RU2295524C1 - 5'-bromolappaconitine hydrobromide possessing anti-arrhythmic activity - Google Patents
5'-bromolappaconitine hydrobromide possessing anti-arrhythmic activity Download PDFInfo
- Publication number
- RU2295524C1 RU2295524C1 RU2005127128/04A RU2005127128A RU2295524C1 RU 2295524 C1 RU2295524 C1 RU 2295524C1 RU 2005127128/04 A RU2005127128/04 A RU 2005127128/04A RU 2005127128 A RU2005127128 A RU 2005127128A RU 2295524 C1 RU2295524 C1 RU 2295524C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydrobromide
- compound
- lappaconitine
- arrhythmia
- dose
- Prior art date
Links
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 title claims abstract description 18
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 20
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 26
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 abstract description 22
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 abstract description 21
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 10
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 abstract description 10
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 abstract description 8
- QUSPUZQKMRMVFL-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonamido)-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CSCCC(C(O)=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QUSPUZQKMRMVFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- CFFYROOPXPKMEQ-OPLXFBIMSA-N lappaconite hydrobromide Chemical compound Br.O([C@]12CN(C3[C@H]4[C@]5(O)[C@@]6(O)[C@@H](OC)[C@@H]([C@H](C5)OC)C[C@H]6[C@@]3([C@@H]1C4)[C@@H](OC)CC2)CC)C(=O)C1=CC=CC=C1NC(C)=O CFFYROOPXPKMEQ-OPLXFBIMSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- NWBWCXBPKTTZNQ-UHFFFAOYSA-N (16S)-4-(N-Acetyl-anthraniloyloxy)-20-aethyl-1alpha,14alpha,16-trimethoxy-aconitan-8,9-diol Natural products C1CC(OC)C2(C3C4)C5CC(C(C6)OC)C(OC)C5(O)C6(O)C4C2N(CC)CC31OC(=O)C1=CC=CC=C1NC(C)=O NWBWCXBPKTTZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000011161 development Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- NWBWCXBPKTTZNQ-QOQRDJBUSA-N y4m5974f7z Chemical compound O([C@]12CN([C@@H]3[C@H]4[C@]5(O)[C@@]6(O)[C@@H](OC)[C@@H]([C@H](C5)OC)C[C@H]6[C@@]3([C@@H]1C4)[C@@H](OC)CC2)CC)C(=O)C1=CC=CC=C1N=C(C)O NWBWCXBPKTTZNQ-QOQRDJBUSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 4
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 2-acetylamino-5-bromobenzoyloxy Chemical group 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 241000227129 Aconitum Species 0.000 description 1
- 241000173546 Aconitum septentrionale Species 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 1
- BPBWDABJSDQECL-UHFFFAOYSA-N B=Cc(cc1)cc(C(O)=O)c1NC(C)=O Chemical compound B=Cc(cc1)cc(C(O)=O)c1NC(C)=O BPBWDABJSDQECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGNPQPPKHJEPCR-XKSNLJJGSA-N CCC[C@](C)(CC1)C(CC(C)[C@@](CI)([C@](C2CC3[IH]OC)([C@H]3OC)O)O)C2[C@H]1OC Chemical compound CCC[C@](C)(CC1)C(CC(C)[C@@](CI)([C@](C2CC3[IH]OC)([C@H]3OC)O)O)C2[C@H]1OC FGNPQPPKHJEPCR-XKSNLJJGSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 240000002114 Satureja hortensis Species 0.000 description 1
- 208000003734 Supraventricular Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010042602 Supraventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 201000008803 Wolff-Parkinson-white syndrome Diseases 0.000 description 1
- YGJXLMNSTLJAMX-WCZGGOQOSA-N aconitane group Chemical group C1[C@@H]2C[C@@H]3[C@H]1[C@H](CC2)[C@H]2C[C@@H]1[C@H]4CCC[C@@]31[C@@H]2NC4 YGJXLMNSTLJAMX-WCZGGOQOSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N biapenem Chemical compound C1N2C=NC=[N+]2CC1SC([C@@H]1C)=C(C([O-])=O)N2[C@H]1[C@@H]([C@H](O)C)C2=O MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000000936 membranestabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000340 thiopental sodium Drugs 0.000 description 1
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к новому химическому соединению, конкретно к гидробромиду 5'-бромлаппаконитина, формулы (I),The invention relates to a new chemical compound, specifically to 5'-bromo lappaconitine hydrobromide, of the formula (I),
обладающему антиаритмической активностью.possessing antiarrhythmic activity.
Указанное свойство позволяет предполагать возможность использования соединения (I) в медицине в качестве фармацевтического препарата.The specified property suggests the possibility of using compound (I) in medicine as a pharmaceutical preparation.
В настоящее время достигнуты значительные успехи в разработке антиаритмических препаратов, относящихся к различным классам химических соединений. Относительно большой набор таких препаратов необходим для усовершенствования терапии и профилактики различного рода нарушений ритма сердца. Аналогом по свойствам и по структуре заявляемого соединения является препарат аллапинин (II), относящийся к группе мембраностабилизирующих средств и применяемый в медицинской практике в качестве антиаритмического агента с 1987 г. [1-8]. По химической структуре аллапинин представляет собой гидробромид лаппаконитина (III), алкалоида с аконитановым скелетом, выделяемого из воздушно-сухих корней борца северного Aconitum septentrionale Koelle и ряда родственных борцов. Многолетние клинические исследования показали высокую противоаритмическую эффективность аллапинина при лечении больных с желудочковыми и наджелудочковыми экстрасистолиями, пароксизмами мерцания и трепетания предсердий, пароксизмальной желудочковой и наджелудочковой тахикардией, в том числе при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта [7]. Обнаружено также психотропное [9] и обезболивающее [10] действие лаппаконитина.Currently, significant progress has been achieved in the development of antiarrhythmic drugs belonging to various classes of chemical compounds. A relatively large set of such drugs is necessary to improve the treatment and prevention of various kinds of cardiac arrhythmias. An analogue in properties and structure of the claimed compound is the drug allapinin (II), which belongs to the group of membrane-stabilizing agents and has been used in medical practice as an antiarrhythmic agent since 1987 [1-8]. By its chemical structure, allapinin is lappaconitine (III) hydrobromide, an alkaloid with an aconitane skeleton, isolated from the air-dried roots of the northern wrestler Aconitum septentrionale Koelle and a number of related wrestlers. Long-term clinical studies have shown high antiarrhythmic efficacy of allapinin in the treatment of patients with ventricular and supraventricular extrasystoles, paroxysms of atrial fibrillation and atrial flutter, paroxysmal ventricular and supraventricular tachycardia, including with Wolf-Parkinson-White syndrome [7]. The psychotropic [9] and analgesic [10] effects of lappaconitine were also found.
Основным недостатком для применения аллапинина (II) является его высокая токсичность [10, 11].The main disadvantage for the use of allapinin (II) is its high toxicity [10, 11].
Задачей изобретения является создание химического соединения, обладающего эффективной и низкодозной антиаритмической активностью по отношению к различным формам аритмии.The objective of the invention is to provide a chemical compound with effective and low dose antiarrhythmic activity in relation to various forms of arrhythmia.
Поставленная задача достигается новым химическим соединением гидробромидом 5'-бромлаппаконитина формулы (I), обладающим выраженной антиаритмической активностью.The problem is achieved by a new chemical compound with 5'-bromo-lapapponitin hydrobromide of the formula (I), which has a pronounced antiarrhythmic activity.
Способ получения соединения (I) заключается в селективном методе введения атома брома в ароматическое кольцо лаппаконитина (III) и получении его водорастворимой формы путем перевода в гидробромид. Путь синтеза (I) из лаппаконитина (III) приведен на схеме 1.The method of obtaining compound (I) consists in the selective method of introducing a bromine atom into the aromatic ring of lappaconitine (III) and obtaining its water-soluble form by conversion to hydrobromide. The synthesis route (I) from lappaconitine (III) is shown in Scheme 1.
Во избежание модификации лаппаконитина по гетероциклическому фрагменту под воздействием окислителя, как описано для процесса бромирования в работе [12], а также для исключения органического растворителя в качестве реакционной среды бромирование проводится с использованием растворов лаппаконитина и брома в конц. соляной кислоте. В результате реакции образуется 5'-бромлаппаконитин (IV) с выходом 76%. В качестве побочного продукта выделен N-дезацетил-3',5'-дибромлаппаконитин (V) (выход 4%). Гидробромид 5'-бромлаппаконитина (I) получен при обработке раствора соединения (IV) в хлористом метилене 46%-ной HBr в этаноле. Эта соль, в отличие от аллапинина, хорошо растворима в воде, что позволяет готовить ее инъекционные формы для фармакологических исследований.In order to avoid modification of lappaconitine in a heterocyclic fragment under the influence of an oxidizing agent, as described for the bromination process in [12], as well as to exclude an organic solvent as a reaction medium, bromination is carried out using solutions of lappaconitine and bromine in conc. hydrochloric acid. As a result of the reaction, 5'-bromo lappaconitine (IV) is formed with a yield of 76%. N-deacetyl-3 ′ , 5′-dibromlappaconitin (V) was isolated as a by-product (4% yield). 5'-bromo-lapappaconitine (I) hydrobromide was obtained by treating a solution of compound (IV) in methylene chloride with 46% HBr in ethanol. This salt, unlike allapinin, is highly soluble in water, which makes it possible to prepare its injection forms for pharmacological studies.
Физико-химические константы новых, впервые полученных в этой работе соединений (IV), (V) и (I), приведены в примерах 1, 2.The physicochemical constants of the new compounds (IV), (V) and (I), first obtained in this work, are given in Examples 1, 2.
Схема 1Scheme 1
Биологическая активность соединения (I) изучалась путем определения токсичности и антиаритмической активности на моделях хлоридкальцевой и адреналиновой аритмии.The biological activity of compound (I) was studied by determining the toxicity and antiarrhythmic activity in models of calcium chloride and adrenaline arrhythmias.
Острую токсичность определяли на крысах линии Вистар массой 180-200 г при однократном внутривенном способе введения. Параметры токсичности рассчитывали по методу Кербера. LD50 соединения (I) составила 28,7 мг/кг. Для исходного 5'-бромлаппаконитина (IV) LD50 составляет 14,0 мг/кг. Эталонный препарат - гидробромид лаппаконитина (аллапинин) имеет LD50 6,0 мг/кг [11]. Таким образом, среднесмертельная доза заявляемого агента (I) в 4,8 раза ниже, чем у препарата сравнения.Acute toxicity was determined on Wistar rats weighing 180-200 g with a single intravenous route of administration. The toxicity parameters were calculated according to the Kerber method. The LD 50 of compound (I) was 28.7 mg / kg. For the starting 5'-bromo lappaconitine (IV), LD 50 is 14.0 mg / kg. The reference drug, lappaconitine hydrobromide (allapinin) has an LD 50 of 6.0 mg / kg [11]. Thus, the average lethal dose of the claimed agent (I) is 4.8 times lower than that of the comparison drug.
Для исследования антиаритмического эффекта заявляемого соединения были использованы стандартные модели экспериментальных аритмий: адреналиновая (0,3 мг/кг, внутривенно) и хлоридкальциевая (250 мг/кг, внутривенно). Для определения эффекта оценивали параметры электрокардиограммы [значения частоты сердечных сокращений и амплитуду зубца (RR)].To study the antiarrhythmic effect of the claimed compounds, standard experimental arrhythmias were used: adrenaline (0.3 mg / kg, intravenously) and calcium chloride (250 mg / kg, intravenously). To determine the effect, the parameters of the electrocardiogram [heart rate and tooth amplitude (RR)] were evaluated.
Результаты определения антиаритмической активности приведены в табл.1 и 2. Из данных табл. 1 видно, что соединение (I) в исследуемой терапевтической дозе 0,330 мг/кг, а также в дозе в 10 раз меньшей (0,033 мг/кг) предотвращает и блокирует развитие хлоридкальциевой аритмии, восстанавливая показатели ЭКГ до нормы в 100% случаях при введении его как до инъекции аритмогена, так и после воспроизведения аритмии. Эталон сравнения аллапинин, введенный животным в терапевтической дозе 0,290 мг/кг до инъекции аритмогена, обеспечивает защиту от развития хлоридкальциевой аритмии на 80%. При введении аллапинина после воспроизведения аритмии защита наблюдается только в 50% случаях.The results of determination of antiarrhythmic activity are given in tables 1 and 2. From the data of table. 1 shows that compound (I) in the studied therapeutic dose of 0.330 mg / kg, as well as in a dose 10 times lower (0.033 mg / kg) prevents and blocks the development of calcium chloride arrhythmia, restoring ECG values to normal in 100% of cases when it is administered both before the injection of the arrhythmogen, and after the reproduction of arrhythmia. The reference standard allapinin, administered to animals at a therapeutic dose of 0.290 mg / kg before injection of an arrhythmogen, provides 80% protection against calcium chloride arrhythmia. With the introduction of allapinin after arrhythmia is reproduced, protection is observed only in 50% of cases.
Антиаритмическая активность гидробромида 5'-бромлаппаконитина (I)
Аритмоген: CaCl2 (250 мг/кг), внутривенноTable 1.
Antiarrhythmic activity of 5'-bromo-lappaconitine (I) hydrobromide
Arrhythmogen: CaCl 2 (250 mg / kg), intravenously
мг/кгDose,
mg / kg
Антиаритмическая активность гидробромида 5'-бромлаппаконитина
Аритмоген: адреналин (0,3 мг/кг), внутривенноTable 2.
Antiarrhythmic activity of 5'-bromo-lappaconitine hydrobromide
Arrhythmogen: adrenaline (0.3 mg / kg), intravenously
мг/кгDose,
mg / kg
Из данных табл.2 видно, что гидробромид 5'-бромлаппаконитина (I) в дозах 0,330 мг/кг и 0,033 мг/кг предотвращает и блокирует развитие адреналиновой аритмии, восстанавливая показатели ЭКГ до нормы в 100% случаях. Эталон сравнения - препарат аллапинин (II) в дозе 0,290 мг/кг предотвращает развитие адреналиновой аритмии на 80%, а блокирует ее развитие только в 20% случаев.From the data in Table 2 it can be seen that 5'-bromo-lappaconitine (I) hydrobromide at doses of 0.330 mg / kg and 0.033 mg / kg prevents and blocks the development of adrenaline arrhythmia, restoring ECG values to normal in 100% of cases. The comparison standard is the drug allapinin (II) at a dose of 0.290 mg / kg prevents the development of adrenaline arrhythmia by 80%, and blocks its development in only 20% of cases.
Таким образом, новое соединение - гидробромид 5'-лаппаконитана (I) обладает выраженной антиаритмической активностью, предотвращает развитие хлоридкальциевой и адреналиновой аритмии, при введении в дозе на порядок ниже терапевтической дозы используемого в медицинской практике препарата аллапинина. Заявляемое соединение имеет в 4,8 раза более низкую токсичность, чем аллапинин. Указанное соединение получается достаточно простым технологичным способом на основе доступного растительного алкалоида лаппаконитина.Thus, the new compound, 5'-lappaconitane (I) hydrobromide, has a pronounced antiarrhythmic activity, prevents the development of calcium chloride and adrenaline arrhythmias when a dose of allapinin is used at a dose lower than the therapeutic dose used in medical practice. The claimed compound has a 4.8 times lower toxicity than allapinin. The specified connection is obtained in a fairly simple technological way based on the available plant alkaloid lappaconitine.
Данное изобретение иллюстрируется примерами.The invention is illustrated by examples.
Пример 1. Получение 4-β-(2-ацетиламино-5-бромбензоилокси)-20-этил-1α,14α,16β-триметоксиаконитан-8,9-диола (IV). Соединение (IV) получают бромированием лаппаконитина (III) в соляной кислоте. Для этого готовят растворы двух веществ: А и Б, а затем их смешивают.Example 1. Obtaining 4-β- (2-acetylamino-5-bromobenzoyloxy) -20-ethyl-1α, 14α, 16β-trimethoxyaconitan-8,9-diol (IV). Compound (IV) is obtained by bromination of lappaconitine (III) in hydrochloric acid. For this, solutions of two substances are prepared: A and B, and then they are mixed.
Приготовление раствора А.Preparation of solution A.
К 57 мл конц. соляной кислоты (d=1,19) прибавляют порциями при перемешивании 22,4 г (38,3 ммоля) порошкообразного лаппаконитина, при этом происходит слабая экзотермическая реакция и образование геля. Гель растворяют при перемешивании в течение 45 мин.To 57 ml conc. hydrochloric acid (d = 1.19) is added portionwise with stirring 22.4 g (38.3 mmol) of powdered lappaconitine, with a slight exothermic reaction and gel formation. The gel is dissolved with stirring for 45 minutes.
Приготовление раствора Б.Preparation of solution B.
К навеске 7,38 г (46,2 ммоля) Br2 приливают 45 мл конц. соляной кислоты (d=1,19) при активном перемешивании.To a weighed 7.38 g (46.2 mmol) of Br 2 pour 45 ml conc. hydrochloric acid (d = 1.19) with vigorous stirring.
Бромирование.Bromination.
Раствор Б прибавляют порциями (≈ по 3 мл) к раствору А, образуется обильный слипающийся в комки бурый осадок. После прибавления всего количества брома колбу герметично закрывают и интенсивно встряхивают в течение 1 ч до практически полного растворения осадка. Реакционную массу выливают в 350 мл воды. К образовавшейся желтоватой суспензии при охлаждении сосуда проточной водой (температура воды 13°С) порциями (3×50 мл) приливают 25%-ный раствор аммиака до установления щелочной реакции (рН≈8). Реакционную смесь с осадком экстрагируют 5×50 мл хлористого метилена. Раствор отфильтровывают, растворитель удаляют, остаток высушивают при 60°С (30 Торр) и затем обрабатывают 65 мл кипящего 95%-ного EtOH. Образовавшийся осадок отфильтровывают с применением разогретой до ≈50°С воронки Бюхнера. На фильтре остается нерастворенный технический 4-β-(2-амино-3,5-дибромбензоилокси)-20-этил-1α,14α,16β-триметоксиаконитан-8,9-диол (V). Маточный раствор выдерживают 3 ч при комнатной температуре, образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают на фильтре минимальным количеством этилового спирта. Получают 19,4 г (76%) 4-β-(2-ацетиламино-5-бромбензоилокси)-20-этил-1α,14α,16β-триметоксиаконитан-8,9-диола (IV).Solution B is added in portions (≈ 3 ml each) to solution A; an ample brown sediment sticking together to form lumps is formed. After adding the entire amount of bromine, the flask is sealed and shaken vigorously for 1 h until the precipitate is almost completely dissolved. The reaction mass is poured into 350 ml of water. To the resulting yellowish suspension while cooling the vessel with running water (water temperature 13 ° C), a 25% ammonia solution is poured in portions (3 × 50 ml) until an alkaline reaction is established (pH≈8). The reaction mixture with the precipitate was extracted with 5 × 50 ml of methylene chloride. The solution was filtered off, the solvent was removed, the residue was dried at 60 ° C (30 Torr) and then treated with 65 ml of boiling 95% EtOH. The precipitate formed is filtered using a Buchner funnel heated to ≈50 ° C. The insoluble technical 4-β- (2-amino-3,5-dibromobenzoyloxy) -20-ethyl-1α, 14α, 16β-trimethoxyaconitan-8,9-diol (V) remains on the filter. The mother liquor is kept for 3 hours at room temperature, the precipitate formed is filtered off and washed on the filter with a minimum amount of ethyl alcohol. 19.4 g (76%) of 4-β- (2-acetylamino-5-bromobenzoyloxy) -20-ethyl-1α, 14α, 16β-trimethoxyaconitan-8,9-diol (IV) are obtained.
Т.пл. 202-204°С.
Найдено, %: С 57.55; Н 6.73; Br 12.40; N 4.41. С32Н43BrN2O8.Found,%: C 57.55; H 6.73; Br 12.40; N, 4.41. C 32 H 43 BrN 2 O 8 .
Вычислено, %: С 57.92; Н 6.53; Br 12.04; N 4.22.Calculated,%: C 57.92; H 6.53; Br 12.04; N, 4.22.
Спектр ЯМР 1H (CDCl3, 400.13 МГц, δ, м. д., J/Гц): 1.09 (т, 3Н, С (22) Ме, J=7); 1.51 (д.д., 1Н, Н (6b), J=15 и J=8); 1.82 (м; 1Н, Н (3b)); 2.17 (с, 3Н, NHCOCH 3); 2.68 (д.д., 1Н, Н (6а), J=15, J=7); 2.98 (с, 1Н, Н (17)); 3.16 (д.д., 1Н, Н (1), J=10, J=7); 3.26, 3.27 и 3.37 (все с, по 3Н, 1-, 16-, и 14-ОМе соответственно); 7.54 (д.д., 1Н, Н (4'), J=9 и J=2); 7.94 (д, 1Н, Н (6'), J=2); 8.56 (д, 1Н, Н (3'), J=9) и 10.90 (c, 1 H, NHCOCH3). 1 H NMR spectrum (CDCl 3 , 400.13 MHz, δ, ppm, J / Hz): 1.09 (t, 3H, C (22) Me, J = 7); 1.51 (dd, 1H, H (6b), J = 15 and J = 8); 1.82 (m; 1H, H (3b)); 2.17 (s, 3H, NHCOC H 3 ); 2.68 (dd, 1H, H (6a), J = 15, J = 7); 2.98 (s, 1H, H (17)); 3.16 (dd, 1H, H (1), J = 10, J = 7); 3.26, 3.27 and 3.37 (all with 3H, 1-, 16-, and 14-OMe, respectively); 7.54 (dd, 1H, H (4 ' ), J = 9 and J = 2); 7.94 (d, 1H, H (6 ' ), J = 2); 8.56 (d, 1H, H (3 ' ), J = 9) and 10.90 (s, 1 H, N H COCH 3 ).
Спектр ЯМР 13С (δC, м. д.): 13.3 (С22), 24.0 (С6), 25.3 (CН3CONH), 26.1 (С12) 26.7 (С2), 31.7 (С3), 36.3 (С13), 44.6 (С15), 47.6 (С7), 48.1 (С5), 48.8 (С21), 49.8 (С10), 51.0 (С11), 55.4 (С19), 56.0 (ОСН3-С16), 56.3 (ОСН3-С1), 57.8 (ОСН3-С14), 61.3 (С17), 75.5 (С8), 78.5 (С9), 82.8 (С16), 83.9 (С1), 85.5 (С4), 90.0 (С14), 114.6 (С5'), 117.3 (С1'), 121.9 (С3'), 133.2 (С6'), 136.9 (С4'), 140.6 (С2'), 166.1 (NHCOCH3), 168.8 (ОС=O). 13 C NMR spectrum (δ C , ppm): 13.3 (C 22 ), 24.0 (C 6 ), 25.3 ( C H 3 CONH), 26.1 (C 12 ) 26.7 (C 2 ), 31.7 (C 3 ) , 36.3 (С 13 ), 44.6 (С 15 ), 47.6 (С 7 ), 48.1 (С 5 ), 48.8 (С 21 ), 49.8 (С 10 ), 51.0 (С 11 ), 55.4 (С 19 ), 56.0 (OCH 3- C 16 ), 56.3 (OCH 3- C 1 ), 57.8 (OCH 3- C 14 ), 61.3 (C 17 ), 75.5 (C 8 ), 78.5 (C 9 ), 82.8 (C 16 ), 83.9 (C 1 ), 85.5 (C 4 ), 90.0 (C 14 ), 114.6 (C 5 ' ), 117.3 (C 1' ), 121.9 (C 3 ' ), 133.2 (C 6' ), 136.9 (C 4 ' ), 140.6 (C 2' ), 166.1 (NHCOCH 3 ), 168.8 (OC = O).
ИК-спектр (KBr), ν/см-1: 789, 837, 875, 899, 945, 968, 995, 1035, 1087, 1146, 1231, 1256, 1287, 1312, 1366, 1394, 1447. 1467, 1509, 1580, 1597; 1694 и 1710 (NHC=O), 2819, 2927 и 2962. УФ-спектр (EtOH), λmax/нм (lg ε): 225 (4.40), 258 (4.17), 321 (3.65).IR spectrum (KBr), ν / cm -1 : 789, 837, 875, 899, 945, 968, 995, 1035, 1087, 1146, 1231, 1256, 1287, 1312, 1366, 1394, 1447. 1467, 1509 , 1580, 1597; 1694 and 1710 (NHC = O), 2819, 2927, and 2962. UV spectrum (EtOH), λ max / nm (log ε): 225 (4.40), 258 (4.17), 321 (3.65).
Осадок технического дибромида (V) промывают на фильтре горячим спиртом, высушивают и перекристаллизовывают из бензола.The precipitate of technical dibromide (V) is washed on the filter with hot alcohol, dried and recrystallized from benzene.
Получают 0,97 г (выход 4%) чистого соединения (V), т.пл. 255-260°С (с разл.).
Найдено, %: С 51.55; Н, 5.80; Br 22.49; N 4.10. С30Н40Br2N2О7.Found,%: C 51.55; H, 5.80; Br 22.49; N 4.10. C 30 H 40 Br 2 N 2 O 7 .
Вычислено, %: С 51.44; Н 5.76; Br 22.82; N, 4.00.Calculated,%: C 51.44; H 5.76; Br 22.82; N, 4.00.
Спектр ЯМР 1H (CDCl3, 400.13 МГц, δ, м. д., J/Гц): 1.00 (т, 3Н, С(22)Ме, J=7); 1.52 (д.д., 1Н, Н (6b), J=15 и J=8); 1.75 (м, 1Н, Н (3b)); 2.56 (д.д., 1Н, Н (6а), J=15. J=7); 2.97 (с, 1Н, Н (17)); 3.14 (д.д., 1Н, Н(1), J=10, J=7); 3.18, 3.20 и 3.30 (все с, по 3Н, 1-, 16-, и 14-ОМе соответственно); 6.18 (уш. с., 2Н, NH2); 7.53 (д, 1Н, J=2.4) и 7.70 (д, 1Н, J=2,4) [(Н (3') и Н (5')]. 1 H NMR spectrum (CDCl 3 , 400.13 MHz, δ, ppm, J / Hz): 1.00 (t, 3H, C (22) Me, J = 7); 1.52 (dd, 1H, H (6b), J = 15 and J = 8); 1.75 (m, 1H, H (3b)); 2.56 (dd, 1H, H (6a), J = 15. J = 7); 2.97 (s, 1H, H (17)); 3.14 (dd, 1H, H (1), J = 10, J = 7); 3.18, 3.20 and 3.30 (all with 3H, 1-, 16-, and 14-OMe, respectively); 6.18 (broad s, 2H, NH 2 ); 7.53 (d, 1H, J = 2.4) and 7.70 (d, 1H, J = 2.4) [(H (3 ' ) and H (5 ' )].
Спектр ЯМР 13С (δC, м. д.): 13.4 (С22), 23.9 (С6), 26.1 (С12), 26.6 (С2), 31.7 (С3), 36.2 (С13), 44.7 (С15), 47.4 (С7), 48.3 (С5), 48.8 (С21), 49.7 (С10), 50.8 (C11), 55.4 (С19), 56.0 (ОСН3-С16), 56.4 (ОСН3-С1), 57.8 (ОСН3-С14), 61.4 (С17), 75.5 (С8), 78.4 (С9), 82.8 (С16), 84.0 (С1), 84.2 (С4), 90.0 (С14), 113.7 (С5'), 106.3 (С1'), 110.9 (С3'), 133.9 (С6'), 138.7 (С4'), 146.4 (С2'), 165.5 (OC=O). 13 C NMR spectrum (δ C , ppm): 13.4 (C 22 ), 23.9 (C 6 ), 26.1 (C 12 ), 26.6 (C 2 ), 31.7 (C 3 ), 36.2 (C 13 ), 44.7 (C 15 ), 47.4 (C 7 ), 48.3 (C 5 ), 48.8 (C 21 ), 49.7 (C 10 ), 50.8 (C 11 ), 55.4 (C 19 ), 56.0 (OCH 3 -C 16 ) , 56.4 (OCH 3 -С 1 ), 57.8 (OCH 3- С 14 ), 61.4 (С 17 ), 75.5 (С 8 ), 78.4 (С 9 ), 82.8 (С 16 ), 84.0 (С 1 ), 84.2 (C 4 ), 90.0 (C 14 ), 113.7 (C 5 ' ), 106.3 (C 1' ), 110.9 (C 3 ' ), 133.9 (C 6' ), 138.7 (C 4 ' ), 146.4 (C 2 ' ), 165.5 (OC = O).
ИК-спектр (KBr), ν/см-1: 993, 1033, 1077, 1122, 1150, 1226, 1264, 1363, 1448, 1532, 1565, 1603, 1689 (С=O), 2820 и 2935. УФ-спектр (EtOH), λmax/нм (lg ε): 229 (4.27), 251 (3.80) и 356 (3.63).IR spectrum (KBr), ν / cm -1 : 993, 1033, 1077, 1122, 1150, 1226, 1264, 1363, 1448, 1532, 1565, 1603, 1689 (С = O), 2820 and 2935. UV spectrum (EtOH), λ max / nm (log ε): 229 (4.27), 251 (3.80) and 356 (3.63).
Пример 2. Гидробромид 5'-бромлаппаконитина (I). К раствору 1,11 г (1,67 ммоля) основания (IV) в 2,5 мл СН3Cl2 добавляют по каплям при перемешивании раствор 0,295 г (1,70 ммоль) 46%-ной HBr в 5,0 мл 95%-ного EtOH (мольное соотношение соединение (IV) / HBr=1:1,02) (до рН 4). Растворитель отгоняют в вакууме при 50°С/30 Торр, смолистый остаток растирают с 5 мл эфира, получают кристаллический бесцветный порошок. Суспензию в эфире оставляют герметично закрытой на 15 ч. Осадок соли отфильтровывают, промывают эфиром, высушивают на воздухе. Получают 1,25 г соли (I) (выход 99%). Т.пл. 208-210°С (с разл.).
Найдено, %: Br (ионный) 11.04. С32Н43BrN2O8·HBr.Found,%: Br (ionic) 11.04. C 32 H 43 BrN 2 O 8 · HBr.
Вычислено, %: Br (ионный), 10.74.Calculated,%: Br (ionic), 10.74.
Спектр ЯМР H1 (D2O, 400.13 МГц, δ, м. д., J/Гц): 1.53 (т, 3Н, С(22)Ме, J=7); 2.37 (с, 3Н, NHCOCH 3); 3.51, 3.53 и 3.54 (все с, по 3Н, 1-, 16-. и 14-ОМе); 7.74 (д.д., 1Н, Н (4'), J=9 и J=2); 7.82 (д, 1Н, Н (3'), J=9) и 8.03 (д, 1Н, Н (6'), J=2). 1 H NMR (D 2 O, 400.13 MHz, δ, ppm, J / Hz..): 1.53 (t, 3H, C (22) Me, J = 7); 2.37 (s, 3H, NHCOC H 3 ); 3.51, 3.53 and 3.54 (all with, over 3H, 1-, 16-. And 14-OMe); 7.74 (dd, 1H, H (4 ' ), J = 9 and J = 2); 7.82 (d, 1H, H (3 ' ), J = 9) and 8.03 (d, 1H, H (6 ' ), J = 2).
ИК-спектр (KBr), ν/ см-1: 965, 1039, 1084, 1130, 1134, 1256, 1287, 1307, 1394, 1464, 1505, 1579, 1599, 1636; 1689 и 1702 (С-O), 2823, 2878, 2934 и 3015. УФ-спектр (EtOH), λmax/нм (lg ε): 226 (4.33), 258 (4.06), 324 (3.52).IR spectrum (KBr), ν / cm -1 : 965, 1039, 1084, 1130, 1134, 1256, 1287, 1307, 1394, 1464, 1505, 1579, 1599, 1636; 1689 and 1702 (С-O), 2823, 2878, 2934 and 3015. UV spectrum (EtOH), λ max / nm (log ε): 226 (4.33), 258 (4.06), 324 (3.52).
Пример 3. Оценка антиаритмической активности гидробромида 5'-бром-лаппаконитина (I) на модели хлоридкальциевой аритмии. Опыты проводили на нормотензивных, наркотизированных тиопенталом натрия (в дозе 30 мг/кг внутрибрюшинно) половозрелых крысах самцах массой 190-220 г. Аритмия вызывалась путем однократного введения в бедренную вену 10%-ного раствора CaCl2 (250 мг/кг; данная концентрация CaCl2 является летальной для крыс в 100% случаях). Для оценки антиаритмической активности использовали две схемы эксперимента: введение CaCl2 до и после введения исследуемого агента. На протяжении всего эксперимента (10 мин) ЭКГ записывали во втором стандартном отведении и регистрировали показатели на приборе фирмы "Coulboum instruments" (США.). Оценивали параметры ЭКГ - частоту сердечных сокращений и амплитуду пика зубца (RR). Обработку данных вели с помощью программы "Statistica 6.0". В качестве отклонения от среднего значения использовалась средняя статистическая ошибка, в качестве критерия достоверности был взят t-критерий Стьюдента.Example 3. Evaluation of the antiarrhythmic activity of 5'-bromo-lappaconitine (I) hydrobromide in a model of calcium chloride arrhythmia. The experiments were performed on normotensive, thiopental sodium anesthetized (at a dose of 30 mg / kg intraperitoneally) adult male rats weighing 190-220 g. Arrhythmia was caused by a single injection of 10% CaCl 2 solution (250 mg / kg; this concentration of CaCl into the femoral vein) 2 is lethal for rats in 100% of cases). Two experimental schemes were used to evaluate antiarrhythmic activity: the introduction of CaCl 2 before and after the administration of the test agent. Throughout the experiment (10 min), the ECG was recorded in a second standard lead and the parameters were recorded on a Coulboum instruments instrument (USA). The ECG parameters were evaluated - heart rate and peak peak amplitude (RR). Data processing was carried out using the program "Statistica 6.0". The average statistical error was used as a deviation from the mean value; Student's t-test was taken as a reliability criterion.
Гидробромид 5'-бромлаппаконитина (I) вводился внутривенно в дозах 0,330 мг/кг и 0,033 мг/кг. Эталон сравнения - аллапинин, вводили внутривенно в терапевтической дозе 0,290 мг/кг. Исследуемый агент (I) в обеих дозах предотвращает и блокирует развитие хлоридкальциевой аритмии, восстанавливая показатели ЭКГ до нормы в 100% случаях. Эталон сравнения аллапинин, введенный животным в терапевтической дозе 0,290 мг/кг до введения аритмогена, обеспечивает защиту от развития хлоридкальциевой аритмии на 80%, а введенный после аритмогена - только на 50%. Результаты приведены в таблице 1.5'-bromo-lappaconitine (I) hydrobromide was administered intravenously at doses of 0.330 mg / kg and 0.033 mg / kg. The reference standard, allapinin, was administered intravenously at a therapeutic dose of 0.290 mg / kg. The studied agent (I) in both doses prevents and blocks the development of calcium chloride arrhythmia, restoring ECG values to normal in 100% of cases. The reference standard allapinin, introduced to animals at a therapeutic dose of 0.290 mg / kg before the introduction of the arrhythmogen, provides protection against calcium chloride arrhythmia by 80%, and introduced after the arrhythmogen - only by 50%. The results are shown in table 1.
Пример 4. Оценка антиаритмического эффекта гидробромида 5'-бромлаппаконитина (I) на модели адреналиновой аритмии. Аритмия вызывалась путем однократного введения в бедренную вену адреналина в дозе 0,3 мг/кг, что является летальной для крыс в 100% случаях. Для оценки антиаритмической активности использовали две схемы эксперимента: введение адреналина до и после введения исследуемого агента. На протяжении всего эксперимента (10 мин) ЭКГ записывали во втором стандартном отведении и регистрировали показатели на приборе фирмы "Coulboum instruments" (США). Оценивали параметры ЭКГ - частоту сердечных сокращений и амплитуду пика зубца (RR). Обработку данных вели с помощью программы "Statistica 6.0". В качестве отклонения от среднего значения использовалась средняя статистическая ошибка, в качестве критерия достоверности был взят t-критерий Стьюдента. Гидробромид 5'-бромлаппаконитина (I) вводился внутривенно в дозах 0,330 мг/кг и 0,033 мг/кг. Эталон сравнения - препарат аллапинин вводили внутривенно в терапевтической дозе 0,290 мг/кг. Показано, что гидробромид 5'-бромлаппаконитина (I) в дозах 0,330 мг/кг и 0,033 мг/кг предотвращает и блокирует развитие адреналиновой аритмии, восстанавливая показатели ЭКГ до нормы в 100% случаях. Эталон сравнения - препарат аллапинин в дозе 0,290 мг/кг предотвращает развитие адреналиновой аритмии на 80%, а блокирует ее развитие только в 20% случаев.Example 4. Evaluation of the antiarrhythmic effect of 5'-bromo-lappaconitine (I) hydrobromide in an adrenaline arrhythmia model. Arrhythmia was caused by a single injection of adrenaline in the femoral vein at a dose of 0.3 mg / kg, which is lethal for rats in 100% of cases. To evaluate antiarrhythmic activity, two experimental schemes were used: adrenaline administration before and after administration of the test agent. Throughout the experiment (10 min), the ECG was recorded in the second standard lead and the parameters were recorded on a Coulboum instruments instrument (USA). The ECG parameters were evaluated - heart rate and peak peak amplitude (RR). Data processing was carried out using the program "Statistica 6.0". The average statistical error was used as a deviation from the mean value; Student's t-test was taken as a reliability criterion. 5'-bromo-lappaconitine (I) hydrobromide was administered intravenously at doses of 0.330 mg / kg and 0.033 mg / kg. Comparison standard - the drug allapinin was administered intravenously at a therapeutic dose of 0.290 mg / kg. It was shown that 5'-bromo-lappaconitine (I) hydrobromide in doses of 0.330 mg / kg and 0.033 mg / kg prevents and blocks the development of adrenaline arrhythmia, restoring ECG values to normal in 100% of cases. The comparison standard is the drug allapinin at a dose of 0.290 mg / kg prevents the development of adrenaline arrhythmia by 80%, and blocks its development in only 20% of cases.
Таким образом, новое соединение - гидробромид 5'-бромлаппаконитина (I) имеет фармакологические преимущества перед известным антиаритмическим препаратом, заключающиеся в том, что при введении в дозах на порядок ниже, чем терапевтическая доза препарата сравнения - аналога по структуре и свойствам, заявляемое соединение обеспечивает полную защиту от развития хлоридкальциевой и адреналиновой аритмий. Кроме того, соединение является в 4,8 раза менее токсичным по сравнению с используемым в медицинской практике аллапинином.Thus, the new compound, 5'-bromo-lappaconitine (I) hydrobromide, has pharmacological advantages over the well-known antiarrhythmic drug, which, when administered in doses an order of magnitude lower than the therapeutic dose of the reference drug, is analogous in structure and properties, the claimed compound provides full protection against the development of calcium chloride and adrenaline arrhythmias. In addition, the compound is 4.8 times less toxic than allapinin used in medical practice.
Источники информацииInformation sources
1. М.Д.Машковский. Лекарственные средства, в двух томах, изд. "Торсинг", Харьков, 1998, т.1, 380.1. M.D. Mashkovsky. Medicines, in two volumes, ed. "Torsing", Kharkov, 1998, v.1, 380.
2. Р.Д.Курбанов, Т.А.Абдуллаев. Фармакодинамика и эффективность аллапинина у больных с нарушением ритма сердца. Клиническая медицина, 1988, 66, №10, 52-55.2.R.D. Kurbanov, T.A. Abdullaev. Pharmacodynamics and the effectiveness of allapinin in patients with cardiac arrhythmias. Clinical Medicine, 1988, 66, No. 10, 52-55.
3. А.С.Сметнев, С.П.Голицин, Э.З.Левин. Изучение сравнительной антиаритмической эффективности аллапинина, этазицина и мекситила у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца. Терапевтический архив. 1988, 60, №8, 34-38.3. A.S.Smetnev, S.P. Golitsin, E.Z. Levin. Study of the comparative antiarrhythmic efficacy of allapinin, etazicin and mexitil in patients with ventricular cardiac arrhythmias. Therapeutic Archive. 1988, 60, No. 8, 34-38.
4. B.C.Гасилин, Е.В.Дорофеев, Н.И.Розова. Опыт длительного применения аллапинина в поликлинической практике. Кардиология, 1990, 30, №9, 30-32.4. B.C. Gasilin, E.V. Dorofeev, N.I. Rozova. The experience of prolonged use of allapinin in outpatient practice. Cardiology, 1990, 30, No. 9, 30-32.
5. М.С.Юнусов. Башкирский хим. жури. 1997, 4, №4, 16-18.5. M.S. Yunusov. Bashkir chem. jury. 1997, 4, No. 4, 16-18.
6. Ф.Н.Джахангиров, М.Н.Султанхаджаев, Б.Ташходжаев, Б.Т.Салимов. Химия природ. соединений, 1997, 254-270.6. F.N. Dzhakhangirov, M.N. Sultanhajaev, B. Tashkhodjaev, B.T. Salimov. Chemistry of nature. compounds, 1997, 254-270.
7. Н.К.Desai. B.P.Hart, R.W.Caldwell, J.Huang, S.W.Pelletier. J. Nat. Prod., 1998, 61, 743-748.7. N.K.Desai. B.P. Hart, R.W. Caldwell, J. Huang, S.W. Pelletier. J. Nat. Prod., 1998, 61, 743-748.
8. Ф.Н.Джахангиров. Дитерпеновые алкалоиды - новый класс природных веществ с антиаритмической активностью. В кн. "Азотистые гетероциклы и алкалоиды", под ред. В.Г.Карцева и Г.А.Толстикова. Изд. "Иридиум-пресс", 2001, У2, 296-299.8. F.N. Jahangirov. Diterpenic alkaloids are a new class of natural substances with antiarrhythmic activity. In the book. "Nitrogen heterocycles and alkaloids," ed. V.G. Kartseva and G.A. Tolstikova. Ed. Iridium Press, 2001, U2, 296-299.
9. L.N.Popova, M.P.Dolgich, N.A.Deys, T.G.Tolstikova, N.A.Pankrushina, E.E.Shults. Lappaconitine and its derivatives - psychotropic agents. International Conference on Natural Products and Physiologically Active Substances, Novosibirsk, 1998, p.172.9. L. N. Popova, M. P. Dolgich, N. A. Deys, T. G. Tolstikova, N. A. Panckushina, E. E. Shults. Lappaconitine and its derivatives - psychotropic agents. International Conference on Natural Products and Physiologically Active Substances, Novosibirsk, 1998, p. 172.
10. U.T.Gutser, J.Friese, J.F.Heubach, T.Matthiesen, N.Selve, B.Wilffert, J.Gleitz. Mode of antinociceptive and toxic action of alkaloids of Aconitum sp. Arch. Pharmacol. 1998, 357, 39-48.10. U. T. Gutser, J. Friese, J. F. Heubach, T. Matthiesen, N. Selve, B. Wilffert, J. Gleitz. Mode of antinociceptive and toxic action of alkaloids of Aconitum sp. Arch. Pharmacol 1998, 357, 39-48.
11. Патент РФ №2180583 от 20.03.2002, БИПМ, 2002, №8, 14811. RF patent No. 2180583 dated March 20, 2002, BIPM, 2002, No. 8, 148
12. Q.-H. Chen, F.-P. Wang. Chin. Chem. Lett. 2001, 12, №5, 421-424.12. Q.-H. Chen, F.-P. Wang. Chin. Chem. Lett. 2001, 12, No. 5, 421-424.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2005127128/04A RU2295524C1 (en) | 2005-08-29 | 2005-08-29 | 5'-bromolappaconitine hydrobromide possessing anti-arrhythmic activity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2005127128/04A RU2295524C1 (en) | 2005-08-29 | 2005-08-29 | 5'-bromolappaconitine hydrobromide possessing anti-arrhythmic activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2295524C1 true RU2295524C1 (en) | 2007-03-20 |
Family
ID=37994057
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005127128/04A RU2295524C1 (en) | 2005-08-29 | 2005-08-29 | 5'-bromolappaconitine hydrobromide possessing anti-arrhythmic activity |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2295524C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2392939C1 (en) * | 2009-04-01 | 2010-06-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО БГМУ РОСЗДРАВА) | Method for prevention of cardiac rhythm disturbance in coronary bypass |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1335293A1 (en) * | 1978-01-30 | 1987-09-07 | Институт Химии Растительных Веществ Ан Узсср | Antiarrhythmic agent "alapinin" |
| RU2123347C1 (en) * | 1996-03-19 | 1998-12-20 | Институт органической химии Уфимского научного центра РАН | Method of lappaconitine hydrobromide preparing |
| RU2180583C1 (en) * | 2000-08-14 | 2002-03-20 | Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН | Therapeutic agent for treatment of different forms of heart rhythm disturbances |
-
2005
- 2005-08-29 RU RU2005127128/04A patent/RU2295524C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1335293A1 (en) * | 1978-01-30 | 1987-09-07 | Институт Химии Растительных Веществ Ан Узсср | Antiarrhythmic agent "alapinin" |
| RU2123347C1 (en) * | 1996-03-19 | 1998-12-20 | Институт органической химии Уфимского научного центра РАН | Method of lappaconitine hydrobromide preparing |
| RU2180583C1 (en) * | 2000-08-14 | 2002-03-20 | Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН | Therapeutic agent for treatment of different forms of heart rhythm disturbances |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2392939C1 (en) * | 2009-04-01 | 2010-06-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО БГМУ РОСЗДРАВА) | Method for prevention of cardiac rhythm disturbance in coronary bypass |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0058614A1 (en) | 1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8 naphtyridine-3-carboxylic acid. Sesquihydrate, processes for the preparation thereof and use thereof as antibacterial agents | |
| RU2105554C1 (en) | N-(2,4,6-trimethylphenylcarbamoylmethyl)-n-allylmorpholinium bromide showing antiischemic and antiarrhythmic effects at ischemic heart disease and a method of its synthesis | |
| RU2295524C1 (en) | 5'-bromolappaconitine hydrobromide possessing anti-arrhythmic activity | |
| DE3212882A1 (en) | PIPERAZINE DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THE SAME | |
| JPS63297364A (en) | Antitumoral compound | |
| JPH0649006A (en) | Zinc tranexamate compound | |
| JPS6054316A (en) | Ischemic cardiac disease therapy | |
| JPH09512815A (en) | Novel hydroxamic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and method for producing | |
| JP4042919B2 (en) | Novel salt of RU ((III)) anion complex as antimetastatic agent and antineoplastic agent | |
| JPH02503912A (en) | Pharmacologically active cholinergic compositions, methods for their production and their therapeutic applications | |
| NO137752B (en) | ANALOGICAL PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF ANTIARRYTHMIC EFFECTS | |
| JP4130700B2 (en) | Antitumor agent-containing composition | |
| JPH0122261B2 (en) | ||
| JPS6350355B2 (en) | ||
| JPS62108863A (en) | 2-pyridylacetic derivative, its preparation and medicine containing the same | |
| JPS62212386A (en) | 2-pyridylmethylbenzimidazole derivative | |
| RU2228179C2 (en) | N-(beta-hydroxyethyl)-cytisine hydrochloride eliciting anti-arrhythmic activity | |
| US4415577A (en) | Bis-sparteine derivatives and method of using same in therapy | |
| US3903088A (en) | 4-{8 N-(2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-pyridylmethyl)-piperazino{9 -p-fluoro-butyrophenone | |
| SU936808A3 (en) | Process for producing derivatives of decahydroquinolinol or their salts | |
| US3864487A (en) | Antiarhythmic pharmaceutical preparation containing ethyl 10-{60 -morpholylpropionyl) phenthiazine-2-carbamate hydrochloride | |
| US3868463A (en) | Method of treating arrhythmia | |
| US4148898A (en) | N-oxy-ajmaline and the use thereof in treating cardiovascular disorders | |
| GB2100261A (en) | Aminophenylalkylamine derivatives, a process for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| JPS63270663A (en) | Alkylcarboxyamides of pyridylalkylamine, manufacture and medicinal composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180830 |