соединения лейпролида, на стабильность, помещая их в условия ускоренного старения при повышенной температуре и измеряя химическую и физическую стабильность препаратов. Результаты данных исследований (представленные, например, а Таблице V и на фиг. 1, 2, 6 и 7) показывают, что эти препараты были стабильными в условиях, которые приближаются или превышают условия хранения в течение одного года при 37oС.
Мы также протестировали препараты пептидных соединений, приготовленные, как описано в контексте заявки, на стабильность после γ-облучения 2,5 Мрад. Результаты, представленные в Таблице IV, показывают, что данные препараты оставались химически и физически стабильными после такого облучения. Было обнаружено, что препараты, подвергнутые облучению пучком электронов, также оставались стабильными.
Как показано в Таблице I, мы протестировали широкий круг пептидных препаратов, в частности, лейпролида, госерелина, LHRH, ангиотензина I, брадикинина, инсулина и трипсиногена на стабильность путем растворения (или попытки растворения) их в воде с последующим помещением их в условия ускоренного старения при повышенных температурах. Была определена стабильность препаратов. Результаты представлены в Таблице I, как период полураспада при 37oС, принимая, что Еа=22,2 ккал/моль. Многие протестированные пептиды были растворимы в исследованных неводных протонных растворителях и сохраняли стабильность в условиях тестирования. Растворимость определенного пептида в воде и стабильность полученного раствора легко определяют с помощью рутинных способов, известных специалистам.
Показан линейный характер разложения препаратов 40% лейпролида в пропиленгликоле, которые хранили в течение шести месяцев при 37oС, что определяли по общей потере пептида в растворе. Анализ данных результатов дает значения энергии активации (Еa) 16,6 ккал/моль и t90 9,6 месяца, показывая стабильность данных препаратов при повышенных температурах.
Мы также неожиданно обнаружили, что определенные пептидные препараты, соответствующие данному изобретению, являются бактериостатическими (т.е. ингибируют рост бактерий), бактерицидными (т.е. вызывают гибель бактерий) и спороцидными (т.е. убивают споры). В частности, препараты, содержащие 50-400 мг/мл лейпролида, проявляли бактериостатическую, бактерицидную и спороцидную активность. На стабильность образцов не влияло внесение бактерий, что указывает на то, что ферменты, выделяющиеся из убитых или лизированных бактерий, не оказывают вредного воздействия на стабильность продукта. Это служит доказательством того, что на данные препараты не влияет активность ферментов.
Известно, что некоторые пептиды, например, кальцитонин и лейпролид, являются физически нестабильными, проявляя агрегацию, образование геля и фибрилляцию, когда из них готовят раствор в неводных протонных растворителях, а также в водном растворе. Например, повышение концентрации пептида, введение солей или осторожное перемешивание могут привести к образованию геля лейпролида. Улучшение физической стабильности позволяет производить более простое парентеральное введение, включая введение с использованием имплантируемых систем для доставки лекарственных веществ.
Было неожиданно обнаружено, что добавление полярных непротонных растворителей, таких как ДМСО, к препаратам определенных пептидов, таких как лейпролид, госерелин и кальцитонин, в неводных протонных растворителях препятствует образованию геля в препарате. Это, вероятно, происходит потому, что неводные полярные непротонные растворители вызывают у пептидов формирование случайной закрученной α-спиральной конформации, которая не переукладывается в структуру β-листа и, вследствие этого, гель не образуется. Таким образом, данные растворители обладают антижелирующим эффектом.
Кроме того, стабильность препаратов лейпролида в форме жидкости и геля (полученного при взбалтывании) в неводном протонном растворителе ПГ (370 мг/мл) исследовали in vitro при 37oС и in vivo на крысах, соответственно. Результаты представлены в Таблице II и показывают, что оба препарата в форме геля и жидкости оставались стабильными в течение более 12 недель.
Главный аспект изобретения состоит в том, что неводные растворы, содержащие пептидные соединения в неводных протонных растворителях, являются стабильными при высоких температурах в течение длительных периодов времени. Данные препараты стабильны даже при использовании высоких концентраций. Таким образом, данные препараты имеют преимущество в том, что они могут храниться в течение длительных периодов времени при комнатной или более высокой температуре. Они также пригодны для применения в имплантируемых доставляющих устройствах.
Описание примеров изобретения
Для осуществления исследований, изложенных ниже в Примерах, используют следующие методы.
Для осуществления исследований, изложенных ниже в Примерах, используют следующие методы.
1. Приготовление растворов лейпролида ацетата.
Лейпролида ацетат (полученный, например, от Mallinckrodt, St. Louis, Missouri) взвешивают и растворяют, используя при необходимости нагревание (80oС), перемешивание, взбалтывание и/или центрифугирование в растворителе (ПГ, ПЭГ, МПГ, ПГ/Н2О, ПЭГ/Н2O, ПЭГ/ПГ, МПГ/Н2О или ПГ с EDTA) в соответствующей концентрации (мас. /мас. ). Если не указано иначе, термин ПЭГ означает ПЭГ 300. Термин сухой ПГ относится к препаратам ПГ, приготовленным в среде с низкой влажностью (т.е. в атмосфере сухого N2).
Если не указано иначе, содержание лейпролида в виде свободного основания, вычисленное по сертификату анализа величины активности, равно 37% свободного основания. Это составляет 40% лейпролида ацетата за исключением указанных случаев.
2. Приготовление емкостей
Емкости для имплантируемых устройств для доставки лекарственных веществ (как описано в Патентной заявке США Serial 08/595761, введенной, здесь в виде ссылки) наполняют подходящим раствором лейпролида ацетата. Наполненные устройства затем проходят тест на стабильность. Препарат вносят в титановые или полимерные емкости с полимерными пробками, закрывающими каждый конец. Наполненную емкость затем запечатывают в пакет из полимерной фольги и помещают в сушильный шкаф для тестирования на стабильность.
Емкости для имплантируемых устройств для доставки лекарственных веществ (как описано в Патентной заявке США Serial 08/595761, введенной, здесь в виде ссылки) наполняют подходящим раствором лейпролида ацетата. Наполненные устройства затем проходят тест на стабильность. Препарат вносят в титановые или полимерные емкости с полимерными пробками, закрывающими каждый конец. Наполненную емкость затем запечатывают в пакет из полимерной фольги и помещают в сушильный шкаф для тестирования на стабильность.
Следует отметить, что препараты в емкостях данных устройств полностью изолированы от внешней среды.
3. Обращенно-фазовая HPLC (ВЭЖХ. высокоэффективная жидкостная хроматография) (RP-HPLC)
Все исследуемые на стабильность образцы анализируют на концентрацию лейпролида и % площади пика с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ в режиме градиента элюции с использованием охлаждаемого автоматического пробоотборника (4oС) для уменьшения разложения образца. Конкретные условия хроматографии приведены в Таблице III.
Все исследуемые на стабильность образцы анализируют на концентрацию лейпролида и % площади пика с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ в режиме градиента элюции с использованием охлаждаемого автоматического пробоотборника (4oС) для уменьшения разложения образца. Конкретные условия хроматографии приведены в Таблице III.
Стандарты лейпролида (в воде) различных (от 4 до 6) уровней концентраций, обычно в интервале между 0,1-1,2 мг/мл, пропускают через колонку параллельно с образцами, исследуемыми на стабильность. Образцы, исследуемые на стабильность, проводят между наборами стандартов не более чем по 40 образцов между наборами стандартов. Все пики, полученные между свободным ("мертвым") объемом и 45 минутами элюированияя, объединяют. Объединенные площади пиков стандартов лейпролида наносят на график как функцию концентрации. Затем вычисляют концентрации лейпролида для образцов, исследуемых на стабильность, используя линейную регрессию. Процент площадей пика для пика лейпролида, сумму всех пиков, элюированных до лейпролида (отмеченных как "другие") и сумму всех пиков, элюируемых после лейпролида (отмеченных как "агрегаты") также записывают и наносят на график как функцию точек времени выхода образца.
4. Хроматография с использованием молекулярных сит (гель-фильтрация) (SEC)
Отобранные образцы, исследуемые на стабильность, анализируют по % площади пика и молекулярным массам, используя SEC-анализ с изократным раствором и с охлаждаемым автоматическим пробоотборником (4oС). Используемые условия хроматографирования представяют в Таблице IV.
Отобранные образцы, исследуемые на стабильность, анализируют по % площади пика и молекулярным массам, используя SEC-анализ с изократным раствором и с охлаждаемым автоматическим пробоотборником (4oС). Используемые условия хроматографирования представяют в Таблице IV.
Для вычисления молекулярных масс требуется определить свободный объем и общий объем колонки для гель-фильтрации. Для определения свободного объема и общего объема, соответственно, используют высокомолекулярный стандарт BioRad и 0,1% ацетон. Время удерживания первого пика в стандарте BioRad и пика ацетона записывают и переводят в единицы объема, используя приведенные ниже уравнения. Поскольку данные величины являются постоянными для определенной колонки, используемой для SEC и системы ВЭЖХ, то свободный и общий объемы определяют заново в случае внесения изменений в колонку для SEC или системы ВЭЖХ. Затем наносят стандартный образец, после которого проводят образцы, исследуемые на стабильность. Смесь стандартов содержит приблизительно 0,2 мг/мл следующих пептидов: бурсин (мол. масса = 449), пептид WLFR (мол. масса = 619), ангиотензин (мол. масса = 1181), GRF (мол. масса = 5108) и цитохром С (мол. масса = 12394). Данные стандарты выбирают потому, что молекулярная масса лейпролида заключена между их значениями и все они имеют основную рl (изоэлектрическую точку) (9,8-11,0), близкую pl лейпролида.
Процент (%) площадей пиков записывают для всех пиков. Молекулярные массы разделенных образцов вычисляют, используя приведенные ниже уравнения.
Vs = скорость потока (мл/мин) • ( время удерживания пика образца (мин);
Vo = скорость потока (мл/мин) • время удерживания пика свободного объема (мин);
Vt = скорость потока (мл/мин) • время удерживания пика общего объема (мин);
где Vs = объем стандарта или образца;
Vo = свободный объем;
Vt = общий объем,
Vs вычисляют для пика каждого стандартного пептида. Затем вычисляют Kd для каждого стандартного пептида, используя определенные ранее значения Vt и Vo. Линию линейной регрессии из графика logMW vs. относительно Kd-1 используют для определения молекулярной массы для каждого пика в образце, исследуемом на стабильность. Записывают также % площадей пиков для образцов, исследуемых на стабильность.
Vo = скорость потока (мл/мин) • время удерживания пика свободного объема (мин);
Vt = скорость потока (мл/мин) • время удерживания пика общего объема (мин);
где Vs = объем стандарта или образца;
Vo = свободный объем;
Vt = общий объем,
Vs вычисляют для пика каждого стандартного пептида. Затем вычисляют Kd для каждого стандартного пептида, используя определенные ранее значения Vt и Vo. Линию линейной регрессии из графика logMW vs. относительно Kd-1 используют для определения молекулярной массы для каждого пика в образце, исследуемом на стабильность. Записывают также % площадей пиков для образцов, исследуемых на стабильность.
5. Оборудование и материалы
Для RP-HPLC и SEC используют следующее оборудование и материалы.
Для RP-HPLC и SEC используют следующее оборудование и материалы.
Систему ВЭЖХ Waters Millennium, состоящую из автоматического пробоотборника 717, насоса 626, контроллера 6000S, детектора с фотодиодной матрицей 900 и рефрактометрического детектора 414 (Waters Chromatography, Milford, MA).
Флаконы для ВЭЖХ; кассеты с 48 положениями и 96 положениями (Waters Chromatography, Milford, MA).
Колонку для ВЭЖХ HaiSil С18, 120 А, 5 мкм 4,6•250 мм (Higgins Analytical, Mountain View, CA).
Колонку для SEC Pharmacia Peptide, HR 10/30 (Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ).
6. Чистота
Исследуемые на стабильность образцы анализируют, используя RP-HPLC. Площадь под кривой для пика лейпролида, деленная на сумму площадей под кривой для всех пиков, дает % чистоты. [Следует отметить, что данные по % концентрации, представленные данными по % чистоты (Примеры 6, 8, 9 и 10), неубедительны. Способы анализа, используемые для определения % концентрации, являются ненадежными].
Исследуемые на стабильность образцы анализируют, используя RP-HPLC. Площадь под кривой для пика лейпролида, деленная на сумму площадей под кривой для всех пиков, дает % чистоты. [Следует отметить, что данные по % концентрации, представленные данными по % чистоты (Примеры 6, 8, 9 и 10), неубедительны. Способы анализа, используемые для определения % концентрации, являются ненадежными].
Следующие примеры предложены для иллюстрации данного изобретения и никоим образом не должны быть истолкованы, как ограничивающие объем изобретения.
Пример 1
Ускоренные исследования стабильности препаратов лейпролида ацетата
Препараты 40% (мас./мас.) лейпролида ацетата (эквивалент 37% лейпролида в виде свободного основания) в растворителе готовят, как описано выше, и используют для наполнения емкостей имплантируемых устройств для доставки лекарственных веществ, как также описывают выше. Некоторые емкости делают из полимерных материалов, тогда как некоторые - из титана.
Ускоренные исследования стабильности препаратов лейпролида ацетата
Препараты 40% (мас./мас.) лейпролида ацетата (эквивалент 37% лейпролида в виде свободного основания) в растворителе готовят, как описано выше, и используют для наполнения емкостей имплантируемых устройств для доставки лекарственных веществ, как также описывают выше. Некоторые емкости делают из полимерных материалов, тогда как некоторые - из титана.
Наполненные устройства подвергают ускоренному старению путем хранения их при повышенных температурах (80-88oС) в течение семи дней в термостате (Precision Scientific или Theico). Это эквивалентно приблизительно шести месяцам при 37oС или приблизительно одному году при комнатной температуре (25oС), принимая энергию активации (Еa) за 16,6 ккал/моль.
Образцы анализируют с помощью RP-HPLC или SEC, как описывают выше, с целью определения химической и физической стабильности выдержанных (состаренных) препаратов.
Результаты, представленные в Таблице V, показывают, что данные препараты способны поддерживать стабильность близкого LHRH соединения лейпролида. В каждом из случаев сохраняется, по меньшей мере, 65% лейпролида.
Пример 2
Исследования стабильности облученных препаратов лейпролида ацетата
Препараты 40% (мас./мас.), как получены, лейпролида ацетата (эквивалент 37% лейпролида в виде свободного основания) в ПГ готовят, как описано выше, и используют для наполнения емкостей устройств для доставки лекарственных веществ, как также описано выше. Все емкости делают из полимерных материалов.
Исследования стабильности облученных препаратов лейпролида ацетата
Препараты 40% (мас./мас.), как получены, лейпролида ацетата (эквивалент 37% лейпролида в виде свободного основания) в ПГ готовят, как описано выше, и используют для наполнения емкостей устройств для доставки лекарственных веществ, как также описано выше. Все емкости делают из полимерных материалов.
Наполненные емкости подвергают γ-облучению 2,5 Мрад. Образцы партиями отправляют в Sterigenics (Tustin, California) и облучают γ-лучами (Кобальт 60). Образцы, отмеченные "cold" ("на холоду") транспортируют и облучают на сухом льду. Затем образцы подвергают ускоренному старению, как в Примере 1. Образцы берут на 0-ой день и 7-ой день и анализируют, используя RP-HPLC и SEC, как описано выше, с целью определения химической и физической стабильности облученных препаратов.
Результаты, представленные в Таблице VI, демонстрируют, что данные препараты лейпролида ацетата стабильны после облучения. В каждом случае сохраняется, по меньшей мере, 65% лейпролида при низких уровнях образования агрегатов.
Пример 3
Исследования растворимости лейпролида ацетата в ПГ
Препараты лейпролида ацетата в ПГ готовят, как описано выше. Препараты нагревают до 80oС для ускорения растворения лейпролида в ПГ. Результаты представлены в Таблице VII.
Исследования растворимости лейпролида ацетата в ПГ
Препараты лейпролида ацетата в ПГ готовят, как описано выше. Препараты нагревают до 80oС для ускорения растворения лейпролида в ПГ. Результаты представлены в Таблице VII.
Пример 4
Ускоренные исследования длительной стабильности лейпролида ацетата в ПГ
Готовят растворы 40% (маc./маc.) лейпролида ацетата в ПГ, вносят в емкости, хранят в течение двух месяцев при 80oС и анализируют, как описано выше. Результаты, представленные на фиг. 1 (RP-HPLC) и 2 (SEC), показывают, что спустя период в два месяца выделено 55,9% лейпролида при только 37,2% химического разложения и 15,2% физической агрегации. Данные препараты являются стабильными (как отмечено выше) через семь дней хранения при 80oС, что соответствует двум месяцам при 37oС.
Ускоренные исследования длительной стабильности лейпролида ацетата в ПГ
Готовят растворы 40% (маc./маc.) лейпролида ацетата в ПГ, вносят в емкости, хранят в течение двух месяцев при 80oС и анализируют, как описано выше. Результаты, представленные на фиг. 1 (RP-HPLC) и 2 (SEC), показывают, что спустя период в два месяца выделено 55,9% лейпролида при только 37,2% химического разложения и 15,2% физической агрегации. Данные препараты являются стабильными (как отмечено выше) через семь дней хранения при 80oС, что соответствует двум месяцам при 37oС.
Растворы 40% лейпролида ацетата (маc./маc.) в ПГ готовят, вносят в емкости, хранят при 80oС в течение четырех месяцев и анализируют с использованием RP-HPLC, как описано выше. Фиг. 5 является графиком лейпролида и продуктов его химического и физического разложения, выделенных спустя период в четыре месяца. Сумму данных трех элементов представляют также как массовый баланс. Результаты показывают, что можно учитывать весь пептидный материал либо как интактный лейпролид, либо как продукты разложения, указывающие, что в исследованиях стабильности не упускается неизвестный процесс или продукт разложения.
Растворы 40% лейпролида ацетата (мас./мас.) в ПГ готовят, вносят в емкости, хранят при 37oС, 50oС, 65oС или 80oС в течение периода от четырех до шести месяцев и анализируют с использованием RP-HPLC, как описано выше. Результаты, представленные на фиг. 4, показывают, что разложение лейпролида соответствует кинетике псевдопервого порядка. Более того, как обсуждается ниже, на фиг. 3 представлено, что разложение лейпролида в ПГ соответствует линейной кинетике Аррениуса. Вследствие этого ускоренные исследования стабильности являются обоснованным способом оценки стабильности лейпролида и экстраполируются с понижением до 37oС.
Растворы 40% лейпролида ацетата (мас./мас.) в ПГ готовят, вносят в емкости, хранят при 37oС, 50oС, 65oС или 80oС и анализируют с использованием RP-HPLC, как описано выше. Результаты вычисляют, как указано в монографии Physical Pharmacy: Physical Chemical Principles in the Pharmaceutical Sciences, 3-е изд., Martin et al., Глава 14 (1983) и показывают, что Еa данных растворов составляет 16,6 ккал/мол при t90, равном 9,6 месяца при 37oС. Эти данные приведены в Таблице VIII и график Аррениуса этих характеристик представлен на фиг. 3.
Пример 5
Исследования длительной стабильности лейпролида ацетата в ПГ
Химическая стабильность растворов 40% лейпролида ацетата, приготовленных и проанализированных, как описано выше, представлена на фиг. 6. Через девять месяцев хранения при 37oС присутствует более, чем 90% (90,1%) лейпролида с образованием менее, чем 5% (3,1%) продуктов химической деградации (показаны как "ранние") и менее, чем 10% (5,6%) физических агрегатов (показаны как "поздние"), что представлено на основе данных RP-HPLC, но при хорошей корреляции с данными SEC.
Исследования длительной стабильности лейпролида ацетата в ПГ
Химическая стабильность растворов 40% лейпролида ацетата, приготовленных и проанализированных, как описано выше, представлена на фиг. 6. Через девять месяцев хранения при 37oС присутствует более, чем 90% (90,1%) лейпролида с образованием менее, чем 5% (3,1%) продуктов химической деградации (показаны как "ранние") и менее, чем 10% (5,6%) физических агрегатов (показаны как "поздние"), что представлено на основе данных RP-HPLC, но при хорошей корреляции с данными SEC.
Пример 6
Исследования длительной стабильности лейпролида ацетата в ПГ/ацетатном буфере
Растворы 30% лейпролида ацетата (маc./маc.) в ПГ/ацетатном буфере (рН 5,0, 0,0282 М) (30:70) готовят, как описано выше, затем вносят в стеклянные ампулы, облучают, как описано выше, и хранят при 37oС в течение одного года. Анализ (как описано выше) с помощью RP-HPLC (фиг. 7) и SEC (фиг. 8) показывает, что в препаратах присутствует более 70% химически активного лейпролида. Результаты SEC показывают, что через 9 месяцев при 37oС сохраняется 90% физически стабильного лейпролида.
Исследования длительной стабильности лейпролида ацетата в ПГ/ацетатном буфере
Растворы 30% лейпролида ацетата (маc./маc.) в ПГ/ацетатном буфере (рН 5,0, 0,0282 М) (30:70) готовят, как описано выше, затем вносят в стеклянные ампулы, облучают, как описано выше, и хранят при 37oС в течение одного года. Анализ (как описано выше) с помощью RP-HPLC (фиг. 7) и SEC (фиг. 8) показывает, что в препаратах присутствует более 70% химически активного лейпролида. Результаты SEC показывают, что через 9 месяцев при 37oС сохраняется 90% физически стабильного лейпролида.
Пример 7
Ускоренные исследования длительной стабильности лейпролида ацетата в ПГ/воде
Препараты 40% лейпролида ацетата (мас./мас.) в ПГ/воде (30:70) с консервантами готовят путем смешивания 0,18% метилпарабена и 0,025% пропилпарабена с водой, приготовления смеси в соотношении 30:70 ПГ/вода с раствором консерванта и растворения лейпролида ацетата в данном растворе, как описано выше. Препараты вносят в стеклянные ампулы, затем облучают и хранят при 60oС, как описано выше.
Ускоренные исследования длительной стабильности лейпролида ацетата в ПГ/воде
Препараты 40% лейпролида ацетата (мас./мас.) в ПГ/воде (30:70) с консервантами готовят путем смешивания 0,18% метилпарабена и 0,025% пропилпарабена с водой, приготовления смеси в соотношении 30:70 ПГ/вода с раствором консерванта и растворения лейпролида ацетата в данном растворе, как описано выше. Препараты вносят в стеклянные ампулы, затем облучают и хранят при 60oС, как описано выше.
Чистоту анализируют через период в шесть месяцев, как описано выше. Результаты представляют на фиг. 9. Эти результаты показывают, что данные препараты имеют чистоту более 90% через 45 дней и приблизительно 65% через шесть месяцев. Результат на 90-ый день имеет очень высокое стандартное отклонение.
Пример 8
Исследования длительной стабильности лейпролида ацетата в ПГ/воде
Препараты 40% лейпролида ацетата (мас. /мас.) в ПГ/воде готовят, как описано выше, вносят в стеклянные ампулы, облучают и хранят при 37oС в течение шести месяцев, как описано выше, затем анализируют с помощью ВЭЖХ.
Исследования длительной стабильности лейпролида ацетата в ПГ/воде
Препараты 40% лейпролида ацетата (мас. /мас.) в ПГ/воде готовят, как описано выше, вносят в стеклянные ампулы, облучают и хранят при 37oС в течение шести месяцев, как описано выше, затем анализируют с помощью ВЭЖХ.
Результаты, представленные на фиг. 10, показывают, что через шесть месяцев сохраняется более 70% лейпролида.
Пример 9
Ускоренные исследования стабильности госерелина в ПЭГ 600/ацетатном буфере
Препараты 30% госерелина (мас./мас.) в ПЭГ 600/ацетатном буфере (30:70), приготовленные, как описано выше для лейпролида ацетата, хранят в стеклянных ампулах в течение 14 дней при 80oС и анализируют на чистоту, как описано выше.
Ускоренные исследования стабильности госерелина в ПЭГ 600/ацетатном буфере
Препараты 30% госерелина (мас./мас.) в ПЭГ 600/ацетатном буфере (30:70), приготовленные, как описано выше для лейпролида ацетата, хранят в стеклянных ампулах в течение 14 дней при 80oС и анализируют на чистоту, как описано выше.
Результаты, представленные на фиг. 11, показывают, что через 9 дней сохраняется приблизительно 65% госерелина.
Пример 10
Исследование стабильности препаратов госерелина
Препараты 40-45% (мас./мас.) госерелина либо в ПЭГ 600, либо в ПГ/ацетатном буфере (30:70) готовят, как описано выше, и помещают в полимерные контейнеры. Контейнеры хранят при 37oС в течение одного месяца в термостате. Образцы анализируют, используя RP-HPLC для определения химической стабильности состаренных препаратов.
Исследование стабильности препаратов госерелина
Препараты 40-45% (мас./мас.) госерелина либо в ПЭГ 600, либо в ПГ/ацетатном буфере (30:70) готовят, как описано выше, и помещают в полимерные контейнеры. Контейнеры хранят при 37oС в течение одного месяца в термостате. Образцы анализируют, используя RP-HPLC для определения химической стабильности состаренных препаратов.
Представленные в Таблице IX результаты демонстрируют, что данные препараты способны поддерживать стабильность близкого LHRH соединения госерелина. В каждом случае сохраняется, по меньшей мере, 98% госерелина, как показывают данные по чистоте.
Пример 11
Исследования стабильности препаратов нафарелина
Препараты 15% (мас./мас.) нафарелина либо в ПЭГ 600, либо в пропиленгликоле готовят, как описано выше, и помещают в полимерные контейнеры.
Исследования стабильности препаратов нафарелина
Препараты 15% (мас./мас.) нафарелина либо в ПЭГ 600, либо в пропиленгликоле готовят, как описано выше, и помещают в полимерные контейнеры.
Контейнеры хранят при 37oС в течение одного месяца в термостате.
Образцы анализируют, используя RP-HPLC для определения химической стабильности состаренных препаратов.
Представленные в Таблице Х результаты демонстрируют, что данные препараты способны поддерживать стабильность близкого LHRH соединения нафарелина. Как показывают данные по чистоте, в каждом случае сохраняется, по меньшей мере, 99% нафарелина.
Модификация вышеописанных способов реализации различных вариантов осуществления данного изобретения будет очевидной для специалистов, которые следуют указаниям данного изобретения, как представлено в контексте заявки. Вышеописанные примеры не являются ограничивающими, но только представляют данное изобретение, объем которого определен следующей формулой изобретения.
Claims (32)
1. Стабильный неводный препарат пептидного соединения, содержащий по меньшей мере одно близкое LHRH соединение и по меньшей мере один неводный растворитель, отличающийся тем, что в качестве по меньшей мере одного неводного растворителя он содержит протонный растворитель, выбранный из группы, включающей ПЭГ, ПГ, глицерин или их смесь, причем указанный препарат является стабильным при 37oС в течение по меньшей мере 3 месяцев.
2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он содержит по меньшей мере приблизительно 10 мас.% близкого LHRH соединения.
3. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он содержит по меньшей мере приблизительно 30 мас.% близкого LHRH соединения.
4. Препарат по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что указанное близкое LHRH соединение выбрано из группы, состоящей из лейпролида, LHRH, нафарелина и госерелина.
5. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он стабилен после облучения.
6. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он стабилен при 37oС в течение, по меньшей мере, 1 года.
7. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он адаптирован для применения в имплантируемом устройстве для доставки лекарственного вещества.
8. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он образует гель.
9. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно содержит по меньшей мере один неводный полярный непротонный растворитель.
10. Препарат по п. 9, отличающийся тем, что указанный полярный непротонный растворитель представлен ДМСО или ДМФ.
11. Препарат по п.1, отличающийся тем, что при необходимости он может дополнительно содержать воду.
12. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно содержит, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из наполнителя, поверхностно-активного вещества, солюбилизатора и консерванта.
13. Препарат по п.1, отличающийся тем, что в качестве по меньшей мере одного близкого LHRH соединения он содержит от приблизительно 30 до приблизительно 50 мас.% лейпролида ацетата в ПЭГ, ПГ или их смеси.
14. Способ получения стабильного неводного препарата пептидного соединения, включающий растворение по меньшей мере одного близкого LHRH соединения в по меньшей мере одном неводном растворителе, отличающийся тем, что в качестве по меньшей мере одного неводного растворителя используют протонный растворитель, который выбирают из группы, включающей ПЭГ, ПГ, глицерин или их смесь, и получают неводный препарат, стабильный при 37oС в течение по меньшей мере 3 месяцев.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что растворяют по меньшей мере приблизительно 10 мас.% близкого LHRH соединения.
16. Способ по п. 14, отличающийся тем, что растворяют по меньшей мере приблизительно 30 мас.% близкого LHRH соединения.
17. Способ по любому из пп.14-16, отличающийся тем, что указанное близкое LHRH соединение выбирают из группы, состоящей из лейпролида, LHRH, нафарелина и госерелина.
18. Способ по п.14, отличающийся тем, что далее добавляют по меньшей мере один компонент, который выбирают из группы, состоящей из наполнителя, поверхностно-активного вещества, солюбилизатора и консерванта.
19. Способ по п.14, отличающийся тем, что далее добавляют по меньшей мере один неводный полярный непротонный растворитель.
20. Способ по п.19, отличающийся тем, что в качестве полярного непротонного растворителя используют ДМСО или ДМФ.
21. Способ по п.14, отличающийся тем, что при необходимости перед применением в полученный препарат добавляют воду.
22. Способ по п. 14, отличающийся тем, что в качестве по меньшей мере одного близкого LHRH соединения используют лейпролида ацетат в количестве приблизительно от 30 до приблизительно 50 мас.%, которое растворяют в ПЭГ, ПГ или их смеси.
23. Способ по п.14, отличающийся тем, что растворение проводят в атмосфере инертного газа.
24. Способ по п.23, отличающийся тем, что в качестве инертного газа выбирают сухой азот.
25. Способ лечения гормон-зависимого заболевания у субъекта, включающий введение близкого LHRH соединения, отличающийся тем, что указанному субъекту вводят эффективное количество препарата по п.1.
26. Способ по п.25, отличающийся тем, что указанное введение осуществляют парентерально.
27. Способ по п.25, отличающийся тем, что указанное введение осуществляют длительно и непрерывно.
28. Способ по п.25, отличающийся тем, что указанное введение осуществляют посредством имплантируемого устройства для доставки лекарственного вещества.
29. Способ по п.25, отличающийся тем, что указанное состояние представлено раком простаты, причем в качестве близкого LHRH соединения используют лейпролид.
30. Способ по пп.25-29, отличающийся тем, что осуществляют ежедневное введение по меньшей мере приблизительно 80 мкг лейпролида.
31. Способ по п.30, отличающийся тем, что указанное ежедневное введение осуществляют в течение периода, выбранного из группы, состоящей из 3, 6 и 12 месяцев.
32. Способ по п.31, отличающийся тем, что указанное ежедневное введение в течение указанного периода осуществляют непрерывно посредством имплантируемого устройства для доставки лекарственного вещества.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2112996P | 1996-07-03 | 1996-07-03 | |
| US60/021,129 | 1996-07-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99102540A RU99102540A (ru) | 2001-01-27 |
| RU2203085C2 true RU2203085C2 (ru) | 2003-04-27 |
Family
ID=21802501
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99102540/14A RU2203085C2 (ru) | 1996-07-03 | 1997-07-01 | Стабильный неводный препарат пептидного соединения, способ его получения и способ лечения гормон-зависимого заболевания у субъекта |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0909175B1 (ru) |
| JP (3) | JP2001504802A (ru) |
| CN (1) | CN1231256C (ru) |
| AR (1) | AR008060A1 (ru) |
| AT (1) | ATE241997T1 (ru) |
| AU (1) | AU737664B2 (ru) |
| BR (1) | BR9710130A (ru) |
| CA (1) | CA2259403A1 (ru) |
| CO (1) | CO4890854A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ433898A3 (ru) |
| DE (1) | DE69722620T2 (ru) |
| DK (1) | DK0909175T3 (ru) |
| ES (1) | ES2201306T3 (ru) |
| HU (1) | HUP9903942A3 (ru) |
| ID (1) | ID19165A (ru) |
| IL (1) | IL127769A (ru) |
| MY (1) | MY121684A (ru) |
| NO (1) | NO323933B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ333580A (ru) |
| PL (1) | PL189402B1 (ru) |
| PT (1) | PT909175E (ru) |
| RO (1) | RO119862B1 (ru) |
| RU (1) | RU2203085C2 (ru) |
| SK (1) | SK284490B6 (ru) |
| TW (1) | TW491703B (ru) |
| WO (1) | WO1998000152A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA975942B (ru) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL127769A (en) * | 1996-07-03 | 2006-10-31 | Alza Corp | Non-aqueous protic preparations of peptides |
| US7258869B1 (en) | 1999-02-08 | 2007-08-21 | Alza Corporation | Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle |
| US7919109B2 (en) | 1999-02-08 | 2011-04-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles |
| JP5562510B2 (ja) | 2001-06-28 | 2014-07-30 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 修飾ｇｌｐ−１の安定な処方剤 |
| US7731947B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| CA2523432C (en) * | 2003-04-25 | 2014-10-28 | Microchips, Inc. | Solid drug formulation and device for storage and controlled delivery thereof |
| PL3300721T5 (pl) * | 2003-11-20 | 2025-11-17 | Novo Nordisk A/S | Preparaty peptydowe zawierające glikol propylenowy, które są optymalne do produkcji i do zastosowania w urządzeniu do wstrzykiwania |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| WO2006083761A2 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
| DE602007009377D1 (de) | 2006-05-30 | 2010-11-04 | Intarcia Therapeutics Inc | Zweiteiliger flussmodulator mit einem internen kanal für ein osmotisches ausgabesystem |
| EP2359808B1 (en) | 2006-08-09 | 2013-05-22 | Intarcia Therapeutics, Inc | Osmotic delivery systems and piston assemblies |
| AU2013203271B2 (en) * | 2007-01-19 | 2016-05-12 | Hananja Ehf | Methods and compositions for the delivery of a therapeutic agent |
| US20080275030A1 (en) | 2007-01-19 | 2008-11-06 | Sveinbjorn Gizurarson | Methods and Compositions for the Delivery of a Therapeutic Agent |
| WO2008089426A2 (en) * | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Hananja Ehf | Methods and compositions for the delivery of a therapeutic agent |
| CN104000779A (zh) | 2007-04-23 | 2014-08-27 | 精达制药公司 | 促胰岛素释放肽的混悬制剂及其应用 |
| EP2170283B1 (en) | 2007-06-22 | 2019-01-09 | Board of Regents, The University of Texas System | Formation of stable submicron peptide or protein particles by thin film freezing |
| CA2726861C (en) | 2008-02-13 | 2014-05-27 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
| JP5713897B2 (ja) * | 2008-07-16 | 2015-05-07 | エボニック コーポレイションＥｖｏｎｉｋ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | 生理活性ペプチドを含有する微粒子を調製するためのプロセス |
| EP2328601B1 (en) | 2008-08-15 | 2020-01-22 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Linaclotide-containing formulations for oral administration |
| JP5711138B2 (ja) | 2008-11-16 | 2015-04-30 | ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | 高濃度の低粘度懸濁液 |
| MX2012001660A (es) | 2009-08-06 | 2012-03-26 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Formulaciones que contienen linaclotida para adminstracion oral. |
| NO2462246T3 (ru) | 2009-09-28 | 2018-02-03 | ||
| CA2790213A1 (en) | 2010-02-17 | 2011-08-25 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Treatments for gastrointestinal disorders |
| ES2919136T3 (es) | 2010-08-11 | 2022-07-22 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Formulaciones estables de linaclotida |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| PL2776055T3 (pl) | 2011-08-17 | 2017-06-30 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sposoby leczenia zaburzeń żołądkowo-jelitowych |
| US20130288968A1 (en) * | 2012-04-30 | 2013-10-31 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Leuprolide injection |
| WO2014124096A1 (en) * | 2013-02-06 | 2014-08-14 | Perosphere Inc. | Stable glucagon formulations |
| EP2823808A1 (en) * | 2013-07-09 | 2015-01-14 | Ipsen Pharma S.A.S. | Pharmaceutical composition for a sustained release of lanreotide |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| US10925639B2 (en) | 2015-06-03 | 2021-02-23 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement and removal systems |
| TWI754643B (zh) | 2016-05-16 | 2022-02-11 | 美商因塔希亞治療公司 | 升糖素受體選擇性多肽和彼之使用方法 |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| WO2018129058A1 (en) | 2017-01-03 | 2018-07-12 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Methods comprising continuous administration of a glp-1 receptor agonist and co-adminstration of a drug |
| EP3372224A1 (en) | 2017-03-07 | 2018-09-12 | Alrise Biosystems GmbH | New controlled drug delivery system using water miscible solvents for production of drug loaded micro- and nanoparticles |
| HRP20240485T1 (hr) | 2017-08-24 | 2024-07-05 | Novo Nordisk A/S | Pripravci glp-1 i njihova upotreba |
| MX2022009844A (es) | 2020-02-18 | 2022-09-05 | Novo Nordisk As | Composiciones y usos del peptido similar al glucagon-1 (glp-1). |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2008354C1 (ru) * | 1991-03-13 | 1994-02-28 | Данилевич Василий Николаевич | Способ хранения препарата протеиназ |
| WO1994006452A1 (en) * | 1992-09-21 | 1994-03-31 | The Upjohn Company | Sustained-release protein formulations |
| RU2028146C1 (ru) * | 1989-04-05 | 1995-02-09 | Токо Якухим Когио Кабушики Каиша | Способ получения гелевой основы аэрозоля и способ получения аэрозоля |
| RU2048151C1 (ru) * | 1989-03-01 | 1995-11-20 | Апплайд Микробиолоджи, Инк. | Бактерицидная композиция для консервирования пищевых продуктов |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4897256A (en) * | 1986-11-25 | 1990-01-30 | Abbott Laboratories | LHRH analog formulations |
| JP2851627B2 (ja) * | 1987-10-15 | 1999-01-27 | シンテックス（ユー・エス・エイ）インコーポレイテッド | 粉末形態ポリプペチド類の経鼻投与 |
| IT1237197B (it) * | 1989-11-16 | 1993-05-26 | Sclavo Spa | Formulazioni farmaceutiche anidre e forme di dosaggio per la somministrazione rettale di calcitonina. |
| US5589167A (en) * | 1993-02-23 | 1996-12-31 | Genentech, Inc. | Excipient stabilization of polypeptides treated with organic solvents |
| US5955430A (en) * | 1993-09-24 | 1999-09-21 | University Of Southern California | Use of angiotensin II fragments and analogs thereof in tissue repair |
| JP3597233B2 (ja) * | 1993-10-21 | 2004-12-02 | 久光製薬株式会社 | 経鼻組成物及びそれを含有する経鼻製剤 |
| IL127769A (en) * | 1996-07-03 | 2006-10-31 | Alza Corp | Non-aqueous protic preparations of peptides |
-
1997
- 1997-07-01 IL IL127769A patent/IL127769A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 AT AT97930181T patent/ATE241997T1/de active
- 1997-07-01 CN CNB971960534A patent/CN1231256C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-01 PL PL97330869A patent/PL189402B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 AU AU34073/97A patent/AU737664B2/en not_active Ceased
- 1997-07-01 BR BR9710130A patent/BR9710130A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-07-01 JP JP50421898A patent/JP2001504802A/ja not_active Withdrawn
- 1997-07-01 CA CA002259403A patent/CA2259403A1/en not_active Abandoned
- 1997-07-01 WO PCT/US1997/010815 patent/WO1998000152A1/en not_active Ceased
- 1997-07-01 PT PT97930181T patent/PT909175E/pt unknown
- 1997-07-01 NZ NZ333580A patent/NZ333580A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 DE DE69722620T patent/DE69722620T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-01 RO RO98-01769A patent/RO119862B1/ro unknown
- 1997-07-01 HU HU9903942A patent/HUP9903942A3/hu unknown
- 1997-07-01 EP EP97930181A patent/EP0909175B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-01 RU RU99102540/14A patent/RU2203085C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 CZ CZ984338A patent/CZ433898A3/cs unknown
- 1997-07-01 ES ES97930181T patent/ES2201306T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-01 DK DK97930181T patent/DK0909175T3/da active
- 1997-07-01 SK SK1799-98A patent/SK284490B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-07-02 AR ARP970102967A patent/AR008060A1/es unknown
- 1997-07-03 ZA ZA9705942A patent/ZA975942B/xx unknown
- 1997-07-03 MY MYPI97003024A patent/MY121684A/en unknown
- 1997-07-03 ID IDP972315A patent/ID19165A/id unknown
- 1997-07-03 CO CO97037097A patent/CO4890854A1/es unknown
- 1997-08-22 TW TW086109392A patent/TW491703B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-30 NO NO19986209A patent/NO323933B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-04-23 JP JP2008112307A patent/JP2008195739A/ja active Pending
-
2009
- 2009-10-05 JP JP2009231256A patent/JP2010043105A/ja active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2048151C1 (ru) * | 1989-03-01 | 1995-11-20 | Апплайд Микробиолоджи, Инк. | Бактерицидная композиция для консервирования пищевых продуктов |
| RU2028146C1 (ru) * | 1989-04-05 | 1995-02-09 | Токо Якухим Когио Кабушики Каиша | Способ получения гелевой основы аэрозоля и способ получения аэрозоля |
| RU2008354C1 (ru) * | 1991-03-13 | 1994-02-28 | Данилевич Василий Николаевич | Способ хранения препарата протеиназ |
| WO1994006452A1 (en) * | 1992-09-21 | 1994-03-31 | The Upjohn Company | Sustained-release protein formulations |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Справочник Physician's Desk Reference, 1996, c.2556-2562. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2203085C2 (ru) | Стабильный неводный препарат пептидного соединения, способ его получения и способ лечения гормон-зависимого заболевания у субъекта | |
| RU2203084C2 (ru) | Стабильный неводный препарат пептидного соединения (варианты), способ его получения (варианты) и способ лечения гормон-зависимого заболевания у субъекта (варианты) | |
| RU2201248C2 (ru) | Стабильный водный пептидный препарат, способ его получения и способ лечения гормонзависимого заболевания у субъекта | |
| US5981489A (en) | Non-aqueous protic peptide formulations | |
| KR100594519B1 (ko) | 비수성양성자성펩티드제제 | |
| AU2004242540B2 (en) | Aqueous formulations of peptides | |
| KR100517091B1 (ko) | 펩티드의수성제제 | |
| HK1124244A (en) | Non-aqueous polar aprotic peptide formulations | |
| AU9729501A (en) | Non-aqueous polar aprotic peptide formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130702 |