RU2291861C2 - Способ получения производных хинолина - Google Patents
Способ получения производных хинолина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2291861C2 RU2291861C2 RU2005100054/04A RU2005100054A RU2291861C2 RU 2291861 C2 RU2291861 C2 RU 2291861C2 RU 2005100054/04 A RU2005100054/04 A RU 2005100054/04A RU 2005100054 A RU2005100054 A RU 2005100054A RU 2291861 C2 RU2291861 C2 RU 2291861C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- fluorine
- ethyl
- chosen
- chlorine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 title description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 21
- -1 methoxy- Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 6
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims abstract 3
- 125000002490 anilino group Chemical class [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical group CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- GKWPCEFFIHSJOE-UHFFFAOYSA-N laquinimod Chemical compound OC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 GKWPCEFFIHSJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- DIKSYHCCYVYKRO-UHFFFAOYSA-N n,5-diethyl-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(CC)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 DIKSYHCCYVYKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- YJXAUJJQUAPHJS-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-hydroxy-5-methoxy-1-methyl-2-oxo-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]quinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(OC)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 YJXAUJJQUAPHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000004706 n-propylthio group Chemical group C(CC)S* 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BLTDCIWCFCUQCB-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxamide Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)N)=CN=C21 BLTDCIWCFCUQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N N-Ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1 OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 3
- PAIDZDPOJWEZLX-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(=O)C(C(=O)OC)=C(O)C2=C1Cl PAIDZDPOJWEZLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZCPTRGBOVXVCA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1C(O)=O SZCPTRGBOVXVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYQFJMYJVJRSGP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 MYQFJMYJVJRSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJMRWDHBVCNLTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylisatoic anhydride Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)N(C)C2=C1 KJMRWDHBVCNLTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- HFQBTBOMXAXHCA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(n-methylanilino)-3-oxopropanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 HFQBTBOMXAXHCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical compound COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- ONDYALNGTUAJDX-UHFFFAOYSA-N tasquinimod Chemical compound OC=1C=2C(OC)=CC=CC=2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ONDYALNGTUAJDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения производных хинолина. Описывается способ получения соединений общей формулы (I):
в которой R выбирают из метила, этила, н-пропила, изо-пропила, н-бутила, изо-бутила, втор.-бутила и аллила; R5 выбирают метила, этила, н-пропила, изо-пропила, метокси, этокси, метилтио, этилтио, н-пропилтио, метилсульфинила, этилсульфинила, фтора, хлора, брома, трифторметила и OCHxFy; где х=0-2, y=1-3, при условии, что х+y=3; R6 представляет собой водород; или R5 и R6 совместно образуют метилендиоксигруппу; R1 выбирают из водорода, метила, метокси, фтора, хлора, брома, трифторметила и OCHxFy, где х=0-2, y=1-3, при условии, что х+y=3; R" выбирают из водорода, фтора и хлора, при условии, что R" выбирают из фтора и хлора, если R' выбирают из фтора и хлора; заключающийся в реакции эфирного производного хинолин-3-карбоновой кислоты формулы А с производным анилина формула В
в среде растворителя, выбранного из нормальных или разветвленных алканов и циклоалканов, или их смесей с температурой кипения в интервале 80-200°С. Технический результат - упрощение способа получения конечного соединения, повышение выхода и химической чистоты продукта. 6 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу получения производных хинолина. Более конкретно, настоящее изобретение относится к усовершенствованному и упрощенному способу получения производных хинолин-3-карбоксамида.
Уровень техники
В патенте US 4738971 некоторые производные N-арил-1,2-дигидро-4-замещенный алкил-2-оксохинолин-3-карбоксамида заявляются в качестве усилителей клеточно-опосредованного иммунитета. В указанном патенте описывается четыре способа получения таких соединений. Согласно способу наиболее близкого способу настоящего изобретения, рассматриваемые соединения получают реакцией карбоновой кислоты или ее реакционноспособного производного с амином, или его реакционноспособным производным, в присутствии пиридина или хинолина в качестве инертного растворителя. В патенте US 5912349 описывается усовершенствованный способ получения одного из рассматриваемых соединений, рохинимекса (roquinimex) (Merck Index 12th Ed., No.8418; Linomide®, LS2616, N-фенил-N-метил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид). В указанном патенте желаемое соединение получают реакцией между ангидридом N-метилизатоиновой (N-methylisatoic acid) кислоты и N-метил-N-фенил-α-карбометоксиацетамидом. В патентах US 6077851, 6133285 и 6121287 описывается получение производных хинолин-3-карбоксамида. Такие производные могут быть получены различными известными способами, например, реакцией эфирного производного хинолин-3-карбоновой кислоты с анилином в среде такого подходящего растворителя как толуол, ксилол и т.п. В представленных примерах приводятся значения выходов ≤80% при использовании толуола в качестве растворителя.
Обсуждаемая ниже известная реакция
представляющая собой N-ацилирование с участием эфирного производного хинолин-3-карбоновой кислоты, как неожиданно установлено в настоящее время, является обратимой реакцией, равновесие которой сильно смещено влево. В приведенном примере, иллюстрирующим протекание обратной реакции, описывается нагревание производного хинолин-3-карбоксамида (соединение С), в котором R5= хлор, R6=Н, R= этил, а R'=R"= водород, с одним эквивалентом метанола, проводимое в закрытом сосуде при 100°С в среде толуола. Через 30 минут наблюдалось почти полное превращение в соответствующий метиловый эфир (соединение А).
Химическая устойчивость желательных продуктов такова, что в условиях проведения реакции происходит их разложение.
Деградация производного хинолин-3-карбоксамида.
Выше приведен пример, иллюстрирующий реакцию разложения. Продукт процесса деградации (соединение F) представляет собой декарбоксилированную хинолин-3-карбоновую кислоту (соединение Е). Соединение Е образуется в реакции производного хинолин-3-карбоксамида с водой. В реакционной смеси неизбежно присутствуют небольшие количества воды. Незначительные количества воды также присутствуют в исходных материалах и растворителе, а кроме этого вода образуется в реакционной смеси в результате протекания химической реакции. Так, например, при использовании толуола, желаемый продукт растворяется в растворителе и подвергается воздействию с водой. Хинолин-3-карбоновая кислота, образующаяся в реакции производного хинолин-3-карбоксамида с водой, подвергается декарбоксилированию с образованием декарбоксилированного продукта (соединение Е). В сыром продукте реакции практически отсутствует хинолин-3-карбновая кислота. Эфир хинолин-3-карбоновой кислоты (соединение А) также реагирует с водой, однако со значительно меньшей скоростью.
Раскрытие изобретения
Основная цель настоящего изобретения состоит в разработке усовершенствованного способа получения производных хинолин-3-карбоксамида, фармакологический профиль которых вместе с высокой активностью и незначительными побочными эффектами, позволяет считать эти соединения ценными веществами для лечения патологических воспалительных и аутоиммунных заболеваний, а также большого числа злокачественных опухолей. Если говорить более конкретно, то настоящее изобретение относится к существенно упрощенному способу получения производного хинолин-3-карбоксамида из анилина с помощью реакции N-ацилирования эфирного производного хинолин-3-карбоновой кислоты, в результате чего повышается выход и химическая чистота желаемого продукта.
Неожиданно было установлено, что соединения общей формулы (I):
в которой R выбирают из метила, этила, н-пропила, изо-пропила, н-бутила, изо-бутила, втор.-бутила и аллила; R5 выбирают метила, этила, н-пропила, изопропила, метокси, этокси, метилтио, этилтио, н-пропилтио, метилсульфинила, этилсульфинила, фтора, хлора, брома, трифторметила и OCHxFy;
где х=0-2, y=1-3, при условии что x+y=3;
R6 представляет собой водород; или
R5 и R6 совместно образуют метилендиоксигруппу;
R' выбирают из метила, метокси, фтора, хлора, брома, трифторметила и OCHxFy, где х=0-2, y=1-3, при условии,, что x+y=3;
R" выбирают из водорода, фтора и хлора, при условии, что R" выбирают из фтора и хлора, если R' выбирают из фтора и хлора;
могут быть получены с помощью значительно усовершенствованного и упрощенного заявленного способа, заключающегося в реакции эфирного производного хинолин-3-карбоновой кислоты формулы А с производным анилина формулы В:
в среде растворителя, выбранного из нормальных и разветвленных алканов и циклоалканов или их смесей с температурой кипения 80-200°С.
В соответствие с предпочтительным воплощением растворитель представляет собой н-гептан, н-октан или их смеси.
Согласно более предпочтительному воплощению растворитель представляет собой цис,транс-декагидронафталин (Декалин®).
Способ настоящего изобретения особенно предпочтительно использовать для получения N-этил-N-фенил-5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамида с использованием н-гептана в качестве растворителя; N-метил-N-(4-трифторметилфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамида с использованием смеси н-гептана и н-октана в качестве растворителя; N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-5-этил-4-гидрокси-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамида с использованием цис,транс-декагидронафталина в качестве растворителя.
Авторы изобретения неожиданно установили, что выход и чистота желаемого продукта могут быть существенно повышены по сравнению со значениями, полученными при использовании в качестве растворителей толуола, ксилола и т.п. Используя растворитель, в котором желаемый продукт не растворяется даже при температуре дефлегмации и, удаляя образовавшийся спирт, можно достичь почти 100% выхода целевого продукта, содержащего лишь незначительное количество примесей. Осаждение целевого продукта еще больше повышает скорость реакции и препятствует его разложению, например, в результате подавления реакции целевого продукта с водой. Растворители, улучшающие процесс, представляют собой нормальные и разветвленные алканы и циклоалканы или их смеси с температурой кипения в интервале 80-200°С. Для удаления образующегося в реакции спирта может применяться пониженное давление.
ПРИМЕРЫ
Предполагается, что на основании представленного описания, специалист в данной области техники без проведения дополнительных исследований, сможет эффективно реализовать настоящее изобретение на практике. Следующие ниже примеры, подробно описывающие способы получения различных соединений и/или приемы их реализации, носят чисто иллюстративный характер и никоим образом не ограничивают предшествующее описание.
Пример 1
Метиловый эфир 1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоновой кислоты
2-Амино-6-хлорбензойную кислоту (30 г) суспендировали в 1,4-диоксане (225 мл) и добавляли хлорформиат (75 мл). Смесь нагревали и кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа, после чего охлаждали до 50°С и добавляли хлористый ацетил (75 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 10 часов, после чего осажденный продукт отфильтровывали и промывали толуолом. В результате сушки в вакууме получали 5-хлоризатоиновый ангидрид (33 г, выход 97%). 5-Хлоризатоиновый ангидрид (30 г) растворяли в диметилацетамиде (300 мл) и смесь охлаждали до 5°С в атмосфере азота. Порциями добавляли гидрид натрия (5,8 г, 70%) после чего добавляли йодистый метил (11,5 мл). Реакционную смесь в течение 18 часов перемешивали при комнатной температуре и откачивали (40 мбар) в течение 1 часа для удаления избытка йодистого метила. Последовательно добавляли гидрид натрия (5,8 г, 70%) и диметилмалонат (20 мл) и полученную смесь нагревали до 85°С. Через три часа нагревания при 85°С смесь охлаждали и разбавляли холодной водой (2,4 литра). Продукт осаждали добавлением 5 М водного раствора HCI до рН=1,5-2. В результате фильтрации осажденного продукта и его перекристаллизации из метанола получали указанное в заглавии вещество (29 г, выход 70%).
Аналогичным образом из соответствующих исходных материалов получали этиловый эфир.
Пример 2
N-Этил-N-фенил-5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид
Метиловый эфир 5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (3,0 г), N-этиланилин (2 экв., 2,88 мл) и гептан (60 мл) нагревали и в течение 6 часов 35 минут отгоняли летучие вещества, главным образом гептан и образовавшийся метанол (32 мл). После охлаждения до комнатной температуры образовавшуюся кристаллическую суспензию фильтровали, кристаллы промывали гептаном и сушили в вакууме с получением сырого целевого соединения (3,94 г, выход 98%) в виде белых или светлых кристаллов.
Пример 3
N-Этил-N-фенил-5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид (реакция в толуоле, не является частью изобретения)
Метиловый эфир 5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (3,0 г), N-этиланилин (2 экв., 2,88 мл) и толуол (60 мл) нагревали и в течение 6 часов 35 минут отгоняли летучие вещества, главным образом толуол и образовавшийся метанол (32 мл). После охлаждения до комнатной температуры и осаждения продукта гептаном (40 мл) образовавшиеся кристаллы фильтровали и промывали гептаном, после чего сушили в вакууме с получением сырого целевого продукта (3,58 г, выход 90%) в виде светлых кристаллов.
Сырые продукты анализировали методом HPLC (ЖХВР), используя стандарты, см. табл.1. В сырых продуктах были обнаружены только два побочных продукта. Пики с площадью ниже 0,02% не учитывались.
| Таблица 1. Содержание целевых и побочных продуктов в сыром веществе |
|||
|
|
|
|
|
| Растворитель - гептан | 99.4 | 0.02 | 0.03 |
| Растворитель - толуол | 94.0 | 4.55 | 0.54 |
Из таблицы видно, что в среде гептана реакция протекает с высокой скоростью. При использовании толуола в качестве растворителя в сыром продукте остается большее количество непревращенного эфира, чем при использовании в качестве растворителя гептана. Различие в скоростях реакции может быть большим, чем следует из данных, представленных в табл.1, поскольку реакция в среде толуола осуществляется при более высокой температуре, чем в среде гептана (толуол имеет температуру кипения 110-112°С, а гептан - 98°С). Эфир обладает большей растворимостью в алканах, чем продукт реакции, что положительно влияет на равновесие реакции и благоприятствует образованию продукта.
При использовании толуола выход сырого продукта (90%) ниже, чем при использовании гептана (98%). Этот факт может быть приписан более высокой растворимости продукта и эфира в толуоле, чем в гептане. Действительный выход при использовании гептана близок к 100%. Образование продукта декарбоксилирования хинолинкарбоновой кислоты (0,54% в толуоле и 0,03% в гептане, табл.1) является следствием протекания реакции между водой и целевым продуктом.
Claims (7)
1. Способ получения соединений общей формулы (I):
в которой
R выбирают из метила, этила, н-пропила, изо-пропила, н-бутила, изо-бутила, втор.-бутила, и аллила; R5 выбирают метила, этила, н-пропила, изо-пропила, метокси, этокси, метилтио, этилтио, н-пропилтио, метилсульфинила, этилсульфинила, фтора, хлора, брома, трифторметила и OCHxFy;
где х=0-2, y=1-3, при условии, что х+y=3;
R6 представляет собой водород; или
R5 и R6 совместно образуют метилендиоксигруппу;
R' выбирают из водорода, метила, метокси, фтора, хлора, брома, трифторметила и OCHxFy, где х=0-2, y=1-3, при условии, что х+y=3;
R" выбирают из водорода, фтора и хлора при условии, что R" выбирают из фтора и хлора, если R' выбирают из фтора и хлора;
заключающийся в реакции эфирного производного хинолин-3-карбоновой кислоты формулы А с производным анилина формулы В
в среде растворителя, выбранного из нормальных или разветвленных алканов и циклоалканов, или их смесей с температурой кипения в интервале 80-200°С.
2. Способ по п.1, в котором растворитель представляет собой н-гептан, н-октан или их смеси.
3. Способ по п.1, в котором растворитель представляет собой цис,транс-декагидронафталин (Декалин®).
4. Способ по п.1, предназначенный для получения N-этил-N-фенил-5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамида с использованием н-гептана в качестве растворителя.
5. Способ по п.1, предназначенный для получения N-этил-N-(4-трифторметилфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамида с использованием смеси н-гептана и н-октана в качестве растворителя.
6. Способ по п.1, предназначенный для получения N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-5-этил-4-гидрокси-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамида с использованием цис,транс-декагидронафталина (Декалин®) в качестве растворителя.
7. Способ по п.1, предназначенный для получения N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-5-этил-4-гидрокси-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамида с использованием н-гептана и н-октана в качестве растворителя.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0201778-8 | 2002-06-12 | ||
| SE0201778A SE0201778D0 (sv) | 2002-06-12 | 2002-06-12 | Process for the manufacture of quinoline derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005100054A RU2005100054A (ru) | 2005-07-10 |
| RU2291861C2 true RU2291861C2 (ru) | 2007-01-20 |
Family
ID=20288148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005100054/04A RU2291861C2 (ru) | 2002-06-12 | 2003-05-14 | Способ получения производных хинолина |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1511732B9 (ru) |
| JP (1) | JP4584709B2 (ru) |
| KR (1) | KR100979216B1 (ru) |
| CN (1) | CN100418950C (ru) |
| AT (1) | ATE348814T1 (ru) |
| AU (1) | AU2003228195B2 (ru) |
| BR (1) | BR0311674A (ru) |
| CA (1) | CA2487329C (ru) |
| CY (1) | CY1107555T1 (ru) |
| DE (1) | DE60310554T2 (ru) |
| DK (1) | DK1511732T5 (ru) |
| ES (1) | ES2278160T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20050028B1 (ru) |
| IL (1) | IL165155A (ru) |
| IS (1) | IS2975B (ru) |
| ME (1) | ME00435B (ru) |
| MX (1) | MXPA04012276A (ru) |
| NO (1) | NO329162B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ536768A (ru) |
| PL (1) | PL210259B1 (ru) |
| PT (1) | PT1511732E (ru) |
| RS (1) | RS51021B (ru) |
| RU (1) | RU2291861C2 (ru) |
| SE (1) | SE0201778D0 (ru) |
| SI (1) | SI1511732T1 (ru) |
| UA (1) | UA78310C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003106424A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200409430B (ru) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE0400235D0 (sv) | 2004-02-06 | 2004-02-06 | Active Biotech Ab | New composition containing quinoline compounds |
| US8314124B2 (en) | 2004-02-06 | 2012-11-20 | Active Biotech Ab | Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them |
| EP2687512A1 (en) * | 2005-10-19 | 2014-01-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystals of Laquinimod Sodium, and Process for the Manufacture Thereof |
| US7989473B2 (en) * | 2006-06-12 | 2011-08-02 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Stable laquinimod preparations |
| WO2008066900A1 (en) | 2006-11-28 | 2008-06-05 | Valeant Pharmaceuticals International | 1,4 diamino bicyclic retigabine analogues as potassium channel modulators |
| EP2234485B1 (en) | 2007-12-20 | 2013-11-13 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Stable laquinimod preparations |
| UA104005C2 (ru) | 2008-09-03 | 2013-12-25 | Тева Фармасьютикл Индастриз, Лтд. | 2-оксо-1,2-дигидрохинолиновые модуляторы иммунной функции |
| WO2010070449A2 (en) * | 2008-12-17 | 2010-06-24 | Actavis Group Ptc Ehf | Highly pure laquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| DE102010048788A1 (de) | 2009-02-13 | 2011-05-19 | Amw Gmbh | Transdermales System mit Immunmodulator |
| DE102009008851A1 (de) | 2009-02-13 | 2010-08-19 | Amw Gmbh | Transdermales System mit Immunmodulator |
| ME02414B (me) | 2009-07-30 | 2016-09-20 | Teva Pharma | Tretman kronove bolesti lakvinimodom |
| AU2010282948C1 (en) | 2009-08-10 | 2017-03-02 | Active Biotech, Ab | Treatment of BDNF-related disorders using laquinimod |
| DE102010026879A1 (de) | 2010-02-11 | 2011-08-11 | AMW GmbH, 83627 | Transdermales System mit Immunmodulator |
| CA2791709A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Treatment of rheumatoid arthritis with a combination of laquinimod and methotrexate |
| KR20160129093A (ko) | 2010-03-03 | 2016-11-08 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 라퀴니모드를 이용한 루푸스 신장염의 치료 |
| MX2013000333A (es) | 2010-07-09 | 2013-02-26 | Teva Pharma | N-etil-n-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinoli na-3-carboxamida deuterada, sales y usos de la misma. |
| JP5934202B2 (ja) * | 2010-07-09 | 2016-06-15 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドと、その塩及びその使用 |
| JP5881691B2 (ja) * | 2010-07-09 | 2016-03-09 | アクティブ バイオテック エイビー | キノリン−３−カルボキサミドの製造方法 |
| EP2537517A1 (en) * | 2011-06-22 | 2012-12-26 | Active Biotech AB | Deuterium-enriched 4-hydroxy-5-methoxy-n,1-dimethyl-2-oxo-n-[(4-trifluoro-methyl)phenyl]-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide |
| HK1199820A1 (en) | 2011-10-12 | 2015-07-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Treatment of multiple sclerosis with combination of laquinimod and fingolimod |
| AR089862A1 (es) | 2012-02-03 | 2014-09-24 | Teva Pharma | USO DE LAQUINIMOD PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON ENFERMEDAD DE CROHN EN QUIENES FRACASO UNA TERAPIA ANTI-FACTOR DE NECROSIS TUMORAL a (ANTI-TNFa) DE PRIMERA LINEA |
| EP2744498A4 (en) | 2012-02-16 | 2014-12-03 | Teva Pharma | N-ETHYL-N-PHENYL-1,2-DIHYDRO-4,5-DI-HYDROXY-1-METHYL-2-OXO-3-CHINOLINE CARBOXAMIDE AND THE PREPARATION AND USE THEREOF |
| TW201350467A (zh) | 2012-05-08 | 2013-12-16 | Teva Pharma | Ｎ－乙基－４－羥基－１－甲基－５－（甲基（２，３，４，５，６－五羥基己基）胺基）－２－側氧－ｎ－苯基－１，２－二氫喹啉－３－甲醯胺 |
| TW201400117A (zh) | 2012-06-05 | 2014-01-01 | Teva Pharma | 使用拉喹莫德治療眼發炎疾病 |
| TW201410244A (zh) | 2012-08-13 | 2014-03-16 | Teva Pharma | 用於治療ｇａｂａ媒介之疾病之拉喹莫德（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ） |
| CN103626701A (zh) * | 2012-08-28 | 2014-03-12 | 天津药物研究院 | 一种制备喹啉衍生物的方法 |
| CN103626702A (zh) * | 2012-08-30 | 2014-03-12 | 天津药物研究院 | 一种制备喹啉酮衍生物的方法 |
| HK1215210A1 (zh) | 2012-11-07 | 2016-08-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | 拉喹莫德胺盐 |
| CA2901849A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystals of laquinimod sodium and improved process for the manufacture thereof |
| SG11201608674UA (en) | 2014-04-29 | 2016-11-29 | Teva Pharma | Laquinimod for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis (rrms) patients with a high disability status |
| EP3041472B1 (en) | 2014-09-23 | 2017-02-01 | Active Biotech AB | Quinoline carboxamides for use in the treatment of multiple myeloma |
| JP6715833B2 (ja) | 2014-11-19 | 2020-07-01 | アクティブ バイオテック エイビー | 白血病の治療に使用するためのキノリンカルボキサミド |
| US20230085883A1 (en) | 2020-03-03 | 2023-03-23 | Active Biotech Ab | Tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in combination therapy |
| CN111732540B (zh) * | 2020-07-20 | 2020-11-13 | 湖南速博生物技术有限公司 | 一种罗喹美克的制备方法 |
| WO2022018240A1 (en) | 2020-07-23 | 2022-01-27 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | S100 proteins as novel therapeutic targets in myeloproliferative neoplasms |
| KR20230133317A (ko) | 2021-01-18 | 2023-09-19 | 액티브 바이오테크 에이비 | 골수이형성 증후군의 치료에 이용하기 위한 타스퀴니모드또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 |
| CN117295492A (zh) | 2021-05-25 | 2023-12-26 | 活跃生物技术有限公司 | 多个他喹莫德粒子及其用途 |
| CA3221689A1 (en) | 2021-07-02 | 2023-01-05 | Hans Wannman | A pharmaceutical product containing tasquinimod and a method for assessing the purity of said product |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4738971A (en) * | 1981-03-03 | 1988-04-19 | Aktiebolaset Leo | N-aryl-1,2-dihydro-4-substituted-1-alkyl-2-oxo-quinoline-3-carboxamides |
| US6077851A (en) * | 1998-04-27 | 2000-06-20 | Active Biotech Ab | Quinoline derivatives |
| US6121287A (en) * | 1998-07-15 | 2000-09-19 | Active Biotech Ab | Quinoline derivatives |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9801474D0 (sv) * | 1998-04-27 | 1998-04-27 | Active Biotech Ab | Quinoline Derivatives |
| SE9802550D0 (sv) * | 1998-07-15 | 1998-07-15 | Active Biotech Ab | Quinoline derivatives |
-
2002
- 2002-06-12 SE SE0201778A patent/SE0201778D0/xx unknown
-
2003
- 2003-05-14 RU RU2005100054/04A patent/RU2291861C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-05-14 NZ NZ536768A patent/NZ536768A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-14 BR BRPI0311674-3A patent/BR0311674A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-05-14 SI SI200330688T patent/SI1511732T1/sl unknown
- 2003-05-14 KR KR1020047020088A patent/KR100979216B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 EP EP03725956A patent/EP1511732B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 ES ES03725956T patent/ES2278160T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 CA CA2487329A patent/CA2487329C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 DK DK03725956T patent/DK1511732T5/da active
- 2003-05-14 RS YUP-1076/04A patent/RS51021B/sr unknown
- 2003-05-14 MX MXPA04012276A patent/MXPA04012276A/es active IP Right Grant
- 2003-05-14 AT AT03725956T patent/ATE348814T1/de active
- 2003-05-14 WO PCT/SE2003/000780 patent/WO2003106424A1/en not_active Ceased
- 2003-05-14 AU AU2003228195A patent/AU2003228195B2/en not_active Expired
- 2003-05-14 HR HRP20050028AA patent/HRP20050028B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2003-05-14 ME MEP-2008-656A patent/ME00435B/me unknown
- 2003-05-14 PL PL373817A patent/PL210259B1/pl unknown
- 2003-05-14 DE DE60310554T patent/DE60310554T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 PT PT03725956T patent/PT1511732E/pt unknown
- 2003-05-14 UA UA20041109639A patent/UA78310C2/xx unknown
- 2003-05-14 CN CNB038135310A patent/CN100418950C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 JP JP2004513257A patent/JP4584709B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-11-11 IL IL165155A patent/IL165155A/en active IP Right Grant
- 2004-11-23 ZA ZA200409430A patent/ZA200409430B/xx unknown
- 2004-11-24 IS IS7550A patent/IS2975B/is unknown
- 2004-12-29 NO NO20045703A patent/NO329162B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-01 CY CY20071100295T patent/CY1107555T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4738971A (en) * | 1981-03-03 | 1988-04-19 | Aktiebolaset Leo | N-aryl-1,2-dihydro-4-substituted-1-alkyl-2-oxo-quinoline-3-carboxamides |
| US6077851A (en) * | 1998-04-27 | 2000-06-20 | Active Biotech Ab | Quinoline derivatives |
| US6121287A (en) * | 1998-07-15 | 2000-09-19 | Active Biotech Ab | Quinoline derivatives |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2291861C2 (ru) | Способ получения производных хинолина | |
| US6875869B2 (en) | Process for the manufacture of quinoline derivatives | |
| US7560557B2 (en) | Process for the manufacture of quinoline derivatives | |
| KR100669823B1 (ko) | 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1ｈ)-퀴놀리논-4-일]프로피온산의 제조방법 및 그 중간체 | |
| CA2711645C (en) | Process for the preparation of 8-methoxy-quinolone-carboxylic acids | |
| JP2023524626A (ja) | ロキサデュスタット及びその中間体の合成方法とその中間体 | |
| CN115697970B (zh) | 芳香醚类化合物的制备方法 | |
| EP3559121A1 (en) | Novel process for the preparation of indigotindisulfonate sodium (indigo carmine) | |
| WO2020020190A1 (zh) | 一种喹啉衍生物的合成方法 | |
| CA2504796A1 (en) | Polymorphs of pantoprazole sodium salt and process for the preparation thereof | |
| KR20250010405A (ko) | 2-하이드록시-5-[[2-(2-나프탈레닐옥시)에틸]아미노]벤조산 제조공정개선 | |
| HK40079222A (en) | Preparation method for aromatic ether compound | |
| KR860000782B1 (ko) | 퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| JPH07506106A (ja) | ３−及び／又は５−置換アントラニル酸の製造法 | |
| JPH03161492A (ja) | 有機ゲルマニウム化合物及びその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE Effective date: 20140127 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190515 |