RU2289420C2

RU2289420C2 - Препарат экстракта имбиря

Info

Publication number: RU2289420C2
Application number: RU2004116072/15A
Authority: RU
Inventors: Фрауке ГЕДКЕ (DE); Фрауке ГЕДКЕ; Бьорн ФЕЙСТЕЛ (DE); Бьорн ФЕЙСТЕЛ
Original assignee: Финцельберг Гмбх Унд Ко. Кг
Priority date: 2001-11-26
Filing date: 2002-11-23
Publication date: 2006-12-20
Also published as: PL205881B1; EP1448214A2; ATE468126T1; RU2004116072A; DE50214447D1; JP4666916B2; AU2002364380A1; AU2002364380B2; MXPA04005001A; WO2003045411A3; BR0214431A; CN1615146A; EP1448214B1; WO2003045411A2; PL370450A1; CA2468135A1; US20050031772A1; JP2005511641A

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к получению стабильного препарата экстракта имбиря и галенового препарата на основе стабильного препарата экстракта имбиря. Стабильный препарат экстракта имбиря, содержащий сухой экстракт имбиря и поливинилпирролидон в качестве стабилизирующего вспомогательного агента, взятые в определенном соотношении. Способ приготовления стабильного препарата сухого экстракта имбиря, включающий экстракцию измельченных корней имбиря с получением раствора жидкого экстракта, концентрирование раствора жидкого экстракта с получением вязкого экстракта, разведение вязкого экстракта, добавление раствора поливинилпирролидона в качестве стабилизирующего вспомогательного агента при определенном отношении вспомогательного агента к природному экстракту, упаривание и сушку. Галеновый препарат, содержащий вышеописанный стабилизированный препарат экстракта имбиря и дополнительные вспомогательные агенты, такие как диоксиды кремния, мальтодекстрины, стеараты магния, целлюлозы или карбоксиметилкрахмалы. Применение вышеописанных стабилизированного препарата экстракта имбиря, галенового препарата для лечения диспепсических заболеваний, симптомов морской болезни, в качестве противорвотного средства, в качестве противодиабетического агента, в качестве обезболивающего средства, лечения рвоты, связанной с беременностью или вызванной химиотерапией, для лечения заболеваний ревматического типа или в качестве пищевых добавок. Стабильный препарат экстракта имбиря, полученный вышеописанным способом, и галеновый препарат на основе стабильного препарата экстракта имбиря характеризуется постоянным соотношением [6]-гингерола и [6]-шогаола и гарантирует стабильное терапевтическое качество. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 ил., 7 табл.

Description

Данное изобретение относится к препаратам экстракта имбиря, которые удовлетворяют признакам стабильного препарата экстракта в течение более длительного периода времени, то есть в течение периода времени, составляющего до 18 месяцев и более, а также к способам их приготовления. В данном изобретении также описаны стабильные галеновые препараты, содержащие препараты экстракта имбиря, такие как капсулы, таблетки, покрытые оболочкой, и таблетки, а также их применение.

Имбирь (Zingiber officinale), для которого уже в течение столетий известны лечебные свойства и свойства пряного растения, приобретает в последние годы все большее значение в фармацевтической индустрии и в области пищевых добавок. Препараты из корневища имбиря (Rhizoma zingiberis) - как лекарственный порошок сам по себе, так и выделенные из него экстракты, используют для лечения диспепсических заболеваний и симптомов морской болезни (описано в литературном обзоре в Langner, E., et al.: Balance 1, 5-16, октябрь 1997). Комиссия E существовавшего ранее Федерального Комитета по Здравоохранению также приняла во внимание множество фармакологических исследований и опубликовала положительную монографию "Zingiberis rhizoma" (Bundesanzeiger Nr.85 от 05.05.1988, а также Bundesanzeiger Nr.50 от 13.03.1990). Средняя суточная доза лекарства составляет 2-4 г. Эфирное масло и в особенности жгучие вещества (гингеролы, шогаолы и дегидрогингердионы), рассматриваемые в качестве ингредиентов, также отвечают за эффективность. Имеющиеся в продаже препараты, соответствующие монографии, в настоящее время представляют собой лекарственные порошки и чайные смеси, имеющие дозу 2-4 г, соответствующую монографии, и соответствующие экстракты, которые получают с использованием смесей спирт/вода. С другой стороны, экстракты, приготовленные с использованием сверхкритического СО₂, не охвачены монографией комиссии Е ввиду недостаточно проверенной эффективности и толерантности. Тем не менее, они являются обычными для пищевой индустрии в качестве пряных экстрактов.

Среди жгучих веществ основную долю количественно составляют гингеролы. Шогаолы и дегидрогингердионы представлены в значительно меньших количествах, так как они представляют собой биогенетически лишь побочные продукты гингеролов (Schuhbaum, H., Franz, G.: Zeitschrift für Phytotherapie 21, 203-209, 2000).

Гингеролы имеют боковые цепочки разной длины (6, 8 и 10 атомов С, показано на Фиг.1), где [6]-гингерол представляет собой основной компонент (Falch, В., Reichling, J., Sailer, R.: Dtsch. Apotheker Zeitung 137, 47-60). Помимо гингеролов также описаны фармакологические эффекты [6]-шогаола (Suekawa, М. et al.: J. Pharm. Dyn. 7, 836-848, 1984).

Известно, что шогаолы образуются из гингеролов во время хранения целых и в особенности измельченных корней имбиря (Zhang, X. et al.: J. Food Science, 59, 1338-1343, 1994). Постоянное превращение гингеролов в шогаолы при хранении также описано для измельченных корней имбиря (Steinegger, E., Stucki, К.: Pharm. Acta. Helv.57, 3, 1982), см. Механизм А на Фиг.2.

Кроме того, описано, что содержание гингеролов в спиртово-водных приготовленных экстрактах снижается в сторону образования шогаолов (диссертация Germer, S., Университет Регенсбурга, 1996); см. Механизм Б на Фиг.2. Отношение [6]-гингерола к [6]-шогаолу, таким образом, представляет собой качественно пригодный параметр для оценки приготовления экстрактов имбиря и их дальнейшей обработки (Feistel, В., Gaedcke, F. et al.: Analytische Charakterisirung von Ingwer-Zubereitungen, Poster-Nr. P19, Finzelberg-Symposium 2000).

Для того чтобы гарантировать стабильное терапевтическое качество препаратов имбиря, должно быть обеспечено воспроизводимое качество. Основной предпосылкой для этого является то, что превращение гингеролов в шогаолы по возможности должно быть предотвращено (постоянное отношение [6]-гингерола к [6]-шогаолу).

Таким образом, желательно предложить препараты имбиря, в которых предотвращена известная реакция перегруппировки гингеролов и по возможности обеспечено постоянное соотношение гингерол/шогаол. В качестве стабильных в фармацевтическом смысле для фармацевтически приемлемых ингредиентов рассматриваются такие препараты, для которых изменение содержания ингредиентов в течение срока действия составляет не более чем ±10%.

Из DE 19859499 А1 известно, что экстракты имбиря могут быть стабилизированы путем добавления по меньшей мере одного галенового вспомогательного агента, так что содержание жгучих веществ (здесь имеется в виду только сумма основного вещества 6-гингерола и его продукта разложения 6-шогаола) уменьшается в течение периода времени, составляющего до 18 месяцев, максимум на 10%. В качестве вспомогательных агентов при этом упоминаются масла, полутвердые триглицериды, жирные кислоты и жирные спирты. При этом возможно уменьшение содержания 6-гингерола только до 20%, в то время как в природном экстракте имбиря 6-гингерол разлагается в тех же самых условиях приблизительно до 32%.

Параметр содержания жгучих веществ (обозначаемый как сумма 6-гингерола и его продукта разложения 6-шогаола), таким образом, остается естественным образом постоянным (превращение показано на Фиг.2), что является непригодным для того, чтобы утверждать о качестве. Существенным здесь является только отношение 6-гингерола к 6-шогаолу в сочетании с содержанием жгучих веществ (сумма 6-, 8- и 10-гингерола, а также 6-шогаола).

Липофильные вспомогательные агенты, упомянутые в описании заявки на патент DE 19859499 А1, способствуют тому, что гингеролы будут стабилизированы физически посредством увеличения вязкости. Однако недостатком является то, что применяемые галеновые вспомогательные агенты (масла, жиры) не обладают способностью предотвращать дегидратацию, лежащую в основе потери стабильности гингеролов. Кроме того, говорится о том, что в соответствии с данным способом получаются маслянистые, вязкие препараты, которые, как правило, могут быть заключены только в мягкие желатиновые капсулы, как это известно также и для липофильных вязких экстрактов имбиря (Ginger spissa) или масляных экстрактов имбиря (Ginger oleosa). Стабильные твердые галеновые формы для введения масляных экстрактов имбиря, такие как таблетки, капсулы или таблетки, покрытые оболочкой, на настоящий момент не известны.

Таким образом, одна задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить препараты экстракта имбиря, которые обеспечивают долговременную стабильность гингеролов и отношения гингерол/шогаол, и которые, кроме того, могут быть подвергнуты обработке простым образом с получением различных твердых стабильных форм для введения.

Эта задача в соответствии с данным изобретением решена путем приготовления препаратов экстракта имбиря, содержащих экстракт имбиря, который содержит по меньшей мере один стабилизирующий вспомогательный агент из группы веществ, захватывающих протоны. Неожиданно было обнаружено, что посредством добавления таких веществ в значительной степени предотвращаются реакции разложения гингеролов, таким образом, что получают препараты экстракта имбиря, которые на протяжении многих месяцев имеют по существу стабильное содержание [6]-гингерола, а также постоянное отношение [6]-гингерола к [6]-шогаолу. Таким образом, протонирование ингредиентов экстракта, которое является причиной дегидратации и тем самым разложения этих веществ, предотвращается, поскольку захватывающее протоны вещество абсорбирует имеющиеся свободные протоны или отражает атаку имеющихся свободных протонов.

Препараты экстракта имбиря по данному изобретению не являются масляными, как это известно для имеющихся в настоящее время препаратов. Напротив, они являются сухими, сыпучими препаратами экстракта, которые также могут быть непосредственно подвергнуты таблетированию. Более того, по сравнению с имеющимися в продаже препаратами экстракта имбиря температурная чувствительность гингеролов значительно снижена. В результате стресс-тест препаратов экстракта имбиря по данному изобретению при 40°С показал, что нет никаких изменений в содержании гингерола (см. таблицу 1).

Таблица 1 сравнительная стабильность препаратов экстракта имбиря в течение 4 недель при температуре 40°С. (В скобках указано конкретное отношение 6-гингерола к 6-шогаолу, представленное как критерий стабильности.)
	Изобретение Образец 9101.1100	Уровень техники (DE 19859499 А1)
Исходное значение для 6-гингерола	2,29% (2,6:1)	8,11% (2,0:1)
4 недели при 40°С	2,23% (2,6:1)	6,80% (1,3:1)

Особенно предпочтительными являются такие вспомогательные агенты из группы веществ, захватывающих протоны, в которых вещество, захватывающее протоны, пригодно для количественного повторного высвобождения жгучих веществ из комплекса экстракт - вспомогательный агент, в которых таким образом используемые вспомогательные агенты не предотвращают высвобождение фармацевтически приемлемых ингредиентов из формы для введения (отсутствует образование необратимых соединений включения). В результате, обеспечивается стабильное фармацевтическое качество.

Особенно предпочтительными вспомогательными агентами для стабилизации из группы веществ, захватывающих протоны, являются поливинилпирролидоны (коллидоны, полимерные N-винилпирролидоны), которые одновременно обеспечивают количественное высвобождение приемлемых ингредиентов.

Использование поливинилпирролидонов в качестве вспомогательных агентов для приготовления галеновых форм известно на протяжении многих лет. Они используются в качестве галеновых разрывающих агентов и служат, в частности, для повышения растворимости труднорастворимых лекарственных веществ. Также поливинилпирролидоны используются для растительных экстрактов. Так, из заявки WO 99/32130 известно использование поливинилпирролидонов для улучшения высвобождения ценных ингредиентов из сухих экстрактов лекарственных растений. При этом используют полутвердый или твердый комплекс из растительного экстракта и эксципиент, в котором ценные составляющие экстракта распределены микродисперсно таким образом, что их высвобождение и по степени, и по скорости может быть стандартизовано на высоком уровне. Поливинилпирролидоны, производные целлюлозы или крахмала, упомянутые в дополнение к другим веществам, таким как полиэтиленгликоли, поливидонацетаты и поливинилгликоли, способствуют улучшенной растворимости в воде и, вследствие увеличения площади поверхности, улучшенному высвобождению ингредиентов. Так же, как в других случаях, поливинилпирролидоны используют вследствие их влияния на физические свойства сухих экстрактов лекарственных растений при применении в соответствии с заявкой WO 99/32130.

Неожиданно, в рамках настоящего изобретения было показано, что в случае препаратов экстракта имбиря поливинилпирролидоны, кроме того, оказывают также химическое влияние и действуют стабилизирующим образом на ингредиенты. Благодаря тому что они действуют как протоноуловители, они предотвращают протонирование и последующую в результате этого дегидратацию гингеролов. Этот химический принцип действует во время процесса приготовления препаратов экстракта имбиря (в жидкой среде), а также при длительном хранении (в твердой форме).

В частности, все фармацевтические вспомогательные агенты, имеющие в своем составе азот, благодаря свободной электронной паре относятся к группе веществ, захватывающих протоны. Вещества, такие как цеолиты или циклические олигосахариды, в которых реакции протонов с гингеролами предотвращаются посредством образования комплекса включения экстракт - вспомогательный агент, могут также действовать посредством захватывания протона. Эти вспомогательные агенты действительно оказались приемлемыми в отношении качества для стабилизации препаратов экстракта имбиря, но в то же время они не гарантируют количественную пригодность жгучих веществ имбиря, как, например, это могут поливинилпирролидоны.

В частности, известно, что циклодекстрины, например β-циклодекстрин, обладают способностью пространственно отделять ингредиенты имбиря, которые нужно стабилизировать, от экстракционного матрикса и тем самым предотвращать их протонирование. Этот принцип используют, например, для маскировки жгучего вкуса имбиря, например, в жевательных таблетках (описано в DE-Gbm. 20102817). Однако этот комплекс включения не обладает способностью впоследствии количественно высвобождать снова жгучие вещества (частично необратимые комплексы включения). Этот вспомогательный агент, таким образом, не пригоден для медицинского применения препаратов экстракта имбиря.

Для того чтобы обеспечить стабилизацию, количественное отношение вспомогательного агента, захватывающего протоны, к природному экстракту предпочтительно составляет более чем 50%, в частности оно находится в диапазоне от 60 до 90%, причем особенно благоприятным является значение приблизительно 75%.

Известные до настоящего времени способы приготовления препаратов экстракта имбиря, таким образом, также оказались неблагоприятными, поскольку содержания этих фармацевтически приемлемых ингредиентов, таких как жгучие вещества и эфирное масло, уменьшаются в получающемся в результате экстракте.

Таким образом, еще одна задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить способ приготовления стабильных препаратов экстракта имбиря, в которых дополнительно обеспечивается переход максимально возможного количества фармацевтически приемлемых веществ в препарат экстракта.

Эта задача решена в соответствии с данным изобретением посредством предложения способа, при котором стадии способа осуществляют при температуре максимум 45°С. При таких мягких температурах сокращаются процессы, которые ведут к уменьшению содержания ингредиентов имбиря и, следовательно, получают препараты экстракта имбиря, имеющие значительно большую часть фармацевтически приемлемых ингредиентов. Особенно предпочтительным диапазоном температур оказался диапазон от 35 до 45°С, поскольку эти температуры, с одной стороны, достаточно высоки для того, чтобы обеспечить соответствующую скорость процесса экстрагирования, а с другой стороны, достаточно низки для того, чтобы обеспечить мягкое контролирование процесса.

Такое мягкое контролирование процесса обеспечивает, что отношение [6]-гингерола к [6]-шогаолу, которое, как упоминалось во введении, представляет собой качественно пригодный параметр для оценки приготовления экстрактов имбиря и их дальнейшей обработки, значительно выше и стабильнее по сравнению с традиционными процессами приготовления.

По меньшей мере один стабилизирующий вспомогательный агент из группы веществ, захватывающих протоны, предпочтительно используют в способе приготовления. Применение по меньшей мере одного вещества из группы веществ, захватывающих протоны, обеспечивает минимизацию реакций разложения ингредиентов имбиря, вызываемого протонированием.

Экстрагирующие агенты, применяемые для экстракции из корневища имбиря, предпочтительно относятся к группе спиртов, имеющих С1-С4 атома углерода, к группе алифатических кетонов, имеющих С1-С5 атомов углерода, к группе алифатических углеводородов, к группе смесей водно-спиртовых растворителей от 1 до 99% (об./об.), к группе смесей воды и кетонов от 1 до 99% (об./об.), либо представляют собой чистую воду или сверхкритический газ, такой как диоксид углерода.

Первичная экстракция из Rhizoma zingiberis с использованием смеси предпочтительно полярного экстрагирующего агента обеспечивает, посредством мягкого исчерпывающего фильтрования, наибольший возможный выход фармацевтически приемлемых ингредиентов, таких как, например, жгучих веществ или эфирного масла. Таким образом, получают лекарство, имеющее 10-12-кратный избыток растворителей, при температуре максимум 45°С. Полученные элюаты объединяют и осторожно концентрируют в вакууме. Полученные вязкие экстракты доводят, используя этанол, до содержания сухих веществ приблизительно 20%. Разбавленные этанольные растворы хорошо смешивают путем перемешивания при комнатной температуре с такими же чистыми этанольными растворами стабилизирующих вспомогательных агентов, имеющими долю сухих веществ приблизительно 10%. Затем в вакууме при температуре получения 35-45°С осуществляют мягкое концентрирование этой смеси. Такое мягкое приготовление обеспечивает получение вязкого экстракта без уменьшения содержания жгучих веществ и/или эфирного масла. Окончательную сушку осуществляют, в свою очередь, осторожно в камере с вакуумной сушкой при 35-45°С при добавлении сухих вспомогательных агентов, таких как, например, мальтодекстрины, или диоксидов кремния. Получают сухой, сыпучий стабильный препарат экстракта имбиря.

Способ приготовления предпочтительно включает в себя стадии:

- мягкой первичной экстракции измельченных корней имбиря,

- мягкого дальнейшего концентрирования, в частности, путем экстракции с использованием сверхкритического диоксида углерода,

- добавления по меньшей мере одного стабилизирующего вспомогательного агента к раствору жидкого экстракта, содержащего 20% сухих веществ,

- окончательного мягкого упаривания и сушки полученного таким образом препарата экстракта.

Дальнейшее мягкое концентрирование и сушка обладают преимуществом, заключающимся в том, что получающиеся в результате препараты экстракта имбиря представляют собой сыпучий порошок, который в то же время по существу свободен от примесей афлатоксинов.

Экстракция с использованием сверхкритического диоксида углерода, таким образом, оказалась особенно благоприятной формой концентрирования, в то же время также возможны и другие способы, такие как, например, колоночная хроматография или жидкость - жидкостные способы.

Наконец, задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить галеновые препараты, в которых благодаря тому, что они содержат стабильные препараты экстракта имбиря, может быть достигнуто соответствующее качество в течение даже более длительного периода и для различных загрузок.

Эта задача решена посредством предложения галеновых препаратов, которые содержат препараты экстракта имбиря по данному изобретению, где эти препараты могут дополнительно содержать обычные вспомогательные агенты, такие как диоксиды кремния, мальтодекстрины, стеараты магния, целлюлозы или карбоксиметилкрахмалы. Такие галеновые препараты предпочтительно предложены для обработки в любой из форм капсул, таблеток и таблеток, покрытых оболочкой.

В соответствии с данным изобретением впервые стало возможным получить сухой стабилизированный препарат экстракта имбиря. Из DE 19859499 следует, что экстракт, получаемый этанольно-водным способом, который переводят в сухой препарат экстракта имбиря посредством адсорбирующих галеновых вспомогательных агентов (диоксид кремния), проявляет снижение содержания 6-гингерола приблизительно на 37% уже спустя 2 месяца. Соответственно впервые согласно данному изобретению стало возможным прессовать в таблетки препараты экстракта имбиря без потери стабильности. Поскольку стабильность препаратов экстракта имбиря, кроме того, значительно увеличивается в соответствии с настоящим изобретением, можно также обеспечить значительно больший срок годности по сравнению с нестабилизированными галеновыми препаратами.

Препараты экстракта имбиря по данному изобретению могут применяться, в частности, в качестве лекарственного средства для лечения диспепсических заболеваний, симптомов морской болезни, в качестве противорвотного средства, в качестве противодиабетического агента, в качестве обезболивающего средства, лечения рвоты, связанной с беременностью или вызванной химиотерапией, атеросклероза, заболеваний ревматического типа или в качестве пригодных пищевых добавок.

Дополнительные преимущества и воплощения можно видеть в Примерах и тестах, описанных ниже. На Фиг.1 показаны важнейшие представители жгучих веществ в корне имбиря, а на Фиг.2 показаны реакции разложения на примере основного жгучего соединения 6-гингерола.

Сравнительный пример 1 - Образец А: Нестабилизированный вязкий экстракт имбиря (экстракт Zingiberis e rhiz. spir. spiss.).

50 Кг Rhizome zingiberis измельчают и просеивают с получением кусочков 6-8 мм, полностью отфильтровывают с использованием 500 кг 96%-ного этанола (об./об.). При этом температура продукта не превышает 45°С. Отфильтрованные этанольные фракции объединяют и осторожно концентрируют в вакууме при 45°С с образованием вязких экстрактов.

Пример 2 - Образец Б: Препарат имбиря, стабилизированный Коллидоном 25

45,5 г исходного экстракта, полученного подобно Образцу А (экстракт Zingiberis e rhiz. spir. spiss. с содержанием сухих веществ 33%), - соответствует 15 г сухого экстракта - разбавляют с использованием >99% этанола до содержания сухих веществ 20%. В течение 15 минут осуществляют интенсивное перемешивание - Раствор 1.

99,75 г коллидона разбавляют при перемешивании с использованием >99% этанола до содержания сухих веществ 10%. В течение 30 минут осуществляют интенсивное перемешивание - Раствор 2.

Оба раствора объединяют по частям при перемешивании при комнатной температуре, при этом получается красно-коричневый прозрачный раствор. Перемешивание осуществляют в течение 30 минут и смесь осторожно концентрируют на роторном испарителе при максимальной температуре водяной бани 45°С. Полученный препарат экстракта упаривают до тех пор, пока в нем не будет растворителя, и сушат в сушильной камере при 45°С в вакууме. В качестве вспомогательного агента добавляют 5%-ный диоксид кремния.

Для примеров А и Б в каждом случае содержание жгучих веществ (6-, 8-, 10-гингерола и 6-шогаола) контролировали, используя высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) в начале (= начальные значения) и через 11 и 15 месяцев. Таким образом, были получены данные, показанные в Таблице 2, представленной ниже:

Таблица 2 Стабильность препаратов по данному изобретению по сравнению с нестабилизированным исходным экстрактом А. Содержание жгучих веществ в препаратах экстракта Б и В было рассчитано для возможности сравнения с природным экстрактом.
Образец	Аналитические параметры	Начало (начальное значение)	11 месяцев	15 месяцев
А	Содержание жгучих веществ	20%	15,9%	15,4%
А	Отношение 6-гингерол: 6-шогаол	(3,4:1)	(1:1)	(0,7:1)
Б	Содержание жгучих веществ	15,6%	15,6%	15,6%
Б	Отношение 6-гингерол: 6-шогаол	(1,9:1)	(1,9:1)	(1,9:1)

(В скобках указано отношение 6-гингерола к 6-шогаолу, представленное как величина измерения степени произошедшей перегруппировки).

Было показано, что для нестабилизированного экстракта А содержание жгучих веществ уменьшается почти на 25%, и в частности, отношение 6-гингерола к 6-шоаголу также уменьшается; с другой стороны, стабилизированный препарат экстракта Б по данному изобретению обладает значительно улучшенной стабильностью в отношении содержания жгучих веществ и, в особенности, отношения 6-гингерола к 6-шоаголу, которое является постоянным в пределах аналитической ошибки.

Кроме того, испытания на стабильность осуществляли на образцах, имеющих различную долю природного экстракта, с получением следующих результатов (Таблица 3).

Таблица 3 Данные по стабильности препаратов экстракта имбиря с Коллидоном 25 в качестве вспомогательного агента (при комнатной температуре).
		Время [месяцы]
13% доля природного экстракта	Начало	6	12	18	Изменения
Содержание жгучих веществ [%]	3,14	3,12	3,16	3,09	-1,9%^*
6-гингерол: 6-шогаол	4,9:1	4,5:1	4,5:1	4,6:1	постоянно^*
6-гингерол [%]	1,82	1,78	1,78	1,79	-1,7%^*
6-шогаол [%]	0,37	0,40	0,40	0,38	+2,5%^*

		Время [месяцы]
30% доля природного экстракта	Начало	2	8	16	Изменения
Содержание жгучих веществ [%]	4,34	4,29	4,19	4,18	-3,7%
6-гингерол: 6-шогаол	2,6:1	2,6:1	2,6:1	2,6:1	стабильное
6-гингерол [%]	2,29	2,16	2,12	2,18	-4,8%
6-шогаол [%]	0,88	0,83	0,82	0,81	-8,0%

		Время [месяцы]
49% доля природного экстракта	Начало	2	8	16	Изменения
Содержание жгучих веществ [%]	9,00	8,80	8,77	8,74	-2,9%
6-гингерол: 6-шогаол	2,7:1	2,8:1	2,8:1	2,9:1	стабильное
6-гингерол [%]	4,77	4,68	4,58	4,67	-2,1%
6-шогаол [%]	1,78	1,67	1,61	1,66	-6,7%
^* Относительные изменения некоторых составляющих частично находятся в пределах диапазона аналитической ошибки и поэтому являются граничными.

Показано, что препарты экстракта имбиря также сохраняют стабильность в течение длительного периода времени. В противоположность этому необработанный экстракт имбиря демонстрирует характеристики, представленные в Таблице 4:

Таблица 4 Данные по стабильности для нестабилизированного экстракта имбиря; мониторинг в течение 8 недель оказался непригоден в свете этих результатов.
		Время [недели]
Исходный экстракт	Начало		8	Изменения
Содержание жгучих	11,2		9,0	- около 20%
веществ [%]
Отношение				Изменение
6-гингерол: 6-шогаол	3,1:1		0,8:1	соотношения на
				противоположное;
				перегруппировка

Кроме того, стабилизированные препараты экстракта имбиря, имеющие различные доли природного экстракта, были исследованы в отношении их температурной стабильности в течение 6 месяцев. Результаты представлены в Таблице 5 (В скобках указано отношение 6-гингерола к 6-шогаолу, представленное как величина измерения степени произошедшей перегруппировки).

Таблица 5 Результаты по содержанию жгучих веществ во время проведения стресс-теста стабилизированных препаратов экстракта имбиря в течение 6 месяцев.
Обозначение образца Температура	Содержание жгучих веществ	Соотношение 6-гингерол: 6-шогаол		Внешний вид через 6 месяцев
Обозначение образца Температура	Начальное значение	значение через 2 недели	значение через 6 месяцев	Внешний вид через 6 месяцев
30%-ный природный экстракт (Spir. Spiss.)
25°С/60% rF	4,34 (2,6:1)	4,26 (2,6:1)	4,19 (2,6:1)	порошкообразный
30°С/60% rF		4,23 (2,6:1)	4,17 (2,5:1)	порошкообразный
40°С/75% rF		4,18 (2,4:1)	4,17 (2,2:1)	слегка комковатый
49%-ный природный экстракт (Spir. Spiss.)
25°С/60% rF	9,00 (2,7:1)	8,59 (2,7:1)	8,70 (2,8:1)	комковатый
30°С/60% rF		8,44 (2,6:1)	8,61 (2,7:1)	спекшийся
40°С/75% rF		8,61 (2,7:1)	8,24 (2,3:1)	спекшийся
49%-ный природный экстракт (Oleosum^*)
25°С/60% rF	4,90 (6,1:1)	4,94 (5,9:1)	4,94 (5,8:1)	порошкообразный
30°С/60% rF		4,95 (5,8:1)	5,05 (5,7:1)	порошкообразный
40°С/75% rF		4,81 (5,6:1)	4,91 (4,6:1)	слегка комковатый
^* приготовлен путем экстракции с использованием сверхкритического диоксида углерода

Изменения стабильности в пределах диапазона от ±5 до ±10% считаются стабильными в фармацевтическом смысле для фармацевтически приемлемых ингредиентов. Независимо от действительных тестов при повышенной температуре и влажности в соответствии с указаниями ICH было установлено, что даже визуально препарат, имеющий повышенную долю природного экстракта 49%, проявляет тенденцию к образованию комков. Данная картина при увеличении температуры еще усиливается. Таким образом, этот препарат экстракта не пригоден для испытания в длительном стресс-тесте. Содержание жгучих веществ остается в пределах ±5%-ной границы для двух других препаратов экстракта имбиря, даже при повышенных температурах вплоть до значения для 6 месяцев. Таким образом, обеспечена успешная стабилизация.

Температурная стабильность необработанного экстракта и стабилизированного препарата экстракта имбиря представлена в Таблице 6, приведенной ниже:

Таблица 6 Тест на температурную стабильность в течение 24 часов (необработанный экстракт в сравнении со стабилизированным экстрактом).
Температуры	Экстракт Zingiberis e rhiz. spir. spiss. Природный экстракт, нестабилизированный	Препарат экстракта имбиря, стабилизированный Коллидоном 25. Доля природного экстракта 10,5% (Конкретные цифры рассчитаны по доле природного экстракта)
	Сумма 6-, 8- и 10-гингерола	Сумма 6-, 8- и 10-гингерола
Комнатная температура	13,3%	13,3%
40°С	13,2%	13,2%
50°С	13,2%	13,2%
60°С	12,3%	13,1%
70°С	11,5%	12,2%
	Отношение 6-гингерол/6-шогаол	Отношение 6-гингерол/6-шогаол
Комнатная температура	1,7:1	1,7:1
40°С	1,7:1	1,7:1
50°С	1,6:1	1,6:1
60°С	1,4:1	1,6:1
70°С	1,2:1	1,4:1

Данные результаты демонстрируют, что стабилизированный препарат экстракта даже при повышенных температурах обладает значительно улучшенными свойствами стабильности по сравнению со свойствами обычных нестабилизированных экстрактов имбиря. Это подтверждается более низкой тенденцией к разложению гингеролов и меньшим снижением отношения 6-гингерол/6-шогаол. Соответственно показано, что температуры до 40-50°С не являются проблематичными. Даже при одновременном тестировании нестабилизированный мягкий экстракт имбиря выдерживает кратковременный стресс в этом температурном диапазоне, таким образом, может быть выведена максимальная температурная нагрузка для мягкой первичной экстракции приблизительно 45°С. Известные температуры для экстракции из корней имбиря находятся в диапазоне от комнатной температуры до 90°С, причем до последнего значения в экстрактах не было описано никакого ухудшения качества (Govindarajan, V.S.: Crit. Rev. Food. Sci. Nutr. 17, 189-258, 1982). Однако недавно полученные факты подтверждают, что условия экстракции >50°С, обычные для экстракции в промышленных масштабах, таким образом, приводят к потере жгучих веществ и, следовательно, к фармацевтически недоброкачественному экстракту даже во время первичной экстракции из корней имбиря.

Результаты тестов в целом демонстрируют, что препараты экстракта по данному изобретению остаются стабильными в течение длительного периода времени до 18 месяцев и более. Неожиданно они также значительно более стабильны термически по сравнению с необработанными экстрактами. Температурное ограничение до максимального значения 45°С может быть установлено для мягкого контролирования процесса при приготовлении экстрактов имбиря, в особенности для первичной экстракции, которую еще осуществляют без добавления стабилизирующего вспомогательного агента. Таким образом, процесс протекает мягко и полностью (высокий выход фармацевтически приемлемых ингредиентов). Также предпочтительно для дополнительного контролирования процесса приготовления препарата экстракта имбиря в соответствии с данным изобретением использовать температуры максимум 45°С, поскольку тем самым может быть уменьшено разложение или снижение содержания фармацевтически приемлемых веществ.

Экстракция с использованием сверхкритического диоксида углерода представляет собой в равной степени мягкотемпературную обработку. Комбинация первичного экстракта, полученного этанольным/водным путем (вязкий экстракт), и его последующей экстракции с использованием сверхкритического диоксида углерода приводит к экстракту имбиря, который очень сильно обогащен жгучими веществами и эфирным маслом. В то же время соэкстрагирующиеся составляющие компоненты экстракта, которые не релевантны в плане эффективности, в основном удаляются, и в дальнейшем их содержание уменьшается.

Выход этих сопряженных стадий способа, первичной экстракции и экстракции CO₂, составляет приблизительно лишь 2-3%, основываясь на количестве получаемого лекарства, что соответствует нативному отношению лекарство-экстракт (ОЛЭ) приблизительно 33-50:1. С другой стороны, обычная прямая CO₂-экстракция Rhizome zingiberis приводит к выходу приблизительно 4%, что соответствует нативному ОЛЭ приблизительно 25:1.

Добавление захватывающего протоны вещества приводит к высокообогащенному стабилизированному препарату экстракта имбиря, который в противоположность однократной экстракции с использованием органических растворителей и прямой СО₂-экстракции представляет собой полностью фармацевтически новый материал.

Пример 3

Вязкий экстракт имбиря, полученный аналогично тому, как описано в Сравнительном примере 1, содержит 15,8% общих жгучих веществ и 15,1% эфирного масла (нативный ОЛЭ 12:1). Причем 10,0 кг вязкого экстракта абсорбируют на 10,0 кг кизельгура и экстрагируют с использованием 10 кг С02 на кг смеси. Безводный выход масляного экстракта имбиря составляет 34% исходя из применяемого экстракта. Получающийся в результате маслянистый экстракт (oleosum) имбиря содержит 22,7% общих жгучих веществ и 39,0% эфирного масла (нативный ОЛЭ 35:1).

15 г маслянистого экстракта имбиря разбавляют, используя >99% этанола, до содержания сухих веществ 20%. Перемешивание осуществляют в течение 30 минут до получения гомогенного раствора - Раствор 1.

85 г Коллидона 25 разбавляют при перемешивании >99% этанола до содержания сухих веществ 10%. В течение 30 минут осуществляют интенсивное перемешивание - Раствор 2.

Оба раствора объединяют по частям при перемешивании при комнатной температуре, при этом получается красно-коричневый прозрачный раствор. Перемешивание осуществляют в течение 30 минут и смесь осторожно концентрируют на роторном испарителе при максимальной температуре водяной бани 45°С. Полученный препарат экстракта имбиря упаривают до тех пор, пока в нем не будет растворителя, и сушат в сушильной камере при 45°С в вакууме. Получают бледно-желтый сыпучий порошок, в котором содержится приблизительно 3% жгучих веществ.

Пример 4

Готовят стабилизированный препарат экстракта имбиря по Примеру 2, содержащий 28%-ный природный экстракт имбиря, 63% Коллидона 25 и 9% высокодисперсного диоксида кремния. Твердую форму стабилизированного препарата экстракта имбиря, приготовленную в соответствии с данным изобретением, прессуют в таблетку, покрытую оболочкой.

Рецептура ядра таблетки имбиря, покрытой оболочкой, мг:

Препарат экстракта имбиря	303,57
Додецилсульфат натрия	8,80
Мальтодекстрин	79,23
Диоксид кремния	8,80
Порошок целлюлозы	11,00
Na-карбоксиметилкрахмал	22,00
Стеариновая кислота	6,60
Na-кросскармелоза	13,00

В Таблице 7 приведена информация о стабильности препаратов экстракта имбиря и приготовленных из них ядер таблеток с оболочкой.

Таблица 7 Сравнительная стабильность препаратов экстракта имбиря и ядер таблеток с оболочкой в течение 6 месяцев при 25°С (В скобках указано конкретное отношение 6-гингерола к 6-шогаолу, представленное как мера стабильности).
Обозначение	Аналитические	Начальное	6 месяцев
Образца	параметры	значение
Применяемый препарат экстракта имбиря	содержание жгучих веществ	7,12%	7,18%
Применяемый препарат экстракта имбиря	отношение 6-гингерол:6-шогаол	(6,9:1)	(7,0:1)
Таблетка имбиря с оболочкой (67% препарат имбиря)	содержание жгучих веществ	4,82%	4,74%
Таблетка имбиря с оболочкой (67% препарат имбиря)	отношение 6-гингерол:6-шогаол	(6,9:1)	(6,9:1)

Препарат экстракта по данному изобретению впервые обеспечивает для имбиря высокообогащенный стабильный фитофармакологический агент, который в твердой галеновой форме также обеспечивает постоянное терапевтическое качество.

Препарат имбиря в форме твердых желатиновых капсул

Препарат получают смешиванием ингредиентов и заполнением твердых желатиновых капсул, состоящих из 2-х частей, полученной смесью.

	мг/капсула
Препарат экстракта имбиря	250
Микрокристаллическая целлюлоза	125
Лактоза	123
Стеарат магния	2
	500

Claims

1. Стабильный препарат экстракта имбиря, содержащий экстракт имбиря и по меньшей мере один стабилизирующий вспомогательный агент, отличающийся тем, что он содержит сухой экстракт имбиря и поливинилпирролидон в качестве стабилизирующего вспомогательного агента, при этом отношение вспомогательного агента к природному экстракту составляет более чем 1,5:1.

2. Стабильный препарат экстракта имбиря по п.1, где отношение вспомогательного агента к природному экстракту составляет 1,5:1-9:1, и предпочтительно 3:1.

3. Стабильный препарат экстракта имбиря по п.1, имеющий по меньшей мере 1% жгучих веществ, предпочтительно 3-12% жгучих веществ, отношение [6]-гингерола к [6]-шогаолу по меньшей мере 2:1, предпочтительно от 3:1 до 8:1, по меньшей мере 1% эфирного масла, предпочтительно 5-15% (об./мас.), и по существу свободный от примесей афлатоксина, что соответствует условиям действующего распоряжения о запрете содержания афлотоксинов.

4. Способ приготовления стабильного препарата сухого экстракта имбиря, отличающийся тем, что включает экстракцию измельченных корней имбиря с получением раствора жидкого экстракта, концентрирование раствора жидкого экстракта с получением вязкого экстракта, разведение вязкого экстракта с получением раствора, добавление к указанному раствору раствора поливинилпирролидона в качестве стабилизирующего вспомогательного агента, причем отношение вспомогательного агента к природному экстракту составляет более чем 1,5:1, и упаривание и сушку препарата экстракта, полученного таким образом.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что стадии способа осуществляют при температуре не выше 45°С.

6. Способ по п.4, отличающийся тем, что стадии способа предпочтительно осуществляют при температуре от 35 до 45°С.

7. Способ по п.4, отличающийся тем, что в качестве экстрагирующего агента используют органический растворитель, чистую воду или их смесь или сверхкритический газ, такой как диоксид углерода.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что экстрагирующий агент представляет собой органический растворитель, выбранный из группы спиртов, имеющих С1-С4 атома углерода, из группы алифатических кетонов, имеющих С1-С5 атомов углерода, из группы алифатических углеводородов, из группы смесей водно-спиртовых растворителей от 1 до 99% (об./об.), из группы смесей растворителей воды и кетонов от 1 до 99% (об./об.).

9. Способ по п.4, отличающийся тем, что дополнительно включает концентрирование раствора жидкого экстракта.

10. Способ по п.4, отличающийся тем, что раствор жидкого экстракта подвергают концентрированию и дополнительной экстракции с использованием сверхкритического газа, такого как диоксид углерода.

11. Галеновый препарат, содержащий стабилизированный препарат экстракта имбиря по одному из пп.1-3 и дополнительные вспомогательные агенты, такие как диоксиды кремния, мальтодекстрины, стеараты магния, целлюлозы или карбоксиметилкрахмалы.

12. Галеновый препарат по п.11, представленный в любой форме капсул, таблеток и таблеток, покрытых оболочкой.

13. Применение стабилизированного препарата экстракта имбиря по одному из пп.1-3, галенового препарата по п.11 или 12 для лечения диспепсических заболеваний, симптомов морской болезни, в качестве противорвотного средства, в качестве противодиабетического агента, в качестве обезболивающего средства, лечения рвоты, связанной с беременностью или вызванной химиотерапией, для лечения заболеваний ревматического типа или в качестве пищевых добавок.