RU2291693C2 - Composition for solubilization of paclitaxel and method for its preparing - Google Patents
Composition for solubilization of paclitaxel and method for its preparing Download PDFInfo
- Publication number
- RU2291693C2 RU2291693C2 RU2005104567/15A RU2005104567A RU2291693C2 RU 2291693 C2 RU2291693 C2 RU 2291693C2 RU 2005104567/15 A RU2005104567/15 A RU 2005104567/15A RU 2005104567 A RU2005104567 A RU 2005104567A RU 2291693 C2 RU2291693 C2 RU 2291693C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- paclitaxel
- oil
- composition
- solubilization
- weight
- Prior art date
Links
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 title claims abstract description 287
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 title claims abstract description 284
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 title claims abstract description 284
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 211
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 title claims abstract description 75
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 title claims abstract description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 67
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims abstract description 51
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 229940074096 monoolein Drugs 0.000 claims abstract description 50
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 79
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 52
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 52
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 claims description 37
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 36
- 229940121343 tricaprilin Drugs 0.000 claims description 30
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 23
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N Tributyrin Chemical compound CCCC(=O)OCC(OC(=O)CCC)COC(=O)CCC UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 13
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 13
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 11
- -1 sorbitol ester Chemical class 0.000 claims description 11
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000010491 poppyseed oil Substances 0.000 claims description 9
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 claims description 9
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 8
- BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N Triolein Natural products O([C@H](OCC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)C(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N 0.000 claims description 7
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 claims description 7
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 7
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 7
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 claims description 7
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 claims description 7
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims description 7
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims description 7
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 claims description 7
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 7
- MAYCICSNZYXLHB-UHFFFAOYSA-N tricaproin Chemical compound CCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCC)COC(=O)CCCCC MAYCICSNZYXLHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 claims description 7
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 claims description 7
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 6
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 6
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims description 5
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 claims description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 240000001090 Papaver somniferum Species 0.000 claims description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims description 4
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 4
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 claims description 3
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M dimethyl(dioctadecyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 claims description 2
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N Lithocholsaeure Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 claims description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 claims description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 2
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N lithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 2
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 claims 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 claims 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 14
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 49
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 37
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 28
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 28
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 26
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 23
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 21
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 20
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 14
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 230000008859 change Effects 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 11
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 10
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940049937 Pgp inhibitor Drugs 0.000 description 9
- 239000002748 glycoprotein P inhibitor Substances 0.000 description 9
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical group OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 7
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 6
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 6
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 6
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 6
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 5
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 5
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 5
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 5
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 5
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 5
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 5
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 5
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- XKSMHFPSILYEIA-MZXODVADSA-N 3'-p-hydroxypaclitaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 XKSMHFPSILYEIA-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- NDCWHEDPSFRTDA-FJMWQILYSA-N 6-hydroxypaclitaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 NDCWHEDPSFRTDA-FJMWQILYSA-N 0.000 description 4
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 4
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 4
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 4
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 4
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 3
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 3
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 3
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 3
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229960000901 mepacrine Drugs 0.000 description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 3
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 3
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 3
- GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N quinacrine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=C(C=CC(Cl)=C3)C3=NC2=C1 GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 3
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 3
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-MDZDMXLPSA-N 1-[(9E)-octadecenoyl]glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- KVYUBFKSKZWZSV-FPLPWBNLSA-N 1-[(9Z)-hexadecenoyl]glycerol Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO KVYUBFKSKZWZSV-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- ZXNAIPHYBVMMPY-KTKRTIGZSA-N 1-erucoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ZXNAIPHYBVMMPY-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- ARCRKLOZHGPFFJ-WAYWQWQTSA-N 2,3-dihydroxypropyl (z)-tetradec-9-enoate Chemical compound CCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARCRKLOZHGPFFJ-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940121707 Calmodulin antagonist Drugs 0.000 description 2
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 2
- 108010000561 Cytochrome P-450 CYP2C8 Proteins 0.000 description 2
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 2
- 102100029359 Cytochrome P450 2C8 Human genes 0.000 description 2
- 102100039205 Cytochrome P450 3A4 Human genes 0.000 description 2
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 2
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 2
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- KSXTUUUQYQYKCR-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC KSXTUUUQYQYKCR-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQXXVFFJHBYME-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound CCCCC1=CC(O)=CC=C1C(O)=O LCQXXVFFJHBYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 1
- 206010065369 Burnout syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- HIHOWBSBBDRPDW-PTHRTHQKSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] n-[2-(dimethylamino)ethyl]carbamate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)NCCN(C)C)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HIHOWBSBBDRPDW-PTHRTHQKSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 210000000692 cap cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037843 metastatic solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229930010796 primary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012898 sample dilution Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002047 solid lipid nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к композиции на основе паклитаксела для солюбилизации паклитаксела и к способам ее получения.The present invention relates to a composition based on paclitaxel for the solubilization of paclitaxel and to methods for its preparation.
Противораковое средство паклитаксел обладает превосходной цитотоксичностью по отношению к разным видам рака, таким как рак яичников, рак молочной железы, рак пищевода, меланома и лейкемия. В настоящее время для получения лекарственных средств используется композиция на основе паклитаксела, которая продается в виде эмульсионного первичного концентрата (самоэмульгирующаяся система), потому что она очень плохо растворяется в воде, даже по сравнению с лекарственным препаратом компании Bristol-Myers Squibb. Taxol® представляет собой средство для инъекции, поступающее в продажу в виде раствора, в котором паклитаксел смешан с солюбилизирующим средством, то есть Cremophor EL (полиоксиэтилен 35 - касторовое масло, полиоксиэтилированное касторовое масло и полиоксиэтоксилированное касторовое масло), в дегидратированном спирте (патент США 5438072). Однако известно, что для этого средства существует ограничение по назначению и дозировке, так как присутствующее в Taxol® солюбилизирующее средство вызывает токсичные побочные эффекты. По этой причине было проведено много исследований по разработке новых композиций на основе паклитаксела, обладающих высокой стабильностью и низкой токсичностью. Во многих патентах описаны липидные эмульсии, полимерные мицеллы и липосомы. К запатентованным эмульсионным композициям относятся не только эмульсии, полученные с использованием обычных масел и эмульгаторов, но также и твердые липидные наночастицы, эмульсионные концентраты и др. Кроме того, были разработаны другие методы солюбилизации с использованием липосом, полимерных наночастиц и полимерных мицелл. При получении данных композиций, растворяющих паклитаксел, используются технологические достижения, накопленные при разработке других растворимых лекарств.The anti-cancer agent paclitaxel has excellent cytotoxicity against various types of cancer, such as ovarian cancer, breast cancer, cancer of the esophagus, melanoma and leukemia. Currently, a paclitaxel-based composition is used to produce drugs, which is sold as an emulsion primary concentrate (self-emulsifying system) because it is very poorly soluble in water, even compared to a Bristol-Myers Squibb drug. Taxol ® is an injectable drug sold in the form of a solution in which paclitaxel is mixed with a solubilizing agent, i.e. Cremophor EL (polyoxyethylene 35 - castor oil, polyoxyethylated castor oil and polyoxyethoxylated castor oil), in dehydrated alcohol (US Pat. No. 5,438,072 ) However, it is known that there is a limitation on the purpose and dosage for this agent, since the solubilizing agent present in Taxol ® causes toxic side effects. For this reason, many studies have been conducted to develop new compositions based on paclitaxel with high stability and low toxicity. Many patents describe lipid emulsions, polymer micelles and liposomes. The patented emulsion compositions include not only emulsions obtained using conventional oils and emulsifiers, but also solid lipid nanoparticles, emulsion concentrates, etc. In addition, other solubilization methods have been developed using liposomes, polymer nanoparticles and polymer micelles. Upon receipt of these compositions dissolving paclitaxel, technological advances accumulated in the development of other soluble drugs are used.
Кроме того, хотя паклитаксел в настоящее время используется для лечения метастатических раков яичников и молочной железы, предположительно в ближайшем будущем его будут назначать для лечения других раков, особенно метастатических солидных опухолей (например, рака легких и гепатомы). Следовательно, рыночный прогноз для паклитаксела является многообещающим.In addition, although paclitaxel is currently used to treat metastatic ovarian and breast cancers, it is expected that it will be prescribed in the near future to treat other cancers, especially metastatic solid tumors (e.g. lung cancer and hepatoma). Therefore, the market forecast for paclitaxel is promising.
С точки зрения фармацевтики, Taxol®, наиболее часто назначаемая композиция на основе паклитаксела, имеет недостаток, заключающийся в том, что при разбавлении в инфузионной емкости образуется осадок из-за его низкой растворимости. Для предотвращения попадания осадка в кровь пациента используют встроенный в систему фильтр. Следовательно, точная доза паклитаксела неизвестна и варьирует от случая к случаю. Кроме того, известно, что из инфузионной емкости, сделанной из ПВХ, просачивается пластификатор, вызывая потенциальные проблемы со здоровьем. С точки зрения фармакологии, наполнитель Cremophor EL может вызывать тяжелые побочные эффекты, такие как повышенная чувствительность, вазодилатация, одышка, нервное истощение и высокое кровяное давление. С точки зрения фармацевтики и фармакологии, стабильность и безопасность лекарственного средства можно повысить путем разработки других композиций и способов введения.From a pharmaceutical point of view, Taxol ® , the most commonly prescribed composition based on paclitaxel, has the disadvantage that when diluted in an infusion tank, a precipitate forms due to its low solubility. To prevent sediment from entering the patient’s blood, a filter integrated in the system is used. Therefore, the exact dose of paclitaxel is unknown and varies from case to case. In addition, it is known that a plasticizer leaks from an infusion tank made of PVC, causing potential health problems. From a pharmacological point of view, Cremophor EL excipient can cause severe side effects such as hypersensitivity, vasodilation, shortness of breath, nervous exhaustion, and high blood pressure. From the point of view of pharmaceuticals and pharmacology, the stability and safety of the drug can be improved by developing other compositions and methods of administration.
Самым перспективным и удобным способом введения считается пероральный. Однако нужно преодолеть серьезное препятствие, заключающееся в том, что паклитаксел не абсорбируется в организме вследствие наличия в эпителиальных клетках желудочно-кишечного тракта механизма удаления, опосредуемого п-гликопротеином. На настоящий момент известно много ингибиторов п-гликопротеина, которые включают цинхонин, блокаторы кальциевого канала, такие как верапамил и дигидропиридины (например, нифедипин, никардипин и нитрендипин), антагонисты кальмодулина, такие как трифторперазин, противогипертонические средства, такие как резерпин, винкаалкалоиды, такие как винкристин и винбластин, стероиды, такие как прогестерон, антиаритмические средства, такие как амиодарон и хинидин, противоглистные средства, такие как хинакрин и хинин, и иммунодепрессивные средства, такие как циклоспорин A, стауроспорин и такролимус.The most promising and convenient route of administration is oral. However, a serious obstacle is to be overcome, namely, that paclitaxel is not absorbed in the body due to the presence of a removal mechanism mediated by p-glycoprotein in the epithelial cells of the gastrointestinal tract. Currently, many p-glycoprotein inhibitors are known, which include cichonin, calcium channel blockers such as verapamil and dihydropyridines (e.g. nifedipine, nicardipine and nitrendipine), calmodulin antagonists such as trifluororazine, antihypertensive agents such as resalkaloids, like vincristine and vinblastine, steroids such as progesterone, antiarrhythmics such as amiodarone and quinidine, anthelmintics such as quinacrine and quinine, and immunosuppressive drugs, t such as cyclosporin A, staurosporine and tacrolimus.
Помимо увеличения биодоступности при пероральном введении паклитаксела, ингибиторы п-гликопротеина помогают преодолеть множественную лекарственную устойчивость, ингибируя п-гликопротеин, присутствующий в раковых клетках. С другой стороны, в метаболизме паклитаксела участвует микросомальный фермент печени. Под действием CYP2C8 и CYP3A4 паклитаксел превращается в 6-α-гидроксипаклитаксел и 3'-п-гидроксипаклитаксел соответственно.In addition to increasing the bioavailability of oral administration of paclitaxel, p-glycoprotein inhibitors help overcome multidrug resistance by inhibiting the p-glycoprotein present in cancer cells. On the other hand, microsomal liver enzyme is involved in the metabolism of paclitaxel. Under the action of CYP2C8 and CYP3A4, paclitaxel is converted to 6-α-hydroxypaclitaxel and 3'-p-hydroxypaclitaxel, respectively.
Циклоспорин A ингибирует образование 6-α-гидроксипаклитаксела. Доксорубицин, этопозид (VP-16) и цисплатин ингибируют образование 3'-п-гидроксипаклитаксела. А верапамил и тамоксифен ингибируют превращение паклитаксела в 6-α-гидроксипаклитаксел и 3'-п-гидроксипаклитаксел. Следовательно, совместное введение паклитаксела и приведенных выше ингибиторов метаболизма также может увеличить биодоступность паклитаксела.Cyclosporin A inhibits the formation of 6-α-hydroxypaclitaxel. Doxorubicin, etoposide (VP-16) and cisplatin inhibit the formation of 3'-p-hydroxypaclitaxel. And verapamil and tamoxifen inhibit the conversion of paclitaxel to 6-α-hydroxypaclitaxel and 3'-p-hydroxypaclitaxel. Therefore, co-administration of paclitaxel and the above metabolic inhibitors can also increase the bioavailability of paclitaxel.
Было разработано много композиций для солюбилизации паклитаксела. Одной из наиболее широко и успешно используемых композиций является Taxol®. Также известны липидные эмульсии (US6391832, медицинская эмульсия для смазывания и доставки лекарственных средств; US6348491, эмульсия масло-в-воде для капсулирования паклитаксела) или первичные концентраты, которые образуют прозрачную коллоидную систему в воде (US6267985, прозрачные маслосодержащие фармацевтические композиции; US6294192, не содержащие триглицеридов композиции и способы улучшения доставки гидрофобных терапевтических средств). В случае первичного концентрата прозрачная масляная композиция образует дисперсию из очень маленьких частиц с поглощением менее 0,3 при 400 нм.Many compositions have been developed to solubilize paclitaxel. One of the most widely and successfully used compositions is Taxol ® . Also known are lipid emulsions (US6391832, a medical emulsion for lubrication and drug delivery; US6348491, an oil-in-water emulsion for encapsulation of paclitaxel) or primary concentrates that form a clear colloidal system in water (US6267985, clear oily pharmaceutical compositions; US6294192, not triglyceride-containing compositions and methods for improving the delivery of hydrophobic therapeutic agents). In the case of a primary concentrate, the transparent oil composition forms a dispersion of very small particles with an absorption of less than 0.3 at 400 nm.
Приведенная выше композиция явно отличается от композиции для солюбилизации паклитаксела настоящего изобретения. Композиция настоящего изобретения представляет собой крупнозернистую дисперсию в воде, поглощение которой при 400 нм во всех случаях выше 0,38, и в большинстве случаев находится в интервале от 1 до 4. Другими словами, в уже существующих изобретениях описаны попытки, предпринятые для получения наночастиц или соответствующего первичного концентрата для солюбилизации паклитаксела, тогда как настоящее изобретение раскрывает композицию, которая плохо диспергируется, а если диспергируется, образует частицы размером несколько микрометров. Преимущество композиции настоящего изобретения заключается в том, что паклитаксел не осаждается из дисперсии и в то же время он обладает высокой мукоадгезивной способностью.The above composition is clearly different from the composition for solubilizing paclitaxel of the present invention. The composition of the present invention is a coarse dispersion in water, the absorption of which at 400 nm in all cases is higher than 0.38, and in most cases is in the range from 1 to 4. In other words, attempts have been made in existing inventions to obtain nanoparticles or the corresponding primary concentrate for the solubilization of paclitaxel, while the present invention discloses a composition that is poorly dispersed, and if dispersed, forms particles of a few micrometers in size. An advantage of the composition of the present invention is that paclitaxel does not precipitate from the dispersion and at the same time it has high mucoadhesive ability.
Одним из основных препятствий для коммерческого производства композиций на основе паклитаксела для перорального введения является образование осадка паклитаксела при разбавлении жидкостью организма. Даже если композиция стабильна до разведения, со временем в дисперсии образуется осадок. Осадок паклитаксела совсем не может абсорбироваться в кишечнике. Если проблема образования осадка решена, остается другое препятствие - система удаления, опосредуемого п-гликопротеином в желудочно-кишечном тракте, которое предположительно снижает биодоступность паклитаксела.One of the main obstacles to the commercial production of paclitaxel-based compositions for oral administration is the formation of a precipitate of paclitaxel when diluted with body fluid. Even if the composition is stable prior to dilution, a precipitate forms in the dispersion over time. A precipitate of paclitaxel cannot be absorbed in the intestine at all. If the problem of sedimentation is resolved, another obstacle remains - the removal system mediated by p-glycoprotein in the gastrointestinal tract, which supposedly reduces the bioavailability of paclitaxel.
В настоящем изобретении в качестве основного компонента для пероральной доставки паклитаксела используется моноолеин, липид, обладающий мукоадгезивной способностью. Даже если паклитаксел солюбилизирован в моноолеине, он образует осадок в кубической фазе системы моноолеин/вода. Следовательно, авторами получена масляная композиция, в которой с течением времени не образуется осадка паклитаксела, даже после смешивания композиции с водой. Кубическая фаза системы моноолеин/вода приблизительно на 60% (об./об.) состоит из воды. С другой стороны, если к моноолеину добавлено более 10% масла, смесь не образует кубической фазы, а получается аморфная композиция, которая содержит приблизительно 5-10% воды. Следует отметить, что данная композиция не образует осадка паклитаксела. Кроме того, данная композиция обладает высокой мукоадгезивной способностью по отношению к стенке кишечника.In the present invention, monoolein, a lipid having mucoadhesive ability, is used as the main component for the oral delivery of paclitaxel. Even if paclitaxel is solubilized in monoolein, it forms a precipitate in the cubic phase of the monoolein / water system. Therefore, the authors obtained an oil composition in which paclitaxel precipitate does not form over time, even after mixing the composition with water. The cubic phase of the monoolein / water system is approximately 60% (v / v) of water. On the other hand, if more than 10% oil is added to the monoolein, the mixture does not form a cubic phase, but an amorphous composition is obtained that contains approximately 5-10% water. It should be noted that this composition does not form a precipitate of paclitaxel. In addition, this composition has a high mucoadhesive ability in relation to the intestinal wall.
До сегодняшнего дня не было разработано пероральной композиции на основе паклитаксела, в которой не требуется присутствия п-гликопротеинового ингибитора. Кроме того, пероральные композиции на основе паклитаксела обладают очень низкой биодоступностью, даже при совместном введении с ингибитором п-гликопротеина.To this day, an oral composition based on paclitaxel has not been developed in which the presence of a p-glycoprotein inhibitor is not required. In addition, paclitaxel-based oral compositions have very low bioavailability, even when co-administered with a p-glycoprotein inhibitor.
Для решения приведенной выше проблемы, связанной с образованием осадка паклитаксела при контакте с водой и с низкой биодоступностью при пероральном введении, настоящее изобретение предлагает мукоадгезивные композиции для солюбилизации паклитаксела, которые обладают высокой биодоступностью при введении с ингибитором п-гликопротеина или без него, а также способ их получения.To solve the above problem associated with the formation of a precipitate of paclitaxel upon contact with water and with low bioavailability when administered orally, the present invention provides mucoadhesive compositions for solubilizing paclitaxel, which have high bioavailability when administered with or without p-glycoprotein inhibitor, as well as a method their receipt.
Настоящее изобретение предлагает композиции для солюбилизации паклитаксела, которые являются стабильными в течение продолжительного периода времени, обладают мукоадгезивной способностью и высокой биодоступностью, а также способ их получения.The present invention provides compositions for the solubilization of paclitaxel, which are stable over a long period of time, possess mucoadhesive ability and high bioavailability, as well as a method for their preparation.
Более конкретно, настоящее изобретение предлагает композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащие по меньшей мере один моноглицерид, по меньшей мере одно масло и паклитаксел, а также способ их получения.More specifically, the present invention provides compositions for solubilizing paclitaxel, containing at least one monoglyceride, at least one oil and paclitaxel, as well as a method for their preparation.
Кроме того, настоящее изобретение предлагает композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащие по меньшей мере один моноглицерид, по меньшей мере одно масло, по меньшей мере один эмульгатор и паклитаксел, а также способ их получения.In addition, the present invention provides compositions for the solubilization of paclitaxel containing at least one monoglyceride, at least one oil, at least one emulsifier and paclitaxel, as well as a method for their preparation.
Далее приведено детальное описание настоящего изобретения.The following is a detailed description of the present invention.
Настоящее изобретение предлагает композиции для солюбилизации паклитаксела.The present invention provides compositions for solubilizing paclitaxel.
А именно, вышеуказанная композиция содержит 4~90% по массе по меньшей мере одного из моноглицеридов, 0,01~90% по массе по меньшей мере одного масла и 0,01~20% по массе паклитаксела (по отношению к общей массе композиции).Namely, the above composition contains 4 ~ 90% by weight of at least one of the monoglycerides, 0.01 ~ 90% by weight of at least one oil and 0.01 ~ 20% by weight of paclitaxel (relative to the total weight of the composition) .
Вышеуказанную композицию можно получить смешиванием по меньшей мере одного моноглицерида, по меньшей мере одного масла и паклитаксела при комнатной или повышенной температуре.The above composition can be obtained by mixing at least one monoglyceride, at least one oil and paclitaxel at room or elevated temperature.
Вышеуказанные моноглицериды выбирают из группы, состоящей из одного или нескольких насыщенных или ненасыщенных моноглицеридов, содержащих 10-22 атомов углерода в углеводородной цепи. Моноглицерид выбирают предпочтительно из группы, состоящей из моноолеина, монопальмитолеина, мономиристолеина, моноэлаидина и моноэруцина, и из группы, состоящей из смеси моноглицеридов, полученных полусинтетическим путем из триглицеридов растительного или животного масла, и более предпочтительно, он представляет собой моноолеин.The above monoglycerides are selected from the group consisting of one or more saturated or unsaturated monoglycerides containing 10-22 carbon atoms in the hydrocarbon chain. The monoglyceride is preferably selected from the group consisting of monoolein, monopalmitolein, monomyristolein, monoelaidin and monoerucin, and from the group consisting of a mixture of monoglycerides obtained semisynthetically from triglycerides of vegetable or animal oil, and more preferably, it is monoolein.
Вышеуказанное масло выбирают предпочтительно из группы, состоящей из триглицеридов, йодированного масла и растительного или животного масла, которые можно использовать для солюбилизации паклитаксела.The above oil is preferably selected from the group consisting of triglycerides, iodinated oil and vegetable or animal oil, which can be used to solubilize paclitaxel.
Вышеуказанные триглицериды выбирают из группы, состоящей из одного или нескольких насыщенных или ненасыщенных триглицеридов, содержащих 2-20 атомов углерода в углеводородной цепи. Например, можно использовать триацетин, трибутирин, трикапроин, трикаприлин, трикаприн или триолеин.The above triglycerides are selected from the group consisting of one or more saturated or unsaturated triglycerides containing 2-20 carbon atoms in the hydrocarbon chain. For example, triacetin, tributyrin, tricaproin, tricaprilin, tricaprine or triolein can be used.
Вышеуказанные йодированные масла включают йодированное маковое масло, например липиодол, этиодол, и йодированное соевое масло.The above iodized oils include iodized poppy oil, such as lipiodol, etiodol, and iodized soybean oil.
Вышеуказанные растительные масла включают соевое масло, хлопковое масло, оливковое масло, маковое масло, льняное масло или кунжутное масло.The above vegetable oils include soybean oil, cottonseed oil, olive oil, poppy seed oil, linseed oil or sesame oil.
Вышеуказанные животные масла включают сквалан или сквален.The above animal oils include squalane or squalene.
Кроме того, вышеуказанная композиция может дополнительно содержать до 5% по массе других добавок. Например, композиция может дополнительно содержать спирт, полиол или кремофор для улучшения растворимости паклитаксела, токоферол или ацетат токоферола для предотвращения окисления, жирную кислоту, эфир жирной кислоты или жирный спирт для увеличения абсорбции лекарственного средства, а также другие нерастворимые лекарственные средства для получения синергического эффекта.In addition, the above composition may additionally contain up to 5% by weight of other additives. For example, the composition may additionally contain alcohol, polyol or cremophor to improve the solubility of paclitaxel, tocopherol or tocopherol acetate to prevent oxidation, fatty acid, fatty acid ester or fatty alcohol to increase the absorption of the drug, as well as other insoluble drugs to obtain a synergistic effect.
Вышеуказанные нерастворимые лекарственные средства включают другие противораковые лекарственные средства, ингибиторы п-гликопротеина или блокаторы печеночного метаболизма.The above insoluble drugs include other anti-cancer drugs, p-glycoprotein inhibitors, or hepatic metabolism blockers.
Вышеуказанные другие противораковые лекарственные средства включают доксорубицин, цисплатин, карбоплатин, кармустин (BCNU), дакарбазин, этопозид, 5-фторурацил или производные паклитаксела. Вышеуказанные производные паклитаксела включают доцетаксел, бромтаксел и таксотер.The above other anti-cancer drugs include doxorubicin, cisplatin, carboplatin, carmustine (BCNU), dacarbazine, etoposide, 5-fluorouracil or paclitaxel derivatives. The above derivatives of paclitaxel include docetaxel, bromtaxel and taxotere.
Вышеуказанные ингибиторы п-гликопротеина включают цинхонин, блокатор кальциевого канала, антагонист кальмодулина, винкаалкалоид (алкалоид барвинка), противоаритмическое средство, стероид, противогипертоническое лекарственное средство, противоглистное средство или иммунодепрессивное средство. Вышеуказанные блокаторы кальциевого канала включают дигидропиридины, такие как верапамил, нифедипин, никардипин или нитрендипин. Вышеуказанные антагонисты кальмодулина включают трифторперазин. Вышеуказанные противогипертонические лекарственные средства включают резерпин. Вышеуказанные винкаалкалоиды включают винкристин или винбластин. Вышеуказанные стероиды включают прогестерон. Вышеуказанные противоаритмические средства включают амиодарон и хинидин. Вышеуказанные противоглистные средства включают хинакрин и хинин. Вышеуказанные иммунодепрессивные средства включают циклоспорины, стауроспорин и такролимус.The above p-glycoprotein inhibitors include cichonin, a calcium channel blocker, a calmodulin antagonist, vinca alkaloid (vinca alkaloid), an antiarrhythmic agent, steroid, antihypertensive drug, anthelmintic, or immunosuppressive drug. The above calcium channel blockers include dihydropyridines such as verapamil, nifedipine, nicardipine or nitrendipine. The above calmodulin antagonists include trifluoroorazine. The above antihypertensive drugs include reserpine. The above vinca alkaloids include vincristine or vinblastine. The above steroids include progesterone. The above antiarrhythmic agents include amiodarone and quinidine. The above anthelmintic agents include quinacrine and quinine. The above immunosuppressive agents include cyclosporins, staurosporin and tacrolimus.
Вышеуказанные блокаторы печеночного метаболизма включают противораковые лекарственные средства, например циклоспорин A, доксорубицин, этопозид (VP-16), цисплатин, верапамил и тамоксифен.The above blockers of hepatic metabolism include anticancer drugs, for example cyclosporin A, doxorubicin, etoposide (VP-16), cisplatin, verapamil and tamoxifen.
Композиции для солюбилизации паклитаксела настоящего изобретения можно вводить разными способами, включающими пероральное введение, трансбуккальное введение, введение через слизистую оболочку, назальное введение, внутрибрюшинное введение, подкожную инъекцию, внутримышечную инъекцию, чрезкожное введение, внутриопухолевое введение, причем более предпочтительным является пероральное введение.Compositions for solubilizing paclitaxel of the present invention can be administered in various ways, including oral administration, buccal administration, mucosal administration, nasal administration, intraperitoneal administration, subcutaneous injection, intramuscular injection, percutaneous administration, intratumoral administration, with oral administration being more preferable.
Способ получения вышеуказанной композиции для солюбилизации паклитаксела включает следующие стадии:A method of obtaining the above composition for the solubilization of paclitaxel includes the following steps:
1) получение вязкой жидкости путем солюбилизации 4-90% по массе по меньшей мере одного моноглицеридного соединения в 0,01-90% по массе по меньшей мере одного масла при нагревании до температуры ниже 50°C (стадия 1); и1) obtaining a viscous liquid by solubilization of 4-90% by weight of at least one monoglyceride compound in 0.01-90% by weight of at least one oil when heated to a temperature below 50 ° C (stage 1); and
2) получение гомогенной смеси путем полной солюбилизации 0,01-20% по массе паклитаксела в смеси, полученной на стадии (1) (стадия 2).2) obtaining a homogeneous mixture by complete solubilization of 0.01-20% by weight of paclitaxel in the mixture obtained in stage (1) (stage 2).
Для ускорения солюбилизации на стадии (2) смесь можно нагреть до 50°C и обработать ультразвуком на ультразвуковой бане.To accelerate the solubilization in stage (2), the mixture can be heated to 50 ° C and sonicated in an ultrasonic bath.
Способ получения вышеуказанной композиции для солюбилизации паклитаксела также включает следующие стадии:The method of obtaining the above composition for solubilization of paclitaxel also includes the following steps:
1) смешивание 4-90% по массе по меньшей мере одного моноглицеридного соединения, 0,01-90% по массе по меньшей мере одного масла и 0,01-20% по массе паклитаксела (стадия 1); и1) mixing 4-90% by weight of at least one monoglyceride compound, 0.01-90% by weight of at least one oil and 0.01-20% by weight of paclitaxel (stage 1); and
2) получение гомогенной смеси путем полной солюбилизации смеси, полученной на стадии (1) (стадия 2).2) obtaining a homogeneous mixture by complete solubilization of the mixture obtained in stage (1) (stage 2).
Для ускорения солюбилизации на стадии (2) смесь можно нагреть до 50°C и обработать ультразвуком на ультразвуковой бане или перемешать.To accelerate the solubilization in stage (2), the mixture can be heated to 50 ° C and sonicated in an ultrasonic bath or mixed.
Выше описаны только два способа получения из многих возможных способов получения вышеуказанной композиции для солюбилизации паклитаксела.Only two methods have been described above for preparing from the many possible methods for preparing the above composition for the solubilization of paclitaxel.
Настоящее изобретение также предлагает композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащие эмульгаторы.The present invention also provides compositions for solubilizing paclitaxel containing emulsifiers.
Более подробно, вышеуказанная композиция содержит 4~90% по массе по меньшей мере одного из моноглицеридов, 0,01~90% по массе по меньшей мере одного масла, 0,01~90% по массе по меньшей мере одного эмульгатора и 0,01~20% по массе паклитаксела (по отношению к общей массе композиции).In more detail, the above composition contains 4 ~ 90% by weight of at least one of the monoglycerides, 0.01 ~ 90% by weight of at least one oil, 0.01 ~ 90% by weight of at least one emulsifier and 0.01 ~ 20% by weight of paclitaxel (relative to the total weight of the composition).
Вышеуказанную композицию можно получить добавлением по меньшей мере одного моноглицерида, по меньшей мере одного масла, по меньшей мере одного эмульгатора и паклитаксела при комнатной или повышенной температуре.The above composition can be obtained by adding at least one monoglyceride, at least one oil, at least one emulsifier and paclitaxel at room or elevated temperature.
Вышеуказанные моноглицериды выбирают из группы, состоящей из одного или нескольких насыщенных или ненасыщенных моноглицеридов, содержащих 10~22 атомов углерода в углеводородной цепи. Моноглицерид выбирают предпочтительно из группы, состоящей из моноолеина, монопальмитолеина, мономиристолеина, моноэлаидина и моноэруцина, или из группы, состоящей из моноглицеридов, полученных полусинтетическим путем из триглицеридов растительного или животного масла, и более предпочтительно, он представляет собой моноолеин.The above monoglycerides are selected from the group consisting of one or more saturated or unsaturated monoglycerides containing 10 ~ 22 carbon atoms in the hydrocarbon chain. The monoglyceride is preferably selected from the group consisting of monoolein, monopalmitolein, monomyristolein, monoelaidin and monoerucin, or from the group consisting of monoglycerides obtained semisynthetically from triglycerides of vegetable or animal oil, and more preferably, it is monoolein.
Вышеуказанное масло выбирают предпочтительно из группы, состоящей из триглицеридов, йодированного масла и растительного или животного масла, которые можно использовать для солюбилизации паклитаксела.The above oil is preferably selected from the group consisting of triglycerides, iodinated oil and vegetable or animal oil, which can be used to solubilize paclitaxel.
Вышеуказанные триглицериды выбирают из группы, состоящей из одного или нескольких насыщенных или ненасыщенных триглицеридов, содержащих 2~20 атомов углерода в углеводородной цепи. Например, можно использовать триацетин, трибутирин, трикапроин, трикаприлин, трикаприн или триолеин.The above triglycerides are selected from the group consisting of one or more saturated or unsaturated triglycerides containing 2 ~ 20 carbon atoms in the hydrocarbon chain. For example, triacetin, tributyrin, tricaproin, tricaprilin, tricaprine or triolein can be used.
Вышеуказанные йодированные масла включают йодированное маковое масло, например липиодол, этиодол, и йодированное соевое масло.The above iodized oils include iodized poppy oil, such as lipiodol, etiodol, and iodized soybean oil.
Вышеуказанные растительные масла включают соевое масло, хлопковое масло, оливковое масло, маковое масло, льняное масло или кунжутное масло.The above vegetable oils include soybean oil, cottonseed oil, olive oil, poppy seed oil, linseed oil or sesame oil.
Вышеуказанные животные масла включают сквалан или сквален.The above animal oils include squalane or squalene.
Вышеуказанный эмульгатор предпочтительно выбирают из группы, состоящей из фосфолипида, неионного поверхностно-активного вещества, анионного поверхностно-активного вещества, катионного поверхностно-активного вещества и желчной кислоты.The above emulsifier is preferably selected from the group consisting of phospholipid, nonionic surfactant, anionic surfactant, cationic surfactant and bile acid.
Фосфолипид предпочтительно выбирают из группы, состоящей из фосфатидилхолина (PC) и его производных, фосфатидилэтаноламина (PE) и его производных, фосфатидилсерина (PS) и его производных, и полимерного липида, в котором гидрофильный полимер соединен с липидной головкой.The phospholipid is preferably selected from the group consisting of phosphatidylcholine (PC) and its derivatives, phosphatidylethanolamine (PE) and its derivatives, phosphatidylserine (PS) and its derivatives, and a polymer lipid in which the hydrophilic polymer is connected to the lipid head.
Неионное поверхностно-активное вещество выбирают из группы, состоящей из полоксамера (также известного как Pluronic: сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена), сложного эфира сорбитана (Span), полиоксиэтиленсорбитана (Tween) и простого эфира полиоксиэтилена (Brij).The nonionic surfactant is selected from the group consisting of poloxamer (also known as Pluronic: a copolymer of polyoxyethylene and polyoxypropylene), sorbitan ester (Span), polyoxyethylene sorbitan (Tween) and polyoxyethylene ether (Brij).
Анионное поверхностно-активное вещество выбирают из группы, состоящей из фосфатидилсерина (PS) и его производных, фосфатидной кислоты (PA) и ее производных и додецилсульфата натрия (SDS).The anionic surfactant is selected from the group consisting of phosphatidylserine (PS) and its derivatives, phosphatidic acid (PA) and its derivatives and sodium dodecyl sulfate (SDS).
Катионное поверхностно-активное вещество выбирают из группы, состоящей из 1,2-диолеил-3-триметиламмонийпропана (DOTAP), диметилдиоктадециламмонийбромида (DDAB), N-[1-(1,2-диолеилокси)пропил]-N,N,N-триметиламмонийхлорида (DOTMA), 1,2-диолеил-3-этилфосфохолина (DOEPC) и 3β-[N-[(N',N'-диметиламино)этан]карбамоил]холестерина (DC-Chol).The cationic surfactant is selected from the group consisting of 1,2-dioleyl-3-trimethylammonium propane (DOTAP), dimethyldioctadecylammonium bromide (DDAB), N- [1- (1,2-dioleyloxy) propyl] -N, N, N- trimethylammonium chloride (DOTMA), 1,2-dioleyl-3-ethylphosphocholine (DOEPC) and 3β- [N - [(N ', N'-dimethylamino) ethane] carbamoyl] cholesterol (DC-Chol).
Желчную кислоту выбирают из группы, состоящей из холевой кислоты, ее солей и производных дезоксихолевой кислоты, ее солей и производных; ченохолевой кислоты, ее солей и производных; и литохолевой кислоты, ее солей и производных.Bile acid is selected from the group consisting of cholic acid, its salts and derivatives of deoxycholic acid, its salts and derivatives; chenocholic acid, its salts and derivatives; and lithocholic acid, its salts and derivatives.
К вышеуказанным добавкам можно добавить другие в пределах 5% по массе. Например, композиция может дополнительно содержать спирт, полиол или кремофор для улучшения растворимости паклитаксела, токоферол или ацетат токоферола для предотвращения окисления, жирную кислоту, эфир жирной кислоты или жирный спирт для увеличения абсорбции лекарственного средства. В зависимости от симптомов в композицию настоящего изобретения, содержащую эмульгатор, также можно добавить другие нерастворимые лекарственные средства.To the above additives, others can be added within 5% by weight. For example, the composition may further comprise alcohol, polyol or cremophor to improve the solubility of paclitaxel, tocopherol or tocopherol acetate to prevent oxidation, fatty acid, fatty acid ester or fatty alcohol to increase the absorption of the drug. Depending on the symptoms, other insoluble drugs may also be added to the composition of the present invention containing an emulsifier.
Вышеуказанные нерастворимые лекарственные средства включают другие противораковые лекарственные средства, ингибиторы п-гликопротеина или блокаторы печеночного метаболизма.The above insoluble drugs include other anti-cancer drugs, p-glycoprotein inhibitors, or hepatic metabolism blockers.
Вышеуказанные другие противораковые лекарственные средства включают доксорубицин, цисплатин, карбоплатин, кармустин (BCNU), дакарбазин, этопозид, 5-фторурацил или производные паклитаксела. Вышеуказанные производные паклитаксела включают доцетаксел, бромтаксел и таксотер.The above other anti-cancer drugs include doxorubicin, cisplatin, carboplatin, carmustine (BCNU), dacarbazine, etoposide, 5-fluorouracil or paclitaxel derivatives. The above derivatives of paclitaxel include docetaxel, bromtaxel and taxotere.
Вышеуказанные ингибиторы п-гликопротеина включают цинхонин, блокатор кальциевого канала, антагонист кальмодулина, алкалоид барвинка, противоаритмическое средство, стероид, противогипертоническое лекарственное средство, противоглистное средство или иммунодепрессивное средство. Вышеуказанные блокаторы кальциевого канала включают дигидропиридины, такие как верапамил, нифедипин, никардипин или нитрендипин. Вышеуказанные антагонисты кальмодулина включают трифторперазин. Вышеуказанные противогипертонические лекарственные средства включают резерпин. Вышеуказанные винкаалкалоиды включают винкристин или винбластин. Вышеуказанные стероиды включают прогестерон. Вышеуказанные противоаритмические средства включают амиодарон и хинидин. Вышеуказанные противоглистные средства включают хинакрин и хинин. Вышеуказанные иммунодепрессивные средства включают циклоспорины, стауроспорин и такролимус.The above p-glycoprotein inhibitors include cichonin, a calcium channel blocker, a calmodulin antagonist, a vinca alkaloid, an antiarrhythmic agent, a steroid, an antihypertensive drug, an anthelmintic, or an immunosuppressive agent. The above calcium channel blockers include dihydropyridines such as verapamil, nifedipine, nicardipine or nitrendipine. The above calmodulin antagonists include trifluoroorazine. The above antihypertensive drugs include reserpine. The above vinca alkaloids include vincristine or vinblastine. The above steroids include progesterone. The above antiarrhythmic agents include amiodarone and quinidine. The above anthelmintic agents include quinacrine and quinine. The above immunosuppressive agents include cyclosporins, staurosporin and tacrolimus.
Вышеуказанные блокаторы печеночного метаболизма включают противораковые лекарственные средства, например циклоспорин A, доксорубицин, этопозид (VP-16), цисплатин, верапамил и тамоксифен.The above blockers of hepatic metabolism include anticancer drugs, for example cyclosporin A, doxorubicin, etoposide (VP-16), cisplatin, verapamil and tamoxifen.
Композиции для солюбилизации паклитаксела настоящего изобретения, содержащие эмульгаторы, можно вводить разными способами, которые включают пероральное введение, трансбуккальное введение, введение через слизистую оболочку, назальное введение, внутрибрюшинное введение, подкожную инъекцию, внутримышечную инъекцию, чрезкожное введение, внутриопухолевое введение, причем более предпочтительным является пероральное введение.The paclitaxel solubilizing compositions of the present invention containing emulsifiers can be administered in various ways, which include oral administration, buccal administration, mucosal administration, nasal administration, intraperitoneal administration, subcutaneous injection, intramuscular injection, transdermal administration, intratumoral administration, more preferably oral administration.
Способ получения вышеуказанной композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащей эмульгаторы, включает следующие стадии:A method of obtaining the above composition for the solubilization of paclitaxel containing emulsifiers includes the following steps:
1) получение вязкой жидкости путем смешивания 4-90% по массе по меньшей мере одного моноглицеридного соединения, 0,01-90% по массе по меньшей мере одного масла и 0,01-90% по массе по меньшей мере одного эмульгатора при нагревании до температуры ниже 50°C (стадия 1); и1) obtaining a viscous liquid by mixing 4-90% by weight of at least one monoglyceride compound, 0.01-90% by weight of at least one oil and 0.01-90% by weight of at least one emulsifier when heated to temperatures below 50 ° C (stage 1); and
2) получение гомогенной смеси путем полной солюбилизации 0,01-20% по массе паклитаксела в смеси, полученной на стадии (1) (стадия 2).2) obtaining a homogeneous mixture by complete solubilization of 0.01-20% by weight of paclitaxel in the mixture obtained in stage (1) (stage 2).
Ниже приведен один из примеров получения композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащей эмульгаторы. В гомогенную вязкую жидкость, полученную путем смешивания моноглицерида, масла и эмульгатора при нагревании до температуры ниже 50°C, добавляют паклитаксел. Для получения гомогенной композиции смесь перемешивают или обрабатывают ультразвуком в течение 3~5 минут при температуре ниже 50°C.The following is one example of the preparation of a composition for the solubilization of paclitaxel containing emulsifiers. In a homogeneous viscous liquid obtained by mixing monoglyceride, oil and emulsifier while heating to a temperature below 50 ° C, paclitaxel is added. To obtain a homogeneous composition, the mixture is stirred or sonicated for 3 ~ 5 minutes at a temperature below 50 ° C.
Способ получения вышеуказанной композиции для солюбилизации паклитаксела также может включать следующие стадии:A method for preparing the above composition for solubilizing paclitaxel may also include the following steps:
1) получение раствора паклитаксела солюбилизацией 0,01-20% по массе паклитаксела в 0,01-90% по массе по меньшей мере одного масла путем обработки ультразвуком на ультразвуковой бане (стадия 1); и1) obtaining a solution of paclitaxel by solubilization of 0.01-20% by weight of paclitaxel in 0.01-90% by weight of at least one oil by ultrasonic treatment in an ultrasonic bath (stage 1); and
2) получение гомогенной смеси путем смешивания раствора паклитаксела, полученного на стадии (1), и 0,01-90% по массе по меньшей мере одного эмульгатора и 4-90% по массе моноглицерида (стадия 2).2) obtaining a homogeneous mixture by mixing the paclitaxel solution obtained in stage (1) and 0.01-90% by weight of at least one emulsifier and 4-90% by weight of monoglyceride (stage 2).
Выше описаны только два способа получения из многих возможных способов получения вышеуказанной композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащей эмульгатор.Only two methods have been described above for preparing from the many possible methods for preparing the above composition for the solubilization of paclitaxel containing an emulsifier.
Композиции настоящего изобретения в виде вязкой жидкости, геля или в полутвердом виде стабильны в течение длительного периода времени, так как физические свойства композиции не изменяются, компоненты, в том числе паклитаксел, не разрушаются со временем. Кроме того, композиции для солюбилизации паклитаксела настоящего изобретения представляют собой эффективные солюбилизирующие системы, так как они могут легко диспергироваться в воде или в водных растворах с образованием частиц с диаметром больше 400 нм и дисперсия с течением времени не образует агрегатов. Кроме того, поглощение дисперсии варьирует от 1 до 4 при длине волны 400 нм, это указывает на то, что частицы имеют относительно большой средний размер.Compositions of the present invention in the form of a viscous liquid, gel or semi-solid form are stable for a long period of time, since the physical properties of the composition do not change, the components, including paclitaxel, do not deteriorate over time. In addition, the paclitaxel solubilization compositions of the present invention are effective solubilizing systems since they can be easily dispersed in water or in aqueous solutions to form particles with a diameter of more than 400 nm and the dispersion does not form aggregates over time. In addition, the absorption of the dispersion varies from 1 to 4 at a wavelength of 400 nm, which indicates that the particles have a relatively large average size.
Другими словами, композиция настоящего изобретения образует не тонкую дисперсию с наночастицами, а грубую дисперсию с частицами размером от нескольких сотен нанометров до нескольких микрометров. Дисперсия композиции настоящего изобретения не образует агрегатов паклитаксела с течением времени. При введении в организм композиция проявляет хорошие мукоадгезивные свойства и прилипает к большому участку стенки кишечника. Паклитаксел в композиции абсорбируется через мембрану слизистой оболочки кишечника, так как моноолеин, обладающий мукоадгезивной способностью, может абсорбироваться без дополнительного метаболизма.In other words, the composition of the present invention does not form a fine dispersion with nanoparticles, but a coarse dispersion with particles ranging in size from several hundred nanometers to several micrometers. The dispersion of the composition of the present invention does not form paclitaxel aggregates over time. When introduced into the body, the composition exhibits good mucoadhesive properties and adheres to a large area of the intestinal wall. Paclitaxel in the composition is absorbed through the membrane of the intestinal mucosa, since monoolein, which has mucoadhesive ability, can be absorbed without additional metabolism.
НКОВNKOV
На фигуре 1 приведен график, демонстрирующий общую концентрацию паклитаксела и его метаболитов в крови после перорального введения жидкой композиции, солюбилизирующей паклитаксел, в примерах 1 и 2 настоящего изобретения. Общую концентрацию паклитаксела и его метаболитов определяют методом ELISA. Контрольной группе внутривенно вводят Taxol®, произведенный Bristol-Myers Squibb Company.The figure 1 is a graph showing the total concentration of paclitaxel and its metabolites in the blood after oral administration of a liquid composition solubilizing paclitaxel in examples 1 and 2 of the present invention. The total concentration of paclitaxel and its metabolites is determined by ELISA. The control group is administered intravenously Taxol ®, manufactured by Bristol-Myers Squibb Company.
- • -; группа, которой перорально вводят жидкую композицию настоящего изобретения для солюбилизации паклитаксела (1 мг паклитаксела, композиция примера 1, которая содержит компоненты в следующих массовых соотношениях моноолеин:трикаприлин:паклитаксел=66:33:1),- • -; the group orally administered the liquid composition of the present invention to solubilize paclitaxel (1 mg paclitaxel, the composition of example 1, which contains components in the following weight ratios of monoolein: tricaprilin: paclitaxel = 66: 33: 1),
- ○ -; группа, которой перорально вводят жидкую композицию настоящего изобретения для солюбилизации паклитаксела (2 мг паклитаксела, композиция примера 2, которая содержит компоненты в следующих массовых соотношениях моноолеин:трикаприлин:паклитаксел=65:33:2), и- ○ -; the group orally administered the liquid composition of the present invention to solubilize paclitaxel (2 mg paclitaxel, the composition of example 2, which contains components in the following weight ratios of monoolein: tricaprilin: paclitaxel = 65: 33: 2), and
- ▲ -; группа, которой внутривенно вводят Taxol®, произведенный Bristol-Myers Squibb Company (10 мкг паклитаксела).- ▲ -; Taxol ® intravenously administered by Bristol-Myers Squibb Company (10 μg paclitaxel).
На фигуре 2 приведен график, демонстрирующий общую концентрацию паклитаксела и его метаболитов в крови после перорального введения жидкой композиции, содержащей эмульгатор, при разных соотношениях паклитаксела. Общую концентрацию паклитаксела и его метаболитов определяют методом ELISA. Контрольной группе внутривенно вводят Taxol®, произведенный Bristol-Myers Squibb Company.Figure 2 is a graph showing the total concentration of paclitaxel and its metabolites in the blood after oral administration of a liquid composition containing an emulsifier at different ratios of paclitaxel. The total concentration of paclitaxel and its metabolites is determined by ELISA. The control group is administered intravenously Taxol ®, manufactured by Bristol-Myers Squibb Company.
- • -; группа, которой перорально вводят жидкую композицию настоящего изобретения для солюбилизации паклитаксела, содержащую эмульгатор (1 мг паклитаксела, композиция примера 3, которая содержит компоненты в следующих массовых соотношениях моноолеин:трикаприлин:Tween-80:паклитаксел=55:28:16:1),- • -; the group orally administered the liquid composition of the present invention to solubilize paclitaxel containing an emulsifier (1 mg paclitaxel, the composition of example 3, which contains components in the following weight ratios of monoolein: tricaprilin: Tween-80: paclitaxel = 55: 28: 16: 1),
- ○ -; группа, которой перорально вводят жидкую композицию настоящего изобретения для солюбилизации паклитаксела, содержащую эмульгатор (2 мг паклитаксела, композиция примера 9, которая содержит компоненты в следующих массовых соотношениях моноолеин:трикаприлин:Tween-80:паклитаксел=54:27:16:2),- ○ -; the group orally administered the liquid composition of the present invention to solubilize paclitaxel containing an emulsifier (2 mg paclitaxel, the composition of example 9, which contains components in the following weight ratios of monoolein: tricaprilin: Tween-80: paclitaxel = 54: 27: 16: 2),
- ▲ -; группа, которой перорально вводят жидкую композицию настоящего изобретения для солюбилизации паклитаксела, содержащую эмульгатор (3 мг паклитаксела, композиция примера 10, которая содержит компоненты в следующих массовых соотношениях моноолеин:трикаприлин:Tween-80:паклитаксел=54:27:16:3), и- ▲ -; the group orally administered the liquid composition of the present invention to solubilize paclitaxel containing an emulsifier (3 mg paclitaxel, the composition of example 10, which contains components in the following weight ratios of monoolein: tricaprilin: Tween-80: paclitaxel = 54: 27: 16: 3), and
- □ -; группа, которой внутривенно вводят Taxol®, произведенный Bristol-Myers Squibb Company (1 мг паклитаксела).- □ -; Taxol ® intravenously administered by Bristol-Myers Squibb Company (1 mg paclitaxel).
На фигуре 3 приведен график, демонстрирующий общую концентрацию паклитаксела и его метаболитов в крови после перорального введения жидкой композиции примера 11 настоящего изобретения, содержащей эмульгатор. Общую концентрацию паклитаксела и его метаболитов определяют методом ELISA. Контрольной группе внутривенно вводят Taxol®, произведенный Bristol-Myers Squibb Company.Figure 3 is a graph showing the total concentration of paclitaxel and its metabolites in the blood after oral administration of the liquid composition of Example 11 of the present invention containing an emulsifier. The total concentration of paclitaxel and its metabolites is determined by ELISA. The control group is administered intravenously Taxol ®, manufactured by Bristol-Myers Squibb Company.
- • -; группа, которой перорально вводят жидкую композицию настоящего изобретения для солюбилизации паклитаксела, содержащую эмульгатор (1 мг паклитаксела, композиция примера 11, которая содержит компоненты в следующих массовых соотношениях моноолеин:трикаприлин:Pluronic F68:паклитаксел=55:28:16:1), и- • -; the group orally administered the liquid composition of the present invention to solubilize paclitaxel containing an emulsifier (1 mg paclitaxel, the composition of example 11, which contains components in the following weight ratios of monoolein: tricaprilin: Pluronic F68: paclitaxel = 55: 28: 16: 1), and
- ○ -; группа, которой внутривенно вводят Taxol®, произведенный Bristol-Myers Squibb Company (10 мкг паклитаксела).- ○ -; Taxol ® intravenously administered by Bristol-Myers Squibb Company (10 μg paclitaxel).
На фигуре 4 приведен график, демонстрирующий общую концентрацию паклитаксела и его метаболитов в крови после перорального введения жидкой композиции примера 4 настоящего изобретения, содержащей эмульгатор, в присутствии или в отсутствии 1 мг верапамила. Общую концентрацию паклитаксела и его метаболитов определяют методом ELISA.Figure 4 is a graph showing the total concentration of paclitaxel and its metabolites in the blood after oral administration of the liquid composition of Example 4 of the present invention containing an emulsifier in the presence or absence of 1 mg of verapamil. The total concentration of paclitaxel and its metabolites is determined by ELISA.
- • -; группа, которой перорально вводят жидкую композицию настоящего изобретения для солюбилизации паклитаксела, содержащую эмульгатор (1 мг паклитаксела, композиция примера 4, которая содержит компоненты в следующих массовых соотношениях моноолеин:трикаприлин:Pluronic F68:паклитаксел=55:28:16:1), и- • -; the group orally administered the liquid composition of the present invention to solubilize paclitaxel containing an emulsifier (1 mg paclitaxel, the composition of example 4, which contains components in the following weight ratios of monoolein: tricaprilin: Pluronic F68: paclitaxel = 55: 28: 16: 1), and
- ○ -; группа, которой перорально вводят верапамил и жидкую композицию настоящего изобретения для солюбилизации паклитаксела, содержащую эмульгатор (1 мг паклитаксела, композиция примера 4, которая содержит компоненты в следующих массовых соотношениях моноолеин:трикаприлин:Pluronic F68:паклитаксел=55:28:16:1, + 1 мг верапамила)- ○ -; the group orally administered verapamil and the liquid composition of the present invention to solubilize paclitaxel containing an emulsifier (1 mg paclitaxel, the composition of example 4, which contains components in the following weight ratios of monoolein: tricaprilin: Pluronic F68: paclitaxel = 55: 28: 16: 1, + 1 mg verapamil)
На фигуре 5 приведен график, демонстрирующий концентрацию паклитаксела в крови после перорального введения масляной композиции, содержащей эмульгатор (массовые соотношения компонентов в композиции: моноолеин:трикаприлин:Tween-80:паклитаксел=55:28:16:1). Общую концентрацию паклитаксела определяют с помощью ВЭЖХ. Контрольной группе внутривенно вводят Taxol®, произведенный Bristol-Myers Squibb Company.Figure 5 is a graph showing the concentration of paclitaxel in the blood after oral administration of an oil composition containing an emulsifier (mass ratios of components in the composition: monoolein: tricaprilin: Tween-80: paclitaxel = 55: 28: 16: 1). The total concentration of paclitaxel is determined by HPLC. The control group is administered intravenously Taxol ®, manufactured by Bristol-Myers Squibb Company.
- • -; группа, которой перорально вводят жидкую композицию настоящего изобретения для солюбилизации паклитаксела, содержащую эмульгатор (1 мг паклитаксела), и- • -; a group orally administered the liquid composition of the present invention to solubilize paclitaxel containing an emulsifier (1 mg paclitaxel), and
- ○ -; группа, которой внутривенно вводят Taxol®, произведенный Bristol-Myers Squibb Company (40 мкг паклитаксела).- ○ -; Taxol ® intravenously administered by Bristol-Myers Squibb Company (40 μg paclitaxel).
На фигуре 6 приведен график, демонстрирующий общую концентрацию паклитаксела и его метаболитов в крови после внутрибрюшинного или внутримышечного введения жидкой композиции примера 3 настоящего изобретения, содержащей эмульгатор. Общую концентрацию паклитаксела и его метаболитов определяют методом ELISA.Figure 6 is a graph showing the total concentration of paclitaxel and its metabolites in the blood after intraperitoneal or intramuscular administration of the liquid composition of example 3 of the present invention containing an emulsifier. The total concentration of paclitaxel and its metabolites is determined by ELISA.
- • -; группа, которой внутрибрюшинно вводят жидкую композицию настоящего изобретения для солюбилизации паклитаксела, содержащую эмульгатор (1 мг паклитаксела, композиция примера 3, которая содержит компоненты в следующих массовых соотношениях: моноолеин:трикаприлин:Tween-80:паклитаксел=55:28:16:1),- • -; the group to which the liquid composition of the present invention for the solubilization of paclitaxel containing an emulsifier is administered intraperitoneally (1 mg paclitaxel, composition of example 3, which contains components in the following weight ratios: monoolein: tricaprilin: Tween-80: paclitaxel = 55: 28: 16: 1) ,
- ○ -; группа, которой внутримышечно вводят жидкую композицию настоящего изобретения для солюбилизации паклитаксела, содержащую эмульгатор (1 мг паклитаксела, композиция примера 3, которая содержит компоненты в следующих массовых соотношениях: моноолеин:трикаприлин:Tween-80:паклитаксел=55:28:16:1)- ○ -; a group that intramuscularly administers the liquid composition of the present invention to solubilize paclitaxel containing an emulsifier (1 mg paclitaxel, the composition of example 3, which contains components in the following weight ratios: monoolein: tricaprilin: Tween-80: paclitaxel = 55: 28: 16: 1)
Настоящее изобретение объясняется более подробно на основании нижеследующих примеров, которые, однако, не следует рассматривать как ограничивающие объем данного изобретения.The present invention is explained in more detail based on the following examples, which, however, should not be construed as limiting the scope of this invention.
В настоящем изобретении используют следующие буферные растворы:The following buffer solutions are used in the present invention:
покрывающий буфер для планшета: 50 мМ фосфат натрия, 0,15M NaCl и 0,02% азид натрия, pH 7,0 (PBS),tablet coating buffer: 50 mM sodium phosphate, 0.15 M NaCl and 0.02% sodium azide, pH 7.0 (PBS),
блокирующий буфер для планшета: PBS, содержащий 1% (масс./об.) бычьего сывороточного альбумина (BSA),tablet blocking buffer: PBS containing 1% (w / v) bovine serum albumin (BSA),
буфер для разведения образцов: PBS, содержащий 0,25% (масс./об.) BSA, 0,05%(об./об.) Tween-20, 20% (об./об.) метанола и 0,02% азида натрия (PBSTM),sample dilution buffer: PBS containing 0.25% (w / v) BSA, 0.05% (v / v) Tween-20, 20% (v / v) methanol and 0.02 % sodium azide (PBSTM),
буфер для разведения антител: PBS, содержащий 0,25% (масс./об.) BSA, 0,05%(об./об.) Tween-20 и 0,02% азида натрия (PBST),antibody dilution buffer: PBS containing 0.25% (w / v) BSA, 0.05% (v / v) Tween-20 and 0.02% sodium azide (PBST),
буфер для промывания: 50 мМ Tris HCl, pH 7,0, 0,15M NaCl, содержащий 0,05% (об./об.) Tween-20 и 0,02% азида натрия (TBST),washing buffer: 50 mM Tris HCl, pH 7.0, 0.15 M NaCl, containing 0.05% (v / v) Tween-20 and 0.02% sodium azide (TBST),
фермент-субстратный буфер: 25 мМ Tris, pH 9,5, 0,15M NaCl, содержащий 5 мМ MgCl2 и 0,02%(масс./об.) азида натрия.enzyme-substrate buffer: 25 mM Tris, pH 9.5, 0.15 M NaCl, containing 5 mM MgCl 2 and 0.02% (w / v) sodium azide.
Пример 1. Композиция для солюбилизации паклитаксела; изменение соотношения компонентов (1)Example 1. Composition for solubilization of paclitaxel; change in the ratio of components (1)
(1) Промышленное получение композиции для солюбилизации паклитаксела(1) Industrial production of a composition for the solubilization of paclitaxel
Вязкий масляный раствор получают смешиванием 1 г моноолеина и 0,5 г трикаприлина и нагревают при 40°C. К масляному раствору добавляют пятьдесят миллиграмм паклитаксела и обрабатывают ультразвуком на ультразвуковой бане для полной солюбилизации, получая жидкую композицию.A viscous oil solution is obtained by mixing 1 g of monoolein and 0.5 g of tricaprilin and heated at 40 ° C. Fifty milligrams of paclitaxel was added to the oil solution and sonicated in an ultrasonic bath for complete solubilization to give a liquid composition.
(2) Анализ свойств полученной таким образом композиции для солюбилизации паклитаксела(2) Analysis of the properties of the thus obtained composition for the solubilization of paclitaxel
Размер частиц в эмульсии измеряют с помощью Malvern Zetasizer (Malvern Instruments Limited, England) после разведения эмульсии добавлением 3 мл дистиллированной воды и 2 мкл полученной ранее жидкой композиции. Для определения среднего размера частиц и полидисперсности измерения для данной композиции проводят трижды (Orr, Encyclopedia of emulsion technology, 1, 369-404,1985). Полидисперсность определяют как отклонение по логарифмической шкале в логарифмической функции нормального распределения. Данный метод используют для измерения размера частиц и полидисперсности во всех следующих примерах.The particle size in the emulsion is measured using a Malvern Zetasizer (Malvern Instruments Limited, England) after dilution of the emulsion by adding 3 ml of distilled water and 2 μl of the previously prepared liquid composition. To determine the average particle size and polydispersity, measurements for this composition are performed three times (Orr, Encyclopedia of emulsion technology, 1, 369-404.1985). Polydispersity is defined as the deviation on a logarithmic scale in the logarithmic function of the normal distribution. This method is used to measure particle size and polydispersity in all of the following examples.
Вышеуказанная композиция существует в полутвердом или твердом виде при комнатной температуре и в холодильнике соответственно, а при температуре 40°C или выше она существует в жидком виде. Осадок паклитаксела не обнаруживается с помощью микроскопа с поляризованным светом и разделение фаз тоже не наблюдается. Нестабильную дисперсию со средним размером частиц 1230 нм получают после встряхивания вышеуказанной композиции в воде в течение 10 с. Осадок паклитаксела не обнаруживается с помощью микроскопа с поляризованным светом через 24 часа после получения дисперсии.The above composition exists in semi-solid or solid form at room temperature and in the refrigerator, respectively, and at a temperature of 40 ° C or higher, it exists in liquid form. A precipitate of paclitaxel is not detected with a polarized light microscope and phase separation is also not observed. An unstable dispersion with an average particle size of 1230 nm is obtained after shaking the above composition in water for 10 s. Paclitaxel precipitate is not detected with a polarized light microscope 24 hours after the dispersion is obtained.
Пример 2. Композиция для солюбилизации паклитаксела; изменение соотношения компонентов (2)Example 2. Composition for solubilization of paclitaxel; change in the ratio of components (2)
Вязкий масляный раствор получают смешиванием 1 г моноолеина и 0,5 г трикаприлина и нагревают при 40°C. К масляному раствору добавляют тридцать миллиграмм паклитаксела и обрабатывают ультразвуком на ультразвуковой бане для полной солюбилизации. Вышеуказанная композиция существует в полутвердом или твердом виде при комнатной температуре и в холодильнике соответственно, а при температуре 40°C или выше она существует в жидком виде. Осадок паклитаксела не обнаруживается с помощью микроскопа с поляризованным светом и разделение фаз тоже не наблюдается. Нестабильную дисперсию со средним размером частиц 2080 нм получают после встряхивания вышеуказанной композиции в воде в течение 10 с. Осадок паклитаксела не обнаруживается с помощью микроскопа с поляризованным светом через 24 часа после получения дисперсии.A viscous oil solution is obtained by mixing 1 g of monoolein and 0.5 g of tricaprilin and heated at 40 ° C. Thirty milligrams of paclitaxel was added to the oil solution and sonicated in an ultrasonic bath for complete solubilization. The above composition exists in semi-solid or solid form at room temperature and in the refrigerator, respectively, and at a temperature of 40 ° C or higher, it exists in liquid form. A precipitate of paclitaxel is not detected with a polarized light microscope and phase separation is also not observed. An unstable dispersion with an average particle size of 2080 nm is obtained after shaking the above composition in water for 10 s. Paclitaxel precipitate is not detected with a polarized light microscope 24 hours after the dispersion is obtained.
Результаты примеров 1 и 2 приведены в следующей таблице 1.The results of examples 1 and 2 are shown in the following table 1.
Пример 3. Композиция для солюбилизации паклитаксела, содержащая эмульгаторы; изменение соотношения компонентов (1)Example 3. Composition for solubilizing paclitaxel containing emulsifiers; change in the ratio of components (1)
Вязкий масляный раствор получают смешиванием 1 г моноолеина, 0,5 г трикаприлина и 0,3 г Tween-80 и нагревают при 40°C. К масляному раствору добавляют восемнадцать миллиграмм паклитаксела и обрабатывают ультразвуком на ультразвуковой бане для полной солюбилизации. Дисперсию со средним размером частиц 600 нм получают после встряхивания вышеуказанной композиции в воде в течение 10 с. Осадок паклитаксела не обнаруживается с помощью микроскопа с поляризованным светом через 24 часа после получения дисперсии. Вышеуказанная композиция существует в полутвердом или твердом виде при комнатной температуре и в холодильнике соответственно, а при температуре 40°C или выше она существует в жидком виде.A viscous oil solution is obtained by mixing 1 g of monoolein, 0.5 g of tricaprilin and 0.3 g of Tween-80 and heated at 40 ° C. Eighteen milligrams of paclitaxel was added to the oil solution and sonicated in an ultrasonic bath for complete solubilization. A dispersion with an average particle size of 600 nm is obtained after shaking the above composition in water for 10 s. Paclitaxel precipitate is not detected with a polarized light microscope 24 hours after the dispersion is obtained. The above composition exists in semi-solid or solid form at room temperature and in the refrigerator, respectively, and at a temperature of 40 ° C or higher, it exists in liquid form.
Пример 4. Композиция для солюбилизации паклитаксела, содержащая эмульгаторы; изменение соотношения компонентов (2)Example 4. Composition for solubilizing paclitaxel containing emulsifiers; change in the ratio of components (2)
Композицию и дисперсию получают по способу примера 1 за исключением того, что используют 1 г моноолеина, 1 г трикаприлина, 0,4 г Tween-80 и 10 мг паклитаксела, размер частиц и полидисперсность также определяют с помощью методов, используемых в примере 1. Получают дисперсию со средним размером частиц 530 нм. Осадок паклитаксела не обнаруживается с помощью микроскопа с поляризованным светом и разделение фаз тоже не наблюдается. Вышеуказанная композиция существует в полутвердом или твердом виде при комнатной температуре и в холодильнике, соответственно, а при температуре 40°C или выше она существует в жидком виде.The composition and dispersion are obtained according to the method of example 1 except that 1 g of monoolein, 1 g of tricaprilin, 0.4 g of Tween-80 and 10 mg of paclitaxel are used, the particle size and polydispersity are also determined using the methods used in example 1. Receive dispersion with an average particle size of 530 nm. A precipitate of paclitaxel is not detected with a polarized light microscope and phase separation is also not observed. The above composition exists in semi-solid or solid form at room temperature and in the refrigerator, respectively, and at a temperature of 40 ° C or higher, it exists in liquid form.
Результаты примеров 3 и 4 приведены в следующей таблице 2.The results of examples 3 and 4 are shown in the following table 2.
Сравнительный пример 1. Композиция для солюбилизации паклитаксела, содержащая эмульгатор и не содержащая масла (1)Comparative example 1. Composition for solubilizing paclitaxel containing an emulsifier and not containing oil (1)
Композицию и дисперсию получают по способу примера 1 за исключением того, что используют 1 г моноолеина, 0,2 г Tween и 12 мг паклитаксела, размер частиц и полидисперсность также определяют с помощью методов, используемых в примере 1. Получают дисперсию со средним размером частиц 700 нм. С помощью микроскопа с поляризованным светом наблюдают осадок паклитаксела и через 1 час после получения дисперсия становится нестабильной.The composition and dispersion are obtained according to the method of Example 1, except that 1 g of monoolein, 0.2 g of Tween and 12 mg of paclitaxel are used, the particle size and polydispersity are also determined using the methods used in Example 1. A dispersion is obtained with an average particle size of 700 nm Using a polarized light microscope, a precipitate of paclitaxel is observed, and 1 hour after preparation, the dispersion becomes unstable.
Сравнительный пример 2. Композиция для солюбилизации паклитаксела, содержащая эмульгатор и не содержащая масла (2)Comparative example 2. Composition for solubilizing paclitaxel containing an emulsifier and not containing oil (2)
Композицию и дисперсию получают по способу примера 1 за исключением того, что используют 1 г моноолеина, 0,24 г Pluronic F-68 и 12,4 мг паклитаксела, размер частиц и полидисперсность также определяют с помощью методов, используемых в примере 1. Получают дисперсию со средним размером частиц 640 нм. С помощью микроскопа с поляризованным светом наблюдают осадок паклитаксела и через 1 час после получения дисперсия становится нестабильной.The composition and dispersion are obtained according to the method of Example 1, except that 1 g of monoolein, 0.24 g of Pluronic F-68 and 12.4 mg of paclitaxel are used, the particle size and polydispersity are also determined using the methods used in example 1. Receive the dispersion with an average particle size of 640 nm. Using a polarized light microscope, a precipitate of paclitaxel is observed, and 1 hour after preparation, the dispersion becomes unstable.
Сравнительный пример 3. Композиция для солюбилизации паклитаксела, содержащая эмульгатор и не содержащая моноолеина (1)Comparative example 3. Composition for solubilizing paclitaxel containing an emulsifier and not containing monoolein (1)
Композицию и дисперсию получают по способу примера 1 за исключением того, что используют 1 г трикаприлина, 0,2 г Tween и 12 мг паклитаксела, размер частиц и полидисперсность также определяют с помощью методов, используемых в примере 1. Получают дисперсию со средним размером частиц 560 нм. Осадок паклитаксела не обнаруживается с помощью микроскопа с поляризованным светом и разделение фаз тоже не наблюдается.The composition and dispersion are obtained according to the method of Example 1, except that 1 g of tricaprilin, 0.2 g of Tween and 12 mg of paclitaxel are used, the particle size and polydispersity are also determined using the methods used in example 1. A dispersion is obtained with an average particle size of 560 nm A precipitate of paclitaxel is not detected with a polarized light microscope and phase separation is also not observed.
Пример 5. Композиция для солюбилизации паклитаксела, содержащая эмульгаторы; замена масла (1)Example 5. Composition for solubilizing paclitaxel containing emulsifiers; oil change (1)
Композицию и дисперсию получают по способу примера 1 за исключением того, что используют 1 г моноолеина, 0,5 г трибутирина, 0,3 г Tween-80 и 18 мг паклитаксела, размер частиц и полидисперсность также определяют с помощью методов, используемых в примере 1. Получают дисперсию со средним размером частиц 950 нм. Через 24 часа после получения дисперсии осадок паклитаксела не обнаруживается с помощью микроскопа с поляризованным светом и разделение фаз тоже не наблюдается. Вышеуказанная композиция существует в полутвердом или твердом виде при комнатной температуре и в холодильнике соответственно, а при температуре 40°C или выше она существует в жидком виде.The composition and dispersion are obtained according to the method of Example 1, except that 1 g of monoolein, 0.5 g of tributyrin, 0.3 g of Tween-80 and 18 mg of paclitaxel are used, the particle size and polydispersity are also determined using the methods used in example 1 A dispersion is obtained with an average particle size of 950 nm. 24 hours after the dispersion was obtained, the paclitaxel precipitate was not detected with a polarized light microscope, and no phase separation was observed either. The above composition exists in semi-solid or solid form at room temperature and in the refrigerator, respectively, and at a temperature of 40 ° C or higher, it exists in liquid form.
Пример 6. Композиция для солюбилизации паклитаксела, содержащая эмульгаторы; замена масла (2)Example 6. Composition for solubilizing paclitaxel containing emulsifiers; oil change (2)
Композицию и дисперсию получают по способу примера 1 за исключением того, что используют 1 г моноолеина, 0,5 г липиодола (Lipiodol Ultra-fluid, Laboratoire Guerbet, France, содержание йода: 38% по массе), 0,3 г Tween-80 и 18 мг паклитаксела, размер частиц и полидисперсность также определяют с помощью методов, используемых в примере 1. Получают дисперсию со средним размером частиц 680 нм. Через 24 часа после получения дисперсии осадок паклитаксела не обнаруживается с помощью микроскопа с поляризованным светом и разделение фаз тоже не наблюдается. Вышеуказанная композиция существует в полутвердом или твердом виде при комнатной температуре и в холодильнике соответственно, а при температуре 40°C или выше она существует в жидком виде.The composition and dispersion are prepared according to the method of Example 1 except that 1 g of monoolein, 0.5 g of lipiodol (Lipiodol Ultra-fluid, Laboratoire Guerbet, France, iodine content: 38% by weight), 0.3 g Tween-80 are used and 18 mg of paclitaxel, particle size and polydispersity are also determined using the methods used in example 1. Get a dispersion with an average particle size of 680 nm. 24 hours after the dispersion was obtained, the paclitaxel precipitate was not detected with a polarized light microscope, and no phase separation was observed either. The above composition exists in semi-solid or solid form at room temperature and in the refrigerator, respectively, and at a temperature of 40 ° C or higher, it exists in liquid form.
Пример 7. Композиция для солюбилизации паклитаксела, содержащая эмульгаторы; замена масла (3)Example 7. Composition for solubilizing paclitaxel containing emulsifiers; oil change (3)
Композицию и дисперсию получают по способу примера 1 за исключением того, что используют 1 г моноолеина, 0,5 г сквалена (Sigma Chemical Company), 0,3 г Tween-80 и 18 мг паклитаксела, размер частиц и полидисперсность также определяют с помощью методов, используемых в примере 1. Получают дисперсию со средним размером частиц 598 нм. Через 24 часа после получения дисперсии осадок паклитаксела не обнаруживается с помощью микроскопа с поляризованным светом и разделение фаз тоже не наблюдается. Вышеуказанная композиция существует в полутвердом или твердом виде при комнатной температуре и в холодильнике соответственно, а при температуре 40°C или выше она существует в жидком виде.The composition and dispersion are obtained according to the method of Example 1, except that 1 g of monoolein, 0.5 g of squalene (Sigma Chemical Company), 0.3 g of Tween-80 and 18 mg of paclitaxel are used, the particle size and polydispersity are also determined using methods used in example 1. Get a dispersion with an average particle size of 598 nm. 24 hours after the dispersion was obtained, the paclitaxel precipitate was not detected with a polarized light microscope, and no phase separation was observed either. The above composition exists in semi-solid or solid form at room temperature and in the refrigerator, respectively, and at a temperature of 40 ° C or higher, it exists in liquid form.
Пример 8. Композиция для солюбилизации паклитаксела, содержащая эмульгаторы; замена масла (4)Example 8. Composition for solubilizing paclitaxel containing emulsifiers; oil change (4)
Композицию и дисперсию получают по способу примера 1 за исключением того, что используют 1 г моноолеина, 0,5 г сафлорового масла (Sigma Chemical Company), 0,3 г Tween-80 и 18 мг паклитаксела, размер частиц и полидисперсность также определяют с помощью методов, используемых в примере 1. Получают дисперсию со средним размером частиц 1040 нм. Через 24 часа после получения дисперсии осадок паклитаксела не обнаруживается с помощью микроскопа с поляризованным светом и разделение фаз тоже не наблюдается. Вышеуказанная композиция существует в полутвердом или твердом виде при комнатной температуре и в холодильнике соответственно, а при температуре 40°C или выше она существует в жидком виде.The composition and dispersion are obtained according to the method of Example 1, except that 1 g of monoolein, 0.5 g of safflower oil (Sigma Chemical Company), 0.3 g of Tween-80 and 18 mg of paclitaxel are used, the particle size and polydispersity are also determined using of the methods used in example 1. Get a dispersion with an average particle size of 1040 nm. 24 hours after the dispersion was obtained, the paclitaxel precipitate was not detected with a polarized light microscope, and no phase separation was observed either. The above composition exists in semi-solid or solid form at room temperature and in the refrigerator, respectively, and at a temperature of 40 ° C or higher, it exists in liquid form.
Результаты примеров 5-8 приведены в следующей таблице 3.The results of examples 5-8 are shown in the following table 3.
Пример 9. Композиция для солюбилизации паклитаксела, содержащая эмульгаторы; изменение содержания паклитаксела (1)Example 9. Composition for solubilizing paclitaxel containing emulsifiers; change in paclitaxel content (1)
Композицию и дисперсию получают по способу примера 1 за исключением того, что используют 1 г моноолеина, 0,5 г трикаприлина, 0,3 г Tween-80 и 38 мг паклитаксела, размер частиц и полидисперсность также определяют с помощью методов, используемых в примере 1. Получают дисперсию со средним размером частиц 1450 нм. Через 24 часа после получения дисперсии осадок паклитаксела не обнаруживается с помощью микроскопа с поляризованным светом и разделение фаз тоже не наблюдается. Вышеуказанная композиция существует в полутвердом или твердом виде при комнатной температуре и в холодильнике соответственно, а при температуре 40°C или выше она существует в жидком виде.The composition and dispersion are obtained according to the method of example 1 except that 1 g of monoolein, 0.5 g of tricaprilin, 0.3 g of Tween-80 and 38 mg of paclitaxel are used, the particle size and polydispersity are also determined using the methods used in example 1 A dispersion is obtained with an average particle size of 1450 nm. 24 hours after the dispersion was obtained, the paclitaxel precipitate was not detected with a polarized light microscope, and no phase separation was observed either. The above composition exists in semi-solid or solid form at room temperature and in the refrigerator, respectively, and at a temperature of 40 ° C or higher, it exists in liquid form.
Пример 10. Композиция для солюбилизации паклитаксела, содержащая эмульгаторы; изменение содержания паклитаксела (2)Example 10. A composition for solubilizing paclitaxel containing emulsifiers; change in paclitaxel content (2)
Композицию и дисперсию получают по способу примера 1 за исключением того, что используют 1 г моноолеина, 0,5 г трикаприлина, 0,3 г Tween-80 и 54 мг паклитаксела, размер частиц и полидисперсность также определяют с помощью методов, используемых в примере 1. Получают дисперсию со средним размером частиц 1630 нм. Через 24 часа после получения дисперсии осадок паклитаксела не обнаруживается с помощью микроскопа с поляризованным светом и разделение фаз тоже не наблюдается. В отличие от других композиций, полученных в примерах 1-7, вышеуказанная композиция существует в жидком или твердом виде при комнатной температуре и в холодильнике соответственно, а при температуре 40°C или выше она существует в жидком виде.The composition and dispersion are obtained according to the method of Example 1, except that 1 g of monoolein, 0.5 g of tricaprilin, 0.3 g of Tween-80 and 54 mg of paclitaxel are used, the particle size and polydispersity are also determined using the methods used in example 1 A dispersion is obtained with an average particle size of 1630 nm. 24 hours after the dispersion was obtained, the paclitaxel precipitate was not detected with a polarized light microscope, and no phase separation was observed either. Unlike other compositions obtained in examples 1-7, the above composition exists in liquid or solid form at room temperature and in the refrigerator, respectively, and at a temperature of 40 ° C or higher, it exists in liquid form.
Результаты примеров 9 и 10 приведены в следующей таблице 4.The results of examples 9 and 10 are shown in the following table 4.
Пример 11. Композиция для солюбилизации паклитаксела, содержащая эмульгаторы; замена эмульгатораExample 11. Composition for solubilizing paclitaxel containing emulsifiers; emulsifier replacement
Композицию и дисперсию получают по способу примера 3 за исключением того, что вместо Tween-80 используют Pluronic F68 (BASF Company). Получают дисперсию со средним размером частиц 420 нм (полидисперсность 0,284). Через 24 часа после получения дисперсии осадок паклитаксела не обнаруживается с помощью микроскопа с поляризованным светом и разделение фаз тоже не наблюдается. Вышеуказанная композиция существует в полутвердом или твердом виде при комнатной температуре и в холодильнике соответственно, а при температуре 40°C или выше она существует в жидком виде.The composition and dispersion were prepared according to the method of Example 3, except that instead of Tween-80, Pluronic F68 (BASF Company) was used. A dispersion is obtained with an average particle size of 420 nm (polydispersity 0.284). 24 hours after the dispersion was obtained, the paclitaxel precipitate was not detected with a polarized light microscope, and no phase separation was observed either. The above composition exists in semi-solid or solid form at room temperature and in the refrigerator, respectively, and at a temperature of 40 ° C or higher, it exists in liquid form.
Пример 12. Пероральное введение композиции для солюбилизации паклитаксела in vivo (1)Example 12. Oral administration of a composition for solubilization of paclitaxel in vivo (1)
Эксперименты на животных проводят, используя композицию для солюбилизации паклитаксела, полученную в описанном выше примере 1.Animal experiments are carried out using the composition for the solubilization of paclitaxel obtained in the above example 1.
(1) Пероральное введение композиции для солюбилизации паклитаксела (1) Oral administration of a composition for solubilization of paclitaxel
Сто микролитров мукоадгезивной композиции, содержащей 1 мг паклитаксела, с помощью желудочного зонда вводят группе мышей Balb/C (возраст 6-7 недель, самки), которым за 4 часа до этого не давали пищи. Контрольной группе перорально вводят 167 мкл Taxol®, произведенного Bristol-Myers Squibb Company, диспергированного в 0,5 мл воды (что соответствует 1 мг паклитаксела). Другой контрольной группе вводят перорально сто микролитров композиции на основе трикаприлина/Tween-80 без моноолеина (содержащей 1 мг паклитаксела), полученной в сравнительном примере 3. Через 1, 2, 3 и 4 ч после перорального введения композиций определяют концентрацию паклитаксела в крови, собранной из глаза.One hundred microliters of the mucoadhesive composition containing 1 mg of paclitaxel is administered via a gastric tube to a group of Balb / C mice (6-7 weeks old, females), which were not given
В качестве контроля для перорального введения мыши Balb/C (возраст 6-7 недель, самки) внутривенно вводят Taxol®, произведенный Bristol-Myers Squibb Company, и концентрацию паклитаксела в крови определяют через 4 часа после внутривенной инъекции. После диспергирования 0,1 мл Taxol® в 5,9 мл воды, 0,1 мл дисперсии (что соответствует 10 мкг паклитаксела) вводят путем болюсной инъекции в хвостовую вену мыши Balb/C, которой за 4 часа до этого не давали пищи. Определяют концентрацию паклитаксела в крови, собранной из глаза через 0,5, 1, 2 и 4 ч после введения композиций.As a control for oral administration of a Balb / C mouse (6-7 weeks old, female), Taxol ® manufactured by the Bristol-Myers Squibb Company was intravenously administered and the concentration of paclitaxel in the blood was determined 4 hours after the intravenous injection. After dispersing 0.1 ml of Taxol ® in 5.9 ml of water, 0.1 ml of the dispersion (corresponding to 10 μg of paclitaxel) is administered by bolus injection into the tail vein of a Balb / C mouse, which was not given
(2) Определение общей концентрации паклитаксела и его метаболитов в крови (по методу ELISA) (2) Determination of the total concentration of paclitaxel and its metabolites in the blood (by ELISA)
Общую концентрацию паклитаксела и его метаболитов в крови определяют, используя набор моноклональных антител против таксана (модель номер 8A10) от Hawaii Biotech Company. Известно, что паклитаксел превращается в 6-α-гидроксипаклитаксел и 3'-п-гидроксипаклитаксел под действием CYP2C8 и CYP3A4 соответственно. В крови присутствуют различные метаболиты, в том числе первичные метаболиты паклитаксела. С помощью набора моноклональных антител против таксана можно определить концентрацию паклитаксела и всех метаболитов, содержащих таксановый цикл (Grothaus, G.P., Bignami, G.S., O'Malley, S., Harada, K.E., Byrnes, J.B., Waller, D.F., Raybould, T.J.G., Mcguire, M.T. and Alvaro, B., Taxane-specific monoclonal antibodies: measurement of Taxol, baccatin 111, and 'total taxanes' in Taxus brevifolia extracts by enzyme immunoassay. J. Nat. Prod. 58, pp. 1003-1014, 1995).The total concentration of paclitaxel and its metabolites in the blood is determined using a set of monoclonal antibodies against taxane (model number 8A10) from the Hawaii Biotech Company. It is known that paclitaxel is converted to 6-α-hydroxypaclitaxel and 3'-p-hydroxypaclitaxel under the action of CYP2C8 and CYP3A4, respectively. Various metabolites are present in the blood, including primary metabolites of paclitaxel. Using a set of monoclonal antibodies against taxane, the concentration of paclitaxel and all metabolites containing the taxane cycle can be determined (Grothaus, GP, Bignami, GS, O'Malley, S., Harada, KE, Byrnes, JB, Waller, DF, Raybould, TJG, Mcguire, MT and Alvaro, B., Taxane-specific monoclonal antibodies: measurement of Taxol, baccatin 111, and 'total taxanes' in Taxus brevifolia extracts by enzyme immunoassay. J. Nat. Prod. 58, pp. 1003-1014, 1995 )
Образец крови серийно разводят 4 раза. Таксол-белок покрывающий антиген (синяя метка) разводят забуференным фосфатом физиологическим раствором (PBS) в 100 раз. В каждую лунку 96-луночного планшета помещают 100 мкл разведенного раствора антигена и планшет инкубируют 1 час. Планшет промывают 4 раза TBST, затем блокируют, добавляя PBS, содержащий 1% бычий сывороточный альбумин, и инкубируют 1 час. Каждую лунку непрерывно промывают 4 раза TBST и добавляют 50 мкл серийно разведенных образцов. После серийного разведения HBC Taxol Standard (красная метка) PBST в каждую лунку помещают 50 мкл разведенного стандартного раствора. В каждую лунку добавляют пятьдесят микролитров раствора антител, полученного путем смешивания 4,5 мл PBST и 50 мкл кроличьих антител против таксана (зеленая метка). Лунки промывают 4 раза TBST, добавляют 100 мкл раствора вторичных антител, разведенного в 1000 раз PBST, и инкубируют 1 час. Лунки промывают 4 раза TBST и затем в каждую лунку добавляют 200 мкл раствора pNPP с концентрацией 1 мг/мл. Планшет инкубируют 1 час при комнатной температуре, затем измеряют поглощение при 414 нм с помощью планшет-ридера ELISA и проводят количественный анализ, сравнивая результат с полученным при 690 нм.A blood sample is serially diluted 4 times. Taxol-protein coating antigen (blue label) is diluted 100 times with phosphate buffered saline (PBS). 100 μl of the diluted antigen solution is placed in each well of a 96-well plate and the plate is incubated for 1 hour. The plate is washed 4 times with TBST, then blocked by adding PBS containing 1% bovine serum albumin and incubated for 1 hour. Each well was continuously washed 4 times with TBST and 50 μl of serially diluted samples were added. After serial dilution of the HBC Taxol Standard (red label) PBST, 50 μl of the diluted standard solution was placed in each well. Fifty microliters of antibody solution obtained by mixing 4.5 ml of PBST and 50 μl of rabbit anti-taxane antibodies (green label) was added to each well. Wells are washed 4 times with TBST, 100 μl of a solution of secondary antibodies diluted 1000 times with PBST are added and incubated for 1 hour. Wells are washed 4 times with TBST and then 200 μl of a 1 mg / ml pNPP solution is added to each well. The plate is incubated for 1 hour at room temperature, then the absorbance is measured at 414 nm using an ELISA plate reader and a quantitative analysis is carried out, comparing the result with that obtained at 690 nm.
(3) Результаты, полученные при пероральном введении композиции для солюбилизации паклитаксела (3) Results obtained by oral administration of a composition for the solubilization of paclitaxel
Изменения концентрации паклитаксела в крови со временем приведены на фигуре 1. Если биодоступность паклитаксела при болюсной инъекции принять за 100%, относительную биодоступность при пероральном введении композиции для солюбилизации паклитаксел рассчитывают по следующей формуле:Changes in the concentration of paclitaxel in blood over time are shown in Figure 1. If the bioavailability of paclitaxel during bolus injection is taken as 100%, the relative bioavailability of the oral composition for the solubilization of paclitaxel is calculated by the following formula:
Биодоступность (%)=ППКпо/ППКвв×ДОЗАвв/ДОЗАпо×100,Bioavailability (%) = PPKpo / PPKvv × DOSAVv / DOSAPo × 100,
где ППКпо и ППКвв обозначают площадь под кривой после перорального и внутривенного введения соответственно, а ДОЗАпо и ДОЗАвв обозначают дозу паклитаксела при пероральном и внутривенном введении соответственно. Биодоступность при пероральном введении композиции для солюбилизации паклитаксела по сравнению с болюсной инъекцией составляет 19,5%.where PPKpo and PPKvv indicate the area under the curve after oral and intravenous administration, respectively, and DOSAPo and DOSAVv indicate the dose of paclitaxel for oral and intravenous administration, respectively. The oral bioavailability of the composition for the solubilization of paclitaxel compared to bolus injection is 19.5%.
Пример 13. Пероральное введение композиции для солюбилизации паклитаксела in vivo (2)Example 13. Oral administration of a composition for the solubilization of paclitaxel in vivo (2)
Пятьдесят микролитров полученной в примере 2 композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащей эмульгатор и 1 мг паклитаксела, вводят группе мышей Balb/C, как описано в примере 12. В качестве контроля для перорального введения внутривенно вводят Taxol®, произведенный Bristol-Myers Squibb Company (что соответствует 10 мкг паклитаксела/мышь). Общую концентрацию паклитаксела и его метаболитов в крови с течением времени определяют по методу ELISA. На фигуре приведены результаты в сравнении с результатами примера 12. Биодоступность при пероральном введении композиции для солюбилизации паклитаксела по сравнению с болюсной инъекцией составляет 9,5±5%.Fifty microliters obtained in Example 2 of the composition for solubilizing paclitaxel including emulsifier and 1 mg paclitaxel were administered group of mice Balb / C, as described in Example 12. As a control for oral administration, intravenous Taxol ®, manufactured by Bristol-Myers Squibb Company (that corresponds to 10 μg paclitaxel / mouse). The total concentration of paclitaxel and its metabolites in the blood over time is determined by the ELISA method. The figure shows the results in comparison with the results of example 12. The bioavailability of the oral administration of the composition for the solubilization of paclitaxel compared with a bolus injection is 9.5 ± 5%.
Пример 14. Пероральное введение композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащей эмульгатор, in vivo - Влияние содержания паклитакселаExample 14. Oral administration of a composition for the solubilization of paclitaxel containing an emulsifier, in vivo - Effect of paclitaxel content
Полученные в примерах 3, 9 и 10 композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащие эмульгатор и 1 мг паклитаксела, вводят группе мышей Balb/C по методу примера 12. Контрольной группе вводят Taxol®, произведенный Bristol-Myers Squibb Company, перорально (доза соответствует 1 мг паклитаксела) и внутривенно (доза соответствует 10 мкг/мышь), как описано в примере 11. Общую концентрацию паклитаксела и его метаболитов в крови с течением времени определяют по методу ELISA, результаты приведены на фигуре 2. Биодоступность рассчитывают, принимая биодоступность Taxol® при болюсной инъекции в примере 12 за 100%, результаты приведены в таблице 5. Биодоступность при пероральном введении композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащей эмульгатор, по сравнению с биодоступностью при болюсной инъекции составляет приблизительно 10-30%. С другой стороны, биодоступность Taxol® при пероральном введении составляет 1,7±3%.The results obtained in Examples 3, 9 and 10, the composition for solubilizing paclitaxel including emulsifier and 1 mg paclitaxel were administered to a group of Balb / C mice according to the method of Example 12. The control group is administered Taxol ®, manufactured by Bristol-Myers Squibb Company, orally (the dose corresponds to 1 mg paclitaxel) and intravenously (dose corresponds to 10 .mu.g / mouse) as described in example 11. The total concentration of paclitaxel and its metabolites in blood with time are determined by the ELISA method, the results are shown in figure 2. The bioavailability calculated by taking bioavailability Taxol ® at bo yusnoy injection in Example 12 to 100%, the results are shown in Table 5. The bioavailability upon oral administration of composition for solubilization of paclitaxel including emulsifier when compared to the bioavailability when bolus injection is approximately 10-30%. On the other hand, the oral bioavailability of Taxol ® is 1.7 ± 3%.
Пример 15. Пероральное введение композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащей эмульгатор, in vivo - Влияние эмульгатораExample 15. Oral administration of a composition for the solubilization of paclitaxel containing an emulsifier, in vivo - Effect of an emulsifier
Полученные в примере 11 композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащие эмульгатор и 1 мг паклитаксела, вводят группе мышей Balb/C по методу примера 12. Контрольной группе внутривенно вводят Taxol®, произведенный Bristol-Myers Squibb Company (доза соответствует 10 мкг/мышь). Общую концентрацию паклитаксела и его метаболитов в крови с течением времени определяют по методу ELISA, результаты приведены на фигуре 3. Биодоступность при пероральном введении композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащей эмульгатор, по сравнению с биодоступностью при болюсной инъекции составляет приблизительно 13,4±4%.The compositions for solubilizing paclitaxel obtained in Example 11, containing an emulsifier and 1 mg of paclitaxel, were administered to a group of Balb / C mice according to the method of Example 12. The control group was administered iv Taxol ® manufactured by Bristol-Myers Squibb Company (dose corresponds to 10 μg / mouse). The total concentration of paclitaxel and its metabolites in the blood over time is determined by the ELISA method, the results are shown in figure 3. The bioavailability by oral administration of a composition for the solubilization of paclitaxel containing an emulsifier, compared with the bioavailability of a bolus injection, is approximately 13.4 ± 4%.
Пример 16. Пероральное введение композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащей эмульгатор, in vivo - Совместное введение с верапамиломExample 16. Oral administration of a composition for the solubilization of paclitaxel containing an emulsifier, in vivo - Co-administration with verapamil
Полученную в примере 4 композицию для солюбилизации паклитаксела, содержащую эмульгатор и 1 мг паклитаксела, вводят группе мышей Balb/C по методу примера 12. Другой группе мышей вводят полученную в примере 4 композицию для солюбилизации паклитаксела, содержащую эмульгатор, 1 мг паклитаксела и 1 мг верапамила. Общую концентрацию паклитаксела и его метаболитов в крови с течением времени определяют по методу ELISA, результаты приведены на фигуре 4. Биодоступность при пероральном введении композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащей эмульгатор, по сравнению с биодоступностью при болюсной инъекции Taxol® в примере 12 составляет приблизительно 2,7%. Однако при совместном введении с верапамилом биодоступность при пероральном введении увеличивается до 17,6%.The composition for solubilizing paclitaxel obtained in Example 4 containing an emulsifier and 1 mg of paclitaxel was administered to a group of Balb / C mice according to the method of Example 12. Another group of mice was administered the composition for solubilizing paclitaxel containing an emulsifier, 1 mg of paclitaxel and 1 mg of verapamil . The total concentration of paclitaxel and its metabolites in the blood over time is determined by the ELISA method, the results are shown in figure 4. The bioavailability of the oral composition for the solubilization of paclitaxel containing an emulsifier, compared with the bioavailability of the bolus injection of Taxol ® in example 12 is approximately 2, 7%. However, when co-administered with verapamil, oral bioavailability increases to 17.6%.
Пример 17. Пероральное введение композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащей эмульгатор, in vivo - Определение концентрации паклитаксела методом ВЭЖХExample 17. Oral administration of a composition for the solubilization of paclitaxel containing an emulsifier in vivo - Determination of paclitaxel concentration by HPLC
Полученную в примере 3 композицию для солюбилизации паклитаксела, содержащую эмульгатор и 1 мг паклитаксела, вводят группе мышей Balb/C по методу примера 12. Концентрацию паклитаксела определяют методом ВЭЖХ. С помощью вышеупомянутого метода ELISA можно определить общую концентрацию паклитаксела и его метаболитов. С помощью анализа ВЭЖХ можно определить в образце только интактные молекулы паклитаксела.The composition for solubilizing paclitaxel obtained in Example 3 containing an emulsifier and 1 mg of paclitaxel was administered to a group of Balb / C mice by the method of Example 12. The concentration of paclitaxel was determined by HPLC. Using the above ELISA method, the total concentration of paclitaxel and its metabolites can be determined. By HPLC analysis, only intact paclitaxel molecules can be determined in a sample.
(1) Определение концентрации паклитаксела в крови (методом ВЭЖХ) (1) Determination of paclitaxel concentration in blood (by HPLC)
Плазму получают центрифугированием собранной крови в течение 10 мин при 3000 об/мин и хранят при -20°C до анализа. К 200 мкл плазмы добавляют 10 мкл раствора бутил-п-гидроксибензойной кислоты в ацетонитриле с концентрацией 100 мкг/мл в качестве внутреннего стандарта. Образец экстрагируют, добавляя 1 мл трет-бутилметилового эфира при встряхивании в течение 30 секунд. Для отделения органического слоя вышеуказанный раствор центрифугируют в течение 5 мин при 3000 об/мин, отбирают 0,8 мл органического слоя и сушат в токе азота. Остаток растворяют в 80 мкл 60% ацетонитрила. Тридцать микролитров вышеуказанного образца вводят в хроматограф и анализируют концентрацию паклитаксела. Система ВЭЖХ включает колонку Shisheido Nanospace Semimicro, насос SI-1/2001, детектор SI-1/2002 UV-VIS, термостат SI-112004, автосэмплер SI-112003, установку для дегазации SI-1/2009, поворотный 6-ходовой клапан высокого давления SI-1/2011, 2012 и программное обеспечение Shisheido-MicroChrom. В качестве предварительной колонки используют CAPCELPAK MF Ph-2 (4,6×20 мм), а разделение соединений проводят на концентрирующей колонке CAPCELL PAK C18 UG120 (2,0×250 мм). Подвижная фаза: 50% фосфатного буфера (0,1%, pH 6,86) (насос A) и 50% ацетонитрила (насос B); температуру колонки поддерживают при 30°C. Концентрацию паклитаксела в крови анализируют по методу переключения колонок. Для предварительной колонки и аналитической колонки скорость потока подвижной фазы, 0,1% фосфатный буфер/ацетонитрил (84:16 по массе), составляют 0,5 мл/мин и 0,1 мл/мин соответственно. Переключающий клапан устанавливают в положение А, чтобы остановить поток элюента предварительной колонки и обеспечить поступление элюента аналитической колонки в УФ-детектор. Поскольку внутренний стандарт и паклитаксел детектируются при 4,1~7,2 мин и 6,4~9,3 мин соответственно, после прохождения через предварительную колонку, переключающий клапан устанавливают в положение В через 4,0 мин, чтобы элюент предварительной колонки поступал в концентрирующую колонку. Через 10 мин переключающий клапан снова устанавливают в положение А, чтобы перевести поток с концентрирующей колонки на аналитическую. Хроматограммы записывают при 227 нм и анализируют, используя программное обеспечение Syscon software (Shisheido).Plasma is obtained by centrifuging the collected blood for 10 min at 3000 rpm and stored at -20 ° C until analysis. To 200 μl of plasma, 10 μl of a solution of 100 μg / ml butyl p-hydroxybenzoic acid in acetonitrile was added as an internal standard. The sample was extracted by adding 1 ml of tert-butyl methyl ether with shaking for 30 seconds. To separate the organic layer, the above solution was centrifuged for 5 min at 3000 rpm, 0.8 ml of the organic layer was taken and dried in a stream of nitrogen. The residue was dissolved in 80 μl of 60% acetonitrile. Thirty microliters of the above sample are introduced into the chromatograph and paclitaxel concentration is analyzed. The HPLC system includes a Shisheido Nanospace Semimicro column, SI-1/2001 pump, SI-1/2002 UV-VIS detector, SI-112004 thermostat, SI-112003 autosampler, SI-1/2009 degassing unit, high-pressure rotary 6-way valve SI-1/2011, 2012 and Shisheido-MicroChrom software. CAPCELPAK MF Ph-2 (4.6 × 20 mm) was used as a preliminary column, and the compounds were separated on a CAPCELL PAK C18 UG120 (2.0 × 250 mm) concentration column. Mobile phase: 50% phosphate buffer (0.1%, pH 6.86) (pump A) and 50% acetonitrile (pump B); column temperature is maintained at 30 ° C. The concentration of paclitaxel in the blood is analyzed by the column switching method. For the preliminary column and analytical column, the flow rate of the mobile phase, 0.1% phosphate buffer / acetonitrile (84:16 by weight), is 0.5 ml / min and 0.1 ml / min, respectively. The switching valve is set to position A to stop the flow of eluent from the pre-column and to ensure that the eluent of the analytical column enters the UV detector. Since the internal standard and paclitaxel are detected at 4.1 ~ 7.2 min and 6.4 ~ 9.3 min, respectively, after passing through the pre-column, the switching valve is set to position B after 4.0 min so that the eluent of the pre-column enters concentration column. After 10 minutes, the switching valve is again set to position A to transfer the flow from the concentrating column to the analytical one. Chromatograms were recorded at 227 nm and analyzed using Syscon software (Shisheido).
(2) Пероральное введение композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащей эмульгатор (2) Oral administration of a composition for the solubilization of paclitaxel containing an emulsifier
Полученную в примере 3 композицию для солюбилизации паклитаксела, содержащую эмульгатор и 1 мг паклитаксела, вводят группе мышей Balb/C по методу примера 12. В качестве контроля для перорального введения мыши Balb/C (возраст 6-7 недель, самки) внутривенно вводят Taxol®, произведенный Bristol-Myers Squibb Company, и концентрацию паклитаксела в крови определяют в течение 4 часов. После диспергирования 0,4 мл Taxol® в 5,6 мл воды, 0,1 мл дисперсии (что соответствует 40 мкг паклитаксела) вводят путем болюсной инъекции в хвостовую вену мышей Balb/C, которым за 4 часа до этого не давали пищи. Кровь собирают из глаза в течение 4 часов после введения композиций и в собранной крови определяют концентрацию паклитаксела. Концентрацию паклитаксела определяют методом ВЭЖХ, результаты приведены на фигуре 5. Биодоступность при пероральном введении композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащей эмульгатор, по сравнению с биодоступностью при болюсной инъекции составляет приблизительно 30,3%.The composition for solubilizing paclitaxel obtained in Example 3, containing an emulsifier and 1 mg of paclitaxel, was administered to a group of Balb / C mice according to the method of Example 12. As a control for oral administration of a Balb / C mouse (age 6-7 weeks, females) Taxol ® was administered intravenously produced by the Bristol-Myers Squibb Company and the concentration of paclitaxel in the blood is determined within 4 hours. After dispersing 0.4 ml of Taxol ® in 5.6 ml of water, 0.1 ml of the dispersion (corresponding to 40 μg of paclitaxel) is administered by bolus injection into the tail vein of Balb / C mice, which were not given
Пример 18. Внутрибрюшинное введение композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащей эмульгатор, in vivoExample 18. Intraperitoneal administration of a composition for the solubilization of paclitaxel containing an emulsifier in vivo
Пятьдесят микролитров полученной в примере 3 композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащей эмульгатор и 1 мг паклитаксела, вводят группе мышей Balb/C внутрибрюшинно. Общую концентрацию паклитаксела и его метаболитов в крови с течением времени определяют по методу ELISA, результаты приведены на фигуре 6.Fifty microliters of the composition for solubilizing paclitaxel containing an emulsifier and 1 mg of paclitaxel obtained in Example 3 are administered intraperitoneally to a group of Balb / C mice. The total concentration of paclitaxel and its metabolites in the blood over time is determined by the ELISA method, the results are shown in figure 6.
Пример 19. Внутримышечное введение композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащей эмульгатор, in vivoExample 19. Intramuscular administration of a composition for the solubilization of paclitaxel containing an emulsifier in vivo
Пятьдесят микролитров полученной в примере 3 композиции для солюбилизации паклитаксела, содержащей эмульгатор и 1 мг паклитаксела, вводят группе мышей Balb/C внутримышечно. Общую концентрацию паклитаксела и его метаболитов в крови с течением времени определяют по методу ELISA, результаты приведены на фигуре 6.Fifty microliters of the composition for solubilizing paclitaxel obtained in Example 3 containing an emulsifier and 1 mg paclitaxel are administered intramuscularly to a group of Balb / C mice. The total concentration of paclitaxel and its metabolites in the blood over time is determined by the ELISA method, the results are shown in figure 6.
Как описано выше, композиция для солюбилизации паклитаксела настоящего изобретения позволяет стабильно солюбилизировать паклитаксел, а также избежать образования осадка паклитаксела при диспергировании в воде. В водной среде композиция также образует нестабильную дисперсию с частицами размером 30 нм~5 мкм. Концентрация паклитаксела в крови может сохраняться в течение более 4 часов, если композиция для солюбилизации паклитаксела настоящего изобретения доставляется путем перорального, внутрибрюшинного и внутримышечного введения.As described above, the composition for solubilizing paclitaxel of the present invention stably solubilizes paclitaxel and also avoids the formation of a precipitate of paclitaxel when dispersed in water. In an aqueous medium, the composition also forms an unstable dispersion with particles of 30 nm ~ 5 μm in size. The concentration of paclitaxel in the blood can be maintained for more than 4 hours if the composition for the solubilization of paclitaxel of the present invention is delivered by oral, intraperitoneal and intramuscular administration.
Claims (22)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2002-0042791 | 2002-07-20 | ||
| KR10-2002-0042791A KR100533458B1 (en) | 2002-07-20 | 2002-07-20 | Composition for solubilization of paclitaxel and preparation method thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005104567A RU2005104567A (en) | 2005-07-10 |
| RU2291693C2 true RU2291693C2 (en) | 2007-01-20 |
Family
ID=36386602
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005104567/15A RU2291693C2 (en) | 2002-07-20 | 2003-07-18 | Composition for solubilization of paclitaxel and method for its preparing |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8075917B2 (en) |
| EP (1) | EP1545499B1 (en) |
| JP (1) | JP4744875B2 (en) |
| KR (1) | KR100533458B1 (en) |
| CN (1) | CN100544714C (en) |
| AU (1) | AU2003281465A1 (en) |
| BR (2) | BRPI0312002B8 (en) |
| CA (1) | CA2493336C (en) |
| RU (1) | RU2291693C2 (en) |
| WO (1) | WO2004009075A1 (en) |
| ZA (1) | ZA200409126B (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2683326C2 (en) * | 2014-10-31 | 2019-03-28 | Дэ Хва Фарма.Ко., Лтд. | Pharmaceutical composition for oral admission containing taxan |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9375203B2 (en) | 2002-03-25 | 2016-06-28 | Kieran Murphy Llc | Biopsy needle |
| US20030181810A1 (en) * | 2002-03-25 | 2003-09-25 | Murphy Kieran P. | Kit for image guided surgical procedures |
| US7927368B2 (en) * | 2002-03-25 | 2011-04-19 | Kieran Murphy Llc | Device viewable under an imaging beam |
| KR100533460B1 (en) * | 2002-07-20 | 2005-12-08 | 대화제약 주식회사 | Mucoadhesive composition and formulation for solubilization of insoluble drugs and preparation method thereof |
| US8178129B2 (en) | 2004-11-02 | 2012-05-15 | Tel-Aviv University Future Technology Development L.P. | Formulations of water insoluble or poorly water soluble drugs in lipidated glycosaminoglycan particles and their use for diagnostic and therapy |
| EP1787645A1 (en) * | 2005-11-18 | 2007-05-23 | Institut Curie | New method for treating cancer based on the modulation of the calcineurin and/or the calcineurin/NFAT pathway |
| KR100737742B1 (en) * | 2005-12-05 | 2007-07-10 | 대화제약 주식회사 | Process for preparing paclitaxel composition |
| CN101006997B (en) * | 2006-01-26 | 2011-07-20 | 董英杰 | Compound taxol and its derivative docetaxel fat emulsion and preparation method |
| EP2067475A4 (en) | 2006-09-26 | 2010-12-15 | Astellas Pharma Inc | Tacrolimus sustained-release preparation |
| WO2008084698A1 (en) | 2006-12-28 | 2008-07-17 | Astellas Pharma Inc. | Tacrolimus sustained release pharmaceutical composition |
| WO2008098415A1 (en) * | 2007-02-14 | 2008-08-21 | Beijing Century Biocom Pharmaceutical Technology Co., Ltd. | Pharmaceutical composition containing taxane and its preparation process and application |
| JP5135852B2 (en) * | 2007-03-30 | 2013-02-06 | 日油株式会社 | Composition for solubilization |
| KR102760023B1 (en) | 2008-11-10 | 2025-01-31 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Novel lipids and compositions for the delivery of therapeutics |
| EP2204167A1 (en) | 2009-01-05 | 2010-07-07 | Azad Pharma AG | Pharmaceutical microemulsion for preventing supramolecular aggregation of amphiphilic molecules |
| CN101785757B (en) * | 2009-01-22 | 2012-02-22 | 美迪思生物科技(北京)有限公司 | Taxol self-emulsifying preparation, preparation method and purpose thereof |
| CN101926757B (en) | 2010-09-01 | 2013-01-02 | 北京大学 | Liquid composition of indissolvable medicines and preparation method thereof |
| CN104160274A (en) * | 2011-05-30 | 2014-11-19 | 奥德特里克公司 | Methods and compositions for therapeutic drug monitoring and dosing by point-of-care pharmacokinetic profiling |
| EP2782584B1 (en) | 2011-11-23 | 2021-06-09 | TherapeuticsMD, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| EP2872885B1 (en) * | 2012-07-16 | 2020-02-12 | Centers for Disease Control and Prevention | Direct reading detection kits for surface contamination by antineoplastic drugs |
| US9018246B2 (en) | 2012-09-05 | 2015-04-28 | Lp Pharmaceutical (Xiamen) Co., Ltd. | Transmucosal administration of taxanes |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| MX2016014281A (en) | 2014-05-22 | 2017-02-22 | Therapeuticsmd Inc | Natural combination hormone replacement formulations and therapies. |
| AU2015296609A1 (en) | 2014-07-29 | 2016-12-22 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal cream |
| ES2524248B2 (en) * | 2014-08-01 | 2015-07-03 | Lvd Biotech S.L. | Paclitaxel releasing balloon and its manufacturing procedure |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| KR101612257B1 (en) * | 2015-07-30 | 2016-04-20 | 대화제약 주식회사 | Pharmaceutical composition for oral administration comprising taxanes in high concentration |
| WO2017018635A1 (en) * | 2015-07-30 | 2017-02-02 | 대화제약 주식회사 | Pharmaceutical composition for oral administration comprising high concentration taxane |
| CN108778244B (en) * | 2015-09-16 | 2022-04-01 | Dfb索里亚有限责任公司 | Delivery of drug nanoparticles and methods of use thereof |
| WO2017173071A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| WO2017214497A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Clarity Cosmetics Inc. | Non-comedogenic hair and scalp care formulations and method for use |
| CN106620717B (en) * | 2016-12-13 | 2020-11-24 | 上海交通大学 | An amphiphilic conjugate anti-tumor nano-drug with the function of reversing tumor multidrug resistance and its preparation method and application |
| KR101991661B1 (en) * | 2017-03-02 | 2019-06-21 | 대화제약 주식회사 | Stable pharmaceutical composition comprising zanamivir |
| WO2018159941A1 (en) * | 2017-03-02 | 2018-09-07 | 대화제약 주식회사 | Stable pharmaceutical composition comprising zanamivir |
| CN118948828A (en) | 2017-03-15 | 2024-11-15 | Dfb索里亚有限责任公司 | Topical therapy using taxane nanoparticles for the treatment of skin malignancies |
| WO2018209293A2 (en) | 2017-05-11 | 2018-11-15 | The Regents Of The University Of California | Nanoscale multiple emulsions and nanoparticles |
| US20190247638A1 (en) | 2018-02-13 | 2019-08-15 | Kieran P. Murphy | Delivery system for delivering a drug depot to a target site under image guidance and methods and uses of same |
| EP3765035A4 (en) | 2018-03-16 | 2021-10-27 | DFB Soria, LLC | TOPICAL THERAPY FOR TREATMENT OF CERVICAL INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA (CIN) AND ETERNAL CANCER USING TAXANNANO PARTICLES |
| KR20200005110A (en) * | 2018-07-05 | 2020-01-15 | 대화제약 주식회사 | Methods for improving stability of pharmaceutical products containing a taxane-containing pharmaceutical composition |
| KR102093100B1 (en) * | 2018-07-11 | 2020-03-26 | 대화제약 주식회사 | An oral pharmaceutical composition comprising taxane having improved oxidation stability |
| US11439586B2 (en) * | 2018-10-16 | 2022-09-13 | US Nano Food & Drug INC | Intratumour injection formulation |
| CN109821055A (en) * | 2019-02-01 | 2019-05-31 | 厦门大学 | A kind of medicine-lipiodol solvent and preparation method thereof |
| KR20200142943A (en) * | 2019-06-14 | 2020-12-23 | 대화제약 주식회사 | Pharmaceutical compositions for oral administration in the form of powder comprising an anti-viral drug |
| KR102185475B1 (en) * | 2019-06-20 | 2020-12-02 | 대화제약 주식회사 | Pharmaceutical compositions for oral administration comprising irinotecan free base |
| CN110302434A (en) * | 2019-07-14 | 2019-10-08 | 大连医科大学 | A kind of lipiodol embolism that is easy to inject and preparation method thereof |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
| CN113244254B (en) * | 2021-03-26 | 2023-03-14 | 浙江工业大学 | Composition for enhancing water solubility of aureomycin A and preparation and application thereof |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5438072A (en) * | 1992-12-02 | 1995-08-01 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Taxoid-based compositions |
| WO1999006024A1 (en) * | 1997-07-29 | 1999-02-11 | Pharmacia & Upjohn Company | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds |
| WO2002013815A1 (en) * | 2000-08-11 | 2002-02-21 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Oral drug composition containing a verapamil derivative as a drug-absorption promotor |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5618914A (en) | 1979-07-25 | 1981-02-23 | Eisai Co Ltd | Ubidecarenone composition having good absorbability |
| JPH0629180B2 (en) | 1986-06-16 | 1994-04-20 | エーザイ株式会社 | Compositions containing menatetrenone with improved absorption |
| DK0448091T3 (en) | 1990-03-23 | 1999-05-03 | Yoshitomi Pharmaceutical | Pharmaceutical preparation containing a poorly water-soluble drug |
| EP0597029B1 (en) | 1991-07-26 | 1997-01-15 | Smithkline Beecham Corporation | W/o microemulsions |
| DE4322826A1 (en) | 1993-07-08 | 1995-01-12 | Galenik Labor Freiburg Gmbh | Pharmaceutical preparation |
| GB9405304D0 (en) | 1994-03-16 | 1994-04-27 | Scherer Ltd R P | Delivery systems for hydrophobic drugs |
| US5616330A (en) * | 1994-07-19 | 1997-04-01 | Hemagen/Pfc | Stable oil-in-water emulsions incorporating a taxine (taxol) and method of making same |
| DK0999838T3 (en) * | 1997-07-29 | 2002-07-08 | Upjohn Co | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds |
| AU2476099A (en) * | 1998-04-01 | 1999-10-18 | Mattel, Inc. | Toy vehicle jumpset with crossing rise and descent paths |
| US6146659A (en) | 1998-07-01 | 2000-11-14 | Neopharm, Inc. | Method of administering liposomal encapsulated taxane |
| US6267985B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
| US6294192B1 (en) * | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
| GB9907715D0 (en) | 1999-04-01 | 1999-05-26 | Scherer Corp R P | Pharmaceutical compositions |
| AU763945B2 (en) * | 1999-06-04 | 2003-08-07 | Skyepharma Inc. | Oil-core compositions for the sustained release of hydrophobic drugs |
| JP2003509453A (en) * | 1999-09-21 | 2003-03-11 | アールティーピー・ファーマ・インコーポレーテッド | Surface-modified granular compositions of biologically active substances |
| KR20010100194A (en) * | 2000-03-13 | 2001-11-14 | 박호군 | Composition and formulation for solubilization of various compounds and preparation method thereof |
| AU2001247739A1 (en) | 2000-03-24 | 2001-10-08 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Uses of metal salts to stabilize taxane-based compositions |
| JP3448006B2 (en) * | 2000-03-29 | 2003-09-16 | 独立行政法人食品総合研究所 | Functional emulsion |
| DE10036871A1 (en) * | 2000-07-28 | 2002-02-14 | Pharmasol Gmbh | Dispersions for the formulation of poorly or poorly soluble active ingredients |
| MXPA03006404A (en) | 2001-01-18 | 2004-12-02 | Upjohn Co | Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability. |
| US7115565B2 (en) * | 2001-01-18 | 2006-10-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability |
| US20040092428A1 (en) * | 2001-11-27 | 2004-05-13 | Hongming Chen | Oral pharmaceuticals formulation comprising paclitaxel, derivatives and methods of administration thereof |
| KR20040066921A (en) | 2001-12-20 | 2004-07-27 | 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 | Pharmaceutical Compositions of Orally Active Taxane Derivatives Having Enhanced Bioavailability |
| KR100573289B1 (en) * | 2002-07-20 | 2006-04-24 | 대화제약 주식회사 | Paclitaxel composition for the treatment of bladder cancer through intra-bladder administration and method for preparing the same |
| KR100533460B1 (en) * | 2002-07-20 | 2005-12-08 | 대화제약 주식회사 | Mucoadhesive composition and formulation for solubilization of insoluble drugs and preparation method thereof |
-
2002
- 2002-07-20 KR KR10-2002-0042791A patent/KR100533458B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-07-18 BR BRPI0312002A patent/BRPI0312002B8/en active IP Right Grant
- 2003-07-18 RU RU2005104567/15A patent/RU2291693C2/en active
- 2003-07-18 AU AU2003281465A patent/AU2003281465A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-18 EP EP03741592A patent/EP1545499B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-18 BR BRPI0312002-3A patent/BRPI0312002B1/en active IP Right Grant
- 2003-07-18 CA CA002493336A patent/CA2493336C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-18 US US10/521,669 patent/US8075917B2/en active Active
- 2003-07-18 WO PCT/KR2003/001427 patent/WO2004009075A1/en not_active Ceased
- 2003-07-18 JP JP2004522819A patent/JP4744875B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-18 CN CNB038173468A patent/CN100544714C/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-11-11 ZA ZA2004/09126A patent/ZA200409126B/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5438072A (en) * | 1992-12-02 | 1995-08-01 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Taxoid-based compositions |
| WO1999006024A1 (en) * | 1997-07-29 | 1999-02-11 | Pharmacia & Upjohn Company | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds |
| WO2002013815A1 (en) * | 2000-08-11 | 2002-02-21 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Oral drug composition containing a verapamil derivative as a drug-absorption promotor |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ДОСОН Р., ЭЛЛИОТ Д., ЭЛЛИОТ У., ДЖОНС К. Справочник биохимика. - М., "Мир", 1991, стр.142-156. SPARREBOOM A., VAN ASPERSEN J., MAYER U. et al. Limited oral bioavailability and active epithelial excretion of paclitaxel (Taxol) caused by P-glycoprotein in the intestine. - Proc Nati Acad Sci USA. 1997 Mar 4; 94(5):2031-5. - [Реферат АБД Medline]. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2683326C2 (en) * | 2014-10-31 | 2019-03-28 | Дэ Хва Фарма.Ко., Лтд. | Pharmaceutical composition for oral admission containing taxan |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100533458B1 (en) | 2005-12-07 |
| US8075917B2 (en) | 2011-12-13 |
| KR20040009015A (en) | 2004-01-31 |
| CN1671370A (en) | 2005-09-21 |
| ZA200409126B (en) | 2005-06-29 |
| JP4744875B2 (en) | 2011-08-10 |
| EP1545499A4 (en) | 2009-11-18 |
| AU2003281465A1 (en) | 2004-02-09 |
| EP1545499B1 (en) | 2013-02-20 |
| RU2005104567A (en) | 2005-07-10 |
| JP2005538090A (en) | 2005-12-15 |
| HK1082674A1 (en) | 2006-06-16 |
| BRPI0312002B8 (en) | 2022-10-18 |
| BR0312002A (en) | 2005-05-03 |
| CA2493336C (en) | 2009-11-24 |
| EP1545499A1 (en) | 2005-06-29 |
| CA2493336A1 (en) | 2004-01-29 |
| CN100544714C (en) | 2009-09-30 |
| BRPI0312002B1 (en) | 2017-11-28 |
| US20060104999A1 (en) | 2006-05-18 |
| WO2004009075A1 (en) | 2004-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2291693C2 (en) | Composition for solubilization of paclitaxel and method for its preparing | |
| Borhade et al. | Clotrimazole nanoemulsion for malaria chemotherapy. Part I: Preformulation studies, formulation design and physicochemical evaluation | |
| Zhang et al. | Preparation and evaluation of self-microemulsifying drug delivery system of oridonin | |
| US11963942B2 (en) | Oral taxane compositions and methods | |
| Quan et al. | Studies on preparation and absolute bioavailability of a self-emulsifying system containing puerarin | |
| Cho et al. | In vitro and in vivo evaluation of a self-microemulsifying drug delivery system for the poorly soluble drug fenofibrate | |
| US20090130198A1 (en) | Pharmaceutical composition with enhanced bioavailability | |
| Thakkar | Influence of excipients on drug absorption via modulation of intestinal transporters activity | |
| JP6158513B2 (en) | Taxol / steroid compound | |
| Ding et al. | Integration of phospholipid-drug complex into self-nanoemulsifying drug delivery system to facilitate oral delivery of paclitaxel | |
| WO2020212976A1 (en) | Self-emulsifying drug delivery systems for delivery of lipophilic compounds | |
| US20100029755A1 (en) | P-Glycoprotein inhibitor comprising octilonium bromide as an effective ingredient | |
| US20060104997A1 (en) | Monoterpene compositions and uses thereof | |
| El Said et al. | Vilazodone-phospholipid mixed micelles for enhancing oral bioavailability and reducing pharmacokinetic variability between fed and fasted states | |
| CN108553417B (en) | Osthole self-emulsifying drug release system and preparation method and application thereof | |
| CN112353761B (en) | Dipyridamole self-nanoemulsion preparation and preparation method thereof | |
| HK1082674B (en) | Composition for solubilization of paclitaxel and preparation method thereof | |
| Khoshyari et al. | Preparation, Box-Behnken Statistical Optimization, and In Vitro Characterization of a Self-nanoemulsifying Drug Delivery System for the Oral Delivery of Budesonide as a Poorly Soluble Drug | |
| WO2023019111A1 (en) | Pharmaceutical formulations of cannabidiol | |
| Khajavinia | Application of an LC-MS/MS method for the analysis of poly (lactic-co-glycolic acid) nanoparticles for taxane chemotherapy | |
| Cho et al. | Preparation and evaluation of novel fenofibrate-loaded self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS) | |
| Bansal | PEGylated methotrexate based micellar conjugates for anticancer chemotherapy |