RU2200582C2 - Method of sterilizing perfluorocarbon blood substitutes and various media based of perfluorocarbon emulsions - Google Patents
Method of sterilizing perfluorocarbon blood substitutes and various media based of perfluorocarbon emulsions Download PDFInfo
- Publication number
- RU2200582C2 RU2200582C2 RU2001108432A RU2001108432A RU2200582C2 RU 2200582 C2 RU2200582 C2 RU 2200582C2 RU 2001108432 A RU2001108432 A RU 2001108432A RU 2001108432 A RU2001108432 A RU 2001108432A RU 2200582 C2 RU2200582 C2 RU 2200582C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- perfluorocarbon
- emulsion
- filtration
- emulsions
- proxanol
- Prior art date
Links
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 title claims abstract description 93
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 62
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 title claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 239000003633 blood substitute Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 73
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims abstract description 28
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 15
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 12
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 9
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 8
- 229950011087 perflunafene Drugs 0.000 claims description 7
- UWEYRJFJVCLAGH-IJWZVTFUSA-N perfluorodecalin Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)[C@@]2(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)[C@@]21F UWEYRJFJVCLAGH-IJWZVTFUSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 claims description 2
- 229950008618 perfluamine Drugs 0.000 claims 2
- WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N perflubron Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960001217 perflubron Drugs 0.000 claims 2
- RVZRBWKZFJCCIB-UHFFFAOYSA-N perfluorotributylamine Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)N(C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F RVZRBWKZFJCCIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JAJLKEVKNDUJBG-UHFFFAOYSA-N perfluorotripropylamine Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)N(C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JAJLKEVKNDUJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 50
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 abstract description 8
- -1 monosubstituted sodium phosphate Chemical class 0.000 abstract description 8
- WFNJCXSSBWWIHI-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3,4,4,5,5,6-nonafluoro-6-(trifluoromethyl)-1-(1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-undecafluorocyclohexyl)piperidine Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(C(F)(F)F)(F)N1C1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F WFNJCXSSBWWIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 2
- UWEYRJFJVCLAGH-UHFFFAOYSA-N perfluorodecalin Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C2(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C21F UWEYRJFJVCLAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 6
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 3
- 239000002473 artificial blood Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- QZCJOXAIQXPLNS-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,4a,5,5,6,6,7,7,8,8,8a-octadecafluoronaphthalene 4-(2-aminoethyl)benzene-1,2-diol Chemical compound NCCc1ccc(O)c(O)c1.FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C2(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C2(F)C1(F)F QZCJOXAIQXPLNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 1
- 229940068998 egg yolk phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000007425 progressive decline Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к способам стерилизации перфторуглеродных кровезаменителей и различных сред, созданных на основе перфторуглеродных эмульсий, и может быть использовано в медико-биологической и косметической промышленности в качестве стерилизации искусственной крови, рентгеноконтрастных средств, перфузионных сред и других составов, созданных на основе перфторуглеродных эмульсий. The invention relates to methods for sterilizing perfluorocarbon blood substitutes and various media created on the basis of perfluorocarbon emulsions, and can be used in the biomedical and cosmetic industries as sterilization of artificial blood, radiopaque agents, perfusion media and other compositions based on perfluorocarbon emulsions.
Известно, что медицинское применение различных растворов, составов и сред определяется их стерильностью. Стерилизация инъекционных растворов, применяемых для внутривенного введения, является главным фактором безопасного использования данных растворов в медицинской практике. Известны три классических способа стерилизации:
1. Тепловая стерилизация с помощью высокой температуры и повышенного давления;
2. Стерилизация с помощью гамма-облучения;
3. Стерилизация с помощью ультрафильтрации.It is known that the medical use of various solutions, compositions and media is determined by their sterility. Sterilization of injection solutions used for intravenous administration is the main factor in the safe use of these solutions in medical practice. Three classic sterilization methods are known:
1. Thermal sterilization using high temperature and high pressure;
2. Sterilization using gamma radiation;
3. Sterilization by ultrafiltration.
Не все среды или растворы способны выдержать ту или иную стерилизацию. Так, например, обычный физраствор для внутривенного применения стерилизуется методом тепловой стерилизации (при t=121oС, давлении 1,2 атм). Некоторые гормональные препараты нельзя подвергать тепловой стерилизации, из-за их неустойчивости и потере свойств их стерилизуют фильтрацией. Другие препараты, которые нельзя подвергать каким-то жестким внешним механическим воздействиям (температурой, давлением) подвергаются облучению с помощью гамма-лучей.Not all media or solutions are able to withstand one or another sterilization. So, for example, a normal saline solution for intravenous use is sterilized by thermal sterilization (at t = 121 o C, pressure 1.2 atm). Some hormonal preparations cannot be subjected to heat sterilization, due to their instability and loss of properties they are sterilized by filtration. Other drugs that cannot be subjected to any harsh external mechanical influences (temperature, pressure) are irradiated with gamma rays.
В последнее десятилетие в медико-биологической области появился новый класс растворов, сред и составов, созданных на основе перфторуглеродных эмульсий. Перфторуглеродные эмульсии широко применяются в медицине в качестве искусственной крови, перфузионных растворов, сред для культивирования микроорганизмов, составов для косметических целей, мазей и бальзамов для наружного и внутреннего применения и т. д. Основой этих сред, растворов и составов является перфторуглеродная эмульсия, которую необходимо стерилизовать, особенно это касается перфторуглеродных кровезаменителей. In the last decade, a new class of solutions, media, and compositions based on perfluorocarbon emulsions has appeared in the biomedical field. Perfluorocarbon emulsions are widely used in medicine as artificial blood, perfusion solutions, media for the cultivation of microorganisms, compositions for cosmetic purposes, ointments and balms for external and internal use, etc. The basis of these media, solutions and formulations is perfluorocarbon emulsion, which is necessary sterilize, especially with perfluorocarbon blood substitutes.
Однако собственно перфторуглероды не растворимы в воде и в других жидкостях, поэтому их можно использовать только в виде эмульсий с определенным размером перфторуглеродных частиц, покрытых слоем эмульгатора (поверхностно-активного вещества), и чем меньше по размеру частица эмульсии, тем лучше, т.к. эмульсии вводятся внутривенно и при крупных размерах могут вызывать эмболию (закупорку) сосудов, что может привести к летальному исходу. However, perfluorocarbons themselves are insoluble in water and other liquids, therefore, they can be used only in the form of emulsions with a certain size of perfluorocarbon particles coated with a layer of emulsifier (surfactant), and the smaller the particle size of the emulsion, the better, because . emulsions are administered intravenously and, if large, can cause vascular embolism (blockage), which can lead to death.
Перфторуглеродные эмульсии представляют собой неустойчивую жидкость, в которой находятся водонерастворимые субмикронные частицы перфторуглеродов (маслянистых веществ), в взвешенном состоянии, покрытые поверхностно-активным веществом. Концентрация нерастворимых перфторуглеродов в эмульсии составляет от долей процента и почти до ста процентов. Остальная субстанция это - вода с различными водорастворимыми наполнителями и эмульгаторами (поверхностно-активные вещества). Неустойчивость перфторуглеродных субмикронных эмульсий проявляется при воздействии на них любого из перечисленных факторов (температуры, давления, облучения), что проявляется в изменении физико-химических свойств: резком укрупнение субмикронных частиц эмульсии до микронных размеров, а также в освобождении реакционного иона фтора. Perfluorocarbon emulsions are an unstable liquid in which there are water-insoluble submicron particles of perfluorocarbons (oily substances) in suspension, coated with a surfactant. The concentration of insoluble perfluorocarbons in the emulsion ranges from a fraction of a percent to almost one hundred percent. The remaining substance is water with various water-soluble fillers and emulsifiers (surfactants). The instability of perfluorocarbon submicron emulsions is manifested when any of these factors (temperature, pressure, irradiation) is exposed to them, which manifests itself in a change in physicochemical properties: a sharp coarsening of the submicron particles of the emulsion to micron sizes, as well as in the release of the reaction fluorine ion.
Распределение перфторуглеродных частиц отечественного производства в эмульсии по размерам (по диаметру), определенное с помощью электронно-микроскопического метода, следующее:
частицы с диаметром от 0,0 до 0,1 мкм составляют 75%;
частицы с диаметром от 0,1 до 0,2 мкм - 20%;
частицы с диаметром от 0,2 мкм и выше - 5%.The distribution of perfluorocarbon particles of domestic production in the emulsion in size (in diameter), determined using the electron microscope method, is as follows:
particles with a diameter of from 0.0 to 0.1 microns are 75%;
particles with a diameter of from 0.1 to 0.2 microns - 20%;
particles with a diameter of 0.2 microns and above - 5%.
Известно, что доля частиц размером от 0,2 до 0,5 мкм в зарубежных образцах эмульсий типа "Флюозол-ДА 20%" больше и составляет 7,8%. It is known that the proportion of particles ranging in size from 0.2 to 0.5 microns in foreign samples of emulsions of the type "Fluozol-DA 20%" is greater and amounts to 7.8%.
Стерилизация перфторуглеродных эмульсий с частицами субмикронного размера (диаметром 0,02-0,2 мкм) методом тепловой стерилизации приводит к резкому укрупнению субмикронных частиц эмульсии до микронных размеров (до 0,3-0,4 мкм), что резко препятствует ее применению в медико-биологической практике. Sterilization of perfluorocarbon emulsions with submicron particles (diameter 0.02-0.2 microns) by thermal sterilization leads to a sharp enlargement of submicron particles of the emulsion to micron sizes (up to 0.3-0.4 microns), which sharply prevents its use in medical biological practice.
К недостаткам этого способа относится увеличение токсичности эмульсии с крупнодисперсными частицами. Имеется прямая корреляция между размерами частиц эмульсии и ее токсичностью. Так, Geyer R. (1975) обнаружил, что острая токсичность быстро возрастает с увеличением среднего размера частиц более 0,4 мкм. Этот же автор рекомендует, чтобы в эмульсии не было частиц свыше 0,6 мкм. При изучении острой токсичности японской эмульсии "Флюозол-ДА 20%" было определено, что крупные частицы эмульсии (1-2 мкм) вызывали 50% летальности животных при дозе 50 мл/кг. Уменьшение среднего диаметра частиц эмульсии до 0,1 мкм позволило вводить эмульсию животным до 100 мл/кг без их гибели (Mitsuno Т. et al. , "Intake and retension of perfluorochemical substance of Fluosol-DA in res human", Proceedings of the 5. Int. Sympos. On Oxygen-Carring Colloidal Blood Substituts, Meinz, March, 1981, p.220). The disadvantages of this method include an increase in the toxicity of emulsions with coarse particles. There is a direct correlation between the particle size of the emulsion and its toxicity. So, Geyer R. (1975) found that acute toxicity increases rapidly with an increase in average particle size of more than 0.4 microns. The same author recommends that the emulsion should not contain particles over 0.6 microns. When studying the acute toxicity of the Japanese emulsion Fluozol-DA 20%, it was determined that large particles of the emulsion (1-2 μm) caused 50% mortality in animals at a dose of 50 ml / kg. Reducing the average particle diameter of the emulsion to 0.1 μm allowed the emulsion to be administered to animals up to 100 ml / kg without their death (Mitsuno T. et al., "Intake and retension of perfluorochemical substance of Fluosol-DA in res human", Proceedings of the 5 (Int. Sympos. On Oxygen-Carring Colloidal Blood Substituts, Meinz, March, 1981, p. 220).
Стерилизация перфторуглеродных эмульсий методом облучения вызывает отщепление фтор иона с физиологических концентраций 10-5 моля до высоких, нефизиологических 10-4 моля, что также делает применение эмульсий невозможным из-за высокой токсичности (С. И.Воробьев, Химико-фармац. журнал, 1990, 5, стр. 8-9. "Токсическое влияние повышенной концентрации ионов фтора и крупнодисперсных перфторуглеродных эмульсий на миокард").Sterilization of perfluorocarbon emulsions by irradiation causes the fluorine ion to be cleaved from physiological concentrations of 10 -5 moles to high, non-physiological 10 -4 moles, which also makes the use of emulsions impossible due to high toxicity (S. I. Vorobyev, Chemical and Pharmaceutical Journal, 1990 , 5, p. 8-9. "The toxic effect of an increased concentration of fluorine ions and coarse perfluorocarbon emulsions on the myocardium").
Стерилизация перфторуглеродных эмульсий методом прямой фильтрации через диаметр пор в фильтре 0,22 мкм вызывает быструю закупорку пор в фильтре частицами эмульсии, диаметр пор которых более 0,2 мкм, а таких частиц в эмульсии, как указано выше, находится от 5 до 7,8%. Sterilization of perfluorocarbon emulsions by direct filtration through a pore diameter in the filter of 0.22 μm causes a rapid clogging of the pores in the filter by particles of the emulsion, the pore diameter of which is more than 0.2 μm, and such particles in the emulsion, as described above, are from 5 to 7.8 %
В настоящее время наиболее распространенным методом стерилизации перфторуглеродных эмульсий является метод "мягкой" тепловой стерилизации, с небольшим временем экспозиции и добавкой в качестве эмульгаторов (для тепловой устойчивости) фосфолипидов яичного желтка или соевых фосфолипидов (Jean G. Riess and Maurice Le Blanc. Preparation of perfluoro-chemical emulsions for biochemical use: principles, materials and methods. Ellis Horwood Series in Biomedicinne, VCH, Blood Substituts, Preparation, Physiology and Medical Applications. 1991. Ch.5, pp.113-115). Currently, the most common sterilization method for perfluorocarbon emulsions is the method of "soft" heat sterilization, with a short exposure time and the addition of egg yolk phospholipids or soybean phospholipids (Jean G. Riess and Maurice Le Blanc. Preparation of perfluoro as emulsifiers) -chemical emulsions for biochemical use: principles, materials and methods. Ellis Horwood Series in Biomedicinne, VCH, Blood Substituts, Preparation, Physiology and Medical Applications. 1991. Ch.5, pp. 113-115).
Так, недостатком этого способа является, то, что эмульсия после стерилизации становится крупнодисперсной (диаметр частиц увеличивается до 0,3 мкм) и применение ее в медицинской практике при внутривенном ведении становится малоэффективным. Так доказано, что наличие крупных частиц размером более 0,2-0,3 мкм, как показано в работах (Мицуно Тока, Кокурицу Кобэ, Медицинский институт, Япония, "Практическое использование искусственной крови", Сидзен, 1981, 36(9), стр.62-69), является причиной, обуславливающей токсичность эмульсий. So, the disadvantage of this method is that the emulsion after coagulation becomes coarse (particle diameter increases to 0.3 μm) and its use in medical practice with intravenous administration becomes ineffective. So it is proved that the presence of large particles larger than 0.2-0.3 microns, as shown in the works (Mitsuno Toka, Kokuritsu Kobe, Medical Institute, Japan, "Practical use of artificial blood", Shizen, 1981, 36 (9), p.62-69), is the cause of the toxicity of emulsions.
Известен способ стерилизации, наиболее близкий к заявляемому способу, который применяется повсеместно, это -статическая фильтрация через мембрану, т. е. направление фильтрации и направление подачи эмульсии совпадают. Этот способ называется "лобовой фильтрацией" или "статической фильтрацией" и не является полностью удовлетворительным, так как при таком способе происходит быстрое засорение фильтра и соответственно резко снижается количество отфильтрованной жидкости. В качестве мембранных фильтров для статической фильтрации широко применяются фильтры зарубежных фирм "Millipor", "Pall", "Zeta plus". Фильтрация через эти фильтры является статической фильтрацией под дифференциальным давлением. A known method of sterilization, closest to the claimed method, which is used everywhere, is a static filtering through the membrane, i.e., the direction of filtration and the direction of supply of the emulsion are the same. This method is called "frontal filtration" or "static filtration" and is not completely satisfactory, since with this method there is a quick clogging of the filter and, accordingly, the amount of filtered liquid decreases sharply. As membrane filters for static filtration, filters of foreign firms Millipor, Pall, Zeta plus are widely used. Filtration through these filters is static filtration under differential pressure.
Недостаткам данного способа является то, что при традиционной статической фильтрации под давлением, трансмембранное дифференциальное давление заставляет перфторуглеродную эмульсию протекать перпендикулярно поверхности мембраны со стороны подачи исходного потока. Направление подачи среды и направление фильтрации совпадают. Задержанные крупнодисперсные частицы эмульсии собираются на поверхности и образуют определенной толщины слой или уровень. Это приводит к прогрессирующему снижению скорости потока и в конце концов мембрана полностью забивается частицами эмульсии. При загрязнении мембраны происходит увеличение входящего давления потока, что приводит к усилению воздействия на частицу эмульсии при ее прохождении через поры мембраны, это в свою очередь приводит к снятию эмульгатора (поверхностно-активного вещества) с частицы эмульсии и соответственно слипанию и укрупнению частиц эмульсии, приводящее к расслоению перфторуглеродной эмульсии и невозможности ее дальнейшего клинического использования. Этот метод фильтрации наиболее подходит для фильтрации обычных водных растворов, с небольшим количеством ингредиентов, но ни как коллоидных или эмульсионных составов. The disadvantages of this method is that with traditional static filtering under pressure, the transmembrane differential pressure causes the perfluorocarbon emulsion to flow perpendicular to the membrane surface from the supply side of the feed stream. The direction of medium flow and the direction of filtration are the same. Delayed coarse particles of the emulsion collect on the surface and form a certain thickness layer or level. This leads to a progressive decrease in flow rate and in the end the membrane is completely clogged by the particles of the emulsion. When the membrane is contaminated, an increase in the incoming flow pressure occurs, which leads to an increase in the effect on the emulsion particle as it passes through the pores of the membrane, which in turn leads to the removal of the emulsifier (surfactant) from the emulsion particle and, accordingly, to the sticking and coarsening of the emulsion particles, leading to to stratification of perfluorocarbon emulsion and the impossibility of its further clinical use. This filtration method is most suitable for filtering ordinary aqueous solutions, with few ingredients, but not as colloidal or emulsion formulations.
Задачей изобретения является полноценная стерилизация полидисперсных перфторуглеродных эмульсий с различными по размеру частицами, с помощью фильтрационного метода "Кросс-флоу" (динамическая фильтрация) и соответственно получению стерильных, нетоксичных, монодисперсных перфторуглеродных эмульсий с диаметром частиц, не превышающим 0,22 мкм, за счет отсечения крупнодисперсных частиц "мягким", "щадящим" способом. The objective of the invention is the complete sterilization of polydispersed perfluorocarbon emulsions with particles of different sizes, using the Cross-flow filtration method (dynamic filtration) and, accordingly, the production of sterile, non-toxic, monodispersed perfluorocarbon emulsions with a particle diameter not exceeding 0.22 μm, due to cutting off coarse particles in a "soft", "gentle" way.
Поставленная задача решается тем, что в заявляемом способе стерилизации перфторуглеродных кровезаменителей и различных сред, созданных на основе перфторуглеродных эмульсий для медико-биологических целей, включающем стерилизацию с помощью фильтрации, с дифференциальным давлением действующим на поверхность мембраны, согласно изобретению, направление фильтрации и направление подачи перфторуглеродной эмульсии не совпадают - они перпендикулярны друг другу. В результате этого перфторуглеродная фильтруемая эмульсия, имеющая следующий состав: перфторде калин (ПФД) - от 2 до 26 г; перфторметилцикло-гексилпиперидин (ПФМЦП) - от 1 до 13 г; (ПФД/ПФМЦП в соотношении 2 : 1, в концентрации от 1 до 40%), проксанола - от 1 до 8%, натрия хлорида - 0,60 г; калия хлорида - 0,039 г; магния хлорида (в пересчете на сухое вещество) - 0,019 г; натрия гидрокарбоната 0,065 г; натрия фосфата однозамещенного (в пересчете на сухое вещество) - 0,02 г; глюкозы - 0,20 г в 100 мл воды инъекционной, протекает через мембраны по узким каналам, образуемым параллельными мембранными уровнями фильтра. При этом только часть исходного перфторуглеродного потока проходит через мембраны с диаметром пор 0,22 мкм как фильтрат. Основная часть перфторуглеродного потока выходит из системы и вновь рециркулируется в рециркуляционной емкости через узкие каналы. И так продолжается до тех пор, пока вся мелкодисперсная эмульсия не пройдет через фильтр, а крупные частицы эмульсии и механические включения не останутся в рециркуляционной емкости. The problem is solved in that in the claimed method of sterilization of perfluorocarbon blood substitutes and various media created on the basis of perfluorocarbon emulsions for biomedical purposes, including sterilization by filtration, with differential pressure acting on the membrane surface, according to the invention, the filtration direction and the flow direction of perfluorocarbon emulsions do not match - they are perpendicular to each other. As a result, a perfluorocarbon filtered emulsion having the following composition: perfluoride Kalin (PFD) - from 2 to 26 g; perfluoromethylcyclohexylpiperidine (PFMTSP) - from 1 to 13 g; (PFD / PFMTSP in a ratio of 2: 1, in a concentration of 1 to 40%), proxanol - from 1 to 8%, sodium chloride - 0.60 g; potassium chloride - 0.039 g; magnesium chloride (in terms of dry matter) - 0.019 g; sodium bicarbonate 0.065 g; monosubstituted sodium phosphate (in terms of dry matter) - 0.02 g; glucose - 0.20 g in 100 ml of injection water, flows through the membranes through narrow channels formed by parallel membrane levels of the filter. In this case, only part of the initial perfluorocarbon stream passes through membranes with a pore diameter of 0.22 μm as a filtrate. The main part of the perfluorocarbon stream leaves the system and is again recycled in the recirculation tank through narrow channels. And this continues until all the finely dispersed emulsion passes through the filter, and large particles of the emulsion and mechanical impurities remain in the recirculation tank.
Такая фильтрация хорошо известна и называется "Кросс-флоу" (применяется на фирме "Sartorius") и имеет значительное преимущество по сравнению с обычной фильтрацией. Such filtering is well known and is called Cross Flow (used by Sartorius) and has a significant advantage over conventional filtering.
Прерывание ламинарного потока, которое вызывается применением сетки в узких каналах, а также тангенциальный поток жидкости при динамической фильтрации вызывает эффект самоочищения мембраны-модуля. В результате этого не происходит скопление перфторуглеродных частиц или засорения модуля, как это происходит при статической фильтрации, что значительно увеличивает продолжительность использования фильтрационной системы. The interruption of the laminar flow, which is caused by the use of a grid in narrow channels, as well as the tangential flow of fluid during dynamic filtration, causes the self-cleaning effect of the membrane module. As a result of this, there is no accumulation of perfluorocarbon particles or clogging of the module, as occurs with static filtration, which significantly increases the duration of use of the filtration system.
Предложенный способ стерилизации с помощью динамической фильтрации позволяет уменьшить максимальный размер частиц эмульсии до 0,22 мкм и сделать эмульсии монодисперсными, что значительно улучшает стабильность эмульсий при хранении. The proposed sterilization method using dynamic filtration allows to reduce the maximum particle size of the emulsion to 0.22 μm and make the emulsion monodisperse, which significantly improves the stability of the emulsions during storage.
Предложенный способ стерилизации с помощью динамической фильтрации, уменьшает средний размер частиц эмульсии, что очень важно при ее внутривенном введении, т. к. при этом значительно улучшаются реологические свойства натуральной крови и увеличивается площадь газообмена. Так, например, в 400 мл перфторуглеродной эмульсии со средним размером частиц 0,05 мкм, а максимальным размером 0,2 мкм, имеют общую площадь газообмена в 4800 м2, при этом общая площадь газообмена у всех эритроцитов в крови с их средним размером 7 мкм значительно меньше и составляет 3500 м2. Все это приводит к увеличению процесса переноса кислорода между частицами эмульсии и тканями организмом, за счет большей поверхности газообмена, что является важнейшим фактором в обеспечении организма кислородом, поскольку субмикронные частицы со средним размером 0,05 мкм легко проникают туда, куда не может проникнуть эритроцит, размеры которого в 140 раз больше.The proposed method of sterilization using dynamic filtration reduces the average particle size of the emulsion, which is very important for its intravenous administration, since the rheological properties of natural blood are significantly improved and the gas exchange area is increased. So, for example, in 400 ml of a perfluorocarbon emulsion with an average particle size of 0.05 μm and a maximum size of 0.2 μm, they have a total gas exchange area of 4800 m 2 , while the total gas exchange area of all red blood cells in the blood has an average size of 7 microns is much smaller and is 3500 m 2 . All this leads to an increase in the process of oxygen transfer between emulsion particles and tissues by the body, due to the larger gas exchange surface, which is the most important factor in providing oxygen to the body, since submicron particles with an average size of 0.05 μm easily penetrate where the red blood cell cannot penetrate, which is 140 times larger.
Предложенный способ стерилизации с помощью динамической фильтрации позволяет создавать нетоксичные перфторуглеродные кровезаменители с низкой степенью побочных реакций, так как полностью отсекаются крупнодисперсные частицы, вызывающие побочные реакции у пациентов. Экспериментально установлено, что по мере возрастания среднего размера частиц и увеличения числа крупнодисперсных частиц в перфторуглеродной эмульсии увеличивается количество побочных реакций при внутривенном введении (Воробьев С.И. с соавт., 1995, 1996, 1997, Склифас А.Н. с соавт. 1998). The proposed sterilization method using dynamic filtration allows you to create non-toxic perfluorocarbon blood substitutes with a low degree of adverse reactions, since coarse particles are completely cut off, causing adverse reactions in patients. It has been experimentally established that, with an increase in the average particle size and an increase in the number of coarse particles in a perfluorocarbon emulsion, the number of adverse reactions with intravenous administration increases (Vorobev S.I. et al., 1995, 1996, 1997, Sklifas A.N. et al. 1998 )
Предложенный способ стерилизации с помощью динамической фильтрации позволяет создавать высокие показатели работы, низкий уровень рециркуляции, самую бережную и тонкую обработку перфторуглеродных эмульсий и может использоваться в промышленных масштабах. The proposed method of sterilization using dynamic filtration allows you to create high performance, low recirculation, the most gentle and delicate treatment of perfluorocarbon emulsions and can be used on an industrial scale.
Таким образом, предлагаемый способ стерилизации перфторуглеродных кровезаменителей и различных сред на основе перфторуглеродных эмульсий с помощью метода "Кросс-флоу" (динамической фильтрацией) является эффективным и предпочтительным для полноценной стерилизации полидисперсных перфторуглеродных эмульсий с различными по размеру частицами и соответственно получения стерильных, нетоксичных, монодисперсных перфторуглеродных эмульсий с диаметром частиц, не превышающим 0,22 мкм, за счет отсечения крупнодисперсных частиц "мягким", "щадящим" способом. Thus, the proposed method for sterilization of perfluorocarbon blood substitutes and various media based on perfluorocarbon emulsions using the Cross Flow method (dynamic filtration) is effective and preferred for the complete sterilization of polydispersed perfluorocarbon emulsions with different particle sizes and, accordingly, to obtain sterile, non-toxic, monodisperse perfluorocarbon emulsions with a particle diameter not exceeding 0.22 microns, due to the cutting off of coarse particles "soft", "sparing m "way.
Стерилизационная фильтрация перфторуглеродных кровезаменителей и сред на основе перфторуглеродных эмульсий методом динамической фильтрации. Sterilization filtration of perfluorocarbon blood substitutes and media based on perfluorocarbon emulsions by dynamic filtration.
Пример 1. Перфторуглеродный кровезаменитель типа "Перфторан-плюс", имеющий следующий состав: перфтордекалин - 13 г; перфторметилциклогексилпиперидин - 6,5 г; (или ПФД/ПФМЦП в соотношение 2 : 1, в концентрации 20%), проксанола - 4%, натрия хлорида - 0,60 г; калия хлорида - 0,039 г; магния хлорида (в пересчете на сухое вещество) - 0,019 г; натрия гидрокарбоната 0,065 г; натрия фосфата однозамещенного (в пересчете на сухое вещество) - 0,02 г; глюкозы - 0,20 г; в 100 мл воды инъекционной; средний размер частиц эмульсии - 0,08 мкм. Example 1. Perfluorocarbon blood substitute type "Perftoran-plus", having the following composition: perfluorodecalin - 13 g; perfluoromethylcyclohexylpiperidine - 6.5 g; (or PFD / PFMTSP in the ratio 2: 1, at a concentration of 20%), proxanol - 4%, sodium chloride - 0.60 g; potassium chloride - 0.039 g; magnesium chloride (in terms of dry matter) - 0.019 g; sodium bicarbonate 0.065 g; monosubstituted sodium phosphate (in terms of dry matter) - 0.02 g; glucose - 0.20 g; in 100 ml of injectable water; the average particle size of the emulsion is 0.08 μm.
Нестерильную перфторуглеродную эмульсию типа "Перфторан-плюс" в количестве 10 л стерилизовали с помощью динамической фильтрации. До и после фильтрации эмульсии были осуществлены следующие контрольные замеры:
1. Средний размер частиц:
до фильтрации - 0,08 мкм;
после фильтрации - 0,05 мкм.The non-sterile perfluorocarbon emulsion of the type "Perftoran-plus" in the amount of 10 l was sterilized by dynamic filtration. Before and after filtration of the emulsion, the following control measurements were carried out:
1. The average particle size:
before filtration - 0.08 microns;
after filtration - 0.05 microns.
2. Стерильность эмульсии:
до фильтрации - не стерильно;
после фильтрации - стерильно.2. Sterility of the emulsion:
before filtration - not sterile;
after filtration - sterile.
3. Общий объем:
до фильтрации - 10 л;
после фильтрации - 9,5 л.3. Total amount:
before filtration - 10 l;
after filtration - 9.5 liters.
4. Максимальный диаметр частиц:
до фильтрации - от 0,2 до 0,4 мкм;
после фильтрации - не выше 0,22 мкм.4. Maximum particle diameter:
before filtration - from 0.2 to 0.4 microns;
after filtration - not higher than 0.22 microns.
Перфторуглеродная эмульсия пригодна к клиническому применению. Perfluorocarbon emulsion is suitable for clinical use.
Пример 2. Перфторуглеродный кровезаменитель типа "Фторан-5", имеющий следующий состав: перфтордекалин - 6,5 г; перфторметилциклогексилпиперидин - 3,3 г; (или ПФД/ПФМЦП в соотношении 2 :1, в концентрации 10%), проксанола - 2%, натрия хлорида - 0,60 г; калия хлорида - 0,039 г; магния хлорида (в пересчете на сухое вещество) - 0,019 г; натрия гидрокарбоната 0,065 г; натрия фосфата однозамещенного (в пересчете на сухое вещество) - 0,02 г; глюкозы - 0,20 г; в 100 мл воды инъекционной; средний размер частиц эмульсии - 0,07 мкм. Example 2. Perfluorocarbon blood substitute type "Ftoran-5", having the following composition: perfluorodecalin - 6.5 g; perfluoromethylcyclohexylpiperidine - 3.3 g; (or PFD / PFMTSP in the ratio 2: 1, at a concentration of 10%), proxanol - 2%, sodium chloride - 0.60 g; potassium chloride - 0.039 g; magnesium chloride (in terms of dry matter) - 0.019 g; sodium bicarbonate 0.065 g; monosubstituted sodium phosphate (in terms of dry matter) - 0.02 g; glucose - 0.20 g; in 100 ml of injectable water; the average particle size of the emulsion is 0.07 microns.
Нестерильную перфторуглеродную эмульсию типа "Фторан-5" в количестве 10 л стерилизовали с помощью динамической фильтрации. До и после фильтрации эмульсии были осуществлены следующие контрольные замеры:
1. Средний размер частиц:
до фильтрации - 0,07 мкм;
после фильтрации - 0,04 мкм.A non-sterile perfluorocarbon emulsion of the Ftoran-5 type in an amount of 10 L was sterilized by dynamic filtration. Before and after filtration of the emulsion, the following control measurements were carried out:
1. The average particle size:
before filtration - 0.07 microns;
after filtration, 0.04 μm.
2. Стерильность эмульсии:
до фильтрации - не стерильно;
после фильтрации - стерильно.2. Sterility of the emulsion:
before filtration - not sterile;
after filtration - sterile.
3. Общий объем:
до фильтрации - 10 л;
после фильтрации - 9,7 л.3. Total amount:
before filtration - 10 l;
after filtration - 9.7 liters.
4. Максимальный диаметр частиц:
до фильтрации - от 0,2 до 0,3 мкм;
после фильтрации - не выше 0,22 мкм.4. Maximum particle diameter:
before filtration - from 0.2 to 0.3 microns;
after filtration - not higher than 0.22 microns.
Перфторуглеродная эмульсия пригодна к клиническому применению. Perfluorocarbon emulsion is suitable for clinical use.
Пример 3. Перфторуглеродный кровезаменитель типа "Фторан-2,5", имеющий следующий состав: перфтордекалин - 3,3 г; перфторметилциклогексилпиперидин - 1,6 г; (или ПФД/ПФМЦП в соотношении 2 : 1, в концентрации 5%), проксанола - 1%, натрия хлорида - 0,60 г; калия хлорида - 0,039 г; магния хлорида (в пересчете на сухое вещество) - 0,019 г; натрия гидрокарбоната 0,065 г; натрия фосфата однозамещенного (в пересчете на сухое вещество) - 0,02 г; глюкозы - 0,20 г; в 100 мл воды инъекционной; средний размер частиц эмульсии - 0,05 мкм. Example 3. Perfluorocarbon blood substitute type "Ftoran-2.5", having the following composition: perfluorodecalin - 3.3 g; perfluoromethylcyclohexylpiperidine - 1.6 g; (or PFD / PFMTSP in the ratio 2: 1, at a concentration of 5%), proxanol - 1%, sodium chloride - 0.60 g; potassium chloride - 0.039 g; magnesium chloride (in terms of dry matter) - 0.019 g; sodium bicarbonate 0.065 g; monosubstituted sodium phosphate (in terms of dry matter) - 0.02 g; glucose - 0.20 g; in 100 ml of injectable water; the average particle size of the emulsion is 0.05 microns.
Нестерильную перфторуглеродную эмульсию типа "Фторан-2,5" в количестве 10 л стерилизовали с помощью динамической фильтрации. До и после фильтрации эмульсии были осуществлены следующие контрольные замеры:
1. Средний размер частиц:
до фильтрации - 0,05 мкм;
после фильтрации - 0,04 мкм.A non-sterile perfluorocarbon emulsion of the Ftoran-2.5 type in an amount of 10 L was sterilized by dynamic filtration. Before and after filtration of the emulsion, the following control measurements were carried out:
1. The average particle size:
before filtration - 0.05 microns;
after filtration, 0.04 μm.
2.Стерильность эмульсии:
до фильтрации - не стерильно;
после фильтрации - стерильно;
3. Общий объем:
до фильтрации - 10 л;
после фильтрации - 9,7 л.2. Sterility of the emulsion:
before filtration - not sterile;
after filtration - sterile;
3. Total amount:
before filtration - 10 l;
after filtration - 9.7 liters.
4. Максимальный диаметр частиц:
до фильтрации - от 0,2 до 0,28 мкм;
после фильтрации - не выше 0,22 мкм.4. Maximum particle diameter:
before filtration - from 0.2 to 0.28 microns;
after filtration - not higher than 0.22 microns.
Перфторуглеродная эмульсия пригодна к клиническому применению. Perfluorocarbon emulsion is suitable for clinical use.
Пример 4. Перфторуглеродная среда для внутреннего применения типа "Фторан-20", имеющая следующий состав: перфтордекалин - 26 г; перфторметилциклогексилпиперидин - 13 г; (или ПФД/ПФМЦП в соотношении 2 : 1, в концентрации 40%, проксанола - 8%, натрия хлорида - 0,60 г; в 100 мл воды инъекционной; средний размер частиц эмульсии - 0,08 мкм. Example 4. Perfluorocarbon medium for internal use of the type "Ftoran-20", having the following composition: perfluorodecalin - 26 g; perfluoromethylcyclohexylpiperidine - 13 g; (or PFD / PFMTSP in the ratio 2: 1, at a concentration of 40%, proxanol - 8%, sodium chloride - 0.60 g; in 100 ml of injection water; the average particle size of the emulsion is 0.08 μm.
Нестерильную перфторуглеродную среду типа "Фторан-20" в количестве 10 л стерилизовали с помощью динамической фильтрации. До и после фильтрации эмульсии были осуществлены следующие контрольные замеры:
1. Средний размер частиц:
до фильтрации - 0,08 мкм;
после фильтрации - 0,06 мкм.A non-sterile perfluorocarbon medium of the Ftoran-20 type in an amount of 10 L was sterilized by dynamic filtration. Before and after filtration of the emulsion, the following control measurements were carried out:
1. The average particle size:
before filtration - 0.08 microns;
after filtration, 0.06 μm.
2. Стерильность эмульсии:
до фильтрации - не стерильно;
после фильтрации - стерильно.2. Sterility of the emulsion:
before filtration - not sterile;
after filtration - sterile.
3. Общий объем:
до фильтрации - 10 л;
после фильтрации - 9,4 л.3. Total amount:
before filtration - 10 l;
after filtration - 9.4 liters.
4. Максимальный диаметр частиц:
до фильтрации - от 0,2 до 0,4 мкм;
после фильтрации - не выше 0,22 мкм.4. Maximum particle diameter:
before filtration - from 0.2 to 0.4 microns;
after filtration - not higher than 0.22 microns.
Перфторуглеродная эмульсия пригодна к клиническому применению. Perfluorocarbon emulsion is suitable for clinical use.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001108432A RU2200582C2 (en) | 2001-04-02 | 2001-04-02 | Method of sterilizing perfluorocarbon blood substitutes and various media based of perfluorocarbon emulsions |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001108432A RU2200582C2 (en) | 2001-04-02 | 2001-04-02 | Method of sterilizing perfluorocarbon blood substitutes and various media based of perfluorocarbon emulsions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2200582C2 true RU2200582C2 (en) | 2003-03-20 |
| RU2001108432A RU2001108432A (en) | 2003-08-20 |
Family
ID=20247793
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001108432A RU2200582C2 (en) | 2001-04-02 | 2001-04-02 | Method of sterilizing perfluorocarbon blood substitutes and various media based of perfluorocarbon emulsions |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2200582C2 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2259819C1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-10 | Кузнецова Ирина Николаевна | Emulsion of perfluoroorganic compounds of medicinal indication and method for its obtaining |
| WO2007105978A1 (en) * | 2006-03-14 | 2007-09-20 | Sergey Ivanovich Vorobyev | Perfluorocarbon gas transferring emulsion for medico-biological use, the composition and the production method thereof a medicinal agent |
| RU2745290C2 (en) * | 2019-04-12 | 2021-03-23 | Ирина Николаевна Кузнецова | Emulsion of perfluorocarbon compounds for biomedical purposes and a method for its production |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2070033C1 (en) * | 1994-11-28 | 1996-12-10 | Воробьев Сергей Иванович | Method of preparing perfluorocarbon emulsion for medicinal aims |
| US5789570A (en) * | 1994-11-30 | 1998-08-04 | Degussa Aktiengesellschaft | Swellable starch ester and methods of its production and use |
-
2001
- 2001-04-02 RU RU2001108432A patent/RU2200582C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2070033C1 (en) * | 1994-11-28 | 1996-12-10 | Воробьев Сергей Иванович | Method of preparing perfluorocarbon emulsion for medicinal aims |
| US5789570A (en) * | 1994-11-30 | 1998-08-04 | Degussa Aktiengesellschaft | Swellable starch ester and methods of its production and use |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2259819C1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-10 | Кузнецова Ирина Николаевна | Emulsion of perfluoroorganic compounds of medicinal indication and method for its obtaining |
| WO2005089739A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-29 | Germanov, Evgeny Pavlovich | Medical emulsion of perfluororganic compounds and method for the production thereof |
| EA010315B1 (en) * | 2004-03-01 | 2008-08-29 | ГЕРМАНОВ, Евгений Павлович | Medical emulsion of perfluororganic compounds and methods for the production thereof |
| US7842730B2 (en) | 2004-03-01 | 2010-11-30 | Evgeny Pavlovich Germanov | Medical emulsion of perfluororganic compounds and method for the production thereof |
| WO2007105978A1 (en) * | 2006-03-14 | 2007-09-20 | Sergey Ivanovich Vorobyev | Perfluorocarbon gas transferring emulsion for medico-biological use, the composition and the production method thereof a medicinal agent |
| RU2745290C2 (en) * | 2019-04-12 | 2021-03-23 | Ирина Николаевна Кузнецова | Emulsion of perfluorocarbon compounds for biomedical purposes and a method for its production |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4423077A (en) | Perfluorochemical emulsion artificial blood | |
| DE60030682T2 (en) | TWO-PARTICULAR BICARBONATE SOLUTION FOR PERITONEAL DIALYSIS OR AS A SUBSTITUTION SOLUTION FOR CONTINUOUS NOISE SUBSTITUTION THERAPY | |
| US5114932A (en) | Hyperosmolar oxyreplete hemosubstitute | |
| US3823091A (en) | Stable emulsion of fluorocarbon particles | |
| CA1336494C (en) | Emulsions of highly fluorinated organic compounds | |
| AU696655B2 (en) | Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanocrystal formulation | |
| AU2011315839B2 (en) | Cytopheresic cartridge and use thereof | |
| JPH02160724A (en) | Hemoglobin complex emulsion | |
| EP3608455B1 (en) | Porous fiber and adsorption column | |
| GB2124079A (en) | Process for prolonging retention of emulsion particles in the bloodstream | |
| JP2002520133A (en) | Composite membranes and methods for making such membranes | |
| US4497829A (en) | Process for preparing perfluorochemical emulsion artificial blood | |
| DK152256B (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF A STABLE BLOOD REMOVAL | |
| DE2624815A1 (en) | INJECTABLE POWER-FREE HAEMOGLOBIN SOLUTION AND METHOD FOR MANUFACTURING IT | |
| Geycr | Perfluorochemicals as oxygen transport vehicles | |
| RU2070033C1 (en) | Method of preparing perfluorocarbon emulsion for medicinal aims | |
| RU2200582C2 (en) | Method of sterilizing perfluorocarbon blood substitutes and various media based of perfluorocarbon emulsions | |
| RU2122404C1 (en) | Method of preparing perfluoroorganic compounds-base emulsion for medical-biological purposes | |
| RU2200544C1 (en) | Method of sterile perfluorocarbon emulsions preparing for artificial perfluorocarbon blood substitutes | |
| JP2016106131A (en) | Counter-pressure filtration of protein | |
| DE60022759T2 (en) | ERYTHROPOIETIN FORMULATIONS OF THE MULTI-DOSE TYPE | |
| RU2199311C2 (en) | Composition of perfluorocarbon blood substitute based on emulsion of perfluoroorganic compounds for medical-biological aims | |
| RU2393849C2 (en) | Medical emulsion of perfluororganic compounds, method of preparation and method of application | |
| RU2001111373A (en) | COMPOSITION OF PERFLUOROUS CARBIDE SUBSTITUTE BASED ON PERFUORORGANIC COMPOUNDS EMULSION FOR MEDICAL AND BIOLOGICAL PURPOSES | |
| RU2001108432A (en) | Method for sterilization of perfluorocarbon blood substitutes and various media based on perfluorocarbon emulsions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100403 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20110420 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120403 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20130520 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170403 |