RU2203041C1 - Spasmolytic tablets bralangin - Google Patents
Spasmolytic tablets bralangin Download PDFInfo
- Publication number
- RU2203041C1 RU2203041C1 RU2001135148A RU2001135148A RU2203041C1 RU 2203041 C1 RU2203041 C1 RU 2203041C1 RU 2001135148 A RU2001135148 A RU 2001135148A RU 2001135148 A RU2001135148 A RU 2001135148A RU 2203041 C1 RU2203041 C1 RU 2203041C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- animals
- drug
- bralangin
- metamizole
- drugs
- Prior art date
Links
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 title 1
- ZRFIFDFEDPJBII-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoyl]benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 ZRFIFDFEDPJBII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M metamizole sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 5
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 5
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 claims description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 66
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- PMAHPMMCPXYARU-UHFFFAOYSA-N 4-(1-methylpiperidin-1-ium-1-yl)-2,2-diphenylbutanamide;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1C(C(N)=O)(C=1C=CC=CC=1)CC[N+]1(C)CCCCC1 PMAHPMMCPXYARU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 229950005166 fenpiverinium bromide Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 abstract 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 64
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 53
- 229940120889 dipyrone Drugs 0.000 description 20
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 10
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 10
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 10
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 10
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 10
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 229960000362 metamizole sodium Drugs 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 4
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000007666 subchronic toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000195 subchronic toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- -1 piperidino-ethoxy Chemical group 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDIYJDPBMZUZEH-UHFFFAOYSA-O 4-(1-methyl-1-piperidin-1-iumyl)-2,2-diphenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(N)=O)(C=1C=CC=CC=1)CC[N+]1(C)CCCCC1 QDIYJDPBMZUZEH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- ZIIJUSRLLIZXSH-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C1(NCCC(C1)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1(NCCC(C1)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 ZIIJUSRLLIZXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 229960003219 fenpiverinium Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000018879 impaired coordination Diseases 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 244000144985 peep Species 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины и касается создания спазмолитического средства в таблетированной форме. The invention relates to medicine and relates to the creation of an antispasmodic in tablet form.
Известно спазмолитическое, противовоспалительное средство, содержащее в качестве активных веществ нестероидный противовоспалительный препарат питофенон и фенпивериний. Средство используют в различных лекарственных формах, в том числе таблетированной (ЕР 868915/. 1998). Known antispasmodic, anti-inflammatory agent containing non-steroidal anti-inflammatory drug pitophenone and fenpiverinium as active substances. The tool is used in various dosage forms, including tablet (EP 868915 /. 1998).
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является средство Баралгин в таблетированной форме, содержащий в одной таблетке в качестве активных веществ анальгин 0,5 г, 4-/пиперидино-этокси/-карбметокси-бензофенона гидрохлорид 0,005 г и 2,2-дифенил-4-пиперидил-ацетамида бромметилат 0,0001 г (М.Д. Машковский, Лекарственные средства, Вильнюс, 1993 г, ч. 1, с. 160). The closest in technical essence and the achieved result is Baralgin in tablet form containing 0.5 g of analgin, 4- / piperidino-ethoxy / -carbomethoxy-benzophenone hydrochloride in a single tablet as active substances, 0.005 g and 2,2-diphenyl- 4-piperidyl-acetamide bromomethylate 0.0001 g (M.D. Mashkovsky, Medicines, Vilnius, 1993,
Задачей настоящего изобретения является создание отечественного препарата на основе действующих веществ - анальгин, питофенона гидрохлорид и фенпивериния бромид в форме таблеток, обладающего хорошей биодоступностью по полноте и скорости всасывания благодаря качественному и количественному подбору вспомогательных веществ. The objective of the present invention is to provide a domestic preparation based on active ingredients - analgin, pitophenone hydrochloride and fenpiverinium bromide in the form of tablets, which has good bioavailability in completeness and absorption rate due to the qualitative and quantitative selection of excipients.
Для решения поставленной задачи спазмолитическое средство содержит активные вещества: анальгин, питофенона гидрохлорид, фенпивериния бромид, а также вспомогательные вещества: поливинилпирролидон, крахмал картофельный, натрия гидрокарбонат, тальк, лактозу, магния стеарат и кальция стеарат при необходимости. Спазмолитическое средство включает указанные компоненты в соотношении, мас.%:
Анальгин - 60-75
Питофенона гидрохлорид - 0,56-0,8
Фенпивериния бромид - 0,01-0,016
Крахмал картофельный - 0,7-5,0
Поливинилпирролидон - 1,0-3,0
Натрия гидрокарбонат - 0,4-1,0
Магния стеарат - 0-1,0
Кальция стеарат - 0-2,0
Тальк - 0,4-3,0
Лактоза - Остальное
Для получения таблеток БРАЛАНГИН активные вещества анальгин, питофенона гидрохлорид, фенпивериния бромид и вспомогательные вещества смешивают, проводят влажную грануляцию. Полученный гранулят сушат, опудривают скользящими и таблетируют.To solve this problem, the antispasmodic contains active substances: analgin, pitophenone hydrochloride, fenpiverinium bromide, as well as excipients: polyvinylpyrrolidone, potato starch, sodium bicarbonate, talc, lactose, magnesium stearate and calcium stearate, if necessary. An antispasmodic agent includes these components in a ratio, wt.%:
Analgin - 60-75
Pitophenone hydrochloride - 0.56-0.8
Fenpiverinia bromide - 0.01-0.016
Potato starch - 0.7-5.0
Polyvinylpyrrolidone - 1.0-3.0
Sodium bicarbonate - 0.4-1.0
Magnesium Stearate - 0-1.0
Calcium Stearate - 0-2.0
Talc - 0.4-3.0
Lactose - Rest
To obtain BRALANGIN tablets, the active substances are analgin, pitophenone hydrochloride, fenpiverinium bromide and excipients are mixed, wet granulation is carried out. The resulting granulate is dried, dusted with sliding and tabletted.
Была проведена экспериментальная оценка относительной биодоступности препарата БРАЛАНГИН, представляющего собой комбинированную лекарственную форму в виде таблеток, содержащих три лекарственных вещества, а именно метамизол натрий, питофенона гидрохлорид и фенпивериний бромид. Биодоступность БРАЛАНГИНА оценивалась по его основному действующему началу - метамизолу натрию. В качестве препарата сравнения были использованы таблетки БАРАЛГИН производства фирмы Югоремедиа, Югославия. An experimental assessment was made of the relative bioavailability of the drug BRALANGIN, which is a combined dosage form in the form of tablets containing three medicinal substances, namely metamizole sodium, pitophenone hydrochloride and fenpiverinium bromide. The bioavailability of Bralangin was evaluated by its main active principle - metamizole sodium. As a comparison drug, BARALGIN tablets manufactured by Yugoremedia, Yugoslavia were used.
Исследования проводили на здоровых кроликах-самцах породы Шиншилла с массой от 3,0 до 3,7 кг. Studies were performed on healthy male Chinchilla rabbits weighing from 3.0 to 3.7 kg.
Кроликам вводили натощак (животные не получали пищи в течение ночи) таблетку БРАЛАНГИН или БАРАЛГИН (500 мг метамизола натрия) с помощью глоточного зонда. Rabbits were given an empty stomach (animals did not receive food during the night), a tablet Bralangin or Baralgin (500 mg metamizole sodium) using a pharyngeal probe.
Пробы крови объемом 2-2,5 мл отбирали шприцем из краевой вены уха животного. Отбор производили непосредственно перед и в течение 8 ч после введения препарата (по 9 образцов у каждого кролика). Blood samples with a volume of 2-2.5 ml were taken with a syringe from the marginal vein of the animal’s ear. The selection was made immediately before and within 8 hours after drug administration (9 samples for each rabbit).
Пробы крови центрифугировали в течение 30 мин при 3000 об/мин, полученные образцы сыворотки крови хранили при температуре минус 20oС до начала исследования.Blood samples were centrifuged for 30 min at 3000 rpm, the obtained blood serum samples were stored at a temperature of minus 20 o C until the start of the study.
Количественное определение метамизола в пробах проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЖХ). Образцы сыворотки крови (0,1 мл) смешивали с 0,5 мл ацетонитрила, смесь встряхивали в течение 2 мин на вибромиксере, после чего центрифугировали в течение 10 мин при 6000 об/мин при 4oС. Надосадочный слой (15 мкл) вводили в хроматограф. Разделение проводили на колонке "Nucleosil 10 С18" (фирма Machery-Nagel, Германия) длиной 250 мм с внутренним диаметром 4 мм. В качестве подвижной фазы использовали смесь ацетонитрила с 0,01М раствором К2НР04, в соотношении 20:80 об/об; скорость потока - 1,3 мл/мин, детектирование - при 265 нм. Калибровочный график линеен в диапазоне концентраций метамизола от 1 до 100 мкг/мл. Минимальная определяемая концентрация - 0,5 мкг/мл, стандартная ошибка определения 6,3%. Типичные хроматограммы образцов сыворотки крови, содержащей и не содержащей метамизол, представлены на фиг. 1.Quantitative determination of metamizole in the samples was carried out by high performance liquid chromatography (HPLC). Serum samples (0.1 ml) were mixed with 0.5 ml of acetonitrile, the mixture was shaken for 2 min on a vibratory mixer, and then centrifuged for 10 min at 6000 rpm at 4 o C. The supernatant (15 μl) was introduced to the chromatograph. Separation was performed on a Nucleosil 10 C 18 column (Machery-Nagel, Germany) 250 mm long with an inner diameter of 4 mm. As the mobile phase, a mixture of acetonitrile with a 0.01 M solution of K 2 HPO 4 in a ratio of 20:80 v / v was used; a flow rate of 1.3 ml / min; detection at 265 nm. The calibration graph is linear in the range of metamizole concentrations from 1 to 100 μg / ml. The minimum detectable concentration is 0.5 μg / ml, the standard error in determining 6.3%. Typical chromatograms of serum samples containing and not containing metamizole are shown in FIG. one.
Индивидуальные профили изменения концентрации (С) метамизола в сыворотке крови во времени (t), зарегистрированные после приема таблеток БРАЛАНГИН (А) и БАРАЛГИН (В), характеризовали максимальной концентрацией метамизола (Сmaх, наибольшее из измеренных значений) и временем ее достижения (tmax), а также площадью под кривой "концентрация метамизола - время" (AUC8h) в пределах от нуля до момента отбора последней пробы крови (t=8 ч), рассчитанной методом трапеций.The individual profiles of the change in the concentration (C) of metamizole in the blood serum over time (t), recorded after taking the Bralangin (A) and BARALGIN (B) tablets, were characterized by the maximum concentration of metamizole (C max , the highest of the measured values) and the time it was reached (t max ), as well as the area under the curve "metamizole concentration - time" (AUC 8h ) ranging from zero until the last blood sample was taken (t = 8 h) calculated by the trapezoidal method.
В качестве оценки относительной степени всасывания (f'-относительная биодоступность) метамизола при его приеме в форме препарата БРАЛАНГИН использовали отношение
f'=AUC8h A/AUC8h B, (1)
а скорости всасывания - отношение Сmax/AUC8h. В каждом случае вычисляли величину отношения СA mах/СB mах (f"), а также среднее время удержания препарата в системном кровотоке (MRT).As an estimate of the relative degree of absorption (f'-relative bioavailability) of metamizole when taken in the form of the drug BRALANGIN, the ratio
f '= AUC 8h A / AUC 8h B , (1)
and absorption rates are the ratio C max / AUC 8h . In each case, the value of the ratio C A max / C B max (f ") was calculated, as well as the average retention time of the drug in the systemic circulation (MRT).
Статистический анализ результатов определения концентрации метамизола в сыворотке крови и параметров фармакокинетики и биодоступности оценивали в расчете среднегеометрических значений [Мц=ехр(ln МA)] и их интервальной оценки, вычисляемой как ехр(ln МA±ln SD), где МA - среднее арифметическое, а SD - стандартное отклонение. Для параметра tmах среднее значение рассчитывали как среднеарифметическое, а интервальную оценку - как (МA±SD).A statistical analysis of the results of determining the concentration of metamizole in the blood serum and the pharmacokinetics and bioavailability parameters was evaluated in calculating the geometric mean values [Mc = exp (ln M A )] and their interval estimation, calculated as exp (ln M A ± ln SD), where M A - arithmetic mean, and SD - standard deviation. For the parameter t max, the average value was calculated as the arithmetic mean, and the interval estimate as (M A ± SD).
Усредненные фармакокинетические профили метамизола описывали уравнением
C(t)=А2 exp(-ke1 t) - A1 exp(-ka t), (2)
где A1 и А - комплексные параметры, a kе1 и ka - соответственно константы скорости элиминации и всасывания.The averaged pharmacokinetic profiles of metamizole were described by the equation
C (t) = A 2 exp (-k e1 t) - A 1 exp (-k a t), (2)
where A 1 and A are complex parameters, ak e1 and k a are the elimination and absorption rate constants, respectively.
Параметры уравнения (2) рассчитывали методом нелинейного регрессионного анализа. Усредненные профили характеризовали значениями максимальной концентрации метамизола и времени ее достижения, а также площади под кривой "концентрация метамизола - время" в пределах от 0 до бесконечности (AUG), которые вычисляли по параметрам уравнения (2). Кроме того, вычислены значения площади под кривой "концентрация метамизола - время" в пределах от 8 ч (последняя проба) до бесконечности (AUC8h-∞)), которые определяли по формуле
AUC8h-∞C8h/kel,
где C8h - значение концентрации метамизола в последней пробе, рассчитанное по параметрам уравнения (2).The parameters of equation (2) were calculated by nonlinear regression analysis. The averaged profiles were characterized by the values of the maximum concentration of metamizole and the time it was reached, as well as the area under the curve “metamizole concentration - time” ranging from 0 to infinity (AUG), which was calculated using the parameters of equation (2). In addition, the values of the area under the curve "metamizole concentration - time" ranging from 8 hours (last sample) to infinity (AUC 8h-∞ )) were calculated, which were determined by the formula
AUC 8h-∞ C 8h / k el ,
where C 8h is the concentration of metamizole in the last sample, calculated according to the parameters of equation (2).
Концентрации метамизола в сыворотке крови животных, которые получали препараты БРАЛАНГИН и БАРАЛГИН, приведены в табл. 1 и 2 соответственно, а индивидуальные фармакокинетические профили - на фиг. 2 и 3. Как видно на фиг. 2, характер фармакокинетических кривых, полученных после приема препаратов БРАЛАНГИН и БАРАЛГИН, в целом сходен, при этом индивидуальная вариабельность концентраций метамизола примерно одинакова. Как видно на фиг. 3, различия в уровнях метамизола, отмеченных после введения изученных препаратов, не носят систематического характера. Так, у кролика 4 уровни метамизола после введения препарата БРАЛАНГИН были выше, а у кролика 6 - ниже, чем после введения препарата БАРАЛГИН, тогда как у остальных животных уровни лекарственного вещества оказались примерно одинаковыми. The concentrations of metamizole in the blood serum of animals that received drugs Bralangin and Baralgin are shown in table. 1 and 2, respectively, and individual pharmacokinetic profiles in FIG. 2 and 3. As can be seen in FIG. 2, the nature of the pharmacokinetic curves obtained after taking the preparations Bralangin and Baralgin is generally similar, while the individual variability of the concentrations of metamizole is approximately the same. As seen in FIG. 3, differences in metamizole levels noted after administration of the studied drugs are not systematic. So, in
Значения параметров, характеризующих индивидуальные фармакокинетические профили, приведены в табл. 3. Как следует из представленных данных, значения максимальной концентрации метамизола после введения исследуемого препарата и препарата сравнения, а также времени ее достижения отличались незначительно (в среднем 69,4 против 65,2 мкг/мл и 1,8 против 1,5 ч соответственно). Близкими оказались и средние значения площади под кривой "концентрация метамизола - время" (239 мкг•ч/мл для препарата БРАЛАНГИН против 224 мкг•ч/мл для препарата БАРАЛГИН), а также времени удержания лекарственного вещества в системном кровотоке (3,0 и 2,9 ч соответственно). The values of the parameters characterizing individual pharmacokinetic profiles are given in table. 3. As follows from the data presented, the values of the maximum concentration of metamizole after administration of the study drug and the reference drug, as well as the time it was reached, did not differ significantly (on average, 69.4 against 65.2 μg / ml and 1.8 against 1.5 hours, respectively ) The average values of the area under the curve “metamizole concentration - time” (239 μg • h / ml for the drug Bralangin versus 224 μg • h / ml for the drug BARALGIN), as well as the retention time of the drug in the systemic circulation (near 3.0 and 2.9 hours, respectively).
Относительная степень всасывания метамизола (относительная биодоступность - (f') после приема препарата БРАЛАНГИН и отношение максимальных концентраций для исследуемого препарата и препарата сравнения (f") в среднем были несколько выше единицы (1,07 и 1,06 соответственно, табл. 4). The relative degree of absorption of metamizole (relative bioavailability (f ') after taking Bralangin and the ratio of maximum concentrations for the studied drug and the reference drug (f ") were on average slightly higher than unity (1.07 and 1.06, respectively, table 4) .
Таким образом, изученные препараты обладают одинаковой биодоступностью по полноте всасывания, поскольку средние величины параметров (f') и (f") не выходят за допустимые пределы (0,90-1,15). Также одинаково биодоступны препараты и по скорости всасывания: средние значения отношения Cmax/AUC8h как характеристики скорости всасывания лекарственного средства для таблеток БРАЛАНГИН и БАРАЛГИН оказались одинаковыми (0,29 ч-1 в обоих случаях).Thus, the studied drugs have the same bioavailability in terms of completeness of absorption, since the average values of the parameters (f ') and (f ") do not go beyond the permissible limits (0.90-1.15). The drugs are also equally bioavailable in terms of absorption rate: medium the values of the ratio C max / AUC 8h as a characteristic of the absorption rate of the drug for tablets Bralangin and Baralgin proved to be the same (0.29 h -1 in both cases).
Препарат БРАЛАНГИН прошел испытания на определение специфической активности, а именно анальгезирующей, антипиретической и спазмолитической, а также фармакотоксикологические исследования, включающие определение острой и субхронической токсичности препарата. The drug Bralangin passed tests to determine specific activity, namely, analgesic, antipyretic and antispasmodic, as well as pharmacotoxicological studies, including the determination of acute and subchronic toxicity of the drug.
Специфическая активность БРАЛАНГИНА определялась в экспериментах на белых мышах, кроликах и морских свинках в сравнении с зарубежным препаратом "Баралгин" фирмы "Югоремедия" (Югославия). Исследования проводили в соответствии с Методическими рекомендациями Фармакологического Государственного комитета (Москва, 2000). The specific activity of BRALANGIN was determined in experiments on white mice, rabbits and guinea pigs in comparison with the foreign drug Baralgin of the Yugoremediya company (Yugoslavia). The studies were carried out in accordance with the Methodological recommendations of the Pharmacological State Committee (Moscow, 2000).
Оценку анальгезирующей активности препарата БРАЛАНГИН в сравнении с препаратом БАРАЛГИН проводили в экспериментах на белых мышах массой 20-22 г с использованием метода "корчей". Evaluation of the analgesic activity of the drug BRALANGIN in comparison with the drug BALALGIN was carried out in experiments on white mice weighing 20-22 g using the "writhing" method.
Болевую реакцию у животных вызывали внутрибрюшинным введением 0,7% раствора уксусной кислоты в дозе 0,3 мл/мышь. После инъекции у животных возникали характерные судорожные движения всего тела - "корчи", наличие и частоту появления которых регистрировали на протяжении 15 мин. Pain in animals was induced by intraperitoneal administration of a 0.7% solution of acetic acid at a dose of 0.3 ml / mouse. After injection, the animals developed characteristic convulsive movements of the whole body - "cramps", the presence and frequency of occurrence of which were recorded for 15 minutes.
Предварительно за 30 мин до инъекции раствора уксусной кислоты животным вводили внутрь испытуемые препараты. Preliminarily, 30 minutes before the injection of the acetic acid solution, the test preparations were injected into the animals.
Препараты испытывали в трех дозах: 2,0 мг/мышь, 4,0 мг/мышь и 8,0 мг/мышь, эквивалентных в пересчете по поверхности тела терапевтическим дозам для человека в диапазоне от 500 мг до 3000 мг. Перед введением препараты суспендировали в 1% растворе желатины так, чтобы каждая из испытуемых доз содержалась в объеме 1,0 мл. Указанный объем вводили мышам однократно внутрь с помощью специального зонда. Каждую из доз испытывали на 10 животных. Контрольные животные (16 особей) получали 1% раствор желатины в том же объеме. The drugs were tested in three doses: 2.0 mg / mouse, 4.0 mg / mouse and 8.0 mg / mouse, equivalent to the body surface equivalent to therapeutic doses for humans in the range from 500 mg to 3000 mg. Before administration, the preparations were suspended in a 1% gelatin solution so that each of the test doses was contained in a volume of 1.0 ml. The indicated volume was injected into mice once inside using a special probe. Each dose was tested in 10 animals. Control animals (16 individuals) received a 1% gelatin solution in the same volume.
Полученные результаты приведены в табл. 5. Установлено, что введение обоих сравниваемых препаратов во всех испытанных дозах не только предупреждало возникновение приступов "корчей" у части животных, но и значительно снижало частоту их появления по сравнению с таким же показателем в контроле. При этом величины показателей, характеризующих анальгезирующую активность препарата БРАЛАНГИН, не отличались от подобных показателей для препарата БАРАЛГИН. The results are shown in table. 5. It was found that the introduction of both compared drugs in all tested doses not only prevented the occurrence of “cramp” attacks in some animals, but also significantly reduced their frequency compared to the same indicator in the control. Moreover, the values of the indicators characterizing the analgesic activity of the drug BRALANGIN did not differ from similar indicators for the drug BARALGIN.
Таким образом, уровень анальгезирующей активности препарата БРАЛАНГИН не отличается от уровня подобной активности препарата БАРАЛГИН фирмы "Югоремедия". Thus, the level of analgesic activity of the drug BALALGIN does not differ from the level of similar activity of the drug BARALGIN from Yugoremedia.
Оценку антипиретической активности препарата БРАЛАНГИН в сравнении с препаратом БАРАЛГИН проводили в экспериментах на кроликах массой тела 2,5-3,0 кг. Лихорадочное состояние животных вызывали введением препарата "Пирогенал". Данный препарат представляет собой липополисахарид, выделенный из клеток бактерий Salmonella typhi. Evaluation of the antipyretic activity of the drug BRALANGIN in comparison with the drug BALALGIN was carried out in experiments on rabbits weighing 2.5-3.0 kg. The fever of animals was caused by the introduction of the drug "Pyrogenal". This drug is a lipopolysaccharide isolated from Salmonella typhi bacteria cells.
Пирогенал вводили животным в краевую ушную вену в дозах 10 нг и 20 нг в 1 мл раствора натрия хлорида 0,9% д/и на 1 кг массы тела. Ректальное измерение температуры у животных проводили с помощью электронного термометра с точностью 0,1oС. До введения препаратов температуру измеряли дважды с интервалом в 30 мин. За исходную температуру у животных принимали результат второго измерения. После введения препаратов температуру у животных измеряли 3 раза с промежутками в один час. По результатам измерений определяли максимальное повышение температуры (Δt) тела у каждого из кроликов по сравнению с исходной величиной.Pyrogenal was administered to animals in the marginal ear vein at doses of 10 ng and 20 ng in 1 ml of sodium chloride solution 0.9% d / and 1 kg of body weight. Rectal temperature measurement in animals was carried out using an electronic thermometer with an accuracy of 0.1 o C. Prior to the introduction of drugs, the temperature was measured twice with an interval of 30 minutes The initial temperature in animals was taken as the result of the second measurement. After drug administration, the temperature in animals was measured 3 times at intervals of one hour. According to the measurement results, the maximum increase in temperature (Δt) of the body in each of the rabbits was determined compared to the initial value.
Результаты приведены в табл. 6. Для проведения модельных экспериментов была выбрана доза пирогенала - 20 нг/кг, вызывающая критический подъем температуры тела в среднем до 1,1oС.The results are shown in table. 6. To conduct model experiments, the dose of pyrogenal was chosen - 20 ng / kg, causing a critical rise in body temperature on average to 1.1 o C.
Препараты БРАЛАНГИН и БАРАЛГИН испытывали в двух дозах 25 мг/кг и 75 мг/кг, эквивалентных в пересчете по поверхности тела терапевтическим дозам для человека 500 мг и 1500 мг. Перед введением препараты суспендировали в 1% растворе желатины так, чтобы весь дозируемый объем составлял 4,0 мл. Указанный объем вводили кроликам однократно внутрь с помощью специального зонда. Каждую из доз испытывали на 6 животных. Контрольные животные (6 особей) получали 1% раствор желатины в том же объеме. Одновременно животным вводили внутривенно пирогенал в выбранной дозе 20 нг/кг. The preparations Bralangin and Baralgin were tested in two doses of 25 mg / kg and 75 mg / kg, equivalent to 500 mg and 1500 mg equivalent to therapeutic doses for humans. Before administration, the preparations were suspended in a 1% gelatin solution so that the entire dosed volume was 4.0 ml. The indicated volume was injected into the rabbits once inside with a special probe. Each dose was tested in 6 animals. Control animals (6 individuals) received a 1% gelatin solution in the same volume. At the same time, animals were injected intravenously with pyrogenal at a selected dose of 20 ng / kg.
Результаты измерений температуры тела у животных приведены в табл. 7. Как видно из таблицы, испытуемые препараты в обеих дозах оказывали значительный антипиретический эффект. При этом значения Δt, полученные в опыте с препаратом БРАЛАНГИН, не имеют статистических отличий от соответствующих значений для препарата БАРАЛГИН. The results of measurements of body temperature in animals are given in table. 7. As can be seen from the table, the tested drugs in both doses had a significant antipyretic effect. Moreover, the Δt values obtained in the experiment with the drug BALALGIN do not have statistical differences from the corresponding values for the drug BARALGIN.
Спазмолитическую активность препарата определяли на изолированных отрезках подвздошной кишки морской свинки. The antispasmodic activity of the drug was determined on isolated sections of the ileum of the guinea pig.
В состав каждой таблетки испытуемых препаратов входит по 0,005 г 4-(пиридининэтокси)-карбометоксибензофенона гидрохлорида - спазмолитика, действующего подобно папаверину непосредственно на сократительную систему гладкомышечных клеток. Оценку папавериноподобной активности проводили с использованием известного агониста - бария хлорида. Стандартная зависимость величины сокращения изолированного отрезка кишки от уровня концентрации бария хлорида в растворе приведена на фиг. 1 (Р. Блаттнер, Х и др., 1983 г.). За 100% принята величина сокращения, вызываемого субмаксимальной дозой бария хлорида (предельной дозой, вызывающей определенную и воспроизводимую сократительную реакцию). Each tablet of the tested drugs contains 0.005 g of 4- (pyridinethoxy) carbomethoxybenzophenone hydrochloride, an antispasmodic that acts like papaverine directly on the contractile system of smooth muscle cells. Evaluation of papaverine-like activity was carried out using a well-known agonist - barium chloride. The standard dependence of the amount of contraction of an isolated section of the intestine on the level of barium chloride concentration in the solution is shown in FIG. 1 (R. Blattner, X et al., 1983). The reduction caused by a submaximal dose of barium chloride (the limiting dose causing a definite and reproducible contractile reaction) is taken as 100%.
В опыт брали самцов с массой тела 400-500 г. Отрезок кишки длиной 2,5 см помещали в ванночку объемом 30 мл с аэрируемым физиологическим раствором де Жалона (на 1 л воды дистиллированной - 9,0 г NaCl, 0,42 г КСl, 0,06 г CaCl2, 0,5 г NaHCO3, 0,5 г глюкозы). Температуру раствора поддерживали на уровне 35oС. Регистрацию сокращений отрезка под нагрузкой (563 мг) проводили в изотонических условиях с помощью механического рычага на закопченной бумажной ленте кимографа.Males with a body weight of 400-500 g were taken into the experiment. A piece of intestine 2.5 cm long was placed in a 30 ml bath with de Jalon aerated physiological solution (9.0 g NaCl, 0.42 g KCl per 1 liter of distilled water, 0.06 g of CaCl 2 , 0.5 g of NaHCO 3 , 0.5 g of glucose). The temperature of the solution was maintained at a temperature of 35 o C. Registration of the reduction of the segment under load (563 mg) was carried out under isotonic conditions using a mechanical lever on a sooty paper tape kimograph.
Для приготовления испытуемых растворов в мерную колбу емкостью 25 мл помещали 5 таблеток препарата "Бралангин" или препарата "Баралгин", добавляли дистиллированную воду. Содержимое колбы перемешивали до полного распадения таблеток. Затем доводили раствор до метки. Суспензии фильтровали через складчатый фильтр. В полученных неразведенных су-пернатантах ожидаемая концентрация спазмолитика (антагониста) составила 1,0•10-3 г/мл. С учетом этой величины готовили растворы препаратов для проведения исследования.To prepare the test solutions, 5 tablets of Braralgin or Baralgin were placed in a 25 ml volumetric flask, and distilled water was added. The contents of the flask were mixed until the tablets completely disintegrated. Then the solution was brought to the mark. Suspensions were filtered through a pleated filter. In the obtained undiluted supernatants, the expected concentration of an antispasmodic (antagonist) was 1.0 • 10 -3 g / ml. Based on this value, solutions of preparations were prepared for the study.
Длительность экспозиций агониста - бария хлорида, а также антагонистов в испытуемых растворах, равнялась 1 мин, интервал между воздействиями составлял не менее 4,5 мин. The duration of exposure of an agonist - barium chloride, as well as antagonists in the tested solutions, was 1 min, the interval between exposures was at least 4.5 minutes.
За 100% был принят пик, вызванный конечной концентрацией бария хлорида 5,21•10-3 г/мл (С), высота которого составляет 50% от пика субмаксимальной дозы. Концентрация С была найдена аналитически, исходя из уравнения линейной регрессии зависимости величины сокращений от дозы бария хлорида. После двух одинаковых сокращений отрезка в ответ на эту концентрацию агониста регистрировали постепенное снижение амплитуды сокращений изолированной подвздошной кишки морской свинки в ответ на воздействие субмаксимальной дозы бария хлорида (2,0•10-4 г/мл) на фоне возрастающих концентраций испытуемого препарата.The peak caused by the final concentration of barium chloride 5.21 • 10 -3 g / ml (C), the height of which is 50% of the peak of the submaximal dose, was taken as 100%. Concentration C was found analytically based on the linear regression equation of the dependence of the magnitude of contractions on the dose of barium chloride. After two identical contractions of the segment in response to this agonist concentration, a gradual decrease in the amplitude of contractions of the isolated ileum of the guinea pig was recorded in response to the exposure to a submaximal dose of barium chloride (2.0 • 10 -4 g / ml) against the background of increasing concentrations of the test drug.
Полученные средние значения рА2 и А для испытуемых препаратов приведены в табл. 8.The obtained average pA 2 and A values for the tested drugs are given in table. 8.
Как видно из табл. 8, анализ полученных результатов с помощью критерия Стьюдента не выявил статистически значимых различий между средними значениями рА2 и А для испытуемых препаратов.As can be seen from the table. 8, analysis of the results using Student's t test did not reveal statistically significant differences between the average pA 2 and A values for the tested drugs.
В экспериментах на белых мышах и крысах изучали острую и субхроническую токсичность препарата "Бралангин" в сравнении с аналогичным зарубежным препаратом "Баралгин" (Югославия). Исследования проводили в соответствии с Методическими рекомендациями Фармакологического Государственного комитета (Москва, 2000). In experiments on white mice and rats, the acute and subchronic toxicity of Braralgin was studied in comparison with the similar foreign drug Baralgin (Yugoslavia). The studies were carried out in accordance with the Methodological recommendations of the Pharmacological State Committee (Moscow, 2000).
Препараты испытывали в дозах от 40 мг/мышь (200 мг/кг) до 100 мг/мышь (5000 мг/кг) в пересчете на метамизол натрия. Перед введением препараты суспендировали в 1% растворе желатины так, чтобы в 1,0 мл суспензии содержалось 100 мг метамизола натрия. Суспензию дозировали животным, изменяя вводимый объем соответственно величине каждой из испытуемых доз. Препараты вводили мышам однократно внутрь с помощью специального зонда. Каждую из доз испытывали на 10 животных. За состоянием животных наблюдали на протяжении 14 суток. The drugs were tested in doses from 40 mg / mouse (200 mg / kg) to 100 mg / mouse (5000 mg / kg) in terms of metamizole sodium. Before administration, the preparations were suspended in a 1% gelatin solution so that 100 mg of metamizole sodium was contained in 1.0 ml of the suspension. The suspension was dosed to the animals, changing the injected volume according to the size of each of the tested doses. The drugs were injected into mice once inside with a special probe. Each dose was tested in 10 animals. The condition of the animals was observed for 14 days.
Результаты экспериментов приведены в табл. 9. The experimental results are given in table. nine.
Введение испытуемых препаратов в дозе 40 мг/мышь вызывало одышку у животных, которая развивалась в течение одного часа. После введения препаратов в дозе 50 мг/мышь у мышей снижалась двигательная активность с нарушением координации движений, появлялась одышка. Через 1 ч после введения препаратов в дозах 80 мг/мышь и 100 мг/мышь у животных развивалась адинамия, распластанное положение. В течение 24 ч в этих группах была зарегистрирована гибель животных. Отмеченные признаки интоксикации исчезали у оставшихся животных на следующие сутки. В последующие 14 дней наблюдения гибели животных не наблюдалoсь. The introduction of the tested drugs at a dose of 40 mg / mouse caused shortness of breath in animals, which developed within one hour. After administration of drugs at a dose of 50 mg / mouse in mice, motor activity decreased with impaired coordination of movements, shortness of breath appeared. One hour after the administration of drugs at doses of 80 mg / mouse and 100 mg / mouse, animals developed adynamia, a flattened position. Within 24 hours, animal death was recorded in these groups. Marked signs of intoxication disappeared in the remaining animals the next day. In the next 14 days of observation, the death of animals was not observed.
Величину средней смертельной дозы (ЛД50) каждого из испытуемых препаратов с доверительным интервалом для уровня вероятности 0,95 рассчитывали по методу Беренса-Кербера в модификации Ван дер Вардена.The value of the average lethal dose (LD 50 ) of each of the tested drugs with a confidence interval for a probability level of 0.95 was calculated by the Behrens-Kerber method in the van der Waerden modification.
ЛД50 препарата "Бралангин" составляет 73,5 мг/мышь или 3675 мг/кг. Согласно принятой классификации токсичности веществ его можно отнести к IV классу "Малотоксичные вещества" (К.К. Сидоров, 1973).The LD 50 of Bralangin is 73.5 mg / mouse or 3675 mg / kg. According to the accepted classification of toxicity of substances, it can be attributed to class IV “Low toxic substances” (KK Sidorov, 1973).
В острых опытах белым крысам обоего пола весом 200±10 г вводили однократно внутрь препарат "Бралангин" и препарат сравнения в дозах от 2,5 г/кг до 7,5 г/кг в пересчете на метамизол натрия. За 18 ч до введения у животных отбирали корм. Препараты суспендировали в 1% растворе желатины так, чтобы весь объем суспензии, вводимый животному, составлял 3,0 мл. Каждую из доз испытывали на 12 животных. Срок наблюдения за животными составлял 14 дней. In acute experiments, white rats of both sexes weighing 200 ± 10 g were injected once inside the drug "Bralangin" and the comparison drug in doses of 2.5 g / kg to 7.5 g / kg in terms of metamizole sodium. 18 hours before administration, animals were taken feed. The preparations were suspended in a 1% gelatin solution so that the entire volume of suspension introduced to the animal was 3.0 ml. Each dose was tested in 12 animals. The observation period for the animals was 14 days.
Введение обоих испытуемых препаратов в дозах 2,5 г/кг не вызывало каких-либо отклонений во внешнем виде, состоянии шерстного покрова, массе тела и двигательной активности на протяжении всего периода наблюдения. Гибель животных в течение суток была отмечена после увеличения вводимых доз до 5,0 г/кг и 7,5 г/кг. Не отмечено каких либо различий в картине и времени проявлении токсических эффектов обоих препаратов. The introduction of both test drugs in doses of 2.5 g / kg did not cause any deviations in appearance, condition of the coat, body weight and motor activity throughout the observation period. The death of animals during the day was noted after an increase in the administered doses to 5.0 g / kg and 7.5 g / kg. No differences in the picture and time of manifestation of toxic effects of both drugs were noted.
Субхроническую токсичность препарата определяли на белых крысах. Согласно инструкции по клиническому применению обычная суточная доза испытуемого препарата "Бралангин" и препарата сравнения "Баралгин" составляет 1500 мг. Эта величина эквивалентна при пересчете по поверхности тела дозе для крыс ≈135 мг/кг. Для экспериментов были выбраны две дозы препарата, превышающие указанную величину в два и четыре раза: 300 мг/кг и 600 мг/кг соответственно. Subchronic toxicity of the drug was determined in white rats. According to the instructions for clinical use, the usual daily dose of the test drug Braralgin and the comparison drug Baralgin is 1500 mg. This value is equivalent when calculated on the surface of the body for a dose of rats ≈135 mg / kg. For the experiments, two doses of the drug were chosen that exceeded the indicated value by two and four times: 300 mg / kg and 600 mg / kg, respectively.
Для введения животным готовили суспензии обоих препаратов в 1% растворе желатины с концентрациями 30 мг и 60 мг в 1,0 мл. Вводимая доза приготовленных суспензий равнялась 1,0 мл на 100 г массы животного. Животные контрольной группы получали внутрь 1% раствор желатины в таком же объеме. For administration to animals, suspensions of both preparations were prepared in a 1% gelatin solution with concentrations of 30 mg and 60 mg in 1.0 ml. The administered dose of the prepared suspensions was 1.0 ml per 100 g of animal mass. Animals of the control group received 1% gelatin solution in the same volume.
Животным обоего пола массой 180-200 г вводили препараты внутрь ежедневно в течение 14 дней. Каждая опытная и контрольная группа состояла из 10 особей. Animals of both sexes weighing 180-200 g were injected orally daily for 14 days. Each experimental and control group consisted of 10 individuals.
В течение эксперимента регистрировали изменения массы тела животных, следили за состоянием их шерстного покрова, характером выделений, поведенческими реакциями. During the experiment, changes in the body weight of animals were recorded, the state of their coat, the nature of the secretions, and behavioral reactions were monitored.
После завершения курса введения препарата оценивали функциональное состояние центральной нервной системы по уровню ориентировочной двигательной активности животных в опытах с регистрацией перемещения крыс в закрытой камере, числа вставаний в банке и числа заглядываний в отверстия (норковый эффект). After completing the course of drug administration, the functional state of the central nervous system was assessed by the level of approximate motor activity of the animals in experiments with registration of rat movements in a closed chamber, the number of risings in the bank and the number of peeps in holes (mink effect).
После завершения курса введения препарата у животных брали кровь для проведения биохимических анализов и исследований периферической картины крови. After completion of the drug administration course, blood was taken from animals for biochemical analyzes and studies of the peripheral blood picture.
При наблюдении за животными, получившими испытуемые препараты в течение 14 дней, не обнаружено отклонений в их внешнем виде, состоянии шерстного покрова, характере выделений, поведенческих реакциях. When observing animals that received the test drugs for 14 days, no abnormalities were found in their appearance, condition of the coat, the nature of the secretions, and behavioral reactions.
Введение испытуемых препаратов в обеих дозах 300 мг/кг и 600 мг/кг в течение 14 дней не влияло на динамику прибавки массы животных. The introduction of the tested drugs in both doses of 300 mg / kg and 600 mg / kg for 14 days did not affect the dynamics of the increase in animal weight.
Ориентировочная двигательная активность, как показатель состояния центральной нервной системы, у животных в опытных группах не отличалась от таковой у животных в контрольной группе. Approximate motor activity, as an indicator of the state of the central nervous system, in animals in the experimental groups did not differ from that in animals in the control group.
Анализ величин биохимических показателей крови животных не выявил каких-либо отличий в них для животных, которым вводили испытуемые препараты в обеих дозах по сравнению с аналогичными показателями крови животных контрольной группы. The analysis of the values of the biochemical parameters of the blood of animals did not reveal any differences in them for animals that were injected with the tested drugs in both doses compared to similar blood parameters of animals of the control group.
Изучение гематологических показателей крови животных после введения им обоих препаратов в сравнении с аналогичными показателями крови животных, которым вводили 1% раствор желатины, не выявило существенных различий. The study of hematological blood parameters of animals after the introduction of both drugs in comparison with similar blood parameters of animals that were injected with a 1% gelatin solution, did not reveal significant differences.
Проведенный морфометрический анализ не обнаружил отличий в относительной массе внутренних органов животных, получавших препараты, от аналогичных показателей для контрольных животных, за исключением тимуса, масса которого достоверно возросла у животных после введения обоих испытуемых препаратов в дозе 600 мг/кг. Патоморфологическое и патогистологическое исследование не обнаружило существенных изменений в изученных органах и тканях животных, получавших испытуемые препараты, по сравнению c таковыми у животных, которым вводили 1% раствор желатины. The performed morphometric analysis did not reveal differences in the relative mass of the internal organs of animals receiving the preparations from the same parameters for control animals, with the exception of the thymus, the mass of which significantly increased in animals after the administration of both test drugs at a dose of 600 mg / kg. Pathological and histopathological studies did not reveal significant changes in the studied organs and tissues of animals treated with the tested drugs, compared with those in animals that were injected with a 1% gelatin solution.
Claims (1)
Анальгин - 60-75
Питофенона гидрохлорид - 0,56-0,8
Фенпивериния бромид - 0,01-0,016
Крахмал картофельный - 0,7-5,0
Поливинилпирролидон - 1,0-3,0
Натрия гидрокарбонат - 0,4-1,0
Магния стеарат - 0-1,0
Кальция стеарат - 0-2,0
Тальк - 0,4-3,0
Лактоза - ОстальноелAn antispasmodic, characterized in that it contains active substances: analgin, pitophenone hydrochloride, phenpiverinium bromide and auxiliary additives: polyvinylpyrrolidone, potato starch, sodium bicarbonate, talc, lactose, magnesium stearate and calcium stearate, if necessary, in the following ratio of ingredients. %:
Analgin - 60-75
Pitophenone hydrochloride - 0.56-0.8
Fenpiverinia bromide - 0.01-0.016
Potato starch - 0.7-5.0
Polyvinylpyrrolidone - 1.0-3.0
Sodium bicarbonate - 0.4-1.0
Magnesium Stearate - 0-1.0
Calcium Stearate - 0-2.0
Talc - 0.4-3.0
Lactose - Rest
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001135148A RU2203041C1 (en) | 2001-12-27 | 2001-12-27 | Spasmolytic tablets bralangin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001135148A RU2203041C1 (en) | 2001-12-27 | 2001-12-27 | Spasmolytic tablets bralangin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2203041C1 true RU2203041C1 (en) | 2003-04-27 |
Family
ID=20254899
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001135148A RU2203041C1 (en) | 2001-12-27 | 2001-12-27 | Spasmolytic tablets bralangin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2203041C1 (en) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2039043C1 (en) * | 1989-12-21 | 1995-07-09 | Актиеболагет Астра | 1-hexyl-4- phenyl-4-biperidine carboxamide n-substituted derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, and process for preparing thereof |
-
2001
- 2001-12-27 RU RU2001135148A patent/RU2203041C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2039043C1 (en) * | 1989-12-21 | 1995-07-09 | Актиеболагет Астра | 1-hexyl-4- phenyl-4-biperidine carboxamide n-substituted derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, and process for preparing thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, ч.1, с.200 и 201. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Somogyi et al. | Reduction of metformin renal tubular secretion by cimetidine in man. | |
| US20250041276A1 (en) | Methods of treating ttr amyloidosis using ag10 | |
| US20210069192A1 (en) | Use of neutrophil elastase inhibitors in liver disease | |
| JP2007262075A (en) | Gardos channel antagonist | |
| Chmielewska et al. | Determination of diclofenac in plasma by high‐performance liquid chromatography with electrochemical detection | |
| WO1994026260A1 (en) | METHODS AND COMPOUNDS FOR INHIBITING CELL PROLIFERATIVE DISORDERS CHARACTERIZED BY ABNORMAL abl ACTIVITY | |
| Klotz et al. | Famotidine, a new H2-receptor antagonist, does not affect hepatic elimination of diazepam or tubular secretion of procainamide | |
| US7375094B2 (en) | Methods for decreasing or preventing pain using spicamycin derivatives | |
| Granados-Soto et al. | Relationship between pharmacokinetics and the analgesic effect of ketorolac in the rat. | |
| Gangolli et al. | Characterization of pharmacokinetics, pharmacodynamics, tolerability and clinical activity in phase I studies of the novel allosteric tyrosine kinase 2 (TYK2) inhibitor NDI-034858 | |
| CN109640970A (en) | Non-catalytic substrate-selective p38 α -specific MAPK inhibitors with endothelial-stabilizing and anti-inflammatory activity and methods of use thereof | |
| Sommermeyer et al. | Anxiolytic effects of the 5-HT1A receptor agonist ipsapirone in the rat: neurobiological correlates | |
| Kelly et al. | Ranitidine at very large doses does not inhibit theophylline elimination | |
| RU2203041C1 (en) | Spasmolytic tablets bralangin | |
| Shah et al. | Single and multiple dose pharmacokinetics of ticlopidine in young and elderly subjects. | |
| Simon et al. | Influence of the blood-brain pH gradient on brain phenobarbital uptake during status epilepticus. | |
| Aromdee et al. | A pilot study of the disposition of pilocarpine in plasma, saliva and urine after a single oral dose | |
| Golovenko et al. | Dose and time-dependent acute and subchronic oral toxicity study of propoxazepam in mice and rats | |
| Carda-Broch et al. | Determination of furosemide in urine samples by direct injection in a micellar liquid chromatographic system | |
| WO2012023590A1 (en) | Method for quantitative measurement of gastric acidity using 13c carbonate salt | |
| Kunz et al. | Bioavailability of escin after administration of two oral formulations containing aesculus extract | |
| US20210003544A1 (en) | Analysis method of 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one bulk drug, treatment for amyotrophic lateral sclerosis, inhibition of progression of amyotrophic lateral sclerosis, and method of producing drug containing 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one bulk drug | |
| Loi et al. | Effect of cimetidine on verapamil disposition | |
| Setnikar et al. | Bioavailability and pharmacokinetic profile of dihydroergotoxine from a tablet and from an oral solution formulation | |
| RU2203044C1 (en) | Antidepressant amitriptylin-fereign |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20181228 |