RU2201761C1 - Preparation for treating opium narcomania - Google Patents
Preparation for treating opium narcomania Download PDFInfo
- Publication number
- RU2201761C1 RU2201761C1 RU2001126947/14A RU2001126947A RU2201761C1 RU 2201761 C1 RU2201761 C1 RU 2201761C1 RU 2001126947/14 A RU2001126947/14 A RU 2001126947/14A RU 2001126947 A RU2001126947 A RU 2001126947A RU 2201761 C1 RU2201761 C1 RU 2201761C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- rats
- morphine
- pro
- gln
- administration
- Prior art date
Links
- 239000008896 Opium Substances 0.000 title abstract description 4
- 229960001027 opium Drugs 0.000 title abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 208000004224 Opium Dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 abstract 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 abstract 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 102
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 92
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 51
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 18
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 10
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 4
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 3
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010021033 Hypomenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N morphine hydrochloride trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 210000002620 vena cava superior Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010013754 Drug withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 229940123257 Opioid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000030303 breathing problems Diseases 0.000 description 1
- 230000001680 brushing effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине и биологии, в частности к наркологии, к средствам. The invention relates to medicine and biology, in particular to narcology, to means.
Известно, что введение пептидного соединения Субстанции П -Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2(CП) (соединение описано в журн. Science, 1979, Vol. 205, p.886) приводит к подавлению реакции самовведения морфина у крыс, имеющих изначально сниженный уровень данного нейропептида в мозге (в журн. Бюлл. эксперим. биологии и медицины 2001, т. 132, 10). The introduction of the peptide compound of Substance P-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2 (CP) is known (the compound is described in Journal of Science, 1979, Vol. 205, p .886) leads to a suppression of the self-administration of morphine in rats having an initially reduced level of this neuropeptide in the brain (in the journal. Bull. Experimental biology and medicine 2001, v. 132, 10).
Недостатками этого средства является то, что не наблюдается достоверного снижения влечения к морфину у крыс с изначально высоким уровнем СП, а также отсутствие влияния на потребление высоких концентраций морфина. Кроме того, ряд авторов указывает на возможность усиления опийного абстинентного синдрома при введении СП. Поэтому применение СП для лечения опийной наркомании до сих пор представлялось нецелесообразным. The disadvantages of this tool is that there is no significant decrease in attraction to morphine in rats with initially high levels of SP, as well as the lack of influence on the consumption of high concentrations of morphine. In addition, a number of authors indicate the possibility of enhancing opium withdrawal syndrome with the introduction of SP. Therefore, the use of SP for the treatment of opium addiction has so far seemed inappropriate.
Техническим результатом изобретения является расширение арсенала патогенетических средств для лечения патологического влечения и купирования абстинентного синдрома при опийных наркоманиях и повышения эффективности лечения. The technical result of the invention is the expansion of the arsenal of pathogenetic agents for the treatment of pathological attraction and relief of withdrawal symptoms in opiate addiction and increase the effectiveness of treatment.
Этот результат достигается тем, что это средство дополнительно содержит пептидный антагонист NK1-рецепторов - Arg-Pro-Lys-Рго-Gln-Gln-Phe-Phe-D-Pro-(spiro-γlactam)-Trp-NH2 (АнтиСП) (Br. J. Pharmacol. 1990, Vol.99, Suppl. , 62P). This result is achieved by the fact that this agent additionally contains a peptide antagonist of NK1 receptors - Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-D-Pro- (spiro-γlactam) -Trp-NH2 (AntiSP) (Br J. Pharmacol. 1990, Vol. 99, Suppl., 62P).
He вытекает из известного уровня техники, что дополнительное применение пептидного антагониста АнтиСП усиливает лечебные свойства СП. Такое применение принципиально ново и является результатом длительных экспериментальных и теоретических исследований. It follows from the prior art that the additional use of the peptide antagonist AntiSP enhances the healing properties of SP. Such an application is fundamentally new and is the result of lengthy experimental and theoretical research.
На фиг.1 представлено изменение реакции самовведения морфина у крыс линии WAG/G и F-344 в норме, на фоне и после действия СП в дозе 50 мкг/кг (А) или СП-АнтиСП в дозах 50:50 мкг/кг. По оси ординат - количество инфузий морфина, полученных за сеанс. По оси абсцисс - дни, в которые животные получали соответсвенно по 50, 100 или 150 мкг морфина за одну инфузию. Figure 1 presents the change in the reaction of self-administration of morphine in rats of the WAG / G and F-344 rats normal, on the background and after the action of SP in a dose of 50 μg / kg (A) or SP-AntiSP in doses of 50:50 μg / kg. The y-axis is the number of morphine infusions received per session. The abscissa shows the days on which animals received 50, 100, or 150 mcg of morphine, respectively, per infusion.
На фиг.2 представлено изменение реакции самовведения морфина у крыс линии WAG/G и F-344 в норме, на фоне и после действия СП в дозе 25 мкг/кг (А) или СП-АнтиСП в дозах 25:50 мкг/кг. По оси ординат - количество инфузий морфина, полученных за сеанс. По оси абсцисс - дни, в которые животные получали соответсвенно по 50, 100 или 150 мкг морфина за одну инфузию. Figure 2 presents the change in the reaction of self-administration of morphine in rats of the WAG / G and F-344 rats normal, on the background and after the action of SP in a dose of 25 μg / kg (A) or SP-AntiSP in doses of 25:50 μg / kg. The y-axis is the number of morphine infusions received per session. The abscissa shows the days on which animals received 50, 100, or 150 mcg of morphine, respectively, per infusion.
На фиг. 3 представлен суммарный индекс абстиненции у контрольных крыс (1), морфин-зависимых крыс (2), морфин-зависимых крыс, которым вводили СП (3), АнтиСП (4) и СП-АнтиСП (4). In FIG. Figure 3 shows the total abstinence index in control rats (1), morphine-dependent rats (2), morphine-dependent rats, which were administered SP (3), AntiSP (4) and SP-AntiSP (4).
Предлагаемое решение подтверждается следующими примерами. The proposed solution is confirmed by the following examples.
Пример 1. Example 1
Влияние СП-АнтиСП в дозах по 50 мкг/кг на поведение внутривенного самовведения морфина крысами. The effect of SP-AntiSP in doses of 50 μg / kg on the behavior of intravenous self-administration of morphine in rats.
Эксперименты проведены на 40 крысах-самцах линии Fischer-344 и 40 крысах линии WAG/G. Использовали животных весом около 200 г в начале эксперимента. В течение недели до начала и во время эксперимента крысы содержались в индивидуальных боксах, длиной 25, шириной 11 и высотой 20 см при постоянной температуре 21oC, и световым периодом с 8:00 до 20:00. Вначале крысы имели свободный доступ к питьевой воде и питались стандартным комбинированным кормом. За 2 дня до начала первого этапа эксперимента крыс лишали пищи.The experiments were performed on 40 Fischer-344 male rats and 40 WAG / G rats. Used animals weighing about 200 g at the beginning of the experiment. During the week before the start and during the experiment, the rats were kept in
Первый этап эксперимента заключался в том, что крыс, после 48-часовой пищевой депривации, на 50 мин помещали в инструментальную камеру (Lafayette Instruments Inc., США), где в результате нажатия крысой на рычаг в кормушку поступала гранула корма (P.S. Noyes Company Inc., США), весом 45 мг. Причем сразу после поступления корма в кормушку наступал латентный период на 17 с, в течение которого нажатия на рычаг не приводили к получению корма. Латентный период сопровождался выключением света в экспериментальной камере. В течение первых двух дней крысы получали гранулу корма после одного нажатия на педаль. В последующие два дня - после двух нажатий. В следующие три дня корм поступал в кормушку после трех, а в течение последующих пяти дней - пяти нажатий. Таким образом, первый этап заканчивали через 12 дней, когда у всех крыс было сформировано стойкое пищедобывательное поведение. Во время первого этапа животные получали вне часовой экспериментальной процедуры 12 г корма. The first stage of the experiment was that rats, after 48-hour food deprivation, were placed in an instrumental chamber (Lafayette Instruments Inc., USA) for 50 min, where a feed pellet (PS Noyes Company Inc ., USA), weighing 45 mg. Moreover, immediately after the feed was fed into the feeder, a latent period of 17 s ensued, during which pressing the lever did not lead to the receipt of feed. The latent period was accompanied by turning off the light in the experimental chamber. During the first two days, the rats received a feed pellet after one pedal depress. In the next two days - after two clicks. In the next three days, the feed entered the feeder after three, and during the next five days - five presses. Thus, the first stage was completed after 12 days, when all rats developed persistent food-producing behavior. During the first stage, the animals received 12 g of feed outside the experimental experimental procedure.
На тринадцатый, четырнадцатый и пятнадцатый день 8 крысам каждой линии за 15 мин до очередного сеанса пищедобывательного поведения вводили внутрибрюшинно по 50 мкг/кг СП и 50 мкг/кг АнтиСП, а еще 8 крысам каждой линии - изотонический раствор хлорида натрия в качестве контроля. После этого у этих животных повторяли сеансы пищедобывательного поведения еще три дня. On the thirteenth, fourteenth, and fifteenth day, 8 rats of each
После окончания первого этапа остальным 24 крысам каждой линии под кетаминовым наркозом (100 мг/кг) были имплантированы двухкомпонентные синтетические катетеры через отверстие в яремной вене. Внутривенная часть представляла из себя силастиковую трубочку (Dow Coming Corp., США) наружным диаметром 1,2 мм и длиной 25 мм. Кончик катетера находился в области верхней полой вены. Остальная часть катетера была сделана из виниловой трубки (Dural Plastic and Engineering, Австралия), наружным диаметром 1,0 мм и длиной 55 мм, с одной стороны специальным переходником (Small Parts Inc., США) соединенной с внутривенным участком, а другой - закрепленной на наружной стороне кожи шеи животного со стороны спины. After the first stage, the remaining 24 rats of each line under ketamine anesthesia (100 mg / kg) were implanted with two-component synthetic catheters through an opening in the jugular vein. The intravenous part was a silastic tube (Dow Coming Corp., USA) with an outer diameter of 1.2 mm and a length of 25 mm. The tip of the catheter was in the superior vena cava. The rest of the catheter was made of a vinyl tube (Dural Plastic and Engineering, Australia) with an external diameter of 1.0 mm and a length of 55 mm, on one side a special adapter (Small Parts Inc., USA) connected to the intravenous section, and the other fixed on the outside of the skin of the neck of the animal from the back.
После восстановительного периода (7 сут), в течение которого крысы находились в индивидуальных боксах со свободным доступом к пище и воде, крыс помещали на 50 мин в те же экспериментальные камеры, в которых осуществлялось пищедобывательное поведение. Свободный конец вживленного катетера соединяли через жидкостной крутящийся контакт с точным насосом (Harvard Apparatus, США). Пятикратное нажатие на педаль приводило к тому, что через вживленный катетер в верхнюю полую вену оперированных крыс (по 16 крыс каждой линии) поступало 100 мкг морфина гидрохлорида, растворенного в 0,05 мл изотонического раствора хлорида натрия. Крысы помещались в экспериментальные установки для изучения поведения внутривенного самовведения морфина в течение 9 дней. За это время все крысы формировали поведение со стабильным потреблением морфина. На 10-й, 11-й и 12-й день, в результате пятикратного нажатия педали в экспериментальной камере, крысы получали по 50, 100 или 150 мкг морфина соответственно. В следующие три дня данные процедуры повторяли, однако 8 животным каждой линии за 15 мин до начала ежедневной сессии вводили внутрибрюшинно по 50 мкг/кг СП и 50 мкг/кг АнтиСП, 8 животным каждой линии вводили только 50 мкг/кг СП, а 8 контрольным крысам каждой линии - изотонический раствор хлорида натрия. В следующие три дня повторяли регистрацию поведения самовведения, также используя три дозы морфина. After the recovery period (7 days), during which the rats were kept in individual boxes with free access to food and water, the rats were placed for 50 min in the same experimental chambers in which food-producing behavior was carried out. The free end of the implanted catheter was connected through a fluid rotating contact with a precision pump (Harvard Apparatus, USA). Five times pressing the pedal led to the fact that through the implanted catheter into the superior vena cava of the operated rats (16 rats of each line), 100 μg of morphine hydrochloride dissolved in 0.05 ml of isotonic sodium chloride solution were delivered. Rats were placed in experimental facilities to study the behavior of intravenous self-administration of morphine for 9 days. During this time, all rats formed a behavior with a stable intake of morphine. On the 10th, 11th and 12th day, as a result of five times pressing the pedal in the experimental chamber, rats received 50, 100 or 150 μg of morphine, respectively. The next three days, these procedures were repeated, however, 8 animals of each
Результаты экспериментов обрабатывали, используя t-критерий Стьюдента. The experimental results were processed using Student's t-test.
Крысы обеих линий легко переучивались получать вместо пищевого подкрепления инъекции морфина. Однако крысы линии Fischer-344 в первый день замены подкрепления осуществляли значительно большее количество нажатий на педаль (27,2±4,25), чем крысы линии WAG/G (18,85±2,75). В последующие дни частота нажатий на педаль крысами линии Fischer-344 постепенно уменьшалась, а у крыс линии WAG/G существенно не изменялась. К концу второй недели от начала самовведения морфина крысы обеих линий потребляли стабильное количество морфина за каждый ежедневный сеанс. Количество нажатий на педаль за один сеанс у крыс линии WAG/G было достоверно больше, чем у крыс линии Fischer-344 (cоответственно - 17,5±4,5 и 6,65±2,0). Уменьшение дозы морфина, получаемой крысой в одной инъекции до 50 мкг, приводило к увеличению количества инъекций, а увеличение дозы до 150 мг, соответственно снижало количество нажатий на педаль. Введение СП приводило к подавлению потребления морфина, однако достоверным было снижение самовведения только малых доз крысами линии Fischer-344. Введение СП незначительно изменяло самовведение морфина крысами линии WAG/G, а также самовведение средних и больших доз морфина. Введение СП-АнтиСП приводило к существенному подавлению потребления морфина во всех дозах у крыс обеих линий (фиг. 1). Введение изотонического раствора контрольным крысам не оказывало никакого влияния на самовведение крысами раствора морфина. Также не было выявлено никакого влияния СП-АнтиСП на пищедобывательное поведение крыс. Rats of both strains were easily retrained to receive morphine injections instead of food reinforcement. However, rats of the Fischer-344 line on the first day of the replacement of reinforcements performed significantly more pedal pressures (27.2 ± 4.25) than WAG / G rats (18.85 ± 2.75). In the following days, the frequency of pressing the pedal with rats of the Fischer-344 line gradually decreased, while in rats of the WAG / G line it did not change significantly. By the end of the second week from the start of self-administration of morphine, rats of both lines consumed a stable amount of morphine for each daily session. The number of pedal depressions per session was significantly greater in WAG / G rats than in Fischer-344 rats (17.5 ± 4.5 and 6.65 ± 2.0, respectively). Reducing the dose of morphine received by the rat in one injection to 50 μg led to an increase in the number of injections, and increasing the dose to 150 mg, respectively, reduced the number of pedal depressions. The introduction of SP led to the suppression of morphine consumption, however, a decrease in self-administration of only small doses by Fischer-344 rats was significant. The introduction of SP slightly changed the self-administration of morphine by rats of the WAG / G strain, as well as the self-administration of medium and high doses of morphine. The introduction of SP-AntiSP led to a significant suppression of morphine intake at all doses in rats of both strains (Fig. 1). Administration of an isotonic solution to control rats had no effect on the self-administration of morphine solution in rats. Also, no effect of SP-AntiSP on the food-producing behavior of rats was revealed.
Полученные результаты показывают, что введение крысам СП-АнтиСП в соотношении 50мкг/кг : 50мкг/кг приводит к подавлению реакции внутривенного самовведения морфина, что указывает на угнетение их влечения к морфину. Действие СП-АнтиСП специфично для самовведения морфина и не зависит от генотипа животного. The results show that administration of Anti-ISP to rats in a ratio of 50 μg / kg: 50 μg / kg to rats inhibits the intravenous self-administration of morphine, which indicates an inhibition of their attraction to morphine. The action of SP-AntiSP is specific for the self-administration of morphine and does not depend on the genotype of the animal.
Пример 2. Example 2
Влияние СП-АнтиСП 25мкг/кг-50мкг/кг на поведение внутривенного самовведения морфина крысами. The effect of SP-AntiSP 25mkg / kg-50mkg / kg on the behavior of intravenous self-administration of morphine in rats.
Эксперименты проведены на 40 крысах-самцах линии Fischer-344 и 40 крысах линии WAG/G. Использовали животных весом около 200 г в начале эксперимента. В течение недели до начала и во время эксперимента крысы содержались в индивидуальных боксах, длиной 25, шириной 11 и высотой 20 см при постоянной температуре 21oC, и световым периодом с 8:00 до 20:00. Вначале крысы имели свободный доступ к питьевой воде и питались стандартным комбинированным кормом. За 2 дня до начала первого этапа эксперимента крыс лишали пищи.The experiments were performed on 40 Fischer-344 male rats and 40 WAG / G rats. Used animals weighing about 200 g at the beginning of the experiment. During the week before the start and during the experiment, the rats were kept in
Первый этап эксперимента заключался в том, что крыс после 48-часовой пищевой депривации на 50 мин помещали в инструментальную камеру (Lafayette Instruments Inc. , США), где в результате нажатия крысой на рычаг в кормушку поступала гранула корма (P.S. Noyes Company Inc., США), весом 45 мг. Крыс обучали пищедобывательному поведению по схеме, описанной в примере 1. The first stage of the experiment was that rats after 48-hour food deprivation for 50 min were placed in a tool chamber (Lafayette Instruments Inc., USA), where a feed pellet (PS Noyes Company Inc., USA), weighing 45 mg. Rats were trained in food-producing behavior according to the scheme described in example 1.
На тринадцатый, четырнадцатый и пятнадцатый день 8 крысам каждой линии за 15 мин до очередного сеанса пищедобывательного поведения вводили внутрибрюшинно по 25 мкг/кг СП и 50 мкг/кг АнтиСП, а еще 8 крысам каждой линии - изотонический раствор хлорида натрия в качестве контроля. После этого у этих животных повторяли сеансы пищедобывательного поведения еще три дня. On the thirteenth, fourteenth, and fifteenth day, 8 rats of each
После окончания первого этапа остальным 24 крысам каждой линии под кетаминовым наркозом (100 мг/кг) были имплантированы двухкомпонентные синтетические катетеры через отверстие в яремной вене. После восстановительного периода (7 сут), в течение которого крыс обучали поведению внутривенного самовведения морфина по методике, описанной в примере 1. На 10-й, 11-й и 12-й день, в результате пятикратного нажатия педали в экспериментальной камере, крысы получали по 50, 100 или 150 мкг морфина соответственно. В следующие три дня данные процедуры повторяли, однако 8 животным каждой линии за 15 мин до начала ежедневной сессии вводили внутрибрюшинно по 25 мкг/кг СП и 50 мкг/кг АнтиСП, 8 животным каждой линии вводили только 25 мкг/кг СП, а 8 контрольным крысам каждой линии - изотонический раствор хлорида натрия. В следующие три дня повторяли регистрацию поведения самовведения, также используя три дозы морфина. After the first stage, the remaining 24 rats of each line under ketamine anesthesia (100 mg / kg) were implanted with two-component synthetic catheters through an opening in the jugular vein. After the recovery period (7 days), during which the rats were taught the behavior of intravenous self-administration of morphine according to the method described in example 1. On the 10th, 11th and 12th day, as a result of five times pressing the pedal in the experimental chamber, the rats received 50, 100 or 150 mcg of morphine, respectively. The next three days, these procedures were repeated, however, 8 animals of each
Результаты экспериментов обрабатывали, используя t-критерий Стьюдента. The experimental results were processed using Student's t-test.
Крысы обеих линий легко переучивались получать вместо пищевого подкрепления инъекции морфина. Как уже было описано в примере 1, крысы линии Fischer-344 в первый день замены подкрепления осуществляли значительно большее количество нажатий на педаль (25,9±3,15), чем крысы линии WAG/G (17,15±2,0). В последующие дни частота нажатий на педаль крысами линии Fischer-344 постепенно уменьшалась, а у крыс линии WAG/G существенно не изменялась. К концу второй недели от начала самовведения морфина крысы обеих линий потребляли стабильное количество морфина за каждый ежедневный сеанс. Количество нажатий на педаль за один сеанс у крыс линии WAG/G было достоверно больше, чем у крыс линии Fischer-344 (cоответственно - 17,0±4,3 и 6,2±2,1). Уменьшение дозы морфина, получаемой крысой в одной инъекции до 50 мкг, приводило к увеличению количества инъекций, а увеличение дозы до 150 мг соответственно снижало количество нажатий на педаль. Введение СП в дозе 25 мкг/кг практически не изменяло поведение внутривенного самовведения ни у крыс линии WAG/G, ни у крыс линии Fischer-344. Введение СП-АнтиСП приводило к существенному подавлению потребления морфина во всех дозах у крыс обеих линий. В дни, когда осуществлялись инъекции СП-АнтиСП, и особенно в три последующих дня, наблюдалось практически полное подавление поведения внутривенного самовведения морфина крысами (фиг. 2). Введение изотонического раствора контрольным крысам не оказывало никакого влияния на самовведение крысами раствора морфина. Также не было выявлено никакого влияния СП-АнтиСП на пищедобывательное поведение крыс. Rats of both strains were easily retrained to receive morphine injections instead of food reinforcement. As already described in example 1, rats of the Fischer-344 line on the first day of the replacement of reinforcements performed significantly more pedal pressures (25.9 ± 3.15) than rats of the WAG / G line (17.15 ± 2.0) . In the following days, the frequency of pressing the pedal with rats of the Fischer-344 line gradually decreased, while in rats of the WAG / G line it did not change significantly. By the end of the second week from the start of self-administration of morphine, rats of both lines consumed a stable amount of morphine for each daily session. The number of pedal depressions per session was significantly greater in WAG / G rats than in Fischer-344 rats (17.0 ± 4.3 and 6.2 ± 2.1, respectively). Reducing the dose of morphine received by the rat in one injection to 50 μg led to an increase in the number of injections, and increasing the dose to 150 mg correspondingly reduced the number of pedal depressions. The introduction of SP at a dose of 25 μg / kg practically did not change the behavior of intravenous self-administration in either WAG / G rats or Fischer-344 rats. The introduction of SP-AntiSP led to a significant suppression of morphine intake at all doses in rats of both strains. On the days when injections of SP-AntiSP were administered, and especially on the next three days, almost complete suppression of the behavior of intravenous self-administration of morphine by rats was observed (Fig. 2). Administration of an isotonic solution to control rats had no effect on the self-administration of morphine solution in rats. Also, no effect of SP-AntiSP on the food-producing behavior of rats was revealed.
Полученные результаты показывают, что введение крысам СП-АнтиСП в соотношении 25мкг/кг-50мкг/кг приводит к подавлению реакции внутривенного самовведения морфина, что указывает на угнетение их влечения к морфину. Действие СП-АнтиСП специфично для самовведения морфина и не зависит от генотипа животного. The results show that the administration of anti-SP rats in ratios of 25 μg / kg-50 μg / kg to rats inhibits the intravenous self-administration of morphine, which indicates an inhibition of their attraction to morphine. The action of SP-AntiSP is specific for the self-administration of morphine and does not depend on the genotype of the animal.
Композицию СП-АнтиСП в соотношении 1:2 можно считать более эффективной, чем при соотношении 1:1 так как при снижении дозы СП наблюдается усиление влияния на влечение к морфину. The composition of SP-AntiSP in a ratio of 1: 2 can be considered more effective than with a ratio of 1: 1 since with a decrease in the dose of SP, an increase in the effect on attraction to morphine is observed.
Пример 3. Example 3
Влияние СП-АнтиСП в дозе 25мкг/кг-50мкг/кг на синдром отмены морфина у морфинзависимых крыс. The effect of SP-AntiSP at a dose of 25 μg / kg-50 μg / kg on morphine withdrawal syndrome in morphine-dependent rats.
Эксперименты проведены на 50 крысах линии Wistar, самцах, весом в начале экспериментов 180-200 г. Крыс содержали в условиях искусственного освещения (12 ч в сутки), постоянного доступа к стандартному комбинированному корму и воде в клетках по 8-10 животных. The experiments were carried out on 50 Wistar rats, males, weighing 180-200 g at the beginning of the experiments. The rats were kept under artificial lighting (12 hours a day), with constant access to standard combined feed and water in cells of 8-10 animals.
Крысам вводили морфин гидрохлорид в течение 8 дней в дозах, возраставших от 10 до 60 мг/кг, 2 раза в день с интервалом 12 ч. 10 Контрольным крысам вместо морфина вводили дважды в день равный объем раствора хлорида натрия. Через 6 ч после последней ин'екции животным производили "провокацию" абстинентного синдрома инъекцией антагониста опиоидных рецепторов, налоксона, в дозе 1 мг/кг. Через 10 мин после этого крыс индивидуально помещали в автоматизированную установку "открытое поле" на 3 мин для регистрации появления специфических абстинентных реакций: отряхиваний, нарушения дыхания, птоза, корчей, скрежета зубами и диареи. Rats were injected with morphine hydrochloride for 8 days in doses increasing from 10 to 60 mg / kg, 2 times a day with an interval of 12 hours. 10 Control rats were injected with an equal volume of sodium chloride solution twice a day instead of morphine. 6 hours after the last injection, the animals were "provoked" with withdrawal symptoms by injection of an opioid receptor antagonist, naloxone, at a dose of 1 mg / kg. 10 minutes after this, the rats were individually placed in an open field automated installation for 3 minutes to detect the occurrence of specific withdrawal reactions: brushing, breathing problems, ptosis, writhing, grinding of teeth and diarrhea.
В экспериментах принимало участие 5 групп животных по 10 крыс в каждой группе. За 1 ч перед помещением в "открытое поле" группе "здоровых" крыс, не получавших морфин, так же как и контрольным "морфинизированным" крысам внутрибрюшинно вводили 1 мл/кг изотонического раствора хлорида натрия. Крысам третьей группы внутрибрюшинно вводили 25 мкг/кг СП. Крысам четвертой группы вводили 50 мкг/кг АнтиСП. Животным пятой группы внутрибрюшинно вводили 25 мкг/кг СП и 50 мкг/кг АнтиСП. The experiments involved 5 groups of animals, 10 rats in each group. 1 h before placement in an “open field” for a group of “healthy” rats not receiving morphine, as well as control “morphinated” rats, 1 ml / kg of isotonic sodium chloride solution was intraperitoneally administered. Rats of the third group were intraperitoneally injected with 25 μg / kg SP. Rats of the fourth group were injected with 50 μg / kg AntiSP. Animals of the fifth group were intraperitoneally injected with 25 μg / kg SP and 50 μg / kg AntiSP.
Подсчитывали суммарный показатель абстиненции (сумму имеющихся признаков) и частоту встречаемости признаков индивидуально у каждой крысы. Различия считали достоверными при р<0,05, вычисляя t-критерий для непарных случаев. The total abstinence index (the sum of available signs) and the frequency of occurrence of signs individually in each rat were calculated. The differences were considered significant at p <0.05, calculating the t-test for unpaired cases.
В результате экспериментов было установлено, что у животных контрольной группы наблюдались признаки синдрома отмены морфина разной степени выраженности. Средний суммарный показатель, характеризующий все исследуемые общеповеденческие и специфические реакции животных, в контрольной группе был равен 9,7±1,8. "Здоровые" крысы, которым вместо морфина вводили изотонический раствор хлорида натрия, также имели определенное значение суммарного показателя (2,0±0,45) за счет таких неспецифических признаков, как встряхивания лапами или головой, редко птоза и скрежета зубами. Введение СП в дозе 25 мкг/кг не приводило к достоверному изменению выраженности абстинентного синдрома, имелась тенденция к его усилению (фиг.3). Введение АнтиСП за 1 ч до тестирования приводило к тому, что проявление абститенции у этих животных было выражено меньше, чем у контрольных. Средний суммарный показатель был равен 5,67±1,12, что на 42% меньше, чем в контроле (р<0,05). Уменьшение суммарного показателя синдрома отмены происходило, в основном, за счет таких показателей, как отряхивания "мокрой собаки", встряхивания головой и лапами, диспное, птоз и скрежет зубами. Внутрибрюшинное введение СП-АнтиСП вызывало еще большее уменьшение выраженности синдрома отмены: суммарный показатель был равен 2,26±0,45. Средний суммарный показатель у группы крыс, получивших инъекцию СП-АнтиСП был в 4,3 раза меньше, чем в контрольной группе и практически не отличался от показателя "здоровых" животных, не получавших морфин. As a result of the experiments, it was found that the animals of the control group showed signs of morphine withdrawal syndrome of varying severity. The average total indicator characterizing all the studied general behavioral and specific reactions of animals in the control group was 9.7 ± 1.8. “Healthy” rats, which were injected with an isotonic sodium chloride solution instead of morphine, also had a definite total value (2.0 ± 0.45) due to nonspecific signs such as shaking of their paws or head, rarely ptosis and grinding of teeth. The introduction of SP at a dose of 25 μg / kg did not lead to a significant change in the severity of withdrawal symptoms, there was a tendency to its intensification (figure 3). The introduction of AntiSP 1 hour before testing led to the fact that the manifestation of abstinence in these animals was less pronounced than in the control. The average total score was 5.67 ± 1.12, which is 42% less than in the control (p <0.05). The decrease in the total rate of withdrawal syndrome occurred mainly due to indicators such as shaking the "wet dog", shaking the head and paws, dyspnoea, ptosis and grinding of teeth. Intraperitoneal administration of SP-AntiSP caused an even greater decrease in the severity of withdrawal syndrome: the total score was 2.26 ± 0.45. The average total indicator in the group of rats receiving an injection of SP-AntiSP was 4.3 times less than in the control group and practically did not differ from the indicator of “healthy” animals that did not receive morphine.
Таким образом, введение СП-АнтиСП в дозах 25:50 мкг/кг существенно купирует опийный абстинентный синдром у морфинзависимых крыс. Thus, the introduction of SP-AntiSP in doses of 25:50 mcg / kg significantly relieves opiate withdrawal symptoms in morphine-dependent rats.
Предлагаемое нами техническое решение, основанное на сочетании агонистов с антагонистами, является новым подходом в комплексном патогенетическом лечении опийной наркомании, особенно на ранних стадиях лечения, что способствует расширению арсенала подобных средств. Our proposed technical solution, based on a combination of agonists with antagonists, is a new approach in the comprehensive pathogenetic treatment of opium addiction, especially in the early stages of treatment, which helps to expand the arsenal of such drugs.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001126947/14A RU2201761C1 (en) | 2001-10-05 | 2001-10-05 | Preparation for treating opium narcomania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001126947/14A RU2201761C1 (en) | 2001-10-05 | 2001-10-05 | Preparation for treating opium narcomania |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2201761C1 true RU2201761C1 (en) | 2003-04-10 |
Family
ID=20253516
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001126947/14A RU2201761C1 (en) | 2001-10-05 | 2001-10-05 | Preparation for treating opium narcomania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2201761C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2290955C1 (en) * | 2005-05-13 | 2007-01-10 | Евгений Евгеньевич Щерба | Method for interrupting abstinence syndrome in patients at opium narcomania |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2099078C1 (en) * | 1994-12-08 | 1997-12-20 | Акционерное общество закрытого типа "КОМКОН" | Agent showing antistress, stress-protecting, nootropic, antialcoholic, antinarcotic effect, methods of prophylaxis and treatment using thereof |
| RU2152799C1 (en) * | 1997-07-28 | 2000-07-20 | Московский научно-исследовательский институт психиатрии | Agent for treatment of compulsive inclination to narcotic-opiate |
| RU2162330C1 (en) * | 2000-03-20 | 2001-01-27 | Научно-исследовательский институт наркологии Минздрава РФ | Agent for drug addict treatment |
-
2001
- 2001-10-05 RU RU2001126947/14A patent/RU2201761C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2099078C1 (en) * | 1994-12-08 | 1997-12-20 | Акционерное общество закрытого типа "КОМКОН" | Agent showing antistress, stress-protecting, nootropic, antialcoholic, antinarcotic effect, methods of prophylaxis and treatment using thereof |
| RU2152799C1 (en) * | 1997-07-28 | 2000-07-20 | Московский научно-исследовательский институт психиатрии | Agent for treatment of compulsive inclination to narcotic-opiate |
| RU2162330C1 (en) * | 2000-03-20 | 2001-01-27 | Научно-исследовательский институт наркологии Минздрава РФ | Agent for drug addict treatment |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Scince. - 1979, vol.205, р.886. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2290955C1 (en) * | 2005-05-13 | 2007-01-10 | Евгений Евгеньевич Щерба | Method for interrupting abstinence syndrome in patients at opium narcomania |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Knych et al. | Effect of amphetamine on plasma corticosterone in the conscious rat | |
| US5929061A (en) | Method for treating vascular headaches | |
| EP0615749B1 (en) | Use of NMDA antagonists for the treatment of pain | |
| Caine et al. | Effects of mesolimbic dopamine depletion on responding maintained by cocaine and food | |
| Koob et al. | Effects of opiate antagonists and their quaternary derivatives on heroin self-administration in the rat. | |
| Jørgensen et al. | Involvement of 5-HT1, 5-HT2, and 5-HT3 receptors in the mediation of the prolactin response to serotonin and 5-hydroxytryptophan | |
| KR100196674B1 (en) | Use of diphenylbutyl-piperazinecarboxamides in the treatment of substance disorders and pharmaceutical compositions containing them | |
| Day et al. | The mechanism of the antihypertensive action of α-methyldopa in hypertensive rats | |
| KR20030060771A (en) | Topical anesthetic/opioid formulations and uses thereof | |
| JP2000508341A (en) | Composition for treating migraine and for enhancing its efficacy | |
| JPH03163030A (en) | Composition and method for selectively fortfying opiate activity and reducing tolerance and dependence thereof | |
| Mizobe et al. | α2-Adrenoceptor agonists and anesthesia | |
| CN101360501A (en) | Substance Abuse Treatment | |
| Katakami et al. | Involvement of alpha-adrenergic mechanisms in growth hormone release induced by opioid peptides in conscious rats | |
| Kjær et al. | Mediation of the stress-induced prolactin release by hypothalamic histaminergic neurons and the possible involvement of vasopressin in this response | |
| Muguet et al. | Apomorphine in patients with Parkinson's disease | |
| Bergmann et al. | Compulsive gnawing in rats after implantation of drugs into the ventral thalamus: A contribution to the mechanism of morphine action | |
| Lichtigfeld et al. | Role of dopamine mesolimbic system in opioid action of psychotropic analgesic nitrous oxide in alcohol and drug withdrawal | |
| RU2201761C1 (en) | Preparation for treating opium narcomania | |
| US5712277A (en) | Use of 3,5-diamino-6-(2,3-dichlororophenyl) -1,2,4-triazine for the treatment of pain and oedema | |
| WO1994016689A1 (en) | Analgesic medicinal composition | |
| WO2021195427A1 (en) | 2-bromo-lysergic acid diethylamide for substance abuse | |
| Hammond et al. | Opioid analgesics | |
| Reisner-Keller | Pharmacotherapeutics in the management of orofacial pain | |
| Lux et al. | Studies on the mechanism of hypoglycemia induced by intrathecal morphine: dissociation from behavioral effects, effects of tolerance and depletion of liver glycogen. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20041006 |