RU2294367C2 - METHOD FOR VIRUS CONTROLLING USING SUBSTANCE BASED ON 2,8-DITHIOXO-1H-PYRANO[2,3-d;6,5-d']DIPYRIMIDINE AND 10-AZA- ANALOGS THEREOF (VARIANTS) - Google Patents
METHOD FOR VIRUS CONTROLLING USING SUBSTANCE BASED ON 2,8-DITHIOXO-1H-PYRANO[2,3-d;6,5-d']DIPYRIMIDINE AND 10-AZA- ANALOGS THEREOF (VARIANTS) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2294367C2 RU2294367C2 RU2005111014/13A RU2005111014A RU2294367C2 RU 2294367 C2 RU2294367 C2 RU 2294367C2 RU 2005111014/13 A RU2005111014/13 A RU 2005111014/13A RU 2005111014 A RU2005111014 A RU 2005111014A RU 2294367 C2 RU2294367 C2 RU 2294367C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- virus
- inhibitor
- viruses
- Prior art date
Links
- 241000700605 Viruses Species 0.000 title claims abstract description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 69
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 17
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 claims 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 20
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 19
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 19
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 18
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 17
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 17
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 10
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 7
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 5
- -1 effornitin Chemical compound 0.000 description 5
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 4
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 4
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010002459 HIV Integrase Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012330 Integrases Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 108010043277 recombinant soluble CD4 Proteins 0.000 description 2
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUUIPMOFZIWIZ-UHFFFAOYSA-N Bropirimine Chemical compound NC1=NC(O)=C(Br)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 CIUUIPMOFZIWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010041397 CD4 Antigens Proteins 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000714259 Human T-lymphotropic virus 2 Species 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- YFGBQHOOROIVKG-FKBYEOEOSA-N Met-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YFGBQHOOROIVKG-FKBYEOEOSA-N 0.000 description 1
- 108010042237 Methionine Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229950009494 bropirimine Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010185 immunofluorescence analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- YBVNFKZSMZGRAD-UHFFFAOYSA-N pentamidine isethionate Chemical compound OCCS(O)(=O)=O.OCCS(O)(=O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBVNFKZSMZGRAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- PVGBHEUCHKGFQP-UHFFFAOYSA-N sodium;n-[5-amino-2-(4-aminophenyl)sulfonylphenyl]sulfonylacetamide Chemical compound [Na+].CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 PVGBHEUCHKGFQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- YFNGWGVTFYSJHE-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphonoformate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)C([O-])=O.OP(O)(=O)C([O-])=O.OP(O)(=O)C([O-])=O YFNGWGVTFYSJHE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для воздействия на различные вирусы, в частности на ретровирусы.The invention relates to medicine and can be used to affect various viruses, in particular retroviruses.
Проблема воздействия на возбудители заболеваний, вызываемых ретровирусами, в частности иммунодефицита, является одной из первостепенных задач современной медицины. На сегодняшний день для борьбы с ВИЧ-инфекцией используют в основном два класса препаратов: ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеаз. Использование этих препаратов позволяет значительно снизить уровень вирусной нагрузки, однако продолжающаяся в отдельных клетках репликация ведет к появлению штаммов, устойчивых к действию препаратов данных типов (Perelson et al Nature, 1997, 387: 123-124). Более того, вирус иммунодефицита человека способен к развитию устойчивости по отношению к действию практически всех используемых на сегодняшний день противовирусных лекарств (Schmit at al J. Infect. Dis, 1996, 174:962-968).The problem of exposure to pathogens of diseases caused by retroviruses, in particular immunodeficiency, is one of the primary tasks of modern medicine. Currently, two classes of drugs are used to fight HIV infection: reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors. The use of these drugs can significantly reduce the level of viral load, but ongoing replication in individual cells leads to the emergence of strains resistant to the action of drugs of these types (Perelson et al Nature, 1997, 387: 123-124). Moreover, the human immunodeficiency virus is capable of developing resistance to the action of almost all antiviral drugs currently used (Schmit at al J. Infect. Dis, 1996, 174: 962-968).
Известен способ воздействия на возбудители вирусных заболеваний путем использования вещества на основе 2,8-дитиоксо-1Н-пирано[2,3-d; 6,5-d'] дипиримидина и их 10-аза-аналогов. Этот способ описан в патенте RU 2246496 и принят за прототип настоящего изобретения. Однако данный способ недостаточно эффективен в тех случаях, когда имеет место возникновение устойчивых форм вируса.A known method of exposure to causative agents of viral diseases by using a substance based on 2,8-dithioxo-1H-pyrano [2,3-d; 6,5-d '] dipyrimidine and their 10-aza analogs. This method is described in patent RU 2246496 and adopted as a prototype of the present invention. However, this method is not effective enough in cases where the occurrence of resistant forms of the virus.
В основу настоящего изобретения положено решение задачи создания более эффективного способа воздействия на возбудители вирусных заболеваний, особенно при возникновении устойчивых форм вируса.The present invention is based on the solution of the problem of creating a more effective way of influencing the causative agents of viral diseases, especially when resistant forms of the virus.
Согласно первому варианту изобретения эта задача решается за счет того, что в способе воздействия на вирусы путем использования вещества на основе 2,8-дитиоксо-1Н-пирано[2,3-d; 6,5-d'] дипиримидина и их 10-аза-аналогов, включающего производное указанной группы общей формулы А1*МAccording to the first embodiment of the invention, this problem is solved due to the fact that in the method of influencing viruses by using a substance based on 2,8-dithioxo-1H-pyrano [2,3-d; 6,5-d '] dipyrimidine and their 10-aza analogues, including a derivative of the indicated group of the general formula A1 * M
где Х выбран из группы: О, NH, N-Alkyl;where X is selected from the group: O, NH, N-Alkyl;
R1 выбран из группы: Н, ОН, Cl, O-Alkyl, NH2, NH-Alkyl, NH-Ar.R1 is selected from the group: H, OH, Cl, O-Alkyl, NH 2 , NH-Alkyl, NH-Ar.
N(Alkyl)2, SH, S-Alkyl, S-Ar, S-Hetaryl;N (Alkyl) 2 , SH, S-Alkyl, S-Ar, S-Hetaryl;
R2 выбран из группы: С6Н5, Aryl;R2 is selected from the group: C 6 H 5 , Aryl;
R3 выбран из группы: Н, Cl, O-Alkyl, NH2, NH-Alkyl, NH-Ar, S-Hetaryl;R3 is selected from the group: H, Cl, O-Alkyl, NH 2 , NH-Alkyl, NH-Ar, S-Hetaryl;
М либо отсутствует, либо выбран из группы: катион Na, К, Li, аммония, или любой другой фармакологически приемлемый катион; либо комплекс фармакологически приемлемого катиона, дополнительно используют ингибитор протеаз; дополнительно могут использовать ингибитор интеграз; дополнительно могут использовать ингибитор обратной транскриптазы.M is either absent or selected from the group: cation Na, K, Li, ammonium, or any other pharmacologically acceptable cation; or a complex of pharmacologically acceptable cation, an additional protease inhibitor is used; may additionally use an integrase inhibitor; may additionally use a reverse transcriptase inhibitor.
Согласно второму варианту изобретения эта задача решается за счет того, что в способе воздействия на вирусы путем использования вещества на основе 2,8-дитиоксо-1Н-пирано[2,3-d; 6,5-d']дипиримидина и их 10-аза-аналогов, включающего производное указанной группы общей формулы А1*МAccording to a second embodiment of the invention, this problem is solved due to the fact that in the method of influencing viruses by using a substance based on 2,8-dithioxo-1H-pyrano [2,3-d; 6,5-d '] dipyrimidine and their 10-aza analogues, including a derivative of the indicated group of the general formula A1 * M
где Х выбран из группы: О, NH, N-Alkyl;where X is selected from the group: O, NH, N-Alkyl;
R1 выбран из группы: Н, ОН, Cl, O-Alkyl, NH2, NH-Alkyl, NH-Ar.R1 is selected from the group: H, OH, Cl, O-Alkyl, NH 2 , NH-Alkyl, NH-Ar.
N(Alkyl)2, SH, S-Alkyl, S-Ar, S-Hetaryl;N (Alkyl) 2 , SH, S-Alkyl, S-Ar, S-Hetaryl;
R2 выбран из группы: С6Н5, Aryl;R2 is selected from the group: C 6 H 5 , Aryl;
R3 выбран из группы: Н, Cl, O-Alkyl, NH2, NH-Alkyl, NH-Ar, S-Hetaryl;R3 is selected from the group: H, Cl, O-Alkyl, NH 2 , NH-Alkyl, NH-Ar, S-Hetaryl;
М либо отсутствует, либо выбран из группы: катион Na, К, Li, аммония, или любой другой фармакологически приемлемый катион; либо комплекс фармакологически приемлемого катиона, дополнительно используют ингибитор интеграз; дополнительно могут использовать ингибитор обратной транскриптазы.M is either absent or selected from the group: cation Na, K, Li, ammonium, or any other pharmacologically acceptable cation; or a complex of pharmacologically acceptable cation, an integrase inhibitor is additionally used; may additionally use a reverse transcriptase inhibitor.
Согласно третьему варианту изобретения эта задача решается за счет того, что в способе воздействия на вирусы путем использования вещества на основе 2,8-дитиоксо-1Н-пирано[2,3-d; 6,5-d']дипиримидина и их 10-аза-аналогов, включающего производное указанной группы общей формулы А1*МAccording to a third embodiment of the invention, this problem is solved due to the fact that in the method of influencing viruses by using a substance based on 2,8-dithioxo-1H-pyrano [2,3-d; 6,5-d '] dipyrimidine and their 10-aza analogues, including a derivative of the indicated group of the general formula A1 * M
где Х выбран из группы: О, NH, N-Alkyl;where X is selected from the group: O, NH, N-Alkyl;
R1 выбран из группы: Н, ОН, Cl, O-Alkyl, NH2, NH-Alkyl, NH-Ar.R1 is selected from the group: H, OH, Cl, O-Alkyl, NH 2 , NH-Alkyl, NH-Ar.
N(Alkyl)2, SH, S-Alkyl, S-Ar, S-Hetaryl;N (Alkyl) 2 , SH, S-Alkyl, S-Ar, S-Hetaryl;
R2 выбран из группы: С6Н5, Aryl;R2 is selected from the group: C 6 H5, Aryl;
R3 выбран из группы: Н, Cl, O-Alkyl, NH2, NH-Alkyl, NH-Ar, S-Hetaryl;R3 is selected from the group: H, Cl, O-Alkyl, NH 2 , NH-Alkyl, NH-Ar, S-Hetaryl;
М либо отсутствует, либо выбран из группы: катион Na, К, Li, аммония, или любой другой фармакологически приемлемый катион; либо комплекс фармакологически приемлемого катиона, дополнительно используют ингибитор обратной транскриптазы; дополнительно могут использовать ингибитор протеаз.M is either absent or selected from the group: cation Na, K, Li, ammonium, or any other pharmacologically acceptable cation; or a complex of pharmacologically acceptable cation, an additional reverse transcriptase inhibitor is used; may additionally use a protease inhibitor.
Наилучшую активность среди веществ общей формулы А1*М имеют следующие производные:The following derivatives have the best activity among substances of the general formula A1 * M:
В группу наиболее активных вошли также комплексы А1*М:The most active groups also included A1 * M complexes:
XIII - Комплексная соль состава: {Ib (1 моль), XII (1 моль), NH3 (1 моль)}XIII - Complex salt of the composition: {Ib (1 mol), XII (1 mol), NH 3 (1 mol)}
XIV - Комплексная соль состава: {III (1 моль), XII (1 моль), NH3 (1 моль)}XIV - Complex salt of the composition: {III (1 mol), XII (1 mol), NH 3 (1 mol)}
XV - Комплексная соль состава: {XI (1 моль), XII (1 моль), NH3 (1 моль)}XV - Complex salt of the composition: {XI (1 mol), XII (1 mol), NH 3 (1 mol)}
Реализация способа поясняется приведенными ниже примерамиThe implementation of the method is illustrated by the examples below.
Пример 1. Воздействие на вирус иммунодефицита производных 2,8-дитиоксо-1Н-пирано[2,3-d; 6,5-d']дипиримидина и их 10-аза-аналогов, а также их комплексов и солей совместно с ингибитором протеаз (саквинавир) (п.1 формулы изобретения).Example 1. The impact on the immunodeficiency virus derivatives of 2,8-dithioxo-1H-pyrano [2,3-d; 6,5-d '] dipyrimidine and their 10-aza analogs, as well as their complexes and salts, together with a protease inhibitor (saquinavir) (claim 1).
Эффективность способа оценивали по защите клеток. Уровень угнетения репродукции вируса определяли по защите Т-лимфобластоидных клеток МТ4 при инфицировании вируссодержащей жидкостью культуры HTHIV27. Клетки, инфицированные вирусом, анализировали методами: 1) непрямого иммунофлюоресцентного анализа (ИФА) с поликлональной пулированной антисывороткой от ВИЧ-инфицированных и больных СПИД (титр антител равен 1:1000000). В тестах использовали разведение 1:40. 2) конкурентного ИФА с моноклональными антителами (MonAb) к р24 ВИЧ и поликлональной подложкой. Результаты приведены в таблице 2.The effectiveness of the method was evaluated by the protection of cells. The level of inhibition of virus reproduction was determined by the protection of MT4 T-lymphoblastoid cells upon infection with a virus-containing culture fluid HTHIV27. Cells infected with the virus were analyzed by the methods of: 1) indirect immunofluorescence analysis (ELISA) with a polyclonal pulsed antiserum from HIV-infected and AIDS patients (antibody titer equal to 1: 1,000,000). A dilution of 1:40 was used in the tests. 2) competitive ELISA with monoclonal antibodies (MonAb) to HIV p24 and a polyclonal substrate. The results are shown in table 2.
Пример 2. Воздействие на вирус иммунодефицита производных 2,8-дитиоксо-1Н-пирано[2,3-d; 6,5-d']дипиримидина и их 10-аза-аналогов, а также их комплексов и солей совместно с ангибитором протеаз (саквиновиром) и ингибитором интегразы - вещество №51 по патенту US №6638921 В1 (п.2 формулы изобретения).Example 2. The impact on the virus immunodeficiency derivatives of 2,8-dithioxo-1H-pyrano [2,3-d; 6,5-d '] dipyrimidine and their 10-aza analogs, as well as their complexes and salts, together with a protease inhibitor (saquinovir) and an integrase inhibitor - substance No. 51 according to US patent No. 6638921 B1 (claim 2).
Эффективность способа оценивали по защите клеток. Уровень угнетения/репродукции вируса определяли по защите Т лимфобластоидных клеток МТ4 при инфицировании вируссодержащей жидкостью культуры HTHIV27. Клетки, инфицированные вирусом, анализировали методами: 1) непрямого ИФА с поликлональной пулированной антисывороткой от ВИЧ-инфицированных и больных СПИД (титр антител в ИФА равен 1:1000000). В тестах использовали разведение 1:40; 2) конкурентного ИФА с моноклональными антителами (MonAb) к р24 ВИЧ и поликлональной подложкой.The effectiveness of the method was evaluated by the protection of cells. The level of inhibition / reproduction of the virus was determined by the protection of T lymphoblastoid cells MT4 when infected with a virus-containing culture fluid HTHIV27. The cells infected with the virus were analyzed by the methods of: 1) indirect ELISA with polyclonal pooled antiserum from HIV-infected and AIDS patients (antibody titer in ELISA is 1: 1,000,000). A dilution of 1:40 was used in the tests; 2) competitive ELISA with monoclonal antibodies (MonAb) to HIV p24 and a polyclonal substrate.
Результаты приведены в таблице 3.The results are shown in table 3.
Угнетение репродукции вируса иммунодефицитаTable 3
Inhibition of Immunodeficiency Virus Reproduction
Пример 3. Воздействие на вирус иммунодефицита производных 2,8-дитиоксо-1Н-пирано[2,3-d; 6,5-d']дипиримидина и их 10-аза-аналогов, а также их комплексов и солей совместно с ингибитором обратной транскриптазы (азидотимидином), ингибитором протеаз (саквиновиром) и ингибитором интегразы (вещество №51, US 6638921B1) (п.3 формулы изобретения).Example 3. The impact on the immunodeficiency virus derivatives of 2,8-dithioxo-1H-pyrano [2,3-d; 6,5-d '] dipyrimidine and their 10-aza analogs, as well as their complexes and salts, together with a reverse transcriptase inhibitor (azidothymidine), protease inhibitor (saquinovir) and integrase inhibitor (substance No. 51, US 6638921B1) (p. 3 claims).
Эффективность способа оценивали по защите клеток. Уровень угнетения репродукции вируса определяли по защите Т-лимфобластоидных клеток МТ4 при инфицировании вируссодержащей жидкостью культуры HTHIV27. Клетки, инфицированные вирусом, анализировали методами 1) непрямого ИФА с поликлональной пулированной антисывороткой от ВИЧ-инфицированных и больных СПИД (титр антител в ИФА равен 1:1000000). В тестах использовали разведение 1:40; 2) конкурентного ИФА с моноклональными антителами (MonAb) к р24 ВИЧ и поликлональной подложкой.The effectiveness of the method was evaluated by the protection of cells. The level of inhibition of virus reproduction was determined by the protection of MT4 T-lymphoblastoid cells upon infection with a virus-containing culture fluid HTHIV27. Virus-infected cells were analyzed by methods of 1) indirect ELISA with a polyclonal pooled antiserum from HIV-infected and AIDS patients (antibody titer in ELISA is 1: 1,000,000). A dilution of 1:40 was used in the tests; 2) competitive ELISA with monoclonal antibodies (MonAb) to HIV p24 and a polyclonal substrate.
Результаты приведены в таблице 4.The results are shown in table 4.
Угнетение репродукции вируса иммунодефицитаTable 4
Inhibition of Immunodeficiency Virus Reproduction
Пример 4. Воздействие на вирус иммунодефицита производных 2,8-дитиоксо-1Н-пирано[2,3-d; 6,5-d']дипиримидина и их 10-аза-аналогов, а также их комплексов и солей совместно с ингибитором интегразы (вещество №51, US №6638921 В1 (п.4 формулы изобретения).Example 4. The effect on the immunodeficiency virus derivatives of 2,8-dithioxo-1H-pyrano [2,3-d; 6,5-d '] dipyrimidine and their 10-aza analogs, as well as their complexes and salts, together with an integrase inhibitor (substance No. 51, US No. 6638921 B1 (claim 4).
Эффективность способа оценивали по защите клеток. Уровень угнетения репродукции вируса определяли по защите Т-лимфобластоидных клеток МТ4 при инфицировании вируссодержащей жидкостью культуры HTHIV27. Клетки, инфицированные вирусом, анализировали методами 1) непрямого ИФА с поликлональной пулированной антисывороткой от ВИЧ-инфицированных и больных СПИД (титр антител в ИФА равен 1:1000000). В тестах использовали разведение 1:40; 2) конкурентного ИФА с моноклональными антителами (MonAb) к р24 ВИЧ и поликлональной подложкой.The effectiveness of the method was evaluated by the protection of cells. The level of inhibition of virus reproduction was determined by the protection of MT4 T-lymphoblastoid cells upon infection with a virus-containing culture fluid HTHIV27. Virus-infected cells were analyzed by methods of 1) indirect ELISA with a polyclonal pooled antiserum from HIV-infected and AIDS patients (antibody titer in ELISA is 1: 1,000,000). A dilution of 1:40 was used in the tests; 2) competitive ELISA with monoclonal antibodies (MonAb) to HIV p24 and a polyclonal substrate.
Результаты приведены в таблице 5.The results are shown in table 5.
Угнетение репродукции вируса иммунодефицитаTable 5
Inhibition of Immunodeficiency Virus Reproduction
Пример 5. Воздействие на вирус иммунодефицита производных 2,8-дитиоксо-1Н-пирано[2,3-d; 6,5-d']дипиримидина и их 10-аза-аналогов, а также их комплексов и солей совместно с ингибитором обратной транскриптазы (азидитимидином) и ингибитором интегразы (вещество №51, US №6638921 В1), (п.5 формулы изобретения).Example 5. The impact on the immunodeficiency virus derivatives of 2,8-dithioxo-1H-pyrano [2,3-d; 6,5-d '] dipyrimidine and their 10-aza analogs, as well as their complexes and salts, together with a reverse transcriptase inhibitor (azidithymidine) and integrase inhibitor (substance No. 51, US No. 6638921 B1), (claim 5 of the claims )
Эффективность способа оценивали по защите клеток. Уровень угнетения репродукции вируса определяли по защите Т-лимфобластоидных клеток МТ4 при инфицировании вируссодержащей жидкостью культуры HTHIV27. Клетки, инфицированные вирусом, анализировали методами 1) непрямого ИФА с поликлональной пулированной антисывороткой от ВИЧ-инфицированных и больных СПИД (титр антител в ИФА равен 1:1000000). В тестах использовали разведение 1:40; 2) конкурентного ИФА с моноклональными антителами (MonAb) к р24 ВИЧ и поликлональной подложкой.The effectiveness of the method was evaluated by the protection of cells. The level of inhibition of virus reproduction was determined by the protection of MT4 T-lymphoblastoid cells upon infection with a virus-containing culture fluid HTHIV27. Virus-infected cells were analyzed by methods of 1) indirect ELISA with a polyclonal pooled antiserum from HIV-infected and AIDS patients (antibody titer in ELISA is 1: 1,000,000). A dilution of 1:40 was used in the tests; 2) competitive ELISA with monoclonal antibodies (MonAb) to HIV p24 and a polyclonal substrate.
Результаты приведены в таблице 6.The results are shown in table 6.
Угнетение репродукции вируса иммунодефицитаTable 6
Inhibition of Immunodeficiency Virus Reproduction
Пример 6. Воздействие на вирус иммунодефицита производных 2,8-дитиоксо-1Н-пирано[2,3-d; 6,5-d']дипиримидина и их 10-аза-аналогов, а также их комплексов и солей совместно с ингибитором обратной транскриптазы (азидотимидин) (п.6 формулы изобретения).Example 6. The effect on the immunodeficiency virus derivatives of 2,8-dithioxo-1H-pyrano [2,3-d; 6,5-d '] dipyrimidine and their 10-aza analogs, as well as their complexes and salts, together with a reverse transcriptase inhibitor (azidothymidine) (claim 6).
Эффективность способа оценивали по защите клеток при одновременном добавлении испытуемых веществ и азидотимидина. Уровень угнетения репродукции вируса определяли по защите Т лимфобластоидных клеток МТ4 при инфицировании вируссодержащей жидкостью культуры HTHIV27. Клетки, инфицированные вирусом, анализировали методами 1) непрямого ИФА с поликлональной пулированной антисывороткой от ВИЧ-инфицированных и больных СПИД (титр антител в ИФА равен 1:1000000). В тестах использовали разведение 1:40; 2) конкурентного ИФА с моноклональными антителами (MonAb) к р24 ВИЧ и поликлональной подложкой.The effectiveness of the method was evaluated by protecting the cells while adding the test substances and azidothymidine. The level of inhibition of virus reproduction was determined by the protection of T lymphoblastoid cells MT4 upon infection with a virus-containing culture fluid HTHIV27. Virus-infected cells were analyzed by methods of 1) indirect ELISA with a polyclonal pooled antiserum from HIV-infected and AIDS patients (antibody titer in ELISA is 1: 1,000,000). A dilution of 1:40 was used in the tests; 2) competitive ELISA with monoclonal antibodies (MonAb) to HIV p24 and a polyclonal substrate.
Результаты приведены в таблице 7.The results are shown in table 7.
Угнетение репродукции вируса иммунодефицитаTable 7
Inhibition of Immunodeficiency Virus Reproduction
Пример 7. Воздействие на вирус иммунодефицита производных 2,8-дитиоксо-1Н-пирано[2,3-d; 6,5-d']дипиримидина и их 10-аза-аналогов, а также их комплексов и солей совместно с ингибитором протеаз (саквиновиром) и ингибитором обратной транскриптазы (азидотимидином) (п.7 формулы изобретения).Example 7. The effect on the virus of immunodeficiency derivatives of 2,8-dithioxo-1H-pyrano [2,3-d; 6,5-d '] dipyrimidine and their 10-aza analogs, as well as their complexes and salts, together with a protease inhibitor (saquinovir) and a reverse transcriptase inhibitor (azidothymidine) (claim 7).
Эффективность способа оценивали по защите клеток. Уровень угнетения репродукции определяли по защите Т лимфобластоидных клеток МТ4 при инфицировании вируссодержащей жидкостью культуры HTHIV27. Клетки, инфицированные вирусом, анализировали методами 1) непрямого ИФА с поликлональной пулированной антисывороткой от ВИЧ-инфицированных и больных СПИД (титр антител в ИФА равен 1:1000000). В тестах использовали разведение 1:40; 2) конкурентного ИФА с моноклональными антителами (MonAb) к р24 ВИЧ и поликлональной подложкой.The effectiveness of the method was evaluated by the protection of cells. The level of repression of reproduction was determined by the protection of T lymphoblastoid cells MT4 when infected with a virus-containing culture fluid HTHIV27. Virus-infected cells were analyzed by methods of 1) indirect ELISA with a polyclonal pooled antiserum from HIV-infected and AIDS patients (antibody titer in ELISA is 1: 1,000,000). A dilution of 1:40 was used in the tests; 2) competitive ELISA with monoclonal antibodies (MonAb) to HIV p24 and a polyclonal substrate.
Результаты приведены в таблице 8.The results are shown in table 8.
Угнетение репродукции вируса иммунодефицитаTable 8
Inhibition of Immunodeficiency Virus Reproduction
Заявленный способ (варианты) обеспечивает воздействие на ранней стадии репликации на интеграцию вирусной ДНК в геноме человека, таким образом угнетая репликацию вируса; они могут быть применены как агенты, ингибирующие вирусы, жизненный цикл которых зависит от интеграз, схожих с ВИЧ-интегразами.The claimed method (options) provides an impact at an early stage of replication on the integration of viral DNA in the human genome, thereby inhibiting the replication of the virus; they can be used as agents that inhibit viruses whose life cycle depends on integrases similar to HIV integrases.
Заявленный способ воздействия на вирусы может быть использован для лечения или профилактики инфекций, вызванных ВИЧ или другими вирусами, жизненный цикл которых непременно зависим от интегразы, традиционным путем. Конкретные условия лечения с использованием заявленного способа воздействия на вирусы могут быть разработаны из уже существующего арсенала средств и приемов. Заявленный способ можно сочетать с известными, фармацевтически опробованными способами воздействия на вирусы. Помимо этого заявляемый способ может также сочетаться со способом использования любого фармацевтически опробованного вспомогательного лекарственного средства, традиционно используемого в вакцинах для введения в количестве, эффективном для продления периода профилактического действия против таких вирусных инфекций, как ВИЧ инфекция. Используемый в заявке способ может использоваться как база создания эффективных способов профилактики вирусных инфекций, включая ВИЧ инфекцию, млекопитающих. При использовании заявленного способа с одновременным применением способов, базирующихся на введении других антивирусных препаратов, которые воздействуют на другую мишень в вирусном репликационном цикле, антивирусное действие этих веществ потенцируется, например, если совместно вводимый антивирусный препарат воздействует на вирус в период ранней стадии его жизненного цикла, такой как вход в клетку, обратная транскрипция и интеграция вирусной ДНК в клеточную ДНК. Это такие препараты, как диданозин (ddI), зальцитабин (ddC), ставудин (d4T), зидовудин (AZT) полисульфатные полисахариды, sT4 (растворимый CD4) - которые блокируют прикрепление или адсорбцию вируса к клетке хозяина - и другие вещества, которые блокируют связывание вируса с CD4-рецепторами и соответственно с несущими CD4 Т-лимфоцитами. Совместно могут реализовываться способы, основанные на введении других ингибиторов обратной транскрипции ретровирусов, таких как производные AZT, существенно уменьшая или уничтожая вирусную инфекцию и симптомы, ею вызываемые. Заявляемый способ воздействия на вирусы позволяет также одновременно использовать способы, предусматривающие введение таких антивирусных препаратов, как ганцикловир, дидеоксицитидин, тринатрий фосфоноформиаты, эффорнитин, рибаварин, ацикловир, альфа интерферон, трименотриксат, нерибонуклеозидные, ингибиторы обратной транскриптазы - TIBO, невирапин или делавирдин, ингибиторы раздевания вируса, ингибиторы транс-активирующих белков, такие как tat или rev или ингибиторы вирусной протеазы. Заявляемый способ позволяет одновременно применять различные ингибиторы ВИЧ интеграз вирусов иммунодефицита.The claimed method of exposure to viruses can be used to treat or prevent infections caused by HIV or other viruses, the life cycle of which is necessarily dependent on integrase, in the traditional way. Specific treatment conditions using the claimed method of exposure to viruses can be developed from an existing arsenal of tools and techniques. The claimed method can be combined with known, pharmaceutically proven methods of exposure to viruses. In addition, the claimed method can also be combined with the method of using any pharmaceutically tested auxiliary drug traditionally used in vaccines for administration in an amount effective to prolong the period of prophylactic action against viral infections such as HIV infection. The method used in the application can be used as a basis for creating effective methods for the prevention of viral infections, including HIV infection, in mammals. When using the claimed method with the simultaneous use of methods based on the introduction of other antiviral drugs that act on another target in the viral replication cycle, the antiviral effect of these substances is potentiated, for example, if a co-administered antiviral drug acts on the virus during the early stage of its life cycle, such as cell entry, reverse transcription, and the integration of viral DNA into cellular DNA. These are drugs such as didanosine (ddI), zalcitabine (ddC), stavudine (d4T), zidovudine (AZT) polysulfate polysaccharides, sT4 (soluble CD4) - which block the attachment or adsorption of the virus to the host cell - and other substances that block binding virus with CD4 receptors and, accordingly, with CD4-bearing T lymphocytes. Together, methods can be implemented based on the administration of other retroviral reverse transcription inhibitors, such as AZT derivatives, substantially reducing or eliminating the viral infection and the symptoms caused by it. The claimed method of influencing viruses also allows the simultaneous use of methods involving the introduction of antiviral drugs such as ganciclovir, dideoxycytidine, trisodium phosphonoformates, effornitin, ribavarin, acyclovir, alpha interferon, trimenotriksate, neribonucleoside, reverse transcriptin or Tividivirtin inhibitors, nevi virus, trans-activating protein inhibitors such as tat or rev or viral protease inhibitors. The inventive method allows the simultaneous use of various inhibitors of HIV integrase immunodeficiency virus.
Заявленный способ воздействия на вирусы обнаруживает синергетический эффект ингибирования репликации ВИЧ, поскольку обеспечивает воздействие на различные участки репликации вируса. Такое воздействие на вирусы позволяет значительно уменьшить дозировку анти-ретровирусных препаратов для достижения желаемого эффекта. Достигается уменьшение или полное устранение побочных эффектов используемых антивирусных препаратов. Заявленный способ уменьшает возможность формирования устойчивости к используемым препаратам, в то же время минимизируя вызываемую ими токсичность.The claimed method of exposure to viruses exhibits a synergistic effect of inhibiting HIV replication, since it provides an effect on various sites of replication of the virus. Such exposure to viruses can significantly reduce the dosage of anti-retroviral drugs to achieve the desired effect. A reduction or complete elimination of side effects of the antiviral drugs used is achieved. The claimed method reduces the possibility of forming resistance to the drugs used, at the same time minimizing the toxicity caused by them.
Заявленный способ воздействия на вирусы может также сочетаться со способами воздействия на вирусы путем введения различных ингибиторов ВИЧ протеазы, таких как саквинавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и ампринавир для усиления терапевтического эффекта и профилактики различных мутаций вируса. Предлагаемый способ воздействия на вирусы показывает хорошие результаты при одновременном применении ингибиторов обратной транскриптазы ретровирусов, вызывая существенный синергетический эффект, тем самым предотвращая, значительно уменьшая или полностью ликвидируя вирусную инфекцию.The claimed method for influencing viruses can also be combined with methods for influencing viruses by administering various HIV protease inhibitors, such as saquinavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir and amprinavir to enhance the therapeutic effect and prevent various mutations of the virus. The proposed method of influencing viruses shows good results with the simultaneous use of reverse transcriptase inhibitors of retroviruses, causing a significant synergistic effect, thereby preventing, significantly reducing or completely eliminating a viral infection.
Способ воздействия на вирусы можно сочетать с одновременным введением иммуномодуляторов, например бропиримина, античеловеческих антител к альфа-интерферону, IL-2, GM-CSF, метионин-энкефалина, альфа-интерферона, диэтилтиокарбанта, фактора некроза опухоли (ФНО), нальтрексона, рекомбинантного эритропоэтина (РЭПО); с антибиотиками, изотионатом пентамидином (пентакаринат) или вакцинами для предотвращения или борьбы с инфекцией или заболеваниями, сопутствующими ВИЧ инфекции, такими как СПИД и СПИД-ассоциированный комплекс (ARC).The method of influencing viruses can be combined with the simultaneous administration of immunomodulators, for example, bropirimine, anti-human antibodies to alpha interferon, IL-2, GM-CSF, methionine enkephalin, alpha interferon, diethylthiocarbant, tumor necrosis factor (TNF), naltrexone, erythrointroin, recombinant (REPO); with antibiotics, pentamidine isothionate (pentacarinate) or vaccines to prevent or fight infection or diseases associated with HIV infection, such as AIDS and the AIDS-associated complex (ARC).
В случае совместного использования заявляемого способа воздействия на вирусы и других способов их можно реализовать как последовательно, так и одновременно.In the case of joint use of the proposed method of exposure to viruses and other methods, they can be implemented both sequentially and simultaneously.
Хотя настоящее изобретение сфокусировано преимущественно на воздействии на вирусы иммунодефицита, оно также может быть использовано для воздействия на другие вирусы, жизненный цикл которых зависит от схожих интеграз. Эти вирусы включают, но не ограничиваются другими болезнетворными ретровирусами, такими как обезьяньи вирусы иммунодефицита, HTLV-1 и HTLV-2.Although the present invention focuses primarily on exposure to immunodeficiency viruses, it can also be used to target other viruses whose life cycle depends on similar integrases. These viruses include, but are not limited to other pathogenic retroviruses, such as monkey immunodeficiency viruses, HTLV-1 and HTLV-2.
Заявляемый способ воздействия на вирусы включает использование любого приемлемого наполнителя, адъюванта, транспортера. Фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемый наполнитель, адъювант, транспортер, которые можно использовать в заявляемом способе, могут включать (но не ограничиваться) обменные ионы, окись алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, буферные растворы, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, частичная смесь глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли и электролиты, такие как сульфат протамина, Na2HPO4, K2HPO4, хлорид натрия, соли цинка, коллоидная двуокись кремния, трисиликат магния, поливинила пирилидон, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлоза натрия, воск, полиэтилен-полипропилен блок-полимеры, полиэтиленгликоль и ланолин.The inventive method of exposure to viruses includes the use of any acceptable excipient, adjuvant, transporter. Pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable excipient, adjuvant, transporter, which can be used in the present method, may include, but are not limited to, exchange ions, alumina, aluminum stearate, lecithin, whey proteins, buffers such as phosphates, glycine, sorbic acid acid, potassium sorbate, a partial mixture of glycerides of saturated vegetable fatty acids, water, salts and electrolytes such as protamine sulfate, Na 2 HPO 4 , K 2 HPO 4 , sodium chloride, zinc salts, colloidal silicon dioxide, trisilicate m Agnia, polyvinyl pyrilidone, polyethylene glycol, sodium carboxymethyl cellulose, wax, polyethylene-polypropylene block polymers, polyethylene glycol and lanolin.
При реализации заявляемого способа вводимые препараты могут быть как в виде водного раствора, так и в виде масляной суспензии. Эта суспензия может быть создана обычным известным способом, с использованием любых подходящих детергентов и других вспомогательных веществ (твин-80). Стерильный препарат может быть как в виде раствора, так и в виде суспензии; растворителем или жидкой основой для суспензии может быть любое нетоксичное парэнтерально приемлемое вещество, как, например, 1.3-бутанедиол. Приемлемым транспортом и растворителями могут быть маннитол, вода, раствор Рингера и изотонический раствор натрия хлорида. Для создания масляного раствора можно использовать нелетучие растительные масла, которые традиционно используют для создания масляного раствора или суспензии. Для этой цели подходит любое нейтральное нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды, жирные кислоты. Для создания форм для инъекций вполне подойдут олеиновая кислота и глицериды, оливковое или касторовое масла, особенно их полиоксиэтилированные производные, так как они являются натуральными фармацевтически приемлемыми растительными маслами. В состав этих масляных растворов и суспензий могут также входить в качестве стабилизаторов и детергентов длинноцепочечные спирты, такие, например, как Ph. Helv., или другие схожие с ним.When implementing the proposed method, the injected preparations can be either in the form of an aqueous solution or in the form of an oil suspension. This suspension can be created in the usual known manner, using any suitable detergents and other excipients (tween-80). A sterile preparation can be either in the form of a solution or in the form of a suspension; the solvent or liquid base for the suspension may be any non-toxic parenterally acceptable substance, such as, for example, 1.3-butanediol. Suitable vehicles and solvents may be mannitol, water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. To create an oil solution, you can use non-volatile vegetable oils, which are traditionally used to create an oil solution or suspension. Any neutral, non-volatile oil, including synthetic mono- and diglycerides, fatty acids, is suitable for this purpose. To create forms for injection, oleic acid and glycerides, olive or castor oils, especially their polyoxyethylene derivatives, are quite suitable, since they are natural pharmaceutically acceptable vegetable oils. The composition of these oil solutions and suspensions may also include long chain alcohols as stabilizers and detergents, such as, for example, Ph. Helv., Or others similar to it.
Заявляемый способ воздействия на вирусы может явиться базой для разработки конкретных способов лечения животных и людей, основанных на пероральном применении капсул, таблеток, водных растворов и суспензий. В случае таблеток в качестве наполнителя обычно используют лактозу и кукурузный крахмал. Непременно добавляют технологические добавки как стеарат магния. Если препарат для перорального применения в виде капсулы, то в качестве наполнителей применяют лактозу и кукурузный крахмал. Если препарат имеет форму водной суспензии, то к действующему веществу также добавляют эмульгаторы и стабилизаторы. При желании можно добавить вещества, придающие сладкий вкус, приятный запах и цвет.The inventive method of influencing viruses can be the basis for the development of specific methods of treatment of animals and people based on the oral administration of capsules, tablets, aqueous solutions and suspensions. In the case of tablets, lactose and corn starch are usually used as filler. Technological additives like magnesium stearate are certainly added. If the preparation for oral administration is in the form of a capsule, then lactose and corn starch are used as fillers. If the preparation is in the form of an aqueous suspension, emulsifiers and stabilizers are also added to the active substance. If desired, you can add substances that give a sweet taste, pleasant smell and color.
Заявляемый способ воздействия на вирусы в случае создания на его основе способов реализации в организме животных или человека подразумевает возможность введения веществ также в форме суппозиториев для ректального применения. В качестве наполнителей могут быть включены такие вещества, как масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.The inventive method of influencing viruses in the case of creating, on its basis, methods of implementation in animals or humans implies the possibility of introducing substances also in the form of suppositories for rectal administration. Substances such as cocoa butter, beeswax and polyethylene glycols may be included as fillers.
Заявляемый способ воздействия на вирусы при его реализации в организме животных или человека допускает местное применение, особенно актуальное, если воздействия требуют участки организма, к которым его можно применить местно. В случае местного применения на коже реализацию способа следует сочетать с использованием подходящей мазевой основы. Мазевая основа при местном применении может включать минеральные масла, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, смесь полиоксиэтилена и полиоксипропилена, эмульгирующий воск и вода.The inventive method of exposure to viruses during its implementation in animals or humans allows local application, especially relevant if the exposure requires parts of the body to which it can be applied locally. In case of topical application on the skin, the implementation of the method should be combined with the use of a suitable ointment base. A topical ointment base may include mineral oils, liquid petrolatum, white petrolatum, propylene glycol, a mixture of polyoxyethylene and polyoxypropylene, emulsifying wax and water.
Заявляемый способ воздействия на вирусы при его реализации в организме животных или человека допускает возможность создания таких лекарственных форм для наружного применения как назальные аэрозоли или ингаляторы. Такие формы можно создать, используя уже существующие технологии, применяемые для производства подобных форм. В качестве жидкой фазы можно использовать физиологический раствор, при этом стабилизатором может служить бензиловый спирт или любое подходящее для этого вещество, активатором всасывания могут служить фторкарбоны, для улучшения растворения и диспергирования могут быть использованы любые известные в производстве подобных фармацевтических форм вспомогательные вещества.The inventive method of influencing viruses during its implementation in animals or humans allows the possibility of creating such dosage forms for external use as nasal aerosols or inhalers. Such forms can be created using existing technologies used for the production of such forms. Saline solution can be used as the liquid phase, in this case benzyl alcohol or any suitable substance can serve as a stabilizer, fluorocarbons can serve as an absorption activator, any excipients known in the manufacture of such pharmaceutical forms can be used to improve dissolution and dispersion.
Заявляемый способ воздействия на вирусы может также применяться в лабораторных исследованиях, в которых необходимо связывание интегразы, особенно ВИЧ интегразы. В лабораторной практике способ может использоваться для блокирования интеграции молекулы-мишени ДНК интегразой или создания таких полимерных соединений, как связывающий субстрат для применения в аффинной хроматографии. Эти или иные варианты применения заявляемого способа вполне доступны на уровне современной науки.The inventive method of influencing viruses can also be used in laboratory studies in which binding of integrase, especially HIV integrase, is necessary. In laboratory practice, the method can be used to block the integration of the target molecule with DNA integrase or to create polymer compounds such as a binding substrate for use in affinity chromatography. These or other applications of the proposed method are quite accessible at the level of modern science.
Claims (7)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2005111014/13A RU2294367C2 (en) | 2005-04-08 | 2005-04-08 | METHOD FOR VIRUS CONTROLLING USING SUBSTANCE BASED ON 2,8-DITHIOXO-1H-PYRANO[2,3-d;6,5-d']DIPYRIMIDINE AND 10-AZA- ANALOGS THEREOF (VARIANTS) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2005111014/13A RU2294367C2 (en) | 2005-04-08 | 2005-04-08 | METHOD FOR VIRUS CONTROLLING USING SUBSTANCE BASED ON 2,8-DITHIOXO-1H-PYRANO[2,3-d;6,5-d']DIPYRIMIDINE AND 10-AZA- ANALOGS THEREOF (VARIANTS) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005111014A RU2005111014A (en) | 2006-10-20 |
| RU2294367C2 true RU2294367C2 (en) | 2007-02-27 |
Family
ID=37437693
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005111014/13A RU2294367C2 (en) | 2005-04-08 | 2005-04-08 | METHOD FOR VIRUS CONTROLLING USING SUBSTANCE BASED ON 2,8-DITHIOXO-1H-PYRANO[2,3-d;6,5-d']DIPYRIMIDINE AND 10-AZA- ANALOGS THEREOF (VARIANTS) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2294367C2 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2071773C1 (en) * | 1993-07-19 | 1997-01-20 | Товарищество с ограниченной ответственностью "Полисан" | Medicinal agent for treatment of acquired immunodeficiency syndromes, among them hiv-depended |
| RU2196602C1 (en) * | 2002-01-22 | 2003-01-20 | Закрытое акционерное общество "ДЕСКО" | Agent for inhibition of human immunodeficiency virus (hiv) and cytomegalovirus (cmv) infections and method of their inhibition |
| US6638921B1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-28 | Pharmacor Inc. | Pyridoxal-5-phosphate derivatives as HIV integrase inhibitors |
| RU2246496C1 (en) * | 2003-09-12 | 2005-02-20 | Тец Виктор Вениаминович | Substance with antiviral and antibacterial activity based on derivatives of 2,8-dithioxo-1h-pyrano[2,3-d; 6,5-d']dipyrimidine and their 10-aza-analogues |
-
2005
- 2005-04-08 RU RU2005111014/13A patent/RU2294367C2/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2071773C1 (en) * | 1993-07-19 | 1997-01-20 | Товарищество с ограниченной ответственностью "Полисан" | Medicinal agent for treatment of acquired immunodeficiency syndromes, among them hiv-depended |
| RU2196602C1 (en) * | 2002-01-22 | 2003-01-20 | Закрытое акционерное общество "ДЕСКО" | Agent for inhibition of human immunodeficiency virus (hiv) and cytomegalovirus (cmv) infections and method of their inhibition |
| US6638921B1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-28 | Pharmacor Inc. | Pyridoxal-5-phosphate derivatives as HIV integrase inhibitors |
| RU2246496C1 (en) * | 2003-09-12 | 2005-02-20 | Тец Виктор Вениаминович | Substance with antiviral and antibacterial activity based on derivatives of 2,8-dithioxo-1h-pyrano[2,3-d; 6,5-d']dipyrimidine and their 10-aza-analogues |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2005111014A (en) | 2006-10-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6245789B1 (en) | HIV and viral treatment | |
| AU763573B2 (en) | Thiadiazolyl urea or thiourea derivatives for antiviral treatment | |
| US12167994B2 (en) | Vidofludimus for use in the treatment or prevention of viral diseases | |
| US20110171174A1 (en) | Synergistic Combinations of a Macrocyclic Inhibitor of HCV and a Nucleoside | |
| RU2004134561A (en) | DICETOHYDRASIN DERIVATIVES AND MEDICINES CONTAINING THESE DERIVATIVES AS AN ACTIVE INGREDIENT | |
| JP2009510129A (en) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hepatitis C infection | |
| US6544961B1 (en) | Combinations comprising VX478, zidovudine, FTC and/or 3TC for use in the treatments of HIV | |
| KR20000070543A (en) | Quinoxaline In Triple Combination With Protease Inhibitors And Reverse Transcriptase Inhibitors As Medicines For Treating AIDS | |
| ES2389566T3 (en) | Preventive or therapeutic agent to treat a corneal and conjunctiva disorder | |
| PT1585524E (en) | The use of endoperoxides for the treatment of infections caused by flaviviridae, including hepatitis c, bovine viral diarrhea and classical swine fever virus | |
| WO2022056115A1 (en) | Methods of treating symptoms of coronavirus infection | |
| KR20050085681A (en) | Use of a combination containing a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor(nnrti) with an inhibitor of cytochrome p450, such as protease inhibitors | |
| ES2539527T3 (en) | Method for improving the pharmacokinetics of protease inhibitors and protease inhibitor precursors | |
| JP2023524693A (en) | Inhibition of SARS-CoV-2 virus entry by administration of lactoferrin and its use | |
| CN1160081C (en) | Combination therapy for HIV infection with the HIV protease inhibitor Indenaf and the reverse transcriptase inhibitor 3TC, and optionally AZT, DDI, or DDC | |
| RU2294367C2 (en) | METHOD FOR VIRUS CONTROLLING USING SUBSTANCE BASED ON 2,8-DITHIOXO-1H-PYRANO[2,3-d;6,5-d']DIPYRIMIDINE AND 10-AZA- ANALOGS THEREOF (VARIANTS) | |
| PL190505B1 (en) | Pharmaceutic compositions | |
| JPH0338520A (en) | Inhibition remedy for depression | |
| WO2007149382A2 (en) | Therapeutic compositions and methods useful in treating hepatitis | |
| WO2008041882A1 (en) | Method for affecting viruses by means of an agent based on 2,8-ditioxo-1h-pyrano[2,3-d;6,5-d'] dipyrimidine and 10-aza-analogs thereof (variants) | |
| JP2005500981A5 (en) | ||
| EP3271020A1 (en) | Reversal of latency of retroviruses with a galectin protein | |
| US5541212A (en) | Use of cimetidine for the control of retrovirus infections | |
| KR20150046083A (en) | Combination of a macrocyclic protease inhibitor of hcv, a nonnucleoside hcv inhibitor and ritonavir | |
| US6486136B1 (en) | Combinations comprising VX478, zidovudine and/or 1592U89 for use in the treatment of HIV |