RU2291706C1 - Use of flavonolignans for inhibition of excessive and pathological proliferation of vessel endothelium - Google Patents
Use of flavonolignans for inhibition of excessive and pathological proliferation of vessel endothelium Download PDFInfo
- Publication number
- RU2291706C1 RU2291706C1 RU2005119033/15A RU2005119033A RU2291706C1 RU 2291706 C1 RU2291706 C1 RU 2291706C1 RU 2005119033/15 A RU2005119033/15 A RU 2005119033/15A RU 2005119033 A RU2005119033 A RU 2005119033A RU 2291706 C1 RU2291706 C1 RU 2291706C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- excessive
- inhibition
- angiogenesis
- diabetes mellitus
- agent
- Prior art date
Links
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title abstract description 4
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 18
- 235000010841 Silybum marianum Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- 241000320380 Silybum Species 0.000 claims abstract description 9
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- CYGIJEJDYJOUAN-UHFFFAOYSA-N Isosilychristin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C3C=C(C4C(C3=O)(O)OCC42)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 CYGIJEJDYJOUAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims abstract description 6
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 claims description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- 229950000628 silibinin Drugs 0.000 claims description 12
- 235000014899 silybin Nutrition 0.000 claims description 12
- CYGIJEJDYJOUAN-JSGXPVSSSA-N silydianin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@H]2[C@H]3C=C([C@@H]4[C@@](C3=O)(O)OC[C@@H]42)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 CYGIJEJDYJOUAN-JSGXPVSSSA-N 0.000 claims description 7
- 229950004304 silidianin Drugs 0.000 claims description 6
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 abstract description 20
- 230000007170 pathology Effects 0.000 abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 5
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 229960004245 silymarin Drugs 0.000 description 8
- 235000017700 silymarin Nutrition 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 4
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- BMLIIPOXVWESJG-LMBCONBSSA-N silychristin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@H]2[C@@H](C3=C(C(=CC(=C3)[C@@H]3[C@H](C(=O)C4=C(O)C=C(O)C=C4O3)O)O)O2)CO)=C1 BMLIIPOXVWESJG-LMBCONBSSA-N 0.000 description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 3
- MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N O-(chloroacetylcarbamoyl)fumagillol Chemical compound O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)NC(=O)CCl)CCC21CO2 MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000272459 Silybum marianum Species 0.000 description 3
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 241000132536 Cirsium Species 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 2
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 2
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 2
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 2
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 2
- 208000010011 Vitamin A Deficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 2
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 2
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 2
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 2
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 2
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 2
- 229950004878 silicristin Drugs 0.000 description 2
- BMLIIPOXVWESJG-UHFFFAOYSA-N silychristin A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(C3=C(C(=CC(=C3)C3C(C(=O)C4=C(O)C=C(O)C=C4O3)O)O)O2)CO)=C1 BMLIIPOXVWESJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2r)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010011017 Corneal graft rejection Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000035719 Maculopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000014139 Retinal vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011122 anti-angiogenic therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N combretastatin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC(O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N fumagillin Chemical class C([C@H]([C@H]([C@@H]1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)OC(=O)\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O)C[C@@]21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000010189 intracellular transport Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 201000002818 limb ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 229940096421 milk thistle extract Drugs 0.000 description 1
- 235000020727 milk thistle extract Nutrition 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 238000002135 phase contrast microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Предлагаемое изобретение относится к области химии природных соединений, биотехнологии, фармакологии и медицине и может быть использовано при разработке лекарственных препаратов для терапии патологий, связанных с нарушениями ангиогенеза, а именно для подавления избыточной или патологической пролиферации эндотелия сосудов.The present invention relates to the field of chemistry of natural compounds, biotechnology, pharmacology and medicine, and can be used in the development of drugs for the treatment of pathologies associated with impaired angiogenesis, namely, to suppress excessive or pathological proliferation of vascular endothelium.
Изобретение касается применения флаволигнанов, выбранных из силибинина, силидианина, силикристина, дегидросилибина, их смесей или содержащих их экстракты из расторопши пятнистой (Silybum marianum (L.) Gaertn), для подавления избыточной или патологической пролиферации эндотелия сосудов.The invention relates to the use of flavolignans selected from silibinin, silidianin, silikristin, dehydrosilibin, mixtures thereof or extracts of silybum thistle (Silybum marianum (L.) Gaertn) containing them, to suppress excessive or pathological proliferation of vascular endothelium.
Ангиогенез представляет собой процесс формирования новых кровеносных сосудов из предсуществующих, играющий ключевую роль в широком спектре физиологических и патологических процессов. Ряд нормальных физиологических процессов, таких как эмбриональное развитие, заживление ран и менструальный цикл, зависит от формирования новых сосудов, поставляющих кислород и питательные вещества, а также утилизирующих продукты обмена. Во взрослом здоровом организме ангиогенез находится под жестким контролем регуляторных систем организма, обеспечивающих баланс между позитивными и негативными регуляторами ангиогенеза, и, в основном, поддерживается на низком уровне или носит периодический и кратковременный характер. Неадекватная или несбалансированная васкуляризация является причиной многочисленных патологических состояний, связанных с формированием новой сосудистой сети. При некоторых заболеваниях избыточный ангиогенез является патологическим процессом. Среди этих заболеваний рак, кардиососудистые заболевания (атеросклероз), хронические воспалительные процессы, диабеты (диабетическая ретинопатия, диабетическая неоваскуляризация), псориаз, эндометриоз и ожирение, ретинопатия недоношенных, отторжение роговичного трансплантата, неоваскулярная глаукома, дефицит витамина А, долгое ношение контактных линз, различные виды кератита, юношеские розовые угри, неоваскулярная болезнь глаз, туберкулезная инфекция, ревматоидный артрит, полиартериит, системная красная волчанка, серповидно-клеточная анемия, закупорка вен и артерий, ретинит, близорукость, хроническое отслоение сетчатки, рубцевание, ангиогенез при ишемии конечностей, дегенерация желтого пятна. При лечении подобного рода заболеваний может оказаться полезным ингибирование ангиогенеза.Angiogenesis is the process of the formation of new blood vessels from pre-existing ones, which plays a key role in a wide range of physiological and pathological processes. A number of normal physiological processes, such as embryonic development, wound healing, and the menstrual cycle, depend on the formation of new vessels supplying oxygen and nutrients, as well as utilizing metabolic products. In an adult healthy body, angiogenesis is under the strict control of the body's regulatory systems, ensuring a balance between positive and negative regulators of angiogenesis, and is mainly maintained at a low level or is periodic and short-term in nature. Inadequate or unbalanced vascularization is the cause of numerous pathological conditions associated with the formation of a new vascular network. In some diseases, excessive angiogenesis is a pathological process. Among these diseases are cancer, cardiovascular diseases (atherosclerosis), chronic inflammatory processes, diabetes (diabetic retinopathy, diabetic neovascularization), psoriasis, endometriosis and obesity, premature neonatal rejection, corneal transplant rejection, neovascular glaucoma, vitamin A deficiency, long-term contact deficiency, types of keratitis, juvenile rosacea, neovascular eye disease, tuberculosis infection, rheumatoid arthritis, polyarteritis, systemic lupus erythematosus, sickle cell anemia, obstruction of veins and arteries, retinitis, myopia, chronic retinal detachment, scarring, angiogenesis with limb ischemia, macular degeneration. In the treatment of this kind of disease, inhibition of angiogenesis may be useful.
В последние годы научным сообществом уделялось большое внимание разработке терапевтических стратегий, направленных на подавление ангиогенного каскада при развитии злокачественного опухолевого процесса. Также подавление процесса васкуляризации может играть важную роль в случаях заболеваний, связанных с хроническими воспалительными процессами, такими как ревматоидный артрит. С середины 80-х годов прошлого столетия ведется активный поиск, характеристика и исследование терапевтического потенциала антиангиогенных агентов, список которых постоянно пополняется. Все расширяющийся круг антиангиогенных препаратов, используемых для медицинских целей, свидетельствует о том, что антиангиогенная терапия заняла прочную позицию в практической медицине, и ее потенциал далеко не исчерпан, и можно с уверенностью сказать, что интенсивность исследований в этой области будет расти в последующие годы.In recent years, the scientific community has paid great attention to the development of therapeutic strategies aimed at suppressing the angiogenic cascade in the development of a malignant tumor process. Suppression of the vascularization process can also play an important role in cases of diseases associated with chronic inflammatory processes, such as rheumatoid arthritis. Since the mid-80s of the last century, an active search, characterization and study of the therapeutic potential of anti-angiogenic agents have been ongoing, the list of which is constantly updated. An ever-expanding circle of anti-angiogenic drugs used for medical purposes indicates that anti-angiogenic therapy has taken a strong position in practical medicine, and its potential is far from exhausted, and it can be said with confidence that the intensity of research in this area will increase in subsequent years.
В настоящее время данные, касающиеся антиангиогенных эффектов лекарственных средств у пациентов, страдающих от хронических воспалительных заболеваний, достаточно ограничены. Начато одно исследование по терапии макулопатии. Тип возрастной макулопатии, при котором в патогенезе ведущую роль играет неоваскуляризация, является основной причиной слепоты и ухудшения зрения у людей, достигших 60 и более лет. II фаза клинических испытаний будет оценивать безопасность ингибитора ангиогенеза AG3340 у приблизительно 100 пациентов в возрасте 50 лет и старше, пораженных этой болезнью, и определит оптимальную дозу и схему применения препарата в последующей III фазе испытаний.Currently, data regarding the antiangiogenic effects of drugs in patients suffering from chronic inflammatory diseases are quite limited. One study has begun on the treatment of maculopathy. The type of age-related maculopathy, in which neovascularization plays a leading role in pathogenesis, is the main cause of blindness and visual impairment in people over 60 years of age. Phase II clinical trials will evaluate the safety of the AG3340 angiogenesis inhibitor in approximately 100 patients aged 50 years and older affected by this disease and determine the optimal dose and dosage regimen for the subsequent phase III trials.
Одно из первых исследований по изучению фармакологических эффектов ингибирования ангиогенеза при хроническом воспалительном заболевании показало, что антиангиогенный аналог фумагиллина TNP-470 может предупреждать развитие и даже полностью излечивать запущенный артрит у крыс. При сочетанной терапии TNP-470 с таксолом, подавляющим митоз, миграцию, хемотаксис и внутриклеточные транспортные процессы, наблюдался еще более значительный терапевтический эффект в отношении артрита. При атеросклерозе также велика роль ангиогенеза. Лечение мышей TNP-470 в течение 16 недель приводило к подавлению роста бляшек на 85%.One of the first studies to study the pharmacological effects of inhibiting angiogenesis in a chronic inflammatory disease showed that the anti-angiogenic fumagillin analog TNP-470 can prevent the development and even completely cure advanced arthritis in rats. With the combined therapy of TNP-470 with taxol that suppresses mitosis, migration, chemotaxis and intracellular transport processes, an even more significant therapeutic effect was observed with respect to arthritis. With atherosclerosis, the role of angiogenesis is also great. Treatment of TNP-470 mice for 16 weeks resulted in inhibition of plaque growth by 85%.
Талидомид - лекарственный препарат, первоначально применявшийся в медицине в качестве седативного противовоспалительного средства, который к настоящему времени был испытан на людях применительно ко многим заболеваниям, среди которых ревматоидный артрит и желудочно-кишечные язвы. Он также может подавлять ангиогенез, вероятно, за счет подавления экспрессии эндотелиального интегрина. Эффективность талидомида была продемонстрирована для нескольких пациентов с тяжелой формой болезни Крона. В открытом контролируемом исследовании 9 из 22 пациентов либо с люминальной формой болезни, либо со свищевой достигали клинической ремиссии.Thalidomide is a drug that was originally used in medicine as a sedative anti-inflammatory drug that has so far been tested in humans for many diseases, including rheumatoid arthritis and gastrointestinal ulcers. It can also suppress angiogenesis, probably by suppressing the expression of endothelial integrin. Thalidomide has been shown to be effective in several patients with severe Crohn's disease. In an open, controlled study, 9 out of 22 patients with either a luminal form of the disease or a fistulous one achieved clinical remission.
В настоящее время описаны фармацевтические композиции, подавляющие избыточную пролиферацию сосудов при различных нарушениях ангиогенеза (заявки РФ на изобретение №2004102900 и №2003124748). В заявке РФ №2004102900 заявители для лечения патологий, связанных с избыточным ангиогенезом, предлагают использовать пептиды для ингибирования экспрессии фактора роста сосудистого эндотелия, являющегося главным фактором, стимулирующим ангиогенез. В заявке РФ №2003124748 лечение заболеваний, связанных с нарушениями ангиогенеза, предлагается проводить с помощью пептидных агонистов рецептора соматостатина. Несмотря на очевидную перспективность данных подходов, нельзя не отметить и их существенные недостатки, к числу которых относятся быстрая деградация пептидов в кровяном русле, высокая скорость их выведения, а также значительно более низкое сродство пептидов к рецептору по сравнению с физиологическими лигандами. В связи с этим представляется актуальным поиск иных подходов, направленных на подавление избыточной васкуляризации при различных патологиях.Currently, pharmaceutical compositions are described that suppress excessive proliferation of blood vessels in various disorders of angiogenesis (RF applications for the invention No. 2004102900 and No. 2003124748). In RF application No. 2004102900, applicants for the treatment of pathologies associated with excessive angiogenesis suggest using peptides to inhibit the expression of vascular endothelial growth factor, which is the main factor that stimulates angiogenesis. In the application of the Russian Federation No. 2003124748, treatment of diseases associated with impaired angiogenesis is proposed to be carried out using peptide agonists of the somatostatin receptor. Despite the obvious promise of these approaches, one cannot fail to note their significant drawbacks, including the rapid degradation of peptides in the bloodstream, the high rate of their excretion, as well as the much lower affinity of peptides for the receptor compared to physiological ligands. In this regard, it seems relevant to search for other approaches aimed at suppressing excessive vascularization in various pathologies.
В патенте США №6538038 (2000 г.) предлагается использовать для подавления гиперваскуляризации фосфорилированные производные препаратов, таких как комбретастатин, таксаны, винкаалкалоиды, колхицины, подофиллотоксины и др. Заявляемые препараты после их введения и распределения в организме подвергаются воздействию специфических ферментов эндотелия сосудов, образуя активные соединения, оказывающие ингибирующее воздействие в отношении эндотелиальных клеток. Однако получение подобных препаратов включает в себя сложные стадии химического синтеза, что значительно удорожает стоимость препаратов и, соответственно, курса терапии. В то же время флаволигнаны, которые легко можно получить как в чистом виде, так и в виде смеси из доступного природного источника - расторопши пятнистой - до сих пор оставались невостребованными при лечении патологий, связанных с избыточной васкуляризацией.US Pat. No. 6,538,038 (2000) proposes the use of phosphorylated derivatives of drugs such as combretastatin, taxanes, vinca alkaloids, colchicines, podophyllotoxins, etc. to suppress hypervascularization. The claimed drugs, after their introduction and distribution in the body, are exposed to specific vascular endothelial enzymes, forming active compounds that have an inhibitory effect on endothelial cells. However, the preparation of such drugs involves complex stages of chemical synthesis, which significantly increases the cost of drugs and, accordingly, the course of therapy. At the same time, flavolignans, which can easily be obtained both in pure form or as a mixture from an accessible natural source - spotted milk thistle - still remained unclaimed in the treatment of pathologies associated with excessive vascularization.
Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала лекарственных средств, направленных на лечение патологий, связанных с нарушениями ангиогенеза, а именно для подавления избыточной или патологической пролиферации эндотелия сосудов.The objective of the present invention is to expand the arsenal of drugs aimed at treating pathologies associated with impaired angiogenesis, namely, to suppress excessive or pathological proliferation of vascular endothelium.
В рамках изобретательской задачи предлагается применение флаволигнанов, выбранных из силибинина, силидианина, силикристина, дегидросилибина, их смесей или содержащих их экстракты из расторопши пятнистой (Silybum marianum (L.) Gaertn), для подавления избыточной или патологической пролиферации эндотелия сосудов.As part of the inventive task, the use of flavolignans selected from silibinin, silidianin, silicristin, dehydrosilibin, mixtures thereof or extracts from milk thistle (Silybum marianum (L.) Gaertn) containing them to suppress excessive or pathological proliferation of vascular endothelium is proposed.
Известны гепатопротекторные препараты плодов расторопши пятнистой - Карсил, Легален, Силибор - представляющие собой сумму флаволигнанов. Экстракт расторопши пятнистой состоит из силимарина, представляющего собой смесь флаволигнанов силибинина, силидианина и силикристина (М.Д.Машковский. Лекарственные средства, М., 1993 г., т.1).Known hepatoprotective preparations of the fruits of milk thistle - Karsil, Legal, Silibor - representing the sum of flavolignans. Milk thistle extract consists of silymarin, which is a mixture of flavolignans of silibinin, silidianin, and silicristine (M.D. Mashkovsky. Medicines, M., 1993, v. 1).
Подобные патологии могут иметь место при диабетической ретинопатии, ретинопатии недоношенных, обтурирующей болезни сосудов сетчатки, склеродермии, атеросклерозе, возрастной макулопатии, эндометрите, ревматоидном артрите, кардиососудистых заболеваниях (атеросклерозе), хронических воспалительных процессах, диабетах (диабетическая ретинопатия, диабетическая неоваскуляризация), псориазе, эндометриозе и ожирении, отторжении роговичного трансплантата, неоваскулярной глаукоме, дефиците витамина А, долгом ношении контактных линз, различных видах кератита, юношеских розовых угрях, неоваскулярной болезни глаз, туберкулезной инфекции, ревматоидном артрите, полиартериите, системной красной волчанке, серповидно-клеточной анемии, закупорке вен и артерий, ретините, близорукости, хроническом отслоении сетчатки, рубцевании, ангиогенезе при ишемии конечностей, дегенерации желтого пятна.Similar pathologies can occur in diabetic retinopathy, premature retinopathy, obstructive retinal vascular disease, scleroderma, atherosclerosis, age-related maculopathy, endometritis, rheumatoid arthritis, cardiovascular diseases (atherosclerosis), chronic inflammatory processes, diabetes mellitus, diabetes mellitus, diabetes mellitus, diabetes mellitus, and diabetes mellitus (diabetes mellitus, diabetes mellitus, diabetes mellitus, diabetes mellitus, diabetes mellitus, diabetes mellitus, diabetes mellitus, diabetes mellitus, diabetes mellitus, diabetes mellitus, diabetes mellitus, diabetes mellitus, diabetes mellitus, diabetes mellitus, diabetes mellitus, diabetes mellitus, diabetes mellitus, diabetes mellitus) endometriosis and obesity, corneal graft rejection, neovascular glaucoma, vitamin A deficiency, long contact lenses, various types of keratitis, juvenile rosacea, neovascular eye disease, tuberculosis infection, rheumatoid arthritis, polyarteritis, systemic lupus erythematosus, sickle cell anemia, obstruction of veins and arteries, retinitis, myopia, chronic retinal detachment, scarring, degeneration, and angiogenesis yellow spots.
Изобретательская задача решается тем, что предлагается использовать флаволигнаны, выбранные из силибинина, силидианина, силикристина, дегидросилибина, их смесей или содержащие их экстракты из расторопши пятнистой (Silybum marianum (L.) Gaertn), для подавления избыточной или патологической пролиферации эндотелия сосудов.The inventive task is solved by the fact that it is proposed to use flavolignans selected from silibinin, silidianin, silikristin, dehydrosilibin, mixtures thereof or extracts of thistle (Silybum marianum (L.) Gaertn) containing them to suppress excessive or pathological proliferation of vascular endothelium.
В основе изобретения лежит новое свойство флаволигнанов, способных подавлять избыточную или патологическую пролиферацию эндотелии сосудов, которое может быть использовано для лечения широкого спектра заболеваний, связанных с нарушением ангиогенеза. Это изобретение позволяет расширить арсенал лекарственных средств, направленных на лечение патологий, связанных с нарушениями ангиогенеза. Препарат флаволигнанов может быть легко получен с помощью стандартных биотехнологических и химических методов, отличается стабильностью и технологичностью получения, может быть использован для лечения целого ряда патологий. Таким образом, изобретение полностью соответствует критерию "изобретательский уровень".The invention is based on a new property of flavolignans capable of suppressing excessive or pathological proliferation of vascular endothelium, which can be used to treat a wide range of diseases associated with impaired angiogenesis. This invention allows to expand the arsenal of drugs aimed at the treatment of pathologies associated with impaired angiogenesis. The preparation of flavolignans can be easily obtained using standard biotechnological and chemical methods, it is distinguished by its stability and manufacturability, and can be used to treat a number of pathologies. Thus, the invention fully meets the criterion of "inventive step".
Изобретение подтверждается следующими примерами.The invention is confirmed by the following examples.
Пример 1. Оценка цитотоксической активности силимарина в отношении эндотелиальных клеток человека.Example 1. Evaluation of the cytotoxic activity of silymarin against human endothelial cells.
Эндотелиальные клетки пупочной вены зародыша человека (HUVEC) из монослоя трипсинизировали и ресуспендировали в среде M199 с добавкой 5%-ного раствора фетальной бычьей сыворотки. Затем клетки рассеивали в 96-ти луночные планшеты, покрытые желатином, в плотности 5 тыс. клеток в лунку. Через 24 часа добавляли исследуемые препараты в диапазоне концентраций 5-200 мкМ (в пересчете на силибинин). По прошествии 20 минут культуры клеток обрабатывали раствором основного фактора роста фибробластов в концентрации 5 нг/мл в присутствии гепарина (1 мкг/мл). Выживаемость клеток в контрольной и в обработанной полученным препаратом группах определяли с помощью МТТ-теста через 72 часа инкубации.Human embryo umbilical vein endothelial cells (HUVEC) from the monolayer were trypsinized and resuspended in M199 medium supplemented with 5% fetal bovine serum. Then the cells were scattered in 96-well plates coated with gelatin at a density of 5 thousand cells per well. After 24 hours, the studied drugs were added in a concentration range of 5-200 μM (in terms of silibinin). After 20 minutes, the cell cultures were treated with a solution of the main fibroblast growth factor at a concentration of 5 ng / ml in the presence of heparin (1 μg / ml). Cell survival in the control and in the groups treated with the obtained preparation was determined using the MTT test after 72 hours of incubation.
Данные о цитотоксической активности исследованных флаволигнанов и их комбинаций в отношении пролиферирующих эндотелиальных клеток приведены в табл.1 (IC50 - концентрация препарата, вызывающая гибель 50% клеток).Data on the cytotoxic activity of the studied flavolignans and their combinations in relation to proliferating endothelial cells are given in Table 1 (IC 50 is the concentration of the drug that causes the death of 50% of the cells).
Данные о влиянии силимарина (смеси флаволигнанов из экстракта расторопши пятнистой), взятого в различных концентрациях (в пересчете на силибинин), на выживаемость клеток HUVEC приведены на фиг.1. Силимарин оказывал выраженное дозозависимое ингибирующее действие в отношении пролиферации клеток исследованной линии.Data on the effect of silymarin (a mixture of flavolignans from the extract of milk thistle), taken in various concentrations (in terms of silibinin), on the survival of HUVEC cells is shown in figure 1. Silymarin had a pronounced dose-dependent inhibitory effect on cell proliferation of the studied line.
Пример 2. Влияние смеси флаволигнанов из расторопши пятнистой на образование капилляров в матригеле.Example 2. The effect of a mixture of flavolignans from milk thistle on the formation of capillaries in matrigel.
Для исследования влияния заявленных флаволигнанов на процесс ангиогенеза использовали in vitro анализ развития капилляров в матригеле, имитирующем препарат внеклеточного матрикса. Данный метод достаточно полно отражает процесс неоваскуляризации, происходящий in vivo.In vitro analysis of the development of capillaries in a matrigel imitating an extracellular matrix preparation was used to study the effect of the claimed flavolignans on the process of angiogenesis. This method fully reflects the process of neovascularization that occurs in vivo.
Эндотелиальные клетки пупочной вены зародыша человека HUVEC рассаживали (по 50 тыс. клеток на лунку) в 24-луночные планшеты, предварительно покрытые матригелем. Образование капилляроподобных структур наблюдали методом фазово-контрастной микроскопии. Через 8 ч в лунки добавляли силимарин (препарат смеси флаволигнанов из расторопши пятнистой) в диапазоне концентраций 5-100 мкМ (в пересчете на силибинин). Через 24 ч после добавления силимарина подсчитывали количество образовавшихся капиллярных трубок.HUVEC human umbilical vein endothelial cells were seeded (50 thousand cells per well) in 24-well plates previously coated with matrigel. The formation of capillary-like structures was observed by phase contrast microscopy. After 8 hours, silymarin (a preparation of a mixture of flavolignans from milk thistle) was added to the wells in a concentration range of 5-100 μM (in terms of silibinin). 24 hours after the addition of silymarin, the number of capillary tubes formed was counted.
Результаты исследования приведены на фиг.2. Как видно из приведенной диаграммы, применение силимарина дозозависимо препятствует образованию капилляроподобных структур из эндотелиальных клеток человека в матригеле.The results of the study are shown in figure 2. As can be seen from the above diagram, the use of silymarin dose-dependently prevents the formation of capillary-like structures from human endothelial cells in matrigel.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2005119033/15A RU2291706C1 (en) | 2005-06-21 | 2005-06-21 | Use of flavonolignans for inhibition of excessive and pathological proliferation of vessel endothelium |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2005119033/15A RU2291706C1 (en) | 2005-06-21 | 2005-06-21 | Use of flavonolignans for inhibition of excessive and pathological proliferation of vessel endothelium |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2291706C1 true RU2291706C1 (en) | 2007-01-20 |
Family
ID=37774616
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005119033/15A RU2291706C1 (en) | 2005-06-21 | 2005-06-21 | Use of flavonolignans for inhibition of excessive and pathological proliferation of vessel endothelium |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2291706C1 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011076155A1 (en) | 2009-12-22 | 2011-06-30 | Irel, Spol. S R.O. | Feed supplement based on milk thistle, method of its production and its use |
| WO2011076154A1 (en) | 2009-12-22 | 2011-06-30 | Irel, Spol. S R.O. | Feed supplement based on milk thistle, method of its production and its use |
| CN116999431A (en) * | 2023-08-10 | 2023-11-07 | 中山大学中山眼科中心 | Application of silybin in preparing medicines for preventing and/or treating proliferative vitreoretinopathy |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2162712C2 (en) * | 1994-03-18 | 2001-02-10 | Скриппс Рисерч Инститьют | Methods and composition useful for angiogenesis inhibition |
| RU2194701C2 (en) * | 1995-12-18 | 2002-12-20 | Зенека Лимитед | Derivatives of quinazoline, methods of their synthesis, pharmaceutical composition comprising thereof and method of achievement of anti-angiogenic effect and/or effect of decrease of vascular penetration with their using |
| RU2196137C2 (en) * | 1996-08-08 | 2003-01-10 | Зенека Лимитед | Quinazoline derivatives and their use as inhibitors of vessel endothelium growth factor |
| US6538038B1 (en) * | 1999-02-18 | 2003-03-25 | Oxigene, Inc. | Compositions and methods for use in targeting vascular destruction |
-
2005
- 2005-06-21 RU RU2005119033/15A patent/RU2291706C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2162712C2 (en) * | 1994-03-18 | 2001-02-10 | Скриппс Рисерч Инститьют | Methods and composition useful for angiogenesis inhibition |
| RU2194701C2 (en) * | 1995-12-18 | 2002-12-20 | Зенека Лимитед | Derivatives of quinazoline, methods of their synthesis, pharmaceutical composition comprising thereof and method of achievement of anti-angiogenic effect and/or effect of decrease of vascular penetration with their using |
| RU2196137C2 (en) * | 1996-08-08 | 2003-01-10 | Зенека Лимитед | Quinazoline derivatives and their use as inhibitors of vessel endothelium growth factor |
| US6538038B1 (en) * | 1999-02-18 | 2003-03-25 | Oxigene, Inc. | Compositions and methods for use in targeting vascular destruction |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011076155A1 (en) | 2009-12-22 | 2011-06-30 | Irel, Spol. S R.O. | Feed supplement based on milk thistle, method of its production and its use |
| WO2011076154A1 (en) | 2009-12-22 | 2011-06-30 | Irel, Spol. S R.O. | Feed supplement based on milk thistle, method of its production and its use |
| CN116999431A (en) * | 2023-08-10 | 2023-11-07 | 中山大学中山眼科中心 | Application of silybin in preparing medicines for preventing and/or treating proliferative vitreoretinopathy |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101801386B (en) | Anti-angiogenic agents and methods of use | |
| US20010053356A1 (en) | Garlic ingredients and antioxidants in the prevention and treatment of vascular-related disorders and pathological angiogenesis-mediated disorders | |
| EP3517133B1 (en) | Pharmaceutical composition containing mtor inhibitor for treating macular degeneration | |
| WO2010087306A1 (en) | Anti-neurodegenerative disease agent | |
| KR101145248B1 (en) | Herbal medicine composition for the inhibition of angiogenesis | |
| KR20020035855A (en) | Brain cell or nerve cell protecting agents comprising ginseng | |
| US6214868B1 (en) | Method for preventing or treating coronary restenosis with catechin | |
| Li et al. | A011, a novel small-molecule ligand of σ2 receptor, potently suppresses breast cancer progression via endoplasmic reticulum stress and autophagy | |
| RU2291706C1 (en) | Use of flavonolignans for inhibition of excessive and pathological proliferation of vessel endothelium | |
| CN111356468B (en) | Composition for preventing or treating fibrotic diseases comprising Rhus succedanea extract as active ingredient | |
| US9505757B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising bicyclic pyridinol derivatives for preventing or treating diseases caused by angiogenesis | |
| JP2024532157A (en) | Composition for treating muscle loss-related diseases comprising exosomes derived from tonsillar mesenchymal stem cells | |
| CN115919835A (en) | Application of Proanthocyanidins in the Preparation of Drugs Promoting Central Nervous Inflammatory Demyelination and Regeneration | |
| KR101093930B1 (en) | New Uses of Scofarone | |
| CN108853501B (en) | Application of magnetosensitive protein in improving neurodegenerative diseases | |
| Gonzalez et al. | Demonstration of inhibitory effect of oral shark cartilage on basic fibroblast growth factor-induced angiogenesis in the rabbit cornea | |
| Ji et al. | Stigmast-4-en-3-one from Euonymus alatus (Thunb.) Siebold. improves diabetic retinopathy and angiogenesis mediated by glucocorticoids receptor | |
| Yang et al. | Zingerone attenuates Ti particle-induced inflammatory osteolysis by suppressing the NF-κB signaling pathway in osteoclasts | |
| TW200829261A (en) | Method for controlling angiogenesis in animals | |
| JP5037038B2 (en) | Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression promoter | |
| Mikulski et al. | The effects of oral and intravenous direct thrombin inhibitors on the size of photochemically induced cortical infarction in rats | |
| EP4338798A1 (en) | Pharmaceutical preparation containing genistein for use in the prevention or treatment of glaucoma and/or ocular hypertension | |
| JP6266666B2 (en) | Pharmaceutical composition and method for treating ocular diseases associated with angiogenesis | |
| CN110787163A (en) | Pharmaceutical composition for neuroprotection and promoting nerve regeneration and preparation thereof | |
| Li et al. | An acyl pyrrole compound 361B promotes angiogenesis and improves hindlimb ischemia recovery |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20080925 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170622 |