RU2203048C2 - Physically stable roentgen-amorphous form of ranitidine hydrochloride with enhanced antiulcer activity and method for its preparing - Google Patents
Physically stable roentgen-amorphous form of ranitidine hydrochloride with enhanced antiulcer activity and method for its preparing Download PDFInfo
- Publication number
- RU2203048C2 RU2203048C2 RU2001105137/14A RU2001105137A RU2203048C2 RU 2203048 C2 RU2203048 C2 RU 2203048C2 RU 2001105137/14 A RU2001105137/14 A RU 2001105137/14A RU 2001105137 A RU2001105137 A RU 2001105137A RU 2203048 C2 RU2203048 C2 RU 2203048C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ranitidine hydrochloride
- amorphous form
- increased
- physically stable
- antiulcer activity
- Prior art date
Links
- GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N ranitidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N 0.000 title claims abstract description 94
- 229960001520 ranitidine hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 89
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 50
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 39
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical group O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 2
- 125000005909 ethyl alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 claims 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract description 5
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 13
- VMXUWOKSQNHOCA-UKTHLTGXSA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-UKTHLTGXSA-N 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005041 Mylar™ Substances 0.000 description 1
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, конкретно к фармацевтической химии. Описана новая стабильная рентгеноаморфная форма ранитидина гидрохлорида, обладающего свойствами Н2-блокатора. Новая форма физически устойчива и обладает более выраженным противоязвенным эффектом по сравнению с ранее известными кристаллическими формами.The invention relates to medicine, specifically to pharmaceutical chemistry. A new stable X-ray amorphous form of ranitidine hydrochloride having the properties of an H 2 blocker is described. The new form is physically stable and has a more pronounced antiulcer effect compared to previously known crystalline forms.
Ранитидин: N-[2-[[[5-(диметиламино)метил]-2-фуранил]метил]тио]этил-N'-метил-2-нитро-1,1-этендиамин) и его физиологически приемлемые соли впервые описаны в патенте США 4128658. Ранитидин обнаружил способность блокировать Н2-гистаминную активность, что обусловило перспективу для его применения в лечении заболеваний, сопровождающихся расстройствами функционального состояния желудочно-кишечного тракта: язва желудка, пептическая язва, послеоперационные осложнения, а также аллергические и воспалительные состояния, в которых известно участие гистамина как медиатора.Ranitidine: N- [2 - [[[5- (dimethylamino) methyl] -2-furanyl] methyl] thio] ethyl-N'-methyl-2-nitro-1,1-etendiamine) and its physiologically acceptable salts are first described in US patent 4128658. Ranitidine found the ability to block H 2 histamine activity, which led to the prospect for its use in the treatment of diseases accompanied by disorders of the functional state of the gastrointestinal tract: gastric ulcer, peptic ulcer, postoperative complications, as well as allergic and inflammatory conditions, in which histamine is known to be involved as a mediator.
Соль, образованная ранитидином основанием и соляной кислотой (далее упоминающаяся как ранитидина гидрохлорид), является наиболее важной, так как применяется в большинстве производимых лекарственных формах, например таблетках для орального введения. Это служит причиной поиска путей производства ранитидина гидрохлорида в таком физическом состоянии, которое обеспечило бы преимущества не только при технологическом процессе получения, но и при хранении конечного продукта, а также при применении готовой лекарственной формы больными. The salt formed by ranitidine base and hydrochloric acid (hereinafter referred to as ranitidine hydrochloride) is the most important, as it is used in most manufactured dosage forms, such as tablets for oral administration. This is the reason for the search for ways to produce ranitidine hydrochloride in such a physical condition that would provide advantages not only during the manufacturing process, but also during storage of the final product, as well as when using the finished dosage form for patients.
Так, была описана и запатентована форма 2 ранитидина гидрохлорида - патенты США 4521431 и 4672133. Указывается, что в соответствии со способом, предложенным для получения первоначальной формы 1 ранитидина гидрохлорида (патент США 4128658), в промышленном процессе производства продукта наблюдаются недостатки - продукт имеет непригодные для фильтрации и высушивания характеристики. В вышеуказанных источниках отмечается невозможность производства кристаллической формы 1 ранитидина гидрохлорида в коммерческом масштабе и, более того, форма 1 является нестабильной и самопроизвольно переходит в стабильную форму 2, причем очень быстро. В отличии от формы 1, форма 2 имеет более крупные кристаллы, менее гигроскопична и проявляет другие технологические преимущества. Тем не менее, были предприняты многократные попытки создать форму 1, которая была бы лишена указанных недостатков. Например, заявка РСТ WO 96/33185, патенты США 5523423, 5338871 и 5621120. So, Ranitidine hydrochloride Form 2 was described and patented - US Pat. Nos. 4,521,431 and 4,672,133. It is pointed out that in accordance with the method proposed to obtain the initial ranitidine hydrochloride Form 1 (US Pat. for filtering and drying characteristics. The above sources indicate the impossibility of producing crystalline form 1 of ranitidine hydrochloride on a commercial scale and, moreover, form 1 is unstable and spontaneously passes into stable form 2, and very quickly. Unlike form 1, form 2 has larger crystals, is less hygroscopic, and exhibits other technological advantages. However, repeated attempts have been made to create Form 1, which would be devoid of these shortcomings. For example, PCT application WO 96/33185, US patents 5523423, 5338871 and 5621120.
Первоначальный патент США 4128658 описывает различные производные аминоалкилфурана, в том числе ранитидин. Пример 32 описания к патенту США 4128658 излагает способ получения формы 1 ранитидина гидрохлорида путем растворения ранитидина в промышленном спирте (растворитель, основную часть которого составляет этанол), содержащем хлористый водород. Кристаллизация проводится добавлением этилацетата. Эта процедура является неудовлетворительной по своим характеристикам - из вышеуказанных растворителей (этилацетат и этанол) форма 1 ранитидина гидрохлорида выходит нестабильной. Это делает процесс неприменимым для использования в коммерческом масштабе. Initial US Pat. No. 4,128,658 describes various aminoalkylfuran derivatives, including ranitidine. Example 32 of the description of US patent 4,128,658 sets forth a method for preparing Form 1 of ranitidine hydrochloride by dissolving ranitidine in industrial alcohol (the solvent, the majority of which is ethanol) containing hydrogen chloride. Crystallization is carried out by adding ethyl acetate. This procedure is unsatisfactory in its characteristics - from the above solvents (ethyl acetate and ethanol), ranitidine hydrochloride form 1 is unstable. This makes the process inapplicable for use on a commercial scale.
В патентах США 4521431 и 4672133 описывается кристаллическая форма ранитидина гидрохлорида, обозначенная как форма 2 и имеющая более выгодные характеристики для фильтрации и высушивания, чем форма 1 ранитидина гидрохлорида, полученная с применением хлористого водорода, промышленного спирта и этилацетата. Форма 2 ранитидина гидрохлорида может быть получена обработкой раствора ранитидина, например, низшим спиртом и хлористым водородом с последующей кристаллизацией при повышенной температуре и при добавлении дополнительного количества растворителя. Кроме этого, форма 2 ранитидина гидрохлорида может быть получена с предварительным изолированием формы 1 и растворением соли, например, нагреванием органического растворителя, такого как метанол, этанол с последующим охлаждением и кристаллизацией соли формы 2, возможно добавление антирастворителя или добавление зародышевых кристаллов формы 2 для индуцирования кристаллизации. US Pat. Nos. 4,521,431 and 4,672,133 describe a crystalline form of ranitidine hydrochloride, designated as Form 2, and having more advantageous characteristics for filtration and drying than Form 1 of ranitidine hydrochloride obtained using hydrogen chloride, industrial alcohol and ethyl acetate. Ranitidine hydrochloride Form 2 can be prepared by treating a ranitidine solution with, for example, lower alcohol and hydrogen chloride, followed by crystallization at elevated temperature and with the addition of an additional amount of solvent. In addition, ranitidine hydrochloride form 2 can be obtained by preliminarily isolating form 1 and dissolving the salt, for example, heating an organic solvent such as methanol, ethanol, followed by cooling and crystallization of the salt of form 2, it is possible to add an anti-solvent or add germ crystals of form 2 to induce crystallization.
Различия между формой 2, описанной в патентах США 4521431 и 4672133, и формой 1 - продуктом, полученным в примере 32 описания к патенту США 4128658, характеризуются ИК-спектром и характеристиками порошковых рентгенограмм. The differences between Form 2 described in US Pat. Nos. 4,521,431 and 4,672,133 and Form 1, the product obtained in Example 32 of US Pat. No. 4,128,658, are characterized by an IR spectrum and powder X-ray diffraction characteristics.
Патент США 5338871 описывает приготовление чистой формы 1 ранитидина гидрохлорида путем растворения ранитидина гидрохлорида в смеси растворителей, содержащей не менее одного низшего алифатического спирта, ароматический углеводород и инициатор кристаллизации в виде зародышевых кристаллов чистой формы 1 ранитидина гидрохлорида. US Pat. No. 5,338,871 describes the preparation of pure form 1 of ranitidine hydrochloride by dissolving ranitidine hydrochloride in a solvent mixture containing at least one lower aliphatic alcohol, an aromatic hydrocarbon and crystallization initiator in the form of nucleic crystals of pure form 1 of ranitidine hydrochloride.
В патенте США 5621120 описаны три модификации, различающиеся по характеристикам порошковых рентгенограмм - форма 1, форма 2 и стандартный образец, соответствующий фармакопее США. US Pat. No. 5,621,120 describes three modifications that differ in the characteristics of powder X-ray diffraction patterns — Form 1, Form 2, and the standard sample corresponding to the US Pharmacopeia.
Как следует из вышеуказанных патентов температура плавления нестабильной формы 1 ранитидина гидрохлорида составляет 133-134oС (патент США 4128658), стабильной формы 1 ранитидина гидрохлорида - 136-137oС (патент США 5621120), а формы 2 ранитидина гидрохлорида - 139-141oС (патент США 4521431).As follows from the above patents, the melting point of unstable form 1 of ranitidine hydrochloride is 133-134 o C (US patent 4128658), stable form 1 of ranitidine hydrochloride is 136-137 o C (US patent 5621120), and form 2 of ranitidine hydrochloride is 139-141 o C (US patent 4521431).
О терапевтической неэквивалентности указанных полиморфных модификаций не сообщается. Наоборот, в описании к патенту США 5621120, сообщается о том, что форма 1 и форма 2 проявляют практически неотличимую биодоступность. No therapeutic equivalence of these polymorphic modifications has been reported. On the contrary, in the description of US patent 5621120, it is reported that form 1 and form 2 exhibit practically indistinguishable bioavailability.
Известно, что растворимость лекарственного вещества представляет собой один из факторов, обуславливающих его терапевтическую эффективность. Известно, что терапевтическая эффективность зависит от биодоступности медикамента, которая является функцией хорошей и/или полной абсорбции. Абсорбция зависит от растворимости ранитидина гидрохлорида. Хорошее растворение ранитидина гидрохлорида тем более желательно в связи с тем, что существует относительно небольшая область желудочно-кишечного тракта, где осуществляется его абсорбция. Слабое или неполное растворение в момент контакта с зоной всасывания вызывает слабую абсорбцию и, таким образом, терапевтическое действие может значительно уменьшаться. It is known that the solubility of a drug substance is one of the factors that determine its therapeutic efficacy. It is known that therapeutic efficacy depends on the bioavailability of the drug, which is a function of good and / or complete absorption. Absorption depends on the solubility of ranitidine hydrochloride. A good dissolution of ranitidine hydrochloride is all the more desirable due to the fact that there is a relatively small area of the gastrointestinal tract where it is absorbed. Weak or incomplete dissolution at the moment of contact with the absorption zone causes a weak absorption and, thus, the therapeutic effect can be significantly reduced.
В течение долгого времени пытались приготовить лекарственную форму, содержащую ранитидин в аморфной форме, поскольку известно, что у аморфных форм растворимость, как правило, выше, чем таковая у кристаллических форм (см. обзор J. Haleblain, J. Phann. Sci, 64, 1269, 1975). Однако создание и применение аморфных форм представляют сложную проблему, главным образом потому, что они физически неустойчивы, термодинамически нестабильны и в течение короткого промежутка времени могут переходить в кристаллические формы. Подавляющее большинство веществ трудно получить в аморфном состоянии (Китайгородский А.И. Рентгеноструктурный анализ мелкокристаллических и аморфных тел, М., 1952). В заявке РСТ WO 96/39126 указывается, что обнаружение физически устойчивой аморфной формы ранитидина, не переходящей быстро в кристаллическую форму, было бы значительным шагом вперед. В этой заявке для решения проблемы был получен адсорбционный комплекс ранитидина гидрохлорида на носителе. Задача получения чистой аморфной формы не была решена. Аналогичное решение было предпринято в заявке РСТ WO 94/20091. В этой заявке описан инклюзионный комплекс ранитидина гидрохлорида и циклодекстрина. В указанных заявках приведены рентгенографические характеристики комплексов и спектры ДСК. For a long time, they tried to prepare a dosage form containing ranitidine in an amorphous form, since it is known that in amorphous forms the solubility is usually higher than that in crystalline forms (see review by J. Haleblain, J. Phann. Sci, 64, 1269, 1975). However, the creation and use of amorphous forms is a complex problem, mainly because they are physically unstable, thermodynamically unstable and can transform into crystalline forms within a short period of time. The vast majority of substances are difficult to obtain in an amorphous state (Kitaigorodsky A.I. X-ray diffraction analysis of fine crystalline and amorphous bodies, M., 1952). PCT application WO 96/39126 indicates that the detection of a physically stable amorphous form of ranitidine that does not rapidly convert to crystalline form would be a significant step forward. In this application, to solve the problem, an adsorption complex of ranitidine hydrochloride on a carrier was obtained. The problem of obtaining a pure amorphous form has not been solved. A similar decision was taken in PCT application WO 94/20091. This application describes an inclusion complex of ranitidine hydrochloride and cyclodextrin. In these applications, the X-ray diffraction characteristics of the complexes and DSC spectra are given.
Естественно, что рентгенографические, термические и другие характеристики ранитидина гидрохлорида, адсорбированного в виде монослоя на носителе или заключенного внутрь молекулы циклодекстрина существенно отличаются от таковых характеристик, присущих его аморфной или кристаллическим формам. Кроме того, молекулярные и конформационные изменения, вызванные влиянием адсорбционных или других стабилизирующих комплексы сил, не гарантируют того факта, что ранитидина гидрохлорид присутствует в комплексе в конформации, характерной для индивидуальной аморфной формы. Naturally, the X-ray, thermal, and other characteristics of ranitidine hydrochloride adsorbed as a monolayer on a carrier or enclosed within a cyclodextrin molecule are significantly different from those inherent in its amorphous or crystalline forms. In addition, molecular and conformational changes caused by the influence of adsorption or other stabilizing complexes of forces do not guarantee the fact that ranitidine hydrochloride is present in the complex in the conformation characteristic of an individual amorphous form.
Кроме того, введение дополнительного компонента в лекарственный препарат является нежелательным фактом. Например, при получении адсорбционного комплекса ранитидин-носитель (по вышеуказанной заявке РСТ WO 96/39126) имеют место значительные недостатки: существенные потери активного компонента, высокие требования к удельной поверхности носителя, трудности при последующей стандартизации комплексной субстанции и некоторые другие. Следует также отметить, что применение большого количества носителя может неблагоприятно сказаться на состоянии желудочно-кишечного тракта больного, использующего конечный продукт - противоязвенное средство. In addition, the introduction of an additional component in the drug is an undesirable fact. For example, upon receipt of the ranitidine-carrier adsorption complex (according to the aforementioned PCT application WO 96/39126), there are significant disadvantages: significant losses of the active component, high demands on the specific surface of the carrier, difficulties in the subsequent standardization of the complex substance, and some others. It should also be noted that the use of a large amount of carrier can adversely affect the condition of the gastrointestinal tract of the patient using the final product, an anti-ulcer agent.
Таким образом, можно сделать заключение, что в настоящее время проблема получения стабильного ранитидина гидрохлорида, имеющего терапевтические преимущества по сравнению с известными полиморфными модификациями не решена. Thus, we can conclude that at present the problem of obtaining stable ranitidine hydrochloride having therapeutic advantages in comparison with the known polymorphic modifications has not been solved.
Задачей изобретения является создание физически устойчивой формы ранитидина гидрохлорида, обладающей повышенной терапевтической активностью. В результате экспериментов было неожиданно обнаружено, что повышенной специфической активностью наряду со стабильностью в течение длительного промежутка времени, достаточного для коммерческого использования, обладает рентгеноаморфная форма ранитидина гидрохлорида. Рентгеноаморфная форма ранитидина гидрохлорида представляет собой очень легкий, "воздушный" белый со слабым желтоватым оттенком аморфный порошок, характеризующийся на порошковой рентгенограмме диффузным рассеянием (аморфным гало) в области 15-30 2θ° и на кривой ДСК (дифференциальной сканирующей колориметрии) одним широким эндотермическим эффектом в интервале от 107,1±2,5 до 146,2±2,0oС. Порошок быстрее и больше, чем кристаллические формы, растворяется в воде.The objective of the invention is the creation of a physically stable form of ranitidine hydrochloride with increased therapeutic activity. As a result of the experiments, it was unexpectedly discovered that the X-ray amorphous form of ranitidine hydrochloride possesses increased specific activity along with stability over a long period of time sufficient for commercial use. The X-ray amorphous form of ranitidine hydrochloride is a very light, “airy” amorphous powder, white with a slight yellowish tint, characterized by diffuse scattering (amorphous halo) on a powder X-ray diffraction pattern in the region of 15-30 ° 2 ° and on the DSC curve (differential scanning colorimetry) with one wide endothermic effect in the range from 107.1 ± 2.5 to 146.2 ± 2.0 o C. The powder is faster and larger than crystalline forms, it dissolves in water.
Изобретением также является способ получения новой ренгеноаморфной формы. Способ заключается в том, что кристаллический ранитидина гидрохлорид растворяют в органическом растворителе или в воде, или в их смеси при температуре 50-80oС, раствор охлаждают до замораживания, замороженную массу измельчают и высушивают до получения ренгеноаморфного порошка ранитидина гидрохлорида, имеющего остаточную влажность не более 2,5%. Высушивание замороженной массы проводят при пониженном давлении. В качестве органического растворителя предпочтительно использовать низшие алифатические спирты, в частности этиловый спирт.The invention is also a method of obtaining a new x-ray amorphous form. The method consists in the fact that crystalline ranitidine hydrochloride is dissolved in an organic solvent or in water, or in a mixture of them at a temperature of 50-80 o C, the solution is cooled to freezing, the frozen mass is ground and dried to obtain an x-ray amorphous ranitidine hydrochloride powder having a residual moisture content of more than 2.5%. Drying the frozen mass is carried out under reduced pressure. As the organic solvent, it is preferable to use lower aliphatic alcohols, in particular ethyl alcohol.
Новая ренгеноаморфная форма ранитидина гидрохлорида по сравнению с ранее известными полиморфными формами и различными комплексами указанного соединения обладает повышенной специфической противоязвенной активностью. The new x-ray amorphous form of ranitidine hydrochloride, in comparison with previously known polymorphic forms and various complexes of this compound, has an increased specific antiulcer activity.
Полученная ренгеноаморфная форма ранитидина гидрохлорида может найти широкое применение в медицине, особенно, для лечения язвенной болезни желудка. The obtained X-ray amorphous form of ranitidine hydrochloride can be widely used in medicine, especially for the treatment of gastric ulcer.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 - порошковая рентгенограмма заявленной рентгеноаморфной формы ранитидина гидрохлорида.Brief Description of the Drawings
FIG. 1 is a powder x-ray of the claimed X-ray amorphous form of ranitidine hydrochloride.
Фис. 2 - кривая ДСК заявленной рентгеноаморфной формы ранитидина гидрохлорида. Fis. 2 - DSC curve of the claimed X-ray amorphous form of ranitidine hydrochloride.
Лучший вариант осуществления изобретения. The best embodiment of the invention.
30 г ранитидина гидрохлорида (USP XXIII Specification) растворяют в 470 г дистиллированной воды при температуре 75oС и охлаждают до замораживания раствора. Замороженную массу механически измельчают при температуре замороженного продукта до получения частиц размером не более 5 мм, а затем высушивают при давлении 10-1 мм рт.ст. Процесс сушки проводят при температуре +32oC до получения аморфного порошка ранитидина гидрохлорида, остаточная влажность которого составляет 2,4%. Выход целевого продукта 28,1 г.30 g of ranitidine hydrochloride (USP XXIII Specification) is dissolved in 470 g of distilled water at a temperature of 75 o C and cooled until the solution is frozen. The frozen mass is mechanically crushed at a temperature of the frozen product to obtain particles no larger than 5 mm, and then dried at a pressure of 10 -1 mm Hg The drying process is carried out at a temperature of +32 o C to obtain an amorphous ranitidine hydrochloride powder, the residual moisture content of which is 2.4%. The yield of the target product 28.1 g
Рентгеноаморфная форма ранитидина гидрохлорида представляет собой пушистый, "воздушный", легкий аморфный порошок белого со слабым желтоватым оттенком цвета. Продукт характеризуется аморфным гало в области 15-30 2θ° на порошковой рентгенограмме (фиг.1) и одним эндотермическим эффектом на кривой дифференциальной сканирующей колориметрии в интервале от 104,9 до 146,3oС (фиг.2).The X-ray amorphous form of ranitidine hydrochloride is a fluffy, “airy”, light amorphous white powder with a faint yellowish tint. The product is characterized by an amorphous halo in the region of 15-30 2θ ° in the powder X-ray diffraction pattern (FIG. 1) and one endothermic effect on the differential scanning colorimetry curve in the range from 104.9 to 146.3 ° C. (FIG. 2).
Ретгенофазовый анализ проводили на автоматизированном порошковом дифрактометре. Условия съемки: излучение CuKα, графитовый монохроматор на вторичном пуске, интервалы углов от 4 до 64 2θ°, шаг 0,1o, скорость сканирования 2o/мин. Исследуемый образец помещали в кварцевую кювету, съемку проводили под тонкой полимерной (майларовой) пленкой. На дифрактограмме заявленного вещества проявляется характерное для аморфных веществ диффузное рассеяние (аморфное гало) (Whittaker E.J.W. Crystallography. Pergamon Press. Oxford. 1981) в области 15-30 2θ° и накладывающийся на него широкий рефлекс полимера пленки с центром около 26 2θ°. Дифференциальный сканирующий калориметрический анализ (ДСК) полученного продукта проводили в атмосфере азота с начальной температурой нагрева от 50 до 250oС со скоростью нагревания 8oС/мин. Максимальная величина теплового потока - 60 мВт. Масса образца 3,5 мг. На кривой ДСК заявленной рентгеноаморфной формы ранитидина гидрохлорида проявляется характерный для аморфной фазы один широкий эндотермический эффект с начальной температурой эндотермического эффекта 104,9oС и конечной температурой эндотермического эффекта 146,3oС. Энтальпия (ΔН) эффекта равна 81,49 Дж/г.The X-ray phase analysis was performed on an automated powder diffractometer. Recording conditions: radiation CuK α, graphite monochromator on the secondary startup, the angular range from 4 to 64 2θ °, step 0,1 o, scan speed 2 o / min. The test sample was placed in a quartz cuvette, shooting was carried out under a thin polymer (Mylar) film. The diffractogram of the claimed substance shows diffuse scattering (amorphous halo) characteristic of amorphous substances (Whittaker EJW Crystallography. Pergamon Press. Oxford. 1981) in the region of 15-30 2θ ° and a wide polymer reflection of the film superimposed on it with a center of about 26 2θ ° . Differential scanning calorimetric analysis (DSC) of the obtained product was carried out in a nitrogen atmosphere with an initial heating temperature of 50 to 250 o C with a heating rate of 8 o C / min. The maximum heat flux is 60 mW. Sample weight 3.5 mg. On the DSC curve of the claimed X-ray amorphous form of ranitidine hydrochloride, one broad endothermic effect is characteristic of the amorphous phase with an initial temperature of the endothermic effect of 104.9 ° C. and a final temperature of the endothermic effect of 146.3 ° C. The enthalpy (ΔH) of the effect is 81.49 J / g .
Определение растворимости и скорости растворения ранитидина гидрохлорида, соответствующего требованиям USP ХХIII и заявленного образца - рентгеноаморфного ранитидина гидрохлорида. Determination of the solubility and dissolution rate of ranitidine hydrochloride that meets the requirements of USP XXIII and the claimed sample is an X-ray amorphous ranitidine hydrochloride.
Определение растворимости проводили в соответствии с требованиями статьи "Solubility", USP XXIII изд. (1995 г, р.2071). Determination of solubility was carried out in accordance with the requirements of the article "Solubility", USP XXIII ed. (1995, p. 2071).
Растворитель - дистиллированная вода, температура растворителя 20oС.The solvent is distilled water, the temperature of the solvent is 20 o C.
Обнаружено, что в 1 г растворителя растворяется 1,25 г ранитидина гидрохлорида фармакопейного (среднее из 10 определений), т.е. 0,80 г растворителя на 1 г растворяемого вещества; в 1 г растворителя растворяется 1,79 г заявленного рентгеноаморфного ранитидина гидрохлорида (среднее из 10 определений), т.е. 0,55 г растворителя на 1 г растворяемого вещества. It was found that 1.25 g of ranitidine pharmacopeia hydrochloride is dissolved in 1 g of solvent (average of 10 determinations), i.e. 0.80 g of solvent per 1 g of solute; 1.79 g of the claimed X-ray amorphous ranitidine hydrochloride is dissolved in 1 g of solvent (average of 10 determinations), i.e. 0.55 g of solvent per 1 g of soluble substance.
Таким образом, оба образца согласно USP XXIII относятся к легко растворимым веществам. Однако растворимость заявленного образца по сравнению с ранитидина гидрохлоридом фармакопейным увеличена на 43%. Thus, both samples according to USP XXIII are readily soluble. However, the solubility of the claimed sample compared with ranitidine pharmacopoeial hydrochloride increased by 43%.
Скорость растворения сравниваемых образцов определяли, растворяя по 5,0 г каждого образца в 10 мл дистиллированной воды при 20oС, и определяли время растворения образца.The dissolution rate of the compared samples was determined by dissolving 5.0 g of each sample in 10 ml of distilled water at 20 o C, and the dissolution time of the sample was determined.
Образец ранитидина гидрохлорида фармакопейного растворяется в течение 47 с (среднее из 10 определений), образец заявленного рентгеноаморфного ранитидина гидрохлорида растворяется в течение 8 с (среднее из 10 определений). A sample of ranitidine pharmacopeia hydrochloride dissolves within 47 s (average of 10 determinations), a sample of the claimed X-ray amorphous ranitidine hydrochloride dissolves within 8 s (average of 10 determinations).
Таким образом, скорость растворения заявленного образца в 5,8 раза выше, чем у образца фармакопейного. Thus, the dissolution rate of the claimed sample is 5.8 times higher than that of the pharmacopoeial sample.
Определение стабильности при хранении
Полученный аморфный порошок ранитидина гидрохлорида хранился в обычных условиях в течение 14 мес и после хранения был подвергнут повторному исследованию. Порошок по-прежнему представляет собой пушистый, "воздушный", легкий аморфный порошок белого со слабым желтоватым оттенком цвета. Продукт характеризуется аморфным гало в области 15-30 2θ° на порошковой рентгенограмме (график аналогичен приведенному на фиг.1) и одним эндотермическим эффектом на кривой дифференциальной сканирующей колориметрии в интервале от 104,9 до 146,3oС (график аналогичен приведенному на фиг.2). Растворимость и скорость растворения в процессе хранения также не изменились (см. выше).Storage stability determination
The obtained amorphous ranitidine hydrochloride powder was stored under normal conditions for 14 months and, after storage, was re-examined. The powder is still a fluffy, “airy”, light amorphous white powder with a faint yellowish tint. The product is characterized by an amorphous halo in the region of 15-30 2θ ° on the powder X-ray diffraction pattern (the graph is similar to that shown in Fig. 1) and one endothermic effect on the differential scanning colorimetry curve in the range from 104.9 to 146.3 o C (the graph is similar to that shown in Fig. .2). The solubility and dissolution rate during storage also did not change (see above).
Промышленная применимость
Была изучена противоязвенная активность заявленной рентгеноаморфной формы ранитидина гидрохлорида в сравнении с его известной модификацией (широко применяемого в лечении язвенной болезни ранитидина гидрохлорида по USP XXIII).Industrial applicability
The antiulcer activity of the claimed X-ray amorphous form of ranitidine hydrochloride was studied in comparison with its well-known modification (widely used in the treatment of peptic ulcer disease of ranitidine hydrochloride according to USP XXIII).
Определение противоязвенной активности изучаемых образцов проводили на модели аспириновой язвы желудка у крыс-самцов линии Вистар массой тела 258-337 г (Brittain R.T., Daly M.J., Scand. J. GastroenteroL-1981. Vol.16, Suppl. 69 - p. 1-8). Животные содержались в индивидуальных стандартных клетках площадью 806 см2 с решетчатыми полами из нержавеющей проволоки. За 18 ч до эксперимента животные лишались пищи при свободном доступе к питьевой воде.The antiulcer activity of the studied samples was determined on a model of aspirin gastric ulcer in male Wistar rats weighing 258-337 g (Brittain RT, Daly MJ, Scand. J. GastroenteroL-1981. Vol.16, Suppl. 69 - p. 1- 8). The animals were kept in individual standard cages with an area of 806 cm 2 with trellised floors made of stainless wire. 18 hours before the experiment, the animals were deprived of food with free access to drinking water.
За 15 мин до индукции язвы животным внутрижелудочно вводили раствор заявленного препарата в физиологическом растворе в концентрации 0,1 или 0,2 мг/мл из расчета 5 мл/кг массы тела животного. Животным контрольной группы вводили физиологический раствор. Язвенные повреждения слизистой оболочки желудка вызывали путем внутрижелудочного введения 6% суспензии ацетилсалициловой кислоты в 1% крахмале из расчета 5 мл/кг. Забой животных осуществляли через 5 ч после введения суспензии ацетилсалициловой кислоты путем передозировки медицинского эфира. В изолированные желудки с наложенными на пищевод и привратник лигатурами через 10-миллиметровый шприц вводили 8 мл 2%-ный раствор формалина, после чего препараты помещали на 10 мин в 2%-ный раствор формалина для фиксации стенки желудка, желудки препарировали по большой кривизне. Суммарную длину язвенных повреждений слизистой оболочки желудка у каждой из крыс измеряли при 8-кратном увеличении с использованием биологического микроскопа, оснащенного встроенной в окуляр измерительной линейкой с ценой деления 0,1 мм. Язвенный индекс рассчитывали как сумму длины язвенных повреждений слизистой оболочки желудка крысы. 15 minutes before the induction of the ulcer, the animals were intragastrically injected with a solution of the claimed preparation in physiological saline at a concentration of 0.1 or 0.2 mg / ml based on 5 ml / kg of animal body weight. The animals of the control group were injected with saline. Ulcerative lesions of the gastric mucosa were caused by intragastric administration of a 6% suspension of acetylsalicylic acid in 1% starch at the rate of 5 ml / kg. Slaughter of animals was carried out 5 hours after the introduction of a suspension of acetylsalicylic acid by overdose of medical ether. In isolated stomachs with ligatures superimposed on the esophagus and pylorus, 8 ml of a 2% formalin solution was injected through a 10-mm syringe, after which the preparations were placed for 10 min in a 2% formalin solution to fix the wall of the stomach, the stomachs were dissected according to great curvature. The total length of ulcerative lesions of the gastric mucosa in each of the rats was measured at 8-fold increase using a biological microscope equipped with a measuring ruler integrated into the eyepiece with a division price of 0.1 mm. The ulcerative index was calculated as the sum of the length of the ulcerative lesions of the rat gastric mucosa.
Результаты изучения влияния предварительного внутрижелудочного введения заявленной рентгеноаморфной формы ранитидина гидрохлорида в сравнении с известным ранитидином гидрохлоридом, широко применяемым как противоязвенное средство, приведены в таблице. The results of a study of the effect of preliminary intragastric administration of the claimed X-ray amorphous form of ranitidine hydrochloride in comparison with the known ranitidine hydrochloride, widely used as an anti-ulcer agent, are shown in the table.
Как видно из данных таблицы, достоверное уменьшение язвенного индекса у заявленного препарата по сравнению с известным - фармакопейным ранитидина гидрохлоридом, в дозе 0,5 мг/кг составляет 1,2 раза, а в дозе 1 мг/кг - 1,5 раза. As can be seen from the table, a significant decrease in the ulcer index of the claimed drug compared with the well-known pharmacopoeial ranitidine hydrochloride at a dose of 0.5 mg / kg is 1.2 times, and at a dose of 1 mg / kg - 1.5 times.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами. The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1
30 г ранитидина гидрохлорида (USP XXIII Specification) растворяют в 470 г дистиллированной воды при температуре 70oС и охлаждают до замораживания раствора. Замороженную массу механически измельчают при температуре замороженного продукта до получения частиц размером менее 5 мм, а затем высушивают при давлении 10-1 мм рт.ст. Процесс сушки ведут при температуре +30oС до получения аморфного порошка ранитидина гидрохлорида. Остаточная влажность продукта составляет 1,6%. Выход целевого продукта 27,8 г.Example 1
30 g of ranitidine hydrochloride (USP XXIII Specification) is dissolved in 470 g of distilled water at a temperature of 70 o C and cooled until the solution is frozen. The frozen mass is mechanically crushed at a temperature of the frozen product to obtain particles less than 5 mm in size, and then dried at a pressure of 10 -1 mm Hg. The drying process is carried out at a temperature of +30 o C to obtain an amorphous powder of ranitidine hydrochloride. The residual moisture content of the product is 1.6%. The yield of the target product 27.8 g
Полученный продукт представляет собой очень легкий белый со слабым желтоватым оттенком аморфный порошок ранитидина гидрохлорида с температурой начала эндотермического эффекта на кривой ДСК 107,1oС и окончания эндотермического эффекта на кривой ДСК 144,8oС. Продукт характеризуется на порошковой рентгенограмме аморфным гало в области 15-30 2θ°.The resulting product is a very light amorphous ranitidine hydrochloride powder, white with a slight yellowish tint, with an onset of endothermic effect on the DSC curve of 107.1 o C and end of the endothermic effect on the DSC curve of 144.8 o C. The product is characterized by an amorphous halo in the powder x-ray 15-30 2θ ° .
Пример 2
5 г ранитидина гидрохлорида (USP XXIII Specification) растворяют в 495 г спирто-водной смеси (этанол-вода в соотношении 1:1) при температуре 50oС и охлаждают до замораживания раствора. Замороженную массу измельчают при температуре замороженного продукта до получения частиц размером менее 5 мм, а затем высушивают при давлении 10-1 мм рт.ст. Процесс сушки ведут при температуре +35oС до получения аморфного порошка ранитидина гидрохлорида, остаточная влажность продукта составляет 2,25%. Выход целевого продукта 4,6 г.Example 2
5 g of ranitidine hydrochloride (USP XXIII Specification) is dissolved in 495 g of an alcohol-water mixture (ethanol-water in a 1: 1 ratio) at a temperature of 50 ° C. and cooled until the solution is frozen. The frozen mass is crushed at a temperature of the frozen product to obtain particles less than 5 mm in size, and then dried at a pressure of 10 -1 mm Hg. The drying process is carried out at a temperature of +35 o C to obtain an amorphous powder of ranitidine hydrochloride, the residual moisture content of the product is 2.25%. The yield of the target product is 4.6 g.
Полученный продукт представляет собой очень легкий белый со слабым желтоватым оттенком аморфный порошок ранитидина гидрохлорида с температурой начала эндотермического эффекта на кривой ДСК 105,9oС и окончания эндотермического эффекта на кривой ДСК 147,4oС. Продукт характеризуется на порошковой рентгенограмме аморфным гало в области 15-30 2θ°.The resulting product is a very light amorphous ranitidine hydrochloride powder, white with a slight yellowish tint, with a start temperature of the endothermic effect on the DSC curve of 105.9 ° C and an endothermic effect on the DSC curve of 147.4 ° C. The product is characterized by an amorphous halo in the powder x-ray 15-30 2θ ° .
Пример 3
30 г ранитидина гидрохлорида (соответствующего форме 1 по параметрам рентгеновской дифрактограммы) растворяют в 470 г дистиллированной воды при температуре 80oС и охлаждают до замораживания раствора. Замороженную массу механически измельчают при температуре замороженного продукта до получения частиц размером менее 5 мм, а затем высушивают при давлении 10-1 мм рт. ст. Процесс сушки ведут до получения аморфного порошка ранитидина гидрохлорида, остаточная влажность продукта составляет 1,5%. Выход целевого продукта 27,6 г.Example 3
30 g of ranitidine hydrochloride (corresponding to Form 1 according to the parameters of the X-ray diffraction pattern) are dissolved in 470 g of distilled water at a temperature of 80 ° C. and cooled until the solution is frozen. The frozen mass is mechanically crushed at a temperature of the frozen product to obtain particles smaller than 5 mm, and then dried at a pressure of 10 -1 mm RT. Art. The drying process is carried out to obtain an amorphous ranitidine hydrochloride powder, the residual moisture content of the product is 1.5%. The yield of the target product 27.6 g
Полученный продукт представляет собой очень легкий белый со слабым желтоватым оттенком аморфный порошок ранитидина гидрохлорида с температурой начала эндотермического эффекта на кривой ДСК 106,1oС и окончания эндотермического эффекта на кривой ДСК 146,5oС. Продукт характеризуется на порошковой рентгенограмме аморфным гало в области 15-30 2θ°.The resulting product is a very light amorphous ranitidine hydrochloride powder, white with a slight yellowish tint, with an endothermic effect on the DSC curve of 106.1 ° C and an endothermic effect on the DSC curve of 146.5 ° C. The product is characterized by an amorphous halo in the powder x-ray 15-30 2θ ° .
Пример 4
5 г ранитидина гидрохлорида (соответствующего форме 1 по параметрам рентгеновской дифрактограммы) растворяют в 495 г спиртоводной смеси (этанол-вода в соотношении 1:1) при температуре 50oС и охлаждают до замораживания раствора. Замороженную массу механически измельчают при температуре замороженного продукта до получения частиц размером менее 5 мм, а затем высушивают при давлении 10-1 мм рт.ст. Процесс сушки ведут до получения аморфного порошка ранитидина гидрохлорида, остаточная влажность продукта составляет 1,3%. Выход целевого продукта 4,8 г.Example 4
5 g of ranitidine hydrochloride (corresponding to Form 1 according to the parameters of the X-ray diffraction pattern) are dissolved in 495 g of an alcohol-water mixture (ethanol-water in a ratio of 1: 1) at a temperature of 50 ° C. and cooled until the solution is frozen. The frozen mass is mechanically crushed at a temperature of the frozen product to obtain particles less than 5 mm in size, and then dried at a pressure of 10 -1 mm Hg. The drying process is carried out to obtain an amorphous ranitidine hydrochloride powder, the residual moisture content of the product is 1.3%. The yield of the target product 4.8 g.
Полученный продукт представляет собой очень легкий белый со слабым желтоватым оттенком аморфный порошок ранитидина гидрохлорида с температурой начала эндотермического эффекта на кривой ДСК 104,6oС и окончания эндотермического эффекта на кривой ДСК 148,2oС. Продукт характеризуется на порошковой рентгенограмме аморфным гало в области 15-30 2θ°.The resulting product is a very light amorphous ranitidine hydrochloride powder, white with a slight yellowish tint, with a start temperature of the endothermic effect on the DSC curve of 104.6 ° C and end of the endothermic effect on the DSC curve of 148.2 ° C. The product is characterized by an amorphous halo in the powder x-ray 15-30 2θ ° .
Пример 5
30 г ранитидина гидрохлорида (соответствующего форме 2 по параметрам рентгеновской дифрактограммы) растворяют в 470 г дистиллированной воды при температуре 70oС и охлаждают до замораживания раствора. Замороженную массу механически измельчают при температуре замороженного продукта до получения частиц размером менее 5 мм, а затем высушивают при давлении 10-1 мм рт. ст. Процесс сушки ведут до получения аморфного порошка ранитидина гидрохлорида, остаточная влажность продукта составляет 2,4%. Выход целевого продукта 27,9 г.Example 5
30 g of ranitidine hydrochloride (corresponding to Form 2 according to the parameters of the X-ray diffraction pattern) are dissolved in 470 g of distilled water at a temperature of 70 ° C. and cooled until the solution is frozen. The frozen mass is mechanically crushed at a temperature of the frozen product to obtain particles smaller than 5 mm, and then dried at a pressure of 10 -1 mm RT. Art. The drying process is carried out to obtain an amorphous ranitidine hydrochloride powder, the residual moisture content of the product is 2.4%. The yield of the target product 27.9 g.
Полученный продукт представляет собой очень легкий белый со слабым желтоватым оттенком аморфный порошок ранитидина гидрохлорида с температурой начала эндотермического эффекта на кривой ДСК 104,8oС и окончания эндотермического эффекта на кривой ДСК 145,0oС. Продукт характеризуется на порошковой рентгенограмме аморфным гало в области 15-30 2θ°.The resulting product is a very light amorphous ranitidine hydrochloride powder, white with a slight yellowish tint, with a temperature of the endothermic effect on the DSC curve of 104.8 ° C and the endothermic effect on the DSC curve of 145.0 ° C. The product is characterized by an amorphous halo in the powder x-ray 15-30 2θ ° .
Пример 6
5 г ранитидина гидрохлорида (соответствующего форме 2 по параметром кристаллической решетки) растворяют в 495 г спиртоводной смеси (этанол-вода в соотношении 1:1) при температуре 50oC и охлаждают до замораживания раствора. Замороженную массу измельчают при температуре замороженного продукта до получения частиц размером менее 5 мм, а затем высушивают при давлении 10-1 мм рт. ст. Процесс сушки ведут до получения аморфного порошка ранитидина гидрохлорида, остаточная влажность продукта составляет 2,3%. Выход целевого продукта 4,7 г.Example 6
5 g of ranitidine hydrochloride (corresponding to Form 2 according to the crystal lattice parameter) is dissolved in 495 g of an alcohol-water mixture (ethanol-water in a ratio of 1: 1) at a temperature of 50 o C and cooled until the solution is frozen. The frozen mass is crushed at a temperature of the frozen product to obtain particles less than 5 mm in size, and then dried at a pressure of 10 -1 mm RT. Art. The drying process is carried out to obtain an amorphous ranitidine hydrochloride powder, the residual moisture content of the product is 2.3%. The yield of the target product 4.7 g
Полученный продукт представляет собой очень легкий белый со слабым желтоватым оттенком аморфный порошок ранитидина гидрохлорида с температурой начала эндотермического эффекта на кривой ДСК 104,9oС и окончания эндотермического эффекта на кривой ДСК 147,1oС. Продукт характеризуется на порошковой рентгенограмме аморфным гало в области 15-30 2θ°.The resulting product is a very light amorphous ranitidine hydrochloride powder, white with a slight yellowish tint, with an endothermic effect on the DSC curve of 104.9 ° C and an endothermic effect on the DSC curve of 147.1 ° C. The product is characterized by an amorphous halo in the powder x-ray 15-30 2θ ° .
Пример 7
60 г ранитидина гидрохлорида (LJSP XXIII Specification) растворяют в 940 г дистиллированной воды при температуре 80oС и охлаждают до замораживания раствора. Замороженную массу механически измельчают при температуре замороженного продукта до получения частиц размером менее 5 мм, а затем высушивают при давлении 10-1 мм рт.ст. Процесс сушки ведут до получения аморфного порошка ранитидина гидрохлорида, остаточная влажность продукта составляет 2,5%. Выход целевого продукта 56,82 г.Example 7
60 g of ranitidine hydrochloride (LJSP XXIII Specification) are dissolved in 940 g of distilled water at a temperature of 80 o C and cooled until the solution is frozen. The frozen mass is mechanically crushed at a temperature of the frozen product to obtain particles less than 5 mm in size, and then dried at a pressure of 10 -1 mm Hg. The drying process is carried out to obtain an amorphous ranitidine hydrochloride powder, the residual moisture content of the product is 2.5%. The yield of the target product 56.82 g.
Полученный продукт представляет собой очень легкий белый со слабым желтоватым оттенком аморфный порошок ранитидина гидрохлорида с температурой начала эндотермического эффекта на кривой ДСК 106,5oС и окончания эндотермического эффекта на кривой ДСК 144,2oС. Продукт характеризуется на порошковой рентгенограмме аморфным гало в области 15-30 2θ°.The resulting product is a very light amorphous ranitidine hydrochloride powder, white with a slight yellowish tint, with an onset of endothermic effect on the DSC curve of 106.5 o C and end of endothermic effect on the DSC curve of 144.2 o C. The product is characterized by an amorphous halo in the powder x-ray 15-30 2θ ° .
Пример 8
2 г ранитидина гидрохлорида (USP XXIII Specification) растворяют в 398 г этилового спирта при температуре 50oС и охлаждают до замораживания раствора. Замороженную массу механически измельчают при температуре замороженного продукта до получения частиц размером менее 5 мм, а затем высушивают при давлении 10-1 мм рт.ст. Процесс сушки ведут до получения аморфного порошка ранитидина гидрохлорида, остаточная влажность продукта составляет 1,1%. Выход целевого продукта 1,8 г.Example 8
2 g of ranitidine hydrochloride (USP XXIII Specification) is dissolved in 398 g of ethyl alcohol at a temperature of 50 o C and cooled until the solution is frozen. The frozen mass is mechanically crushed at a temperature of the frozen product to obtain particles less than 5 mm in size, and then dried at a pressure of 10 -1 mm Hg. The drying process is carried out to obtain an amorphous ranitidine hydrochloride powder, the residual moisture content of the product is 1.1%. The yield of the target product is 1.8 g.
Полученный продукт представляет собой очень легкий белый со слабым желтоватым оттенком аморфный порошок ранитидина гидрохлорида с температурой начала эндотермического эффекта на кривой ДСК 109,6oС и окончания эндотермического эффекта на кривой ДСК 147,3oС. Продукт характеризуется на порошковой рентгенограмме аморфным гало в области 15-30 2θ°.The resulting product is a very light amorphous ranitidine hydrochloride powder, white with a slight yellowish tint, with a temperature of the beginning of the endothermic effect on the DSC curve of 109.6 ° C and the end of the endothermic effect on the DSC curve of 147.3 ° C. The product is characterized by an amorphous halo in the powder x-ray 15-30 2θ ° .
Пример 9
5 г ранитидина гидрохлорида (USP XXIII Specification) растворяют в 495 г спиртоводной смеси (этанол-вода в соотношении 1:1) 50oС и охлаждают до замораживания раствора. Замороженную массу механически измельчают при температуре замороженного продукта до получения частиц размером менее 5 мм, а затем высушивают при давлении 10-1 мм рт.ст. Процесс сушки ведут до получения аморфного порошка ранитидина гидрохлорида, остаточная влажность продукта составляет 1,4%. Выход целевого продукта 4,6 г.Example 9
5 g of ranitidine hydrochloride (USP XXIII Specification) is dissolved in 495 g of an alcohol-water mixture (ethanol-water in a 1: 1 ratio) of 50 ° C. and cooled until the solution freezes. The frozen mass is mechanically crushed at a temperature of the frozen product to obtain particles less than 5 mm in size, and then dried at a pressure of 10 -1 mm Hg. The drying process is carried out to obtain an amorphous ranitidine hydrochloride powder, the residual moisture content of the product is 1.4%. The yield of the target product is 4.6 g.
Полученный продукт представляет собой очень легкий белый со слабым желтоватым оттенком аморфный порошок ранитидина гидрохлорида с температурой начала эндотермического эффекта на кривой ДСК 105,6oС и окончания эндотермического эффекта на кривой ДСК 146,3oС. Продукт характеризуется на порошковой рентгенограмме аморфным гало в области 15-30 2θ°.The resulting product is a very light amorphous ranitidine hydrochloride powder, white with a slight yellowish tint, with an onset of endothermic effect on the DSC curve of 105.6 o C and end of endothermic effect on the DSC curve of 146.3 o C. The product is characterized by an amorphous halo in the powder x-ray 15-30 2θ ° .
Claims (12)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/RU1998/000269 WO2000010562A1 (en) | 1998-08-18 | 1998-08-18 | Physically stable and x-ray amorphous form of hydrochloride ranitidine having an increased anti-ulcer activity and method for producing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001105137A RU2001105137A (en) | 2003-01-20 |
| RU2203048C2 true RU2203048C2 (en) | 2003-04-27 |
Family
ID=20130252
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001105137/15K RU2385155C2 (en) | 1998-08-18 | 1998-08-18 | Physically stable x-ray amorphous form of ranitidine hydrochloride with improved antiulcer activity and method for preparing thereof |
| RU2001105137/14A RU2203048C2 (en) | 1998-08-18 | 1998-08-18 | Physically stable roentgen-amorphous form of ranitidine hydrochloride with enhanced antiulcer activity and method for its preparing |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001105137/15K RU2385155C2 (en) | 1998-08-18 | 1998-08-18 | Physically stable x-ray amorphous form of ranitidine hydrochloride with improved antiulcer activity and method for preparing thereof |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU1513699A (en) |
| RU (2) | RU2385155C2 (en) |
| WO (1) | WO2000010562A1 (en) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2033155C1 (en) * | 1988-05-11 | 1995-04-20 | Глэксо Груп Лимитед | Method for producing ranitidin suitable for oral administration |
| RU2083203C1 (en) * | 1995-01-31 | 1997-07-10 | Зайцев Василий Тихонович | Antiulcer agent |
| US5665767A (en) * | 1993-03-05 | 1997-09-09 | Hexal Pharma Gmbh | Crystalline cyclodextrin complexes of ranitidine hydrochloride, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5708021A (en) * | 1994-12-17 | 1998-01-13 | Roehm Gmbh Chemische Fabrik | Debittered ranitidine preparation |
| RU2108097C1 (en) * | 1990-09-11 | 1998-04-10 | Глэксо Груп Лимитед | Pharmaceutical composition containing ranitidin and bismuth carboxylate salt and method for its preparation |
-
1998
- 1998-08-18 RU RU2001105137/15K patent/RU2385155C2/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-18 WO PCT/RU1998/000269 patent/WO2000010562A1/en not_active Ceased
- 1998-08-18 RU RU2001105137/14A patent/RU2203048C2/en active IP Right Maintenance
- 1998-08-18 AU AU15136/99A patent/AU1513699A/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2033155C1 (en) * | 1988-05-11 | 1995-04-20 | Глэксо Груп Лимитед | Method for producing ranitidin suitable for oral administration |
| RU2108097C1 (en) * | 1990-09-11 | 1998-04-10 | Глэксо Груп Лимитед | Pharmaceutical composition containing ranitidin and bismuth carboxylate salt and method for its preparation |
| US5665767A (en) * | 1993-03-05 | 1997-09-09 | Hexal Pharma Gmbh | Crystalline cyclodextrin complexes of ranitidine hydrochloride, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5708021A (en) * | 1994-12-17 | 1998-01-13 | Roehm Gmbh Chemische Fabrik | Debittered ranitidine preparation |
| RU2083203C1 (en) * | 1995-01-31 | 1997-07-10 | Зайцев Василий Тихонович | Antiulcer agent |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2000010562A1 (en) | 2000-03-02 |
| RU2385155C2 (en) | 2010-03-27 |
| AU1513699A (en) | 2000-03-14 |
| WO2000010562A8 (en) | 2001-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2870163B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising rifaximin and amino acids, preparation method and use thereof | |
| US8389512B2 (en) | In vivo studies of crystalline forms of meloxicam | |
| KR870001960B1 (en) | Process for preparing piroxicam compound | |
| TW201221128A (en) | Crystalline forms of a factor Xa inhibitor | |
| KR102200892B1 (en) | Novel salts of pelubiprofen, preparation method thereof and pharmaceutical compositions comprising thereof | |
| KR20090089416A (en) | Compositions of Azimidide Dihydrochloride | |
| RU2203048C2 (en) | Physically stable roentgen-amorphous form of ranitidine hydrochloride with enhanced antiulcer activity and method for its preparing | |
| JP2023550235A (en) | Salts of benzothiazole compounds, their crystal forms and uses | |
| WO2010111951A1 (en) | Crystals of prasugrel hydrobromate | |
| TWI664172B (en) | Crystal form of lenalidomide, preparation method and application thereof | |
| CN114989138B (en) | Vonoprazan salt and crystal form, preparation method and application thereof | |
| ES2926790T3 (en) | Sodium-glucose transporter inhibitor diethylamine solvate, and method of preparation and application thereof | |
| RU2822872C1 (en) | Pharmaceutical composition having antibiotic activity | |
| CN120271529B (en) | Febuxostat-cytisine eutectic crystal and preparation method and application thereof | |
| CN119424455B (en) | Celecoxib solid dispersion with solubilizing properties and its preparation method | |
| CN119320380B (en) | Omeprazole and 2,6-dihydroxybenzoic acid cocrystals and their uses | |
| CN102770416A (en) | Metaxalone cocrystals | |
| WO2025170483A1 (en) | Pharmaceutical composition with antibiotic activity | |
| BR112020010135A2 (en) | polymorphic forms of trimebutine maleate and method of using them | |
| KR20250140387A (en) | Novel pharmaceutical cocrystals of a benzimidazol derivative drug and manufacturing method thereof | |
| CN120647579A (en) | Phenylbutazone metformin salt, preparation method, composition and application thereof | |
| BR102024001275A2 (en) | COAMORPHOSES OF OLMESARTAN MEDOXOMIL FOR THE PRODUCTION OF ANTIHYPERTENSIVE DRUGS | |
| CN117486789A (en) | Torase Mi Gongjing salt and preparation method and application thereof | |
| HK1228392A1 (en) | Crystalline forms of rifaximin and their preparation in the presence of amino acids | |
| EA043016B1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOUND, METHOD FOR ITS PRODUCTION AND APPLICATION AS A MEDICINE |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20040819 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20080120 |
|
| MF42 | Cancelling an invention patent (partial invalidation of the patent) |
Effective date: 20081120 |