RU2294325C2 - Method for preparing 4-[1-(tolyl-4-sulfonyl)-1h-indolyl-2]-but-3-ene-2-one's - Google Patents
Method for preparing 4-[1-(tolyl-4-sulfonyl)-1h-indolyl-2]-but-3-ene-2-one's Download PDFInfo
- Publication number
- RU2294325C2 RU2294325C2 RU2005109768/04A RU2005109768A RU2294325C2 RU 2294325 C2 RU2294325 C2 RU 2294325C2 RU 2005109768/04 A RU2005109768/04 A RU 2005109768/04A RU 2005109768 A RU2005109768 A RU 2005109768A RU 2294325 C2 RU2294325 C2 RU 2294325C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- och
- phosphoric acid
- synthesis
- tolyl
- formulas
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 10
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims abstract description 4
- DJLJZFBHXNKYIF-UHFFFAOYSA-N N-(furan-2-yl)-2,4-dimethylbenzenesulfonamide Chemical compound O1C(=CC=C1)NS(=O)(=O)C1=C(C=C(C=C1)C)C DJLJZFBHXNKYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- -1 3-oxobutyl moiety Chemical group 0.000 description 18
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MLRBNIXMTWSDJU-UHFFFAOYSA-N 2-benzylfuran Chemical class C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CO1 MLRBNIXMTWSDJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical class OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CC(C=Cc1c(*)c(cc(*)c(*)c2)c2[n]1S(c1ccc(C)cc1)(=O)=O)=O Chemical compound CC(C=Cc1c(*)c(cc(*)c(*)c2)c2[n]1S(c1ccc(C)cc1)(=O)=O)=O 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- LBOZPYNUPOEJDO-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O.CCCCCC LBOZPYNUPOEJDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- KTYHJKVESMAXPY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-[(5-methylfuran-2-yl)-(2-nitrophenyl)methyl]furan Chemical compound O1C(C)=CC=C1C(C=1C(=CC=CC=1)[N+]([O-])=O)C1=CC=C(C)O1 KTYHJKVESMAXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJFZRKLYCPTMMF-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-2-yl)prop-2-enal Chemical compound C1=CC=C2NC(C=CC=O)=CC2=C1 NJFZRKLYCPTMMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYCSXHXSKDELOR-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2NC([SiH3])=CC2=C1 Chemical class C1=CC=C2NC([SiH3])=CC2=C1 NYCSXHXSKDELOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007164 Haack reaction Methods 0.000 description 1
- UKWSYQSOEFICEK-UHFFFAOYSA-N N-[2-(furan-2-ylmethyl)phenyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical class C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1CC1=CC=CO1 UKWSYQSOEFICEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGBXWLWMDQFLGH-UHFFFAOYSA-N O=C(CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)CC Chemical class O=C(CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)CC AGBXWLWMDQFLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N ellipticine Chemical class N1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC=CC=3)C4=C(C)C2=C1 CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- YLGYACDQVQQZSW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylprop-2-enamide Chemical compound CN(C)C(=O)C=C YLGYACDQVQQZSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYQWNUKIIGGUSD-UHFFFAOYSA-N n-(furan-2-ylmethyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NCC1=CC=CO1 PYQWNUKIIGGUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=CC(=O)C=C UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - непредельных производных индола, представляющих интерес для получения новых аналогов противоопухолевых препаратов.The invention relates to the field of organic chemistry - the synthesis of heterocyclic compounds - unsaturated derivatives of indole, which are of interest for obtaining new analogues of antitumor drugs.
Изобретение относится к разработке способа получения 4-[1-(толил-4-сульфонил)-1Н-индолил-2]-бут-3-ен-2-онов общей формулы I, которые могут быть использованы в синтезе аналогов препаратов ряда эллиптицина, проявляющих противоопухолевую активность [Arasambattu К. Mohanakrisnan, Panayencheri С. Srinivasan. J.Org.Chem. 1995, 60, 1939-1946].The invention relates to the development of a method for producing 4- [1- (tolyl-4-sulfonyl) -1H-indolyl-2] -but-3-en-2-ones of the general formula I, which can be used in the synthesis of analogues of drugs of the ellipticin series, showing antitumor activity [Arasambattu K. Mohanakrisnan, Panayencheri C. Srinivasan. J. Org. Chem. 1995, 60, 1939-1946].
Ia R=ОСН3, R1=Ph; Iб R=ОСН3, R1=4-Br-Ph; Iв R=ОСН3, R1=СН3; Iг R=ОСН3, R1=4-СН3-Ph; Iд R=ОСН3, R1=С2Н5; Ie R=ОСН3, R1=Н; Iж R=-O-CH2-CH2-O-, R1=СН3.Ia R = OCH 3 , R 1 = Ph; Ib R = OCH 3 , R 1 = 4-Br-Ph; I in R = OCH 3 , R 1 = CH 3 ; Ig R = OCH 3 , R 1 = 4-CH 3 -Ph; Id R = OCH 3 , R 1 = C 2 H 5 ; Ie R = OCH 3 , R 1 = H; Izh R = —O — CH 2 —CH 2 —O—, R 1 = CH 3 .
В литературе описаны различные подходы к синтезу непредельных производных индолов, в которых исходные соединения уже содержат готовый индольный фрагмент. Так, при взаимодействии силилиндолов с Pd(OAc)2 и винилкетоном получают 2-(1-алкенил)индолы [Cacchi S; Marinelli F. Tetrahedron Lett., 1986, 27, 6397]. 3-Индолилпропеналь может быть синтезирован по реакции Вильсмеера-Хаака из (N,N-диметиламино)акролеина [Kathawala, F.G. World Pat., 1984, 02131]. Для синтеза непредельных производные индолов используют реакцию Виттига: при взаимодействии индолил-3-аля с 1-(трифенилфосфоранилиден)-2-пропаноном в ТГФ образуется к 1'-[1-(фенилсульфонил)-2-метилиндол-3-ил]бутен-3'-он [Arasambattu К. Mohanakrisnan, Panayencheri С. Srinivasan. J.Org.Chem. 1995, 60, 1939-1946].The literature describes various approaches to the synthesis of unsaturated derivatives of indoles, in which the starting compounds already contain the finished indole fragment. Thus, the reaction of silylindoles with Pd (OAc) 2 and vinyl ketone gives 2- (1-alkenyl) indoles [Cacchi S; Marinelli F. Tetrahedron Lett., 1986, 27, 6397]. 3-Indolylpropenal can be synthesized by the Vilsmeer-Haack reaction from (N, N-dimethylamino) acrolein [Kathawala, FG World Pat., 1984, 02131]. For the synthesis of unsaturated indole derivatives, the Wittig reaction is used: in the reaction of indolyl-3-al with 1- (triphenylphosphoranilidene) -2-propanone in THF, it forms 1 '- [1- (phenylsulfonyl) -2-methylindol-3-yl] butene- 3'-he [Arasambattu K. Mohanakrisnan, Panayencheri S. Srinivasan. J. Org. Chem. 1995, 60, 1939-1946].
Существенным недостатком всех описанных методов является необходимость применения исходных соединений, содержащих готовый индольный фрагмент, которые, зачастую, могут быть труднодоступными.A significant drawback of all the described methods is the need to use the starting compounds containing the finished indole fragment, which, often, can be difficult to access.
Известен синтез непредельного производного индола - 3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3-оксобутен-1-ил)индола, в котором в качестве исходного соединения использовано производное бензилфурана - 2-нитрофенил-бис(5-метилфур-2-ил)метан [Butin A.V., Abaev V.T., Stroganova T.A., Gutnov V.T. Molecules, 1997, 2, 62-68]. Производное индола с выходом 57% было получено в результате восстановления бис(5-метилфур-2-ил)-2-нитрофенилметана хлористым оловом в присутствии HCl или (СН3)3SiCl.The synthesis of unsaturated indole derivative - 3- (5-methylfur-2-yl) -2- (3-oxobuten-1-yl) indole is known, in which the benzylfuran derivative - 2-nitrophenylbis (5-methylfur) is used as the starting compound -2-yl) methane [Butin AV, Abaev VT, Stroganova TA, Gutnov VT Molecules, 1997, 2, 62-68]. The indole derivative with a yield of 57% was obtained by reduction of bis (5-methylfur-2-yl) -2-nitrophenylmethane with tin chloride in the presence of HCl or (CH 3 ) 3 SiCl.
Основным недостатком этого метода является невозможность использования в качестве исходных соединений производных бензилфурана, содержащих в бензольном кольце донорные заместители в пара-положении к нитрогруппе, и, как следствие, невозможность получения индолов с донорными группами в бензольном кольце индола.The main disadvantage of this method is the inability to use benzylfuran derivatives containing donor substituents in the para position to the nitro group in the benzene ring, and, as a consequence, the impossibility of producing indoles with donor groups in the benzene ring of indole.
Наиболее близким из известных способов получения функционализированных насыщенных кетонов индольного ряда на основе бензилфуранов является синтез 2-оксобутилиндолов из 2-N-тозиламинобензилфуранов [патент РФ №2176243. Способ получения производных индола // Бутин А.В., Строганова Т.А., Лодина И.В., Крапивин Г.Д.]. Производные индола, содержащие 3-оксобутильный фрагмент в положении 2 индольного цикла, были получены при кипячении 2-тозиламинобензилфуранов в насыщенном растворе газообразного хлороводорода в этаноле в течение 10 минутThe closest known method for producing functionalized saturated ketones of the indole series based on benzylfurans is the synthesis of 2-oxobutylindoles from 2-N-tosylaminobenzylfuranes [RF patent No. 2176243. A method of obtaining derivatives of indole // Butin A.V., Stroganova T.A., Lodina I.V., Krapivin G.D.]. Indole derivatives containing a 3-oxobutyl moiety at position 2 of the indole ring were obtained by boiling 2-tosylaminobenzylfuranes in a saturated solution of gaseous hydrogen chloride in ethanol for 10 minutes
В основе этого метода лежит реакция раскрытия фуранового цикла и одновременное замыкание индольного ядра, протекающее под действие кислотных катализаторов.The basis of this method is the reaction of the opening of the furan ring and the simultaneous closure of the indole core, which proceeds under the action of acid catalysts.
Для синтеза непредельных индольных кетонов подобные условия ранее не использовались.For the synthesis of unsaturated indole ketones, such conditions have not previously been used.
Нами предлагается принципиально новый метод получения непредельных производных индола, основанный на реакции раскрытия и рециклизации фуранового кольца 5-[о-(тозиламино)бензил]-2-(тозиламинометил)фуранов, которые легко получаются при алкилировании N-тозилфурфуриламина соответствующими фенилметанолами.We propose a fundamentally new method for producing unsaturated indole derivatives based on the reaction of opening and recycling of the furan ring of 5- [o- (tosylamino) benzyl] -2- (tosylaminomethyl) furans, which are easily obtained by alkylation of N-tosylfurfurylamine with the corresponding phenylmethanols.
Задача изобретения - разработка нового способа получения непредельных производных индола I с 3-оксобутенильным фрагментом в положении 2 индольного цикла, позволяющего варьировать заместители как в бензольном кольце, так и в положении 3 индольного фрагмента; снижение осмоления реакционной массы и увеличение выхода целевых продуктов.The objective of the invention is the development of a new method for producing unsaturated derivatives of indole I with a 3-oxobutenyl fragment at position 2 of the indole ring, which allows varying substituents both in the benzene ring and in position 3 of the indole fragment; a decrease in the resinification of the reaction mass and an increase in the yield of target products.
Поставленная задача достигается тем, что способ получения 4-[1-(толил-4-сульфонил)-1Н-индолил-2]-бут-3-ен-2-онов (I), включающий образование непредельных производных индолов в результате рециклизации фуранового кольца промежуточно образующихся производных 5-[о-(тозиламино)бензил]-2-(тозиламинометил)фурана, осуществляют при кипячении N-[2-(гидроксифенилметил)арил]-4-метилбензолсульфамидов и N-фуран-2-илметил-4-метилбензолсульфамида в уксусной кислоте с добавлением фосфорной кислоты в качестве катализатора в течение 11 часов. Соотношение фенилметанол : фосфорная кислота составляет 0,01 моль : 3 мл.The problem is achieved in that the method of obtaining 4- [1- (tolyl-4-sulfonyl) -1H-indolyl-2] -but-3-en-2-ones (I), including the formation of unsaturated derivatives of indoles as a result of recycling furan rings of the intermediate derivatives of 5- [o- (tosylamino) benzyl] -2- (tosylaminomethyl) furan are carried out by boiling N- [2- (hydroxyphenylmethyl) aryl] -4-methylbenzenesulfamides and N-furan-2-ylmethyl-4- methylbenzenesulfamide in acetic acid with the addition of phosphoric acid as a catalyst for 11 hours. The phenylmethanol: phosphoric acid ratio is 0.01 mol: 3 ml.
Полученный технический результат позволяет расширить ряд производных индолов.The obtained technical result allows us to expand a number of derivatives of indoles.
Особенностью предлагаемого способа получения является последовательное протекание реакции алкилирования тозилфурфуриламина соответствующими бензгидролами и последующей рециклизации образующихся 5-[о-(тозиламино)бензил]-2-(тозиламинометил)фуранов при кипячении в уксусной кислоте в присутствии фосфорной кислоты, что позволяет избежать выделения и очистки промежуточно образующихся 5-[о-(тозиламино)бензил]-2-(тозиламинометил)фуранов.A feature of the proposed production method is the sequential course of the alkylation of tosylfurfurylamine with the corresponding benzhydrols and the subsequent recycling of the resulting 5- [o- (tosylamino) benzyl] -2- (tosylaminomethyl) furans when boiled in acetic acid in the presence of phosphoric acid, which avoids the isolation and purification of intermediate 5- [o- (tosylamino) benzyl] -2- (tosylaminomethyl) furans formed.
Выбор 5-[о-(тозиламино)бензил]-2-(тозиламинометил)фуранов в качестве исходных соединений позволяет в отличие от метода, описанного в патенте [патент РФ №2176243 Способ получения производных индола // Бутин А.В., Строганова Т.А., Лодина И.В., Крапивин Г.Д. //], провести реакцию по иному механизму, включающему отрыв тозиламида от образующихся 5-[о-(тозиламино)бензил]-2-(тозиламинометил)фуранов, перенос положительного заряда по системе сопряжения и последующую рециклизацию фуранового цикла. Полученные продукты реакции представляют собой непредельные производные индола - 4-[1-(толил-4-сульфорил)-1Н-индолил-2]-бут-3-ен-2-оны.The choice of 5- [o- (tosylamino) benzyl] -2- (tosylaminomethyl) furans as starting compounds allows, in contrast to the method described in the patent [RF patent No. 2176243, a method for producing indole derivatives // Butin A.V., Stroganova T .A., Lodina I.V., Krapivin G.D. //], carry out the reaction according to another mechanism, including the separation of tosylamide from the resulting 5- [o- (tosylamino) benzyl] -2- (tosylaminomethyl) furans, transfer of a positive charge through the conjugation system and subsequent recycling of the furan cycle. The resulting reaction products are unsaturated derivatives of indole - 4- [1- (tolyl-4-sulforyl) -1H-indolyl-2] -but-3-en-2-ones.
Использование системы ледяная уксусная кислота (растворитель)/фосфорная кислота (катализатор) позволяет гладко провести последовательность реакций алкилирования и рециклизации.Using the glacial acetic acid (solvent) / phosphoric acid (catalyst) system allows a smooth sequence of alkylation and recycling reactions.
С целью сокращения длительности конверсии исходных веществ и рециклизации промежуточно образующегося бензилфурана, снижения степени осмоления фурановых субстратов и увеличения выхода целевых продуктов целесообразно проводить реакцию при кипячении до полной конверсии исходных веществ. Проведение реакции при кипячении в течение 11 часов (табл.1, п.4) позволяет наряду с уменьшением общей продолжительности процесса повысить выход конечного продукта за счет снижения осмоления реакционной массы.In order to reduce the duration of the conversion of the starting materials and to recycle the intermediate benzylfuran, reduce the degree of resinification of the furan substrates and increase the yield of the target products, it is advisable to carry out the reaction by boiling until the complete conversion of the starting materials. The reaction during boiling for 11 hours (table 1, p. 4) allows, along with a decrease in the total duration of the process, to increase the yield of the final product by reducing the resinification of the reaction mass.
Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.Thus, the set of essential features set forth in the claims, allows to achieve the desired technical result.
Индивидуальность и строение синтезированных соединений I подтверждены данными ПМР-спектроскопии и элементного анализа.The identity and structure of the synthesized compounds I are confirmed by the data of PMR spectroscopy and elemental analysis.
Примеры осуществления заявляемого способа получения 4-[1-(толил-4-сульфорил)-1Н-индолил-2]-бут-3-ен-2-онов I.Examples of the proposed method for producing 4- [1- (tolyl-4-sulforyl) -1H-indolyl-2] -but-3-en-2-ones I.
Пример 1.Example 1
4-[5,6-Диметокси-3-фенил-1-(толил-4-сульфонил)-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-он4- [5,6-Dimethoxy-3-phenyl-1- (tolyl-4-sulfonyl) -1H-indol-2-yl] -but-3-en-2-one
Смесь 4,13 г (0,01 моль) N-[2-(гидроксифенилметил)-4,5-диметоксифенил]-4-метилбензолсульфамида, 3,012 г (0,012 моль) N-фуран-2-илметил-4-метилбензолсульфамида, 30 мл уксусной кислоты и 3 мл фосфорной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 10 мин. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 48 часов до полной конверсии исходных веществ (ТСХ контроль). Затем раствор выливают в 500 мл воды и нейтрализуют NaHCO3. Выпавший осадок отфильтровывают и очищают методом колоночной хроматографии (адсорбент силикагель (фракция 50/160), элюент ацетон-хлористый метилен-гексан 5:3:20)), получая 1,135 г (24%) соединения Ia (в расчете на исходный бензгидрол).A mixture of 4.13 g (0.01 mol) of N- [2- (hydroxyphenylmethyl) -4,5-dimethoxyphenyl] -4-methylbenzenesulfamide, 3.012 g (0.012 mol) of N-furan-2-ylmethyl-4-methylbenzenesulfamide, 30 ml of acetic acid and 3 ml of phosphoric acid are refluxed for 10 minutes. The reaction mixture was kept at room temperature for 48 hours until complete conversion of the starting materials (TLC control). Then the solution is poured into 500 ml of water and neutralized with NaHCO 3 . The precipitate formed is filtered off and purified by column chromatography (adsorbent silica gel (fraction 50/160), eluent acetone-chloride methylene-hexane 5: 3: 20)) to obtain 1.135 g (24%) of compound Ia (calculated on the starting benzhydrol).
Тпл.=172-173°С.T pl. = 172-173 ° C.
Найдено для C27H25NO5S, %:Found for C 27 H 25 NO 5 S,%:
Вычислено: С 68.19; Н 5.30; N 2.95Calculated: C 68.19; H 5.30; N 2.95
ПМР спектр (200 MHz, CDCl3): 2.29 (3Н, s, СН 3); 2.36 (3Н, s, СН 3); 3.77 (3Н, s, ОСН 3); 4.05 (3Н, s, ОСН 3); 6.01 (1Н, ∂, J=16.5 Hz=CH); 6.62 (1Н, s, НInd); 7.17 (2H, ∂, J=8.2 Hz, HTs); 7.19-7.26 (2H, m, НPh); 7.40-7.47 (3Н, m, НPh); 7.55 (2H, ∂, J=8.2 Hz, НTs); 7.86 (1Н, s, HInd); 8.09 (1H, ∂, J=16.5 Hz=CH). 1 H- NMR spectrum (200 MHz, CDCl 3 ): 2.29 (3H, s, C H 3 ); 2.36 (3H, s, C H 3 ); 3.77 (3H, s, OS H 3 ); 4.05 (3H, s, OS H 3 ); 6.01 (1H, ∂, J = 16.5 Hz = CH); 6.62 (1H, s, H Ind ); 7.17 (2H, ∂, J = 8.2 Hz, H Ts ); 7.19-7.26 (2H, m, H Ph ); 7.40-7.47 (3H, m, H Ph ); 7.55 (2H, ∂, J = 8.2 Hz, H Ts ); 7.86 (1H, s, H Ind ); 8.09 (1H, ∂, J = 16.5 Hz = C H ).
Пример 2.Example 2
4-[5,6-Диметокси-3-фенил-1-(толил-4-сульфонил)-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-он4- [5,6-Dimethoxy-3-phenyl-1- (tolyl-4-sulfonyl) -1H-indol-2-yl] -but-3-en-2-one
Смесь 4,13 г (0,01 моль) N-[2-(гидроксифенилметил)-4,5-диметоксифенил]-4-метилбензолсульфамида, 3,012 г (0,012 моль) N-фуран-2-илметил-4-метилбензолсульфамида, 30 мл уксусной кислоты и 3 мл фосфорной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем раствор выливают в 500 мл воды и нейтрализуют NaHCO3. Выпавший осадок отфильтровывают и очищают методом колоночной хроматографии (адсорбент силикагель (фракция 50/160), элюент ацетон-хлористый метилен-гексан 5:3:20)), получая 1,324 г (28%) соединения Ia (в расчете на исходный бензгидрол).A mixture of 4.13 g (0.01 mol) of N- [2- (hydroxyphenylmethyl) -4,5-dimethoxyphenyl] -4-methylbenzenesulfamide, 3.012 g (0.012 mol) of N-furan-2-ylmethyl-4-methylbenzenesulfamide, 30 ml of acetic acid and 3 ml of phosphoric acid are refluxed for 1 hour. The reaction mixture is kept at room temperature for 24 hours. Then the solution is poured into 500 ml of water and neutralized with NaHCO 3 . The precipitate formed is filtered off and purified by column chromatography (silica gel adsorbent (fraction 50/160), eluent acetone-methylene chloride-hexane 5: 3: 20)) to obtain 1.324 g (28%) of compound Ia (calculated on the starting benzhydrol).
Пример 3.Example 3
4-[5,6-Диметокси-3-фенил-1-(толил-4-сульфонил)-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-он4- [5,6-Dimethoxy-3-phenyl-1- (tolyl-4-sulfonyl) -1H-indol-2-yl] -but-3-en-2-one
Смесь 4,13 г (0,01 моль) N-[2-(гидроксифенилметил)-4,5-диметоксифенил]-4-метилбензолсульфамида, 3,012 г (0,012 моль) N-фуран-2-илметил-4-метилбензолсульфамида, 30 мл уксусной кислоты и 3 мл фосфорной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 14 часов. Затем раствор выливают в 500 мл воды и нейтрализуют NaHCO3. Выпавший осадок отфильтровывают и очищают методом колоночной хроматографии (адсорбент силикагель (фракция 50/160), элюент ацетон-хлористый метилен-гексан 5:3:20)), получая 1,527 г (32%) соединения Ia (в расчете на исходный бензгидрол).A mixture of 4.13 g (0.01 mol) of N- [2- (hydroxyphenylmethyl) -4,5-dimethoxyphenyl] -4-methylbenzenesulfamide, 3.012 g (0.012 mol) of N-furan-2-ylmethyl-4-methylbenzenesulfamide, 30 ml of acetic acid and 3 ml of phosphoric acid are refluxed for 5 hours. The reaction mixture was kept at room temperature for 14 hours. Then the solution is poured into 500 ml of water and neutralized with NaHCO 3 . The precipitate formed is filtered off and purified by column chromatography (adsorbent silica gel (fraction 50/160), eluent acetone-methylene chloride-hexane 5: 3: 20)) to obtain 1.527 g (32%) of compound Ia (calculated on the starting benzhydrol).
Пример 4.Example 4
4-[5,6-Диметокси-3-фенил-1-(толил-4-сульфонил)-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-он4- [5,6-Dimethoxy-3-phenyl-1- (tolyl-4-sulfonyl) -1H-indol-2-yl] -but-3-en-2-one
Смесь 4,13 г (0,01 моль) N-[2-(гидроксифенилметил)-4,5-диметоксифенил]-4-метилбензолсульфамида, 3,012 г (0,012 моль) N-фуран-2-илметил-4-метилбензолсульфамида, 30 мл уксусной кислоты и 3 мл фосфорной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 11 часов. Затем раствор выливают в 500 мл воды и нейтрализуют NaHCO3. Выпавший осадок отфильтровывают и очищают методом колоночной хроматографии (адсорбент силикагель (фракция 50/160), элюент ацетон-хлористый метилен-гексан 5:3:20)), получая 1,817 г (38%) соединения Ia (в расчете на исходный бензгидрол).A mixture of 4.13 g (0.01 mol) of N- [2- (hydroxyphenylmethyl) -4,5-dimethoxyphenyl] -4-methylbenzenesulfamide, 3.012 g (0.012 mol) of N-furan-2-ylmethyl-4-methylbenzenesulfamide, 30 ml of acetic acid and 3 ml of phosphoric acid are refluxed for 11 hours. Then the solution is poured into 500 ml of water and neutralized with NaHCO 3 . The precipitate formed is filtered off and purified by column chromatography (silica gel adsorbent (fraction 50/160), eluent acetone-chloride methylene-hexane 5: 3: 20)) to obtain 1.817 g (38%) of compound Ia (calculated on the starting benzhydrol).
Пример 5.Example 5
4-[5,6-Диметокси-3-фенил-1-(толил-4-сульфонил)-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-он4- [5,6-Dimethoxy-3-phenyl-1- (tolyl-4-sulfonyl) -1H-indol-2-yl] -but-3-en-2-one
Смесь 4,13 г (0,01 моль) N-[2-(гидроксифенилметил)-4,5-диметоксифенил]-4-метилбензолсульфамида, 3,012 г (0,012 моль) N-фуран-2-илметил-4-метилбензолсульфамида, 30 мл уксусной кислоты и 3 мл фосфорной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 20 часов. Затем раствор выливают в 500 мл воды и нейтрализуют NaHCO3. Выпавший осадок отфильтровывают и очищают методом колоночной хроматографии (адсорбент силикагель (фракция 50/160), элюент ацетон-хлористый метилен-гексан 5:3:20)), получая 1,638 г (34,5%) соединения Ia (в расчете на исходный бензгидрол).A mixture of 4.13 g (0.01 mol) of N- [2- (hydroxyphenylmethyl) -4,5-dimethoxyphenyl] -4-methylbenzenesulfamide, 3.012 g (0.012 mol) of N-furan-2-ylmethyl-4-methylbenzenesulfamide, 30 ml of acetic acid and 3 ml of phosphoric acid are refluxed for 20 hours. Then the solution is poured into 500 ml of water and neutralized with NaHCO 3 . The precipitate formed is filtered off and purified by column chromatography (adsorbent silica gel (fraction 50/160), eluent acetone-chloride methylene-hexane 5: 3: 20)) to obtain 1.638 g (34.5%) of compound Ia (calculated on the starting benzhydrol )
В таблице 1 приведены данные о влиянии продолжительности нагрева на выход 4-[5,6-диметокси-3-фенил-1-(толил-4-сульфонил)-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-она (Ia) (примеры 1-5).Table 1 shows the effect of the duration of heating on the yield of 4- [5,6-dimethoxy-3-phenyl-1- (tolyl-4-sulfonyl) -1H-indol-2-yl] -but-3-en-2 -one (Ia) (examples 1-5).
Как видно из таблицы 1, большие выходы целевого продукта достигаются при более длительном кипячении исходных веществ в уксусной кислоте в присутствии фосфорной кислоты. В то же время увеличение продолжительности кипячения более 11 часов нецелесообразно, поскольку при этом наблюдается снижение выхода в результате частичного осмоления реакционной смеси (табл.1, п.5).As can be seen from table 1, large yields of the target product are achieved with a longer boiling of the starting materials in acetic acid in the presence of phosphoric acid. At the same time, an increase in the duration of boiling for more than 11 hours is impractical, since there is a decrease in yield as a result of partial resinification of the reaction mixture (Table 1, p. 5).
Данные таблицы 1 свидетельствуют, что для получения 4-[1-(толил-4-сульфорил)-1Н-индолил-2]-бут-3-ен-2-онов (I) оптимальным является проведение реакции при кипячении реагентов в уксусной кислоте с добавлением фосфорной кислоты в качестве катализатора в течение 11 часов.The data in table 1 indicate that to obtain 4- [1- (tolyl-4-sulforyl) -1H-indolyl-2] -but-3-en-2-ones (I), it is optimal to carry out the reaction by boiling the reagents in acetic acid with the addition of phosphoric acid as a catalyst for 11 hours.
Заявляемым способом получен ряд 4-[1-(толил-4-сульфонил)-1Н-индолил-2]-бут-3-ен-2-онов (Iб-ж), выходы, температуры плавления и спектральные характеристики которых приведены в таблице 2.The inventive method obtained a series of 4- [1- (tolyl-4-sulfonyl) -1H-indolyl-2] -but-3-en-2-ones (Ib-g), yields, melting points and spectral characteristics of which are given in the table 2.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2005109768/04A RU2294325C2 (en) | 2005-04-04 | 2005-04-04 | Method for preparing 4-[1-(tolyl-4-sulfonyl)-1h-indolyl-2]-but-3-ene-2-one's |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2005109768/04A RU2294325C2 (en) | 2005-04-04 | 2005-04-04 | Method for preparing 4-[1-(tolyl-4-sulfonyl)-1h-indolyl-2]-but-3-ene-2-one's |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005109768A RU2005109768A (en) | 2006-09-10 |
| RU2294325C2 true RU2294325C2 (en) | 2007-02-27 |
Family
ID=37112693
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005109768/04A RU2294325C2 (en) | 2005-04-04 | 2005-04-04 | Method for preparing 4-[1-(tolyl-4-sulfonyl)-1h-indolyl-2]-but-3-ene-2-one's |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2294325C2 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2488581C1 (en) * | 2012-05-11 | 2013-07-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | Method producing 4-{1-[(4-methylphenyl)sulphonyl]-1h-indol-2-yl}but-3-en-2-one derivatives |
| RU2570421C1 (en) * | 2014-12-16 | 2015-12-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | Method for obtaining derivatives of 2-(2-acylvinyl)indoles |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003104193A1 (en) * | 2002-06-05 | 2003-12-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1-sulfonyl-4-aminoalkoxy indole derivatives as 5-ht6-receptor modulators for the treatment of cns-disorders |
-
2005
- 2005-04-04 RU RU2005109768/04A patent/RU2294325C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003104193A1 (en) * | 2002-06-05 | 2003-12-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1-sulfonyl-4-aminoalkoxy indole derivatives as 5-ht6-receptor modulators for the treatment of cns-disorders |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J.Org.Chem. 1995, 60(7) 1939-1946. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2488581C1 (en) * | 2012-05-11 | 2013-07-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | Method producing 4-{1-[(4-methylphenyl)sulphonyl]-1h-indol-2-yl}but-3-en-2-one derivatives |
| RU2570421C1 (en) * | 2014-12-16 | 2015-12-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | Method for obtaining derivatives of 2-(2-acylvinyl)indoles |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2005109768A (en) | 2006-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Padwa et al. | Tandem cyclization-cycloaddition reaction of rhodium carbenoids. Studies dealing with the geometric requirements of dipole formation | |
| Bhaskar et al. | A short stereoselective synthesis of (−)-chloramphenicol and (+)-thiamphenicol | |
| RU2294325C2 (en) | Method for preparing 4-[1-(tolyl-4-sulfonyl)-1h-indolyl-2]-but-3-ene-2-one's | |
| Liu et al. | Diastereoselective Synthesis of Arylidene Bis (3‐arylaminoacrylates) via One‐pot Domino Reactions | |
| CN107868087B (en) | Method for preparing pyrroloindole derivatives | |
| CN115197261B (en) | Synthesis method of oxadiazine boron derivative | |
| CN106045897A (en) | Method for preparing 3,alpha-diamido-oxoindole compound having optical activity | |
| JP3047551B2 (en) | Cyanopyrazine derivatives | |
| CN101628904B (en) | Synthesis method of 2-nitro-3-aryl-2,3,5,7-tetrahydrobenzofuran-4-one derivative | |
| CN108610306B (en) | Synthetic method of 2H-1, 4-thiazine-3 (4H) -ketone derivative | |
| CN108467382B (en) | Preparation method of 4H-chromene derivative | |
| CN109867629B (en) | A kind of 3-amino-4-acyl pyridazine derivative and its synthetic method | |
| RU2176243C2 (en) | Method of synthesis of indole derivative | |
| CN112592306A (en) | Pyrrolinone compound and synthetic method thereof | |
| JP3023197B2 (en) | Method for producing indole | |
| CN112745275B (en) | Synthetic method of 1,3, 4-oxadiazole heterocyclic compound | |
| RU2760004C1 (en) | Method for producing 2,3-fullero[60]-1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane | |
| CN112898253B (en) | Method for synthesizing 3-coumaranone compound containing chiral tertiary alcohol structure | |
| JP2004526741A (en) | Method for producing cyclopropane with enhanced chirality | |
| Kataja et al. | Asymmetric organocatalytic Michael addition of Meldrum's acid to nitroalkenes: probing the mechanism of bifunctional thiourea organocatalysts | |
| JPWO2005085204A1 (en) | Method for producing nitrogen-containing 5-membered ring compound | |
| CN108546244B (en) | A kind of synthetic method of 3,3'-diindoleethane compounds | |
| Popiashvili et al. | Efficient Synthesis of 3, 3'-(Phenylmethylene) Bis-(2-phenyl-1H-Indoles) by Salicylic Acid as a Catalyst | |
| CN113200980A (en) | Method for synthesizing indolizine compound under catalysis of silver | |
| SU721420A1 (en) | Method of preparing acylazomethines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20070405 |