RU2296565C2 - Производные имидазола, модулирующие натриевые каналы - Google Patents
Производные имидазола, модулирующие натриевые каналы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2296565C2 RU2296565C2 RU2004100843/15A RU2004100843A RU2296565C2 RU 2296565 C2 RU2296565 C2 RU 2296565C2 RU 2004100843/15 A RU2004100843/15 A RU 2004100843/15A RU 2004100843 A RU2004100843 A RU 2004100843A RU 2296565 C2 RU2296565 C2 RU 2296565C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- imidazole
- diphenyl
- carbon atoms
- radical
- linear
- Prior art date
Links
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 title claims abstract description 12
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 title claims abstract description 12
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 61
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 26
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 15
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 15
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- DJDWXDSQUIVYCH-UHFFFAOYSA-N 2-hexyl-5-[4-(2-methylpropyl)phenyl]-1h-imidazole Chemical compound N1C(CCCCCC)=NC(C=2C=CC(CC(C)C)=CC=2)=C1 DJDWXDSQUIVYCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- YRTWSYCDABKYJH-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-2-undecan-6-yl-1h-imidazole Chemical compound N1C(C(CCCCC)CCCCC)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 YRTWSYCDABKYJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WVLUZNRUWAFQDH-UHFFFAOYSA-N 5-(4-tert-butylphenyl)-2-heptan-4-yl-1h-imidazole Chemical compound N1C(C(CCC)CCC)=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=C1 WVLUZNRUWAFQDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XYWGMJFQZHLYDO-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2-undecan-6-yl-1h-imidazole Chemical compound N1C(C(CCCCC)CCCCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 XYWGMJFQZHLYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DBIGQNHMYZOGHI-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexylmethyl)-5-(4-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CNC(CC2CCCCC2)=N1 DBIGQNHMYZOGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YYMZWUWSXLFGKS-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-2-[1-[4-(2-methylpropyl)phenyl]ethyl]-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(C)C1=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1 YYMZWUWSXLFGKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NVKSAJSWRHMINF-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-2-heptan-4-yl-1h-imidazole Chemical compound N1C(C(CCC)CCC)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 NVKSAJSWRHMINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GNEKBQSBRDQKEH-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2-(3-phenylpropyl)-1h-imidazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCC(NC=1)=NC=1C1=CC=CC=C1 GNEKBQSBRDQKEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 4
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- -1 postherpetic pain Chemical compound 0.000 description 106
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 18
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- ISNYUQWBWALXEY-UHFFFAOYSA-N Batrachotoxin Natural products C=1CC2(C3=CCC4C5(C)CCC(C4)(O)OC53C(O)C3)OCCN(C)CC32C=1C(C)OC(=O)C=1C(C)=CNC=1C ISNYUQWBWALXEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 3
- ISNYUQWBWALXEY-OMIQOYQYSA-N tsg6xhx09r Chemical compound O([C@@H](C)C=1[C@@]23CN(C)CCO[C@]3(C3=CC[C@H]4[C@]5(C)CC[C@@](C4)(O)O[C@@]53[C@H](O)C2)CC=1)C(=O)C=1C(C)=CNC=1C ISNYUQWBWALXEY-OMIQOYQYSA-N 0.000 description 3
- 0 *c1c(-c2c(*)c(*)c(*c3c(*)c(*)c(*)c(*)c3*)c(*)c2*)[n](*)c(*)n1 Chemical compound *c1c(-c2c(*)c(*)c(*c3c(*)c(*)c(*)c(*)c3*)c(*)c2*)[n](*)c(*)n1 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMUYENAAZXDZQM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;nonane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCCC CMUYENAAZXDZQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- KEAGRYYGYWZVPC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-methylpropyl)phenyl]ethanone Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 KEAGRYYGYWZVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFDPCVMXSXYDQA-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyridin-1-ium;hydrobromide Chemical compound Br.C=C[N+]1=CC=CC=C1 LFDPCVMXSXYDQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWQGVMAZXFPKFB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropyl)-5-phenyl-1h-imidazole Chemical compound N1C(CC(C)C)=NC=C1C1=CC=CC=C1 DWQGVMAZXFPKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGHGZRVXCKCJGX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-phenylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1 KGHGZRVXCKCJGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQUBVKCMLJPLLH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[4-(2-methylpropyl)phenyl]ethanone Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 JQUBVKCMLJPLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZWPFKGGJAECGQ-UHFFFAOYSA-N 2-butan-2-yl-5-phenyl-1h-imidazole Chemical compound N1C(C(C)CC)=NC=C1C1=CC=CC=C1 YZWPFKGGJAECGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022306 Cerebral injury Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000021965 Glossopharyngeal Nerve disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000005659 Kindler reaction Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108050002826 Neuropeptide Y Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000012301 Neuropeptide Y receptor Human genes 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N Veratridine Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)OC1C2(O)OC34CC5(O)C(CN6C(CCC(C)C6)C6(C)O)C6(O)C(O)CC5(O)C4CCC2C3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229930190169 catharsitoxin Natural products 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 208000012696 congenital leptin deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 201000005442 glossopharyngeal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N ibufenac Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002795 scorpion venom Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N tetrodotoxin Chemical compound O([C@@]([C@H]1O)(O)O[C@H]2[C@@]3(O)CO)[C@H]3[C@@H](O)[C@]11[C@H]2[C@@H](O)N=C(N)N1 CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N 0.000 description 1
- 229950010357 tetrodotoxin Drugs 0.000 description 1
- CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N tetrodotoxin Natural products C12C(O)NC(=N)NC2(C2O)C(O)C3C(CO)(O)C1OC2(O)O3 CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000542 thalamic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N veratridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)O[C@@H]1[C@@]2(O)O[C@]34C[C@@]5(O)[C@H](CN6[C@@H](CC[C@H](C)C6)[C@@]6(C)O)[C@]6(O)[C@@H](O)C[C@@]5(O)[C@@H]4CC[C@H]2[C@]3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Networks Using Active Elements (AREA)
- Control Of Transmission Device (AREA)
- Molds, Cores, And Manufacturing Methods Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к новому применению соединений общей формулы (I), для получения лекарственного средства для модулирования натриевых каналов и, в частности, для лечения боли (например, невропатической боли), эпилепсии, нейродегенеративных состояний и биполярных состояний. 3 н. и 7 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к новым производным имидазола, модулирующим натриевые каналы, их получению и их терапевтическим применениям.
Соединения, модулирующие натриевые каналы, очень полезны для терапевтических применений, таких как:
лечение или профилактика боли, и в частности:
невропатической боли, такой как невралгия тройничного нерва, боли, связанной с вирусными или ретровирусными заболеваниями (например, боли, связанной с герпесом, такой как постгерпетическая боль, боли, связанной с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), или боли, связанной с опоясывающим лишаем), диабетической невропатии, глоссофарингеальной невралгии, вторичной радикулопатии и невропатии, связанной с метастатическими инфильтрациями, болезненного ожирения и боли, связанной с ожогами,
мигрени,
послеоперационной боли,
центральной боли в результате инсультов, таламических поражений и множественного склероза,
хронической боли, и
боли, связанной с раковым заболеванием;
лечение эпилепсии;
лечение нарушений сердечного ритма;
лечение нарушений, связанных с нейродегенерацией, и в частности
инсультов,
церебральных травм и
нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический латеральный склероз;
лечение депрессии и биполярных нарушений;
лечение слизистого колита;
лечение диабетической ретинопатии.
Соединения, соответствующие общей формуле (I), которая определена ниже, представляют модуляторы натриевых каналов и, следовательно, могут быть использованы для лечения упомянутых ранее заболеваний/нарушений.
Патентная заявка РСТ WO 95/00493 описывает синтез промежуточных соединений общей формулы (А1)
где R8, в частности, представляет алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или необязательно замещенный фенилалкильный радикал;
и R9 и R10, в частности, независимо представляют атом водорода, алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или фенильный радикал, необязательно замещенный одним или более радикалами, выбранными в частности из атома галогена и гидроксильного, алкильного или алкоксильного радикала.
Однако фармакологические свойства для данных соединений не описаны.
Патент США 5840721 описывает агенты, полезные для восстановления чувствительности раковых клеток, устойчивых к обработке химиотерапевтическими агентами, соответствующие общей формуле (А2)
где R1, в частности, представляет необязательно замещенный аралкильный радикал;
R2 и R3, в частности, независимо представляют атом водорода, алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или фенильный радикал, необязательно замещенный одним или более радикалами, выбранными, в частности, из атома галогена и алкильного или алкоксильного радикала;
и R4, в частности, представляет атом водорода.
Патентная заявка РСТ WO 00/57877 описывает агенты, блокирующие натриевые каналы, и, в частности, агенты общей формулы (А3)
где R1 в частности представляет атом водорода;
R2 и R3 в частности независимо представляют атом водорода или алкильный радикал с 1-10 атомами углерода, циклоалкильный радикал или арильный радикал;
Х представляет O, S или радикал NR15, где R15 представляет атом водорода, алкильный или циклоалкильный радикал;
и R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 и R13 независимо представляют (в частности) атом водорода, атом галогена и алкильный, гидроксильный или алкоксильный радикал.
Патентная заявка РСТ WO 01/26656 описывает агенты, модулирующие натриевые каналы, и в частности агенты общей формулы (А4)
где А представляет (в частности) необязательно замещенный фенильный или дифенильный радикал;
В представляет (в частности) атом водорода или алкильный радикал;
Х представляет (в частности) NR38, где R38 представляет в частности атом водорода или алкильный радикал;
n равно целому числу от 0 до 6;
Ω представляет один из радикалов NR46R47 или OR48, где R46 и R47 независимо представляют (в частности) атом водорода или алкильный, циклоалкильный или циклоалкилалкильный радикал, и R48 представляет атом водорода или алкильный радикал.
Однако, как указано в ряде документов известного уровня техники, представленных в патентной заявке РСТ WO 00/57877, по-видимому одним из существенных элементов для получения активности, модулирующей натриевые каналы, является феноксифенильный фрагмент (Х представляет О), или фенилтиофенильный фрагмент (Х представляет S), или анилинофенильный фрагмент (Х представляет NR15).
Кроме того, патентная заявка РСТ WO 00/71120 описывает агенты с антибактериальной активностью, которые в частности соответствуют общей формуле (А5)
где R1 представляет С1-4 алкильный, Ar, 2-тиенильный или 3-тиенильный радикал;
R2 представляет С1-4 алкильный, Ar радикал;
n равно целому числу от 0 до 3; и
Ar представляет фенил или нафтил, необязательно замещенный от 1 до 3 раз такими заместителями, как С1-4 алкил, С1-4 алкокси, CF3, F, Cl, Br, I, фенил или метилендиокси, причем указанные заместители можно получить путем химического синтеза, и они являются стабильными.
Патентная заявка РСТ WO 01/44201 описывает антагонисты рецептора Y5 нейропептида Y, которые в частности соответствуют общей формуле (А6)
где R представляет (в частности) С1-6 алкильный, С3-7 циклоалкильный, гетероциклоалкильный, гетероциклоалкил(С1-6) алкильный, или гетероарил(С1-6)алкильный радикал, или также радикал
причем R9 представляет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из атома водорода, атома галогена и С1-6 алкильного или С1-6 алкоксильного радикала, и R10 и R11 независимо выбраны (в частности) из атома водорода и С1-6 алкильного радикала;
Х представляет =СН- или =N-: и
Y представляет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из атома водорода, атома галогена или тригалогеналкила, С1-6 алкила, С1-6 алкенила, С3-7 циклоалкила, С1-6 алкильного радикала, замещенного С3-7 циклоалкилом, -ОН,-О(С1-6)алкилом, -SH, -S(С1-6)алкилом или -CN.
В заключение, статья Suenaga и др. (Tetrahedron Letters (2001), 42, 7079-81) описывает катарситоксины D и E, а именно 2-(2-метилпропил)-5-фенилимидазол и 2-(1-метилпропил)-5-фенилимидазол, соответственно. Однако биологические свойства данных токсинов еще следует изучить.
Согласно данному изобретению соединения общей формулы (I)
где R1 представляет линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 3 до 16 атомов углерода (предпочтительно от 4 до 16 атомов углерода и более предпочтительно от 6 до 12 атомов углерода), или циклоалкилалкил,
или также R1 представляет аралкильный радикал, необязательно замещенный по арильной группе от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкильного или алкоксильного радикала;
R2 представляет фенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкильного или алкоксильного радикала,
или также R2 представляет дифенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 4 раз одним или более заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкильного или алкоксильного радикала;
R3 представляет атом водорода или алкильный радикал;
и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать для получения лекарственного средства, предназначенного для модулирования натриевых каналов.
Если иначе не указано, алкил обозначает линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода. Циклоалкил, если иначе не указано, обозначает моноциклическую углеродную систему, содержащую от 3 до 7 атомов углерода. Арил обозначает карбоциклический арильный радикал, если иначе не указано. Карбоциклический арил обозначает карбоциклическую систему, включающую, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо (и в частности фенильный радикал, который может быть обозначен Ph, или нафтильный радикал).
Алкоксильные радикалы, аралкильные и циклоалкилалкильные радикалы обозначают, соответственно, алкоксильные, аралкильные и циклоалкилалкильные радикалы, алкильный радикал которых имеет указанное выше значение. Линейный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, обозначает в частности метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, втор-бутильный и трет-бутильный, пентильный, неопентильный, изопентильный, гексильный, изогексильный радикалы. Наконец, атом галогена обозначает атомы фтора, хлора, брома или йода.
Фармацевтически приемлемые соли обозначают в частности соли присоединения неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, фосфат, дифосфат и нитрат, или соли присоединения органических кислот, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, пара-толуолсульфонат, памоат и стеарат. В объем настоящего изобретения включены также соли, образованные основаниями, такими как гидроксид натрия или калия, если их можно применять. Для других примеров фармацевтически приемлемых солей можно сделать ссылку на "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Предпочтительно соединения общей формулы (I) являются такими соединениями, которые обладают, по меньшей мере, одной из следующих характеристик:
R1, представляющий линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 3 до 16 атомов углерода, или циклоалкилалкил, или также R1, представляющий аралкильный радикал, необязательно замещенный по арильной группе от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из алкильных радикалов;
R2, представляющий фенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкильного радикала, или также R2, представляющий дифенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 4 раз одним или более заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкильного радикала;
R3, представляющий атом водорода.
Более предпочтительно, соединения общей формулы (I) являются такими соединениями, которые обладают, по меньшей мере, одной из следующих характеристик;
R1, представляющий линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 4 до 16 атомов углерода, или циклоалкилалкильный радикал, в котором алкильный радикал содержит от 1 до 4 атомов углерода, или также R1, представляющий аралкильный радикал, в котором алкильный радикал содержит от 1 до 4 атомов углерода, причем указанный аралкильный радикал необязательно замещен по арильной группе от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из алкильных радикалов;
R2, представляющий фенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкильного радикала, или также R2, представляющий дифенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 4 раз одним или более атомами галогена;
R3, представляющий атом водорода.
Еще более предпочтительно, соединения общей формулы (I) являются такими соединениями, которые обладают, по меньшей мере, одной из следующих характеристик:
R1, представляющий линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 6 до 16 атомов углерода, или циклоалкилалкильный радикал, в котором алкильный радикал содержит от 1 до 4 атомов углерода, или также R1, представляющий аралкильный радикал, в котором алкильный радикал содержит от 1 до 4 атомов углерода, причем указанный аралкильный радикал необязательно замещен по арильной группе от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из алкильных радикалов;
R2, представляющий фенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкильного радикала, или также R2, представляющий дифенильный радикал, необязательно замещенный атомом галогена;
R3, представляющий атом водорода.
В особо предпочтительном варианте соединения общей формулы (I) являются такими соединениями, в которых R1 представляет разветвленный алкильный радикал, содержащий от 6 до 16 атомов углерода, более предпочтительно от 7 до 16 атомов углерода и еще более предпочтительно от 8 до 16 атомов углерода (и в частности от 8 до 12 атомов углерода). Особо предпочтителен вариант, где R1 представляет радикал -CHR4R5, в котором R4 представляет радикал -(СН2)р-СН3 и R5 представляет радикал -(СН2)q-СН3, причем р и q равны целым числам, так что их сумма р+q больше или равна 7 и меньше или равна 16 и предпочтительно больше или равна 8 или 10 и меньше или равна 12 или 16.
Также в особо предпочтительном варианте соединения общей формулы (I) являются такими соединениями, в которых R1 представляет циклоалкилалкильный радикал, в котором алкильный радикал предпочтительно содержит от 1 до 4 атомов углерода (причем циклоалкильный радикал предпочтительно представляет циклогексильный радикал).
Еще в особо предпочтительном варианте соединения общей формулы (I) являются такими соединениями, в которых R2 представляет дифенильный радикал, необязательно замещенный атомом галогена или алкильным радикалом (и предпочтительно дифенильный радикал, замещенный атомом галогена или алкильным радикалом, в особенности дифенильный радикал, замещенный атомом галогена). Согласно данному изобретению соединения общей формулы (I) можно, в частности, использовать для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики боли, лечения или профилактики эпилепсии, лечения нарушений сердечного ритма, лечения нарушений, связанных с нейродегенерацией, лечения депрессии и биполярных нарушений, лечения слизистого колита или лечения диабетической ретинопатии. Полученное лекарственное средство предпочтительно предназначено для лечения или профилактики боли или эпилепсии (и более предпочтительно для лечения или профилактики боли).
Данное изобретение относится, в частности, к упомянутым выше применениям с использованием следующих соединений общей формулы (I) (описаны в примерах):
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(4-изобутилбензил)-1Н-имидазол;
2-гексил-4-(4-изобутилфенил)-1Н-имидазол;
4-фенил-2-(3-фенилпропил)-1Н-имидазол;
2-(1-пентилгексил)-4-фенил-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-(1-пентилгексил)-1Н-имидазол;
2-(циклогексилметил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пентилгексил)-1Н-имидазол;
4-(4-трет-бутилфенил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(4'-бром-1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(2-циклогексилэтил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-гексил-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-[1-(4-изобутилфенил)этил]-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-[1-(4-изобутилфенил)этил]-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-фенилэтил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(циклогексилметил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(3-циклогексилпропил)-1Н-имидазол;
а также их фармацевтически приемлемых солей.
Для данного применения предпочтительны следующие соединения:
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(4-изобутилбензил)-1Н-имидазол;
2-гексил-4-(4-изобутилфенил)-1Н-имидазол;
2-(1-пентилгексил)-4-фенил-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-(1-пентилгексил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пентилгексил)-1Н-имидазол;
4-(4-трет-бутилфенил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(2-циклогексилэтил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-гексил-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-[1-(4-изобутилфенил)этил]-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(циклогексилметил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(3-циклогексилпропил)-1Н-имидазол;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
Данное изобретение относится также к соединениям общей формулы (II), в качестве лекарственных средств
где R1 представляет линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 3 до 16 атомов углерода (и предпочтительно от 4 до 16 атомов углерода и более предпочтительно от 6 до 12 атомов углерода), или циклоалкилалкил,
или также R1 представляет аралкильный радикал, необязательно замещенный по арильной группе от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкильного или алкоксильного радикала;
R2 представляет фенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкильного или алкоксильного радикала,
или также R2 представляет дифенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 4 раз одним или более заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкильного или алкоксильного радикала;
R3 представляет атом водорода или алкильный радикал;
при условии, что
- если R2 представляет фенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкильного или алкоксильного радикала, то R1 не является ни линейным или разветвленным алкильным радикалом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, ни радикалом
в котором R9 представляет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из атома водорода, атома галогена и линейного или разветвленного алкильного или алкоксильного радикала, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, и R10 и R11 независимо выбраны (в частности) из атома водорода и линейного или разветвленного алкильного радикала, содержащего от 1 до 6 атомов углерода;
- если R2 представляет незамещенный дифенильный радикал или если R2 представляет фенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и одного из линейных или разветвленных алкильных или алкоксильных радикалов, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, то R1 не является радикалом -(СН2)n-Z, в котором n равно целому числу от 0 до 3, и Z представляет линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или фенильный или нафтильный радикал, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена и линейные или разветвленные алкильные или алкоксильные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода;
а также их фармацевтически приемлемым солям.
Данное изобретение относится, в частности, к следующим соединениям общей формулы (II) в качестве лекарственных средств:
2-(1-пентилгексил)-4-фенил-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-(1-пентилгексил)-1Н-имидазол;
2-(циклогексилметил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пентилгексил)-1Н-имидазол;
4-(4-трет-бутилфенил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(4'-бром-1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(2-циклогексилэтил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-[1-(4-изобутилфенил)этил]-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-фенилэтил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(циклогексилметил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(3-циклогексилпропил)-1Н-имидазол;
а также их фармацевтически приемлемым солям.
Предпочтения, указанные для соединений общей формулы (I), относятся также к соединениям общей формулы (II) с соответствующими изменениями.
Данное изобретение относится также к соединениям общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, выбранным из следующих соединений, как лекарственным средствам:
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(4-изобутилбензил)-1Н-имидазол;
2-гексил-4-(4-изобутилфенил)-1Н-имидазол;
4-фенил-2-(3-фенилпропил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-гексил-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-[1-(4-изобутилфенил)этил]-1Н-имидазол;
а также их фармацевтически приемлемым солям.
Кроме того, данное изобретение относится также к соединениям общей формулы (III)
где R1 представляет линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 3 до 16 атомов углерода (предпочтительно от 4 до 16 атомов углерода и более предпочтительно от 6 до 12 атомов углерода), или циклоалкилалкил,
или также R1 представляет аралкильный радикал, необязательно замещенный по арильной группе от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкильного или алкоксильного радикала;
R2 представляет фенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкильного или алкоксильного радикала,
или также R2 представляет дифенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 4 раз одним или более заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкильного или алкоксильного радикала;
R3 представляет атом водорода или алкильный радикал;
при условии, что
- если R2 представляет незамещенный дифенильный радикал или если R2 представляет фенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и одного из линейных или разветвленных алкильных или алкоксильных радикалов, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, то R1 не является радикалом -(СН2)n-Z, в котором n равно целому числу от 0 до 3, и Z представляет линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или фенильный или нафтильный радикал, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена и линейные или разветвленные алкильные или алкоксильные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода; и
- если R2 представляет фенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкильного или алкоксильного радикала, то R1 не является ни линейным или разветвленным алкильным радикалом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, ни радикалом
в котором R9 представляет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из атома водорода, атома галогена и линейного или разветвленного алкильного или алкоксильного радикала, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, и R10 и R11 независимо выбраны (в частности) из атома водорода и линейного или разветвленного алкильного радикала, содержащего от 1 до 6 атомов углерода;
а также их солям.
Данное изобретение относится, в частности, к следующим соединениям общей формулы (III) в качестве новых промышленных продуктов:
2-(1-пентилгексил)-4-фенил-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-(1-пентилгексил)-1Н-имидазол;
2-(циклогексилметил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пентилгексил)-1Н-имидазол;
4-(4-трет-бутилфенил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(4'-бром-1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(2-циклогексилэтил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-[1-(4-изобутилфенил)этил]-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-фенилэтил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(циклогексилметил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(3-циклогексилпропил)-1Н-имидазол;
или их солям.
Предпочтения, указанные для соединений общей формулы (I), относятся также к соединениям общей формулы (III) с соответствующими изменениями, однако за исключением солей, которые необязательно являются фармацевтически приемлемыми солями.
Данное изобретение относится также к соединениям общей формулы (I) или их солям в качестве новых промышленных продуктов, выбранных из следующих:
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(4-изобутилбензил)-1Н-имидазол;
2-гексил-4-(4-изобутилфенил)-1Н-имидазол;
4-фенил-2-(3-фенилпропил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-гексил-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-[1-(4-изобутилфенил)этил]-1Н-имидазол
и их солям.
Кроме того, данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно соединение общей формулы (II) или (III), как определено ранее, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения. Предметом данного изобретения являются также фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно соединение, описанное в примерах 1-18 (иногда в виде соли), или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
Данное изобретение относится также, в частности, к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента соединение общей формулы (I) или одну из его фармацевтически приемлемых солей, выбранных из следующих:
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(4-изобутилбензил)-1Н-имидазол;
2-гексил-4-(4-изобутилфенил)-1Н-имидазол;
4-фенил-2-(3-фенилпропил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-гексил-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-[1-(4-изобутилфенил)этил]-1Н-имидазол
и их фармацевтически приемлемые соли.
Данное изобретение относится также к применению соединения общей формулы (II) или (III), как определено ранее, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для получения лекарственного средства, предназначенного для модулирования натриевых каналов.
Что касается лекарственных средств, фармацевтических композиций и указанных выше применений, предпочтения, описанные для соединений общей формулы (I), относятся к соединениям общих формул (II) и (III) с соответствующими изменениями.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение данного изобретения, могут быть в твердом виде, например в виде порошка, гранул, таблеток, желатиновых капсул, липосом или суппозиториев. Подходящими твердыми носителями (supports) могут быть, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и воски.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение данного изобретения, могут быть также в жидком виде, например в виде растворов, эмульсий, суспензий или сиропов. Подходящими жидкими носителями могут быть, например, вода, органические растворители, такие как глицерин или гликоли, а также их смеси в воде при различных пропорциях.
Введение лекарственного средства по данному изобретению можно проводить локальным, пероральным, парентеральным способом, путем внутримышечной инъекции и др.
Дозировка продукта по настоящему изобретению, необходимая для лечения указанных выше заболеваний или нарушений, меняется в соответствии со способом введения, возрастом и массой тела пациента, подлежащего лечению, а также с состоянием последнего и окончательно будет определяться лечащим врачом или ветеринаром. Таким образом, количество, определяемое лечащим врачом или ветеринаром, называют здесь «терапевтически эффективным количеством». Как указание, вводимая доза, рассматриваемая для лекарственных средств данного изобретения, составляет от 0,1 мг до 10 г в зависимости от типа используемого активного соединения.
Согласно данному изобретению соединения общей формулы (I) можно получить описанными далее способами.
ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединения общей формулы (I) можно получить согласно методикам, аналогичным описанным в заявке WO 01/26656, и/или согласно методикам, объясненным здесь далее. Все соединения общей формулы (II) или (III), конечно, можно получить таким же способом, как соединения общей формулы (I).
Согласно данному изобретению соединения общей формулы (I) можно получить путем синтеза, суммированного далее на схеме 1.
Схема 1
Согласно данному способу получения кислоты общей формулы (IV) можно циклизовать в виде имидазольных производных общей формулы (I), схема 1, добавляя карбонат цезия, с последующей конденсацией с α-галогенкетоном общей формулы (V), добавляя далее большой избыток ацетата аммония (например, 15 или 20 эквивалентов на эквивалент кислоты общей формулы (IV)). Данное взаимодействие предпочтительно проводить в смеси ксилолов и при нагревании (можно также, если необходимо, одновременно удалять образовавшуюся при взаимодействии воду).
Получение некоторых кислот общей формулы (IV)
Кислоты общей формулы (IV)1
где R4, R5 и R6 независимо представляют атомы водорода или алкильный радикал, и n предпочтительно равно целому числу от 1 до 6, можно получить по реакции Вильгеродта-Киндлера, как показано ниже на схеме 2.
Арилкетоны общей формулы (VI), где R4, R5 и R6 имеют такие же значения, как указано для общей формулы (IV)1, обрабатывают серой в присутствии избытка первичного или вторичного амина (например, морфолина) при нагревании. После охлаждения до температуры окружающей среды и концентрирования досуха добавляют раствор бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте и получают требуемую кислоту.
Получение α-галогенкетонов общей формулы (V)
α-Галогенкетоны общей формулы (V), если они не доступны коммерчески, можно получить из соответствующих кетонов способами галогенирования, известными специалистам в данной области. Например, в случае α-бромкетона можно применять взаимодействие с агентом бромирования, таким как CuBr2 (J. Org. Chem. (1964), 29, 3459), бром (J. Het. Chem. (1988), 25, 337), N-бромсукцинимид (J. Amer. Chem. Soc. (1980), 102, 2838) в присутствии уксусной кислоты в растворителе, таком как этилацетат или дихлорметан, HBr или Br2 в простом эфире, этаноле или уксусной кислоте (Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6 (3), 253-258); (J. Med. Chem. (1988), 31(10), 1910-1918); (J. Amer. Chem. Soc. (1999), 121, 24) или также бромирующую смолу, такую как PVPHP смола (поли(винилпиридинийгидробромидпербромид) в растворителе, таком как метанол, дихлорметан или толуол (J. Macromol. Sci. Chem. (1977), A11,(3) 507-514).
Если не определено по-другому, все используемые здесь технические и научные термины имеют такие же значения, которые обычно приняты специалистами в данной области, к которой относится данное изобретение. Аналогично, все публикации, патентные заявки, все патенты и все другие ссылки, упоминаемые здесь, включены в виде ссылок.
Следующие примеры представлены для иллюстрации указанных выше методик и никоим образом не должны рассматриваться как ограничение объема изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: 4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(4-изобутилбензил)-1Н-имидазол
1.1) (4-изобутилфенил)уксусная кислота
Смесь, содержащую пара-изобутилацетофенон (7 г, 40 ммоль), 10 мл морфолина и серу (2,45 г, 78 ммоль), подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем концентрируют реакционную среду досуха и добавляют 50 мл 33% раствора бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте. Полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч, затем снижают температуру обратно до 23°С. Реакционную среду, к которой добавляют маленькими порциями толуол, снова концентрируют досуха. Остаток переносят в ацетон и отфильтровывают соли на фритте. Добавляют животный уголь и нагревают суспензию при кипении с обратным холодильником в течение двух часов с последующим фильтрованием через целит, фильтрат концентрируют досуха до перегонки в вакууме (Р 0,7 тор; Т 125-130°С). Окрашенное в желтый цвет твердое вещество получают при температуре окружающей среды (выход 33%). Т. пл. 78-80°С.
1.2) 4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(4-изобутилбензил)-1Н-имидазол
Полученную выше смесь, содержащую промежуточный продукт 1.1 (1,2 г, 6,76 ммоль) с карбонатом цезия (1,1 г, 3,38 ммоль) в 30 мл метанола, перемешивают при температуре окружающей среды в течение одного часа. Растворитель выпаривают, затем переносят остаток в 30 мл диметилформамида. Далее добавляют 2-бром-4'-фенилацетофенон (1,85 г, 6,76 ммоль) и смесь оставляют на 18 ч при перемешивании. Реакционную среду концентрируют досуха и переносят остаток в 80 мл ксилола. После фильтрования на фритте добавляют к фильтрату ацетат аммония (10,4 г, 135 ммоль). Полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 час., удаляя воду при помощи устройства Дина Старка. Охладив реакционную смесь обратно до температуры окружающей среды, выливают ее в воду со льдом. Ацетат аммония нейтрализуют насыщенным раствором NaHCO3 до того, как фазы оставляют осаждаться, и экстрагируют, применяя этилацетат. Затем органическую фазу обрабатывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха. После очистки на колонке с диоксидом кремния (элюент: этил-гептанацетат: от 2-8 до 6-4) получают окрашенный в желтый цвет порошок (выход 52%). Т. пл. 160-161°С. МН+=367,3.
Пример 2: 2-гексил-4-(4-изобутилфенил)-1Н-имидазол
2.1) 2-бром-1-(4-изобутилфенил)этанон
Бром (1,25 мл, 25 ммоль) добавляют по капле к раствору 4'-изобутилацетофенона (3,52 г, 20 ммоль) в 60 мл этанола, охлажденному примерно до 5°С. После перемешивания реакционной смеси в течение 30 мин при данной температуре, продолжают перемешивание при температуре окружающей среды в течение одного часа. Реакционную среду, к которой добавляют маленькими порциями толуол, концентрируют досуха. После очистки на колонке с диоксидом кремния (элюент: этил-гептанацетат: 5-95) получают бесцветное масло с выходом 57%.
ЯМР 1Н (400 МГц): 0,85 (д, 6Н); 1,84-192 (с, 1Н); 2,53 (д, 2Н); 4,89 (с, 2Н); 7,33 (д, 2Н); 7,93 (д, 2Н).
2.2) 2-гексил-4-(4-изобутилфенил)-1Н-имидазол
Данное соединение получают согласно способу обработки, аналогичному описанному для стадии 1.2 примера 1. Получают порошок белого цвета с выходом 38%. Т. пл. 89-90°С. МН+=285,2.
Соединения примеров 3-18 получают из коммерческих продуктов согласно способам, аналогичным способам примеров 1 и 2, необязательно завершаемым общими способами обработки, описанными в части «Получение соединений данного изобретения» (в частности в отношении бромирования по α-положению кетонов).
Пример 3: 4-фенил-2-(3-фенилпропил)-1Н-имидазол
Белый порошок. Т. пл. 106-108°С.
Пример 4: 2-(1-пентилгексил)-4-фенил-1Н-имидазол
Белый порошок. Т. пл. 111,2°С.
Пример 5: 4-(4-фторфенил)-2-(1-пентилгексил)-1Н-имидазол
Белый порошок. Т. пл. 134,6°С.
Пример 6: 2-(циклогексилметил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол
Светло-желтая пена. Т. пл. 68-70°С.
Пример 7: 4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пентилгексил)-1Н-имидазол
Светло-кремовый порошок. Т. пл. 173,6°С.
Пример 8: 4-(4-трет-бутилфенил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол
Белый порошок. Т. пл. 200-202°С.
Пример 9: 4-(4-фторфенил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол
Светло-кремовый порошок. Т. пл. 217,5°С.
Пример 10: 4-(4'-бром-1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол
Светло-кремовый порошок. Т. пл. 182,8°С.
Пример 11: 4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(2-циклогексилэтил)-1Н-имидазол
Светло-кремовый порошок. Т. пл. 104,9°С.
Пример 12: 4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-гексил-1Н-имидазол
Светло-кремовый порошок. Т. пл. 104,8°С.
Пример 13: 4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-[1-(4-изобутилфенил)этил]-1Н-имидазол
Светло-желтый порошок. Т. пл. 172,7°С.
Пример 14: 4-(4-фторфенил)-2-[1-(4-изобутилфенил)этил]-1Н-имидазол
Светло-кремовый порошок. Т. пл. 116°С.
Пример 15: 4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-фенилэтил)-1Н-имидазол
Светло-желтый порошок. Т. пл. 165-166°С.
Пример 16: 4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол
Светло-желтый порошок. Т. пл. 197-198°С.
Пример 17: 4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(циклогексилметил)-1Н-имидазол
Светло-кремовый порошок. Т. пл. 104-105°С.
Пример 18: 4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(3-циклогексилпропил)-1Н-имидазол
Светло-кремовый порошок. Т. пл. 118-119°С.
Фармакологическое исследование продуктов данного изобретения
Исследование связывания на натриевых каналах коры головного мозга крыс
Исследование состоит в измерении взаимодействия данных соединений по отношению к связыванию меченного тритием батрахотоксина на зависящих от напряжения натриевых каналах в соответствии с протоколом, описанным Brown (J. Neurosci. (1986), 6, 2064-2070).
Получение гомогенатов коры головного мозга крысы
У крыс Sprague-Dawley массой 230-250 г извлекают кору головного мозга (Charle River, France), взвешивают и гомогенизируют, используя мельницу Поттера (Potter), снабженную тефлоновым поршнем (10 ударов), в 10 объемах буфера для выделения следующего состава (сахароза 0,32 М, K2HPO4 5 мМ, рН 7,4). Гомогенат подвергают первому центрифугированию при 1000 g в течение 10 мин. Супернатант удаляют и центрифугируют при 20000 g в течение 15 мин. Осадок после центрифугирования извлекают в буфер для выделения и центрифугируют при 20000 g в течение 15 мин. Полученный после центрифугирования осадок повторно суспендируют в инкубационном буфере (HEPES 50 мМ, KCl 5,4 мМ, MgSO4 0,8 мМ, глюкоза 5,5 мМ, холинхлорид 130 мМ, рН 7,4), затем делят на аликвоты и хранят при -80оС до дня исследования. Конечная концентрация белка составляет от 4 до 8 мг/мл. Исследование белков проводят, используя набор, продаваемый BioRad (France).
Измерение связывания меченного тритием батрахотоксина
Реакцию связывания проводят путем инкубации в течение 1 ч 30 мин при 25°С 100 мкл гомогената коры головного мозга крыс, содержащего 75 мг белков, с 100 мкл [3H] батрахотоксин-А 20-альфа бензоата (37,5 Кю/ммоль, NEN) при 5 нМ (конечная концентрация), 200 мкл тетродотоксина при 1 мкМ (конечная концентрация) и яда скорпиона при 40 мкг/мл (конечная концентрация) и 100 мкл инкубационного буфера, самого по себе или в присутствии продуктов, подлежащих исследованию, при различных концентрациях. Неспецифическое связывание определяют в присутствии 300 мкМ вератридина и величину данного неспецифического связывания вычитают из всех других величин. Затем образцы фильтруют, используя Brandel (Gaithersburg, Maryland, USA), применяя планшеты GF/C, предварительно инкубированные с 0,1% полиэтиленимином (20 мкл/ячейка) и дважды промытые 2 мл фильтрационного буфера (HEPES 5 мМ, CaCl2 1,8 мМ, MgSO4 0,8 мМ, холинхлорид 130 мМ, BSA 0,01%, рН 7,4). После добавления 20 мкл Microscint 0® подсчитывают радиоактивность, используя жидкостной сцинтилляционный счетчик (Topcount, Packard). Измерение проводят дважды. Результаты выражены в % специфического связывания меченного тритием батрахотоксина относительно контроля.
Результаты
Описанные выше соединения примеров 1-8 и 10-18 все имеют IC50, ниже или равную 1 мкМ.
Claims (10)
1. Применение соединения общей формулы (I)
где R1 представляет линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 3 до 16 атомов углерода, или циклоалкилалкильный радикал, циклоалкильный радикал которого содержит от 3 до 7 атомов углерода и алкильный радикал которого является линейным или разветвленным и содержит от 1 до 6 атомов углерода,
или также R1 представляет аралкильный радикал, необязательно замещенный по арильной группе от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и линейного или разветвленного алкильного или алкоксильного радикала, содержащего от 1 до 6 атомов углерода;
R2 представляет фенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и линейного или разветвленного алкильного или алкоксильного радикала, содержащего от 1 до 6 атомов углерода,
или также R2 представляет дифенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 4 раз одним или более заместителями, независимо выбранными из атома галогена и линейного или разветвленного алкильного или алкоксильного радикала, содержащего от 1 до 6 атомов углерода;
R3 представляет атом водорода или линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода;
или фармацевтически приемлемой соли этого соединения для получения лекарственного средства, предназначенного для модулирования натриевых каналов.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что полученное лекарственное средство предназначено для лечения или профилактики боли, лечения эпилепсии, лечения нарушений сердечного ритма, лечения нарушений, связанных с нейродегенерацией, лечения депрессии и биполярных нарушений, или лечения слизистого колита.
3. Применение по п.2, отличающееся тем, что полученное лекарственное средство предназначено для лечения или профилактики боли или эпилепсии.
4. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что используемое соединение представляет одно из следующих соединений:
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(4-изобутилбензил)-1Н-имидазол;
2-гексил-4-(4-изобутилфенил)-1Н-имидазол;
4-фенил-2-(3-фенилпропил)-1Н-имидазол;
2-(1-пентилгексил)-4-фенил-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-(1-пентилгексил)-1Н-имидазол;
2-(циклогексилметил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пентилгексил)-1Н-имидазол;
4-(4-трет-бутилфенил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(4'-бром-1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(2-циклогексилэтил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-гексил-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-[1-(4-изобутилфенил)этил]-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-[1-(4-изобутилфенил)этил]-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-фенилэтил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(циклогексилметил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(3-циклогексилпропил)-1Н-имидазол,
или фармацевтически приемлемую соль одного из них.
5. Применение по п.4, отличающееся тем, что используемое соединение представляет одно из следующих соединений:
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(4-изобутилбензил)-1Н-имидазол;
2-гексил-4-(4-изобутилфенил)-1Н-имидазол;
2-(1-пентилгексил)-4-фенил-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-(1-пентилгексил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пентилгексил)-1Н-имидазол;
4-(4-трет-бутилфенил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(2-циклогексилэтил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-гексил-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-[1-(4-изобутилфенил)этил]-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(циклогексилметил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(3-циклогексилпропил)-1Н-имидазол,
или фармацевтически приемлемую соль одного из них.
6. Соединение общей формулы (III)
где R1 представляет линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 3 до 16 атомов углерода, или циклоалкилалкильный радикал, циклоалкильный радикал которого содержит от 3 до 7 атомов углерода и алкильный радикал которого является линейным или разветвленным и содержит от 1 до 6 атомов углерода,
или также R1 представляет аралкильный радикал, необязательно замещенный по арильной группе от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и линейного или разветвленного алкильного или алкоксильного радикала, содержащего от 1 до 6 атомов углерода;
R2 представляет фенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и линейного или разветвленного алкильного или алкоксильного радикала, содержащего от 1 до 6 атомов углерода,
или также R2 представляет дифенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 4 раз одним или более заместителями, независимо выбранными из атома галогена и линейного или разветвленного алкильного или алкоксильного радикала, содержащего от 1 до 6 атомов углерода;
R3 представляет атом водорода или линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода;
при условии, что если R2 представляет фенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкильного или алкоксильного радикала, то R1 не является ни линейным или разветвленным алкильным радикалом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, ни радикалом
в котором R9 представляет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из атома водорода, атома галогена и линейного или разветвленного алкильного или алкоксильного радикала, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, и R10 и R11 независимо выбраны (в частности) из атома водорода и линейного или разветвленного алкильного радикала, содержащего от 1 до 6 атомов углерода;
если R2 представляет незамещенный дифенильный радикал или если R2 представляет фенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и одного из линейных или разветвленных алкильных или алкоксильных радикалов, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, то R1 не является радикалом -(CH2)n-Z, в котором n равно целому числу от 0 до 3, и Z представляет линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или фенильный или нафтильный радикал, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена и линейные или разветвленные алкильные или алкоксильные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода,
или соль одного из данных соединений.
7. Соединение по п.6, отличающееся тем, что выбрано из следующих соединений:
2-(1-пентилгексил)-4-фенил-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-(1-пентилгексил)-1Н-имидазол;
2-(циклогексилметил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пентилгексил)-1Н-имидазол;
4-(4-трет-бутилфенил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(4'-бром-1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(2-циклогексилэтил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-[1-(4-изобутилфенил)этил]-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-фенилэтил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(циклогексилметил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(3-циклогексилпропил)-1Н-имидазол,
и солей данных соединений.
8. Соединение по п.6 в качестве лекарственного средства.
9. Соединение по п.8, отличающееся тем, что представляет одно из следующих соединений:
2-(1-пентилгексил)-4-фенил-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-(1-пентилгексил)-1Н-имидазол;
2-(циклогексилметил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пентилгексил)-1Н-имидазол;
4-(4-трет-бутилфенил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(4'-бром-1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(2-циклогексилэтил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-[1-(4-изобутилфенил)этил]-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-фенилэтил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(циклогексилметил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(3-циклогексилпропил)-1Н-имидазол,
или фармацевтически приемлемую соль одного из последних.
10. Соединение общей формулы (I) как определено в п.1 или соль такого соединения, отличающееся тем, что выбрано из
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(4-изобутилбензил)-1Н-имидазол;
2-гексил-4-(4-изобутилфенил)-1Н-имидазол;
4-фенил-2-(3-фенилпропил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-гексил-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-[1-(4-изобутилфенил)этил]-1Н-имидазол и их солей.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0107820A FR2825926A1 (fr) | 2001-06-14 | 2001-06-14 | Derives d'imidazoles modulant les canaux sodiques |
| FR0107820 | 2001-06-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004100843A RU2004100843A (ru) | 2005-04-10 |
| RU2296565C2 true RU2296565C2 (ru) | 2007-04-10 |
Family
ID=8864329
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004100843/15A RU2296565C2 (ru) | 2001-06-14 | 2002-06-14 | Производные имидазола, модулирующие натриевые каналы |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7157483B2 (ru) |
| EP (1) | EP1401432B1 (ru) |
| JP (1) | JP2005500297A (ru) |
| KR (1) | KR20040030672A (ru) |
| CN (1) | CN1535148A (ru) |
| AT (1) | ATE304354T1 (ru) |
| BR (1) | BR0210285A (ru) |
| CA (1) | CA2449916A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ297321B6 (ru) |
| DE (1) | DE60206171T2 (ru) |
| DK (1) | DK1401432T3 (ru) |
| ES (1) | ES2249595T3 (ru) |
| FR (1) | FR2825926A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0400195A3 (ru) |
| IS (1) | IS2367B (ru) |
| MX (1) | MXPA03011508A (ru) |
| NO (1) | NO20035553D0 (ru) |
| NZ (1) | NZ529741A (ru) |
| PL (1) | PL366722A1 (ru) |
| RU (1) | RU2296565C2 (ru) |
| WO (1) | WO2002102375A2 (ru) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2004210711B2 (en) * | 2003-02-12 | 2010-07-08 | Transtech Pharma, Inc. | Substituted azole derivatives as therapeutic agents |
| ZA200507752B (en) * | 2003-03-28 | 2007-01-31 | Threshold Pharmaceuticals Inc | Compositions and methods for treating cancer |
| CA2546601A1 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel phosphorus-containing thyromimetics |
| US20090232879A1 (en) | 2005-05-26 | 2009-09-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Thyromimetics for the Treatment of Fatty Liver Diseases |
| US8003625B2 (en) | 2005-06-29 | 2011-08-23 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Phosphoramidate alkylator prodrugs |
| US9284274B2 (en) | 2005-12-07 | 2016-03-15 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Chemical derivatives of jasmonate, pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
| BRPI0619492A2 (pt) * | 2005-12-07 | 2011-10-04 | Univ Ramot | derivados quìmicos de jasmonato, composições famacêuticas e métodos de uso dos mesmos |
| AU2006322845A1 (en) * | 2005-12-07 | 2007-06-14 | Sepal Pharma Ltd. | Jasmonate derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
| ES2884044T3 (es) | 2006-12-26 | 2021-12-10 | Immunogenesis Inc | Profármaco alquilante de fosforamidato para el tratamiento del cáncer |
| US7883898B2 (en) * | 2007-05-07 | 2011-02-08 | General Electric Company | Method and apparatus for measuring pH of low alkalinity solutions |
| US8188080B2 (en) * | 2007-10-17 | 2012-05-29 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | VHR protein tyrosine phosphatase inhibitors, compositions and methods of use |
| EP2105164B1 (en) | 2008-03-25 | 2011-01-12 | Affectis Pharmaceuticals AG | Novel P2X7R antagonists and their use |
| US8815892B2 (en) | 2008-03-25 | 2014-08-26 | Affectis Pharmaceuticals Ag | P2X7R antagonists and their use |
| KR101602985B1 (ko) * | 2008-10-06 | 2016-03-11 | 시코쿠가세이고교가부시키가이샤 | 2-벤질-4-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸이미다졸 화합물 |
| US9284252B2 (en) | 2009-06-09 | 2016-03-15 | Sepal Pharma Ltd. | Use of jasmonate ester derivatives for treating benign hyperproliferative skin disorders |
| JP5368244B2 (ja) * | 2009-10-14 | 2013-12-18 | 四国化成工業株式会社 | ２−（２，４−ジクロロベンジル）−４−アリール−５−メチルイミダゾール化合物 |
| JP5368263B2 (ja) * | 2009-11-04 | 2013-12-18 | 四国化成工業株式会社 | ４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチルイミダゾール化合物 |
| JP5368271B2 (ja) * | 2009-11-20 | 2013-12-18 | 四国化成工業株式会社 | ４−（４−ビフェニリル）−２−（２，４−ジクロロベンジル）イミダゾールおよび表面処理液 |
| JP2020500199A (ja) | 2016-11-21 | 2020-01-09 | バイキング・セラピューティクス・インコーポレイテッド | グリコーゲン蓄積症の治療方法 |
| AU2018280118B2 (en) | 2017-06-05 | 2021-07-15 | Viking Therapeutics, Inc. | Compositions for the treatment of fibrosis |
| EA202091979A1 (ru) | 2018-03-22 | 2021-06-22 | Вайкинг Терапьютикс, Инк. | Кристаллические формы и способы получения кристаллических форм соединения |
| US12102646B2 (en) | 2018-12-05 | 2024-10-01 | Viking Therapeutics, Inc. | Compositions for the treatment of fibrosis and inflammation |
| IL320539A (en) * | 2022-10-31 | 2025-06-01 | Genep Inc | Imidazole compounds and their uses as sodium channel inhibitors |
| WO2025231324A1 (en) * | 2024-05-02 | 2025-11-06 | Genep Inc. | Imidazole compounds and their use as sodium channel inhibitors |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU997607A3 (ru) * | 1979-08-07 | 1983-02-15 | Фармос-Ихтюмя Ой (Фирма) | Способ получени производных имидазола или их гидрохлоридов |
| WO1999028300A1 (en) * | 1997-12-04 | 1999-06-10 | Allergan Sales, Inc. | Substituted imidazole derivatives having agonist-like activity at alpha 2b or 2b/2c adrenergic receptors |
| RU2157368C2 (ru) * | 1994-09-26 | 2000-10-10 | Сионоги Энд Ко., Лтд. | Производные имидазола и фармацевтическая композиция на их основе |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1046248A (en) * | 1962-08-02 | 1966-10-19 | Benger Lab Ltd | Substituted imidazoles |
| US6003118A (en) * | 1997-12-16 | 1999-12-14 | Acer Laboratories Inc. | Method and apparatus for synchronizing clock distribution of a data processing system |
| ATE467620T1 (de) * | 1999-03-26 | 2010-05-15 | Euro Celtique Sa | Arylsubstituierte pyrazole, imidazole, oxazole, thiazole und pyrrole, sowie deren verwendung |
| AR024077A1 (es) * | 1999-05-25 | 2002-09-04 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos antibacterianos |
| TWI292316B (en) * | 1999-10-11 | 2008-01-11 | Sod Conseils Rech Applic | Pharmaceutical composition of thiazole derivatives intended to inhibit mao and/or lipidic peroxidation and/or to act as modulators of sodium channels and the use thereof |
| JP4180276B2 (ja) * | 1999-12-16 | 2008-11-12 | シェーリング コーポレイション | 置換イミダゾール神経ペプチドｙｙ５レセプタアンタゴニスト |
-
2001
- 2001-06-14 FR FR0107820A patent/FR2825926A1/fr not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-06-14 CA CA002449916A patent/CA2449916A1/fr not_active Abandoned
- 2002-06-14 CZ CZ20033550A patent/CZ297321B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 KR KR10-2003-7016257A patent/KR20040030672A/ko not_active Abandoned
- 2002-06-14 DK DK02745529T patent/DK1401432T3/da active
- 2002-06-14 US US10/480,977 patent/US7157483B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 JP JP2003504962A patent/JP2005500297A/ja active Pending
- 2002-06-14 PL PL02366722A patent/PL366722A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-06-14 EP EP02745529A patent/EP1401432B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 DE DE60206171T patent/DE60206171T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 CN CNA028111842A patent/CN1535148A/zh active Pending
- 2002-06-14 AT AT02745529T patent/ATE304354T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 WO PCT/FR2002/002039 patent/WO2002102375A2/fr not_active Ceased
- 2002-06-14 HU HU0400195A patent/HUP0400195A3/hu unknown
- 2002-06-14 NZ NZ529741A patent/NZ529741A/en unknown
- 2002-06-14 BR BR0210285-4A patent/BR0210285A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 ES ES02745529T patent/ES2249595T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 MX MXPA03011508A patent/MXPA03011508A/es active IP Right Grant
- 2002-06-14 RU RU2004100843/15A patent/RU2296565C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-12-08 IS IS7067A patent/IS2367B/is unknown
- 2003-12-12 NO NO20035553A patent/NO20035553D0/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-11-17 US US11/281,864 patent/US7402602B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-11-27 US US11/604,522 patent/US20070099975A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU997607A3 (ru) * | 1979-08-07 | 1983-02-15 | Фармос-Ихтюмя Ой (Фирма) | Способ получени производных имидазола или их гидрохлоридов |
| RU2157368C2 (ru) * | 1994-09-26 | 2000-10-10 | Сионоги Энд Ко., Лтд. | Производные имидазола и фармацевтическая композиция на их основе |
| WO1999028300A1 (en) * | 1997-12-04 | 1999-06-10 | Allergan Sales, Inc. | Substituted imidazole derivatives having agonist-like activity at alpha 2b or 2b/2c adrenergic receptors |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Quandt FN, Narahashi T. Modification of single Na + channels by batrachotoxin Proc Nat Acad Sci USA 1982 Nov; 79 (21): 6732-6. * |
| Weigt H.U. et. al. Modulation of cardiac sodium current by alphal-stimulation and volatile anesthetics. Anesthesiology. 1997 Dec; 87 (6): 1507-16. (реферат). * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2002102375A3 (fr) | 2003-09-25 |
| EP1401432A2 (fr) | 2004-03-31 |
| IS7067A (is) | 2003-12-08 |
| IS2367B (is) | 2008-06-15 |
| HUP0400195A2 (hu) | 2004-07-28 |
| CZ20033550A3 (cs) | 2005-05-18 |
| KR20040030672A (ko) | 2004-04-09 |
| BR0210285A (pt) | 2004-06-29 |
| CZ297321B6 (cs) | 2006-11-15 |
| HUP0400195A3 (en) | 2004-10-28 |
| NO20035553D0 (no) | 2003-12-12 |
| US20060069146A1 (en) | 2006-03-30 |
| WO2002102375A2 (fr) | 2002-12-27 |
| US20040198792A1 (en) | 2004-10-07 |
| US7402602B2 (en) | 2008-07-22 |
| PL366722A1 (en) | 2005-02-07 |
| RU2004100843A (ru) | 2005-04-10 |
| ATE304354T1 (de) | 2005-09-15 |
| DE60206171D1 (de) | 2005-10-20 |
| EP1401432B1 (fr) | 2005-09-14 |
| JP2005500297A (ja) | 2005-01-06 |
| CN1535148A (zh) | 2004-10-06 |
| ES2249595T3 (es) | 2006-04-01 |
| FR2825926A1 (fr) | 2002-12-20 |
| MXPA03011508A (es) | 2004-03-18 |
| DE60206171T2 (de) | 2006-06-22 |
| CA2449916A1 (fr) | 2002-12-27 |
| US20070099975A1 (en) | 2007-05-03 |
| NZ529741A (en) | 2006-10-27 |
| US7157483B2 (en) | 2007-01-02 |
| DK1401432T3 (da) | 2006-02-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2296565C2 (ru) | Производные имидазола, модулирующие натриевые каналы | |
| JP4714686B2 (ja) | 新規のγ−セクレターゼ阻害剤 | |
| AU670026B2 (en) | Styryl-substituted heteroaryl compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase | |
| EP1194144B1 (en) | Antibacterial compounds | |
| EP1506190B1 (en) | (imidazol-1-yl-methyl)-pyridazine as nmda receptor blocker | |
| EP0675118A2 (en) | Biphenylderivatives, process for their preparation and their use as medicaments | |
| AU2005275279A1 (en) | Arylidenes for the treatment of estrogen related receptor-alpha mediated diseases | |
| EP0371805A2 (en) | Piperidine derivatives and hypotensives containing the same | |
| EP0470006B1 (en) | Thiourea derivatives and antimicrobial agent and antiulcer agent containing the same | |
| JP2002533332A (ja) | 治療活性化合物としてのスルホニルオキサゾールアミン成分 | |
| KR101676889B1 (ko) | 페닐이미다졸 화합물 | |
| JPWO2001036402A1 (ja) | 新規な２−（ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体 | |
| WO2017106639A1 (en) | Methods for preparing substituted 5,6-dihydro-6-phenylbenzo[f]isoquinolin-2-amine | |
| JP4958379B2 (ja) | １−［アルキル］，１−［（ヘテロアリール）アルキル］および１−［（アリール）アルキル］−７−ピリジニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン誘導体 | |
| FI70708C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 2-imidazolin-1-yl-urinaemne- och -amidofoereningar | |
| EP0527181A1 (en) | Heterocyclicethenediyl compounds which inhibit egf receptor tyrosine kinase | |
| RU2275369C2 (ru) | Модуляторы натриевых каналов, являющиеся производными 2-пиперидилимидазолов | |
| CN108484601A (zh) | 含有2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物及其制备方法 | |
| IE68934B1 (en) | Aromatase inhibiting 4 (5) - imidazoles | |
| JPH02289551A (ja) | ピリミジン誘導体を有効成分とする脳機能改善剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100615 |