RU2286797C2 - Применение cd25-связывающих молекул для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта - Google Patents
Применение cd25-связывающих молекул для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта Download PDFInfo
- Publication number
- RU2286797C2 RU2286797C2 RU2002127800/15A RU2002127800A RU2286797C2 RU 2286797 C2 RU2286797 C2 RU 2286797C2 RU 2002127800/15 A RU2002127800/15 A RU 2002127800/15A RU 2002127800 A RU2002127800 A RU 2002127800A RU 2286797 C2 RU2286797 C2 RU 2286797C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- gastrointestinal tract
- disease
- inflammatory diseases
- basiliximab
- treatment
- Prior art date
Links
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 title claims abstract description 21
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 3
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 claims description 2
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 claims description 2
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 2
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 2
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PGHJZJNBFSOFNB-AFCXAGJDSA-N [(2r,3s,4r,5r)-5-(3-carbamothioyl-1,2,4-triazol-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl sulfamate Chemical compound N1=C(C(=S)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)O1 PGHJZJNBFSOFNB-AFCXAGJDSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 229950007856 mofetil Drugs 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 33
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 33
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 33
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 31
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 11
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 5
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 4
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 4
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 4
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 2
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 2
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- -1 for example Proteins 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 1
- IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 15-Deoxyspergualin Natural products NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108010032774 Interleukin-2 Receptor alpha Subunit Proteins 0.000 description 1
- 102000007351 Interleukin-2 Receptor alpha Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 206010049416 Short-bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 229950010231 brequinar Drugs 0.000 description 1
- PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N brequinar Chemical compound N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C(O)=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxyethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC[C@H](O)NC(=O)CCCCCCNC(N)=N BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229940115586 simulect Drugs 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A sucralfate Chemical compound O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A 0.000 description 1
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и касается средства для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Таким средством является представитель CD-25 связывающих молекул, базиликсимаб, который может применяться в комбинации с другим лекарственным средством, эффективным для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Преимущество изобретения заключается в применении известного вещества базиликсимаба для улучшения болезненного состояния желудочно-кишечного тракта. 2 н. и 7 з.п. ф-лы. 1 табл.
Description
Изобретение относится к применению СD25-связывающей молекулы для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного (ЖК) тракта.
Более конкретно одним из объектов настоящего изобретения является применение СD25-связывающей молекулы, содержащей по меньшей мере один антигенсвязывающий центр, который включает по меньшей мере одну область, содержащую гипервариабельные участки CDR1, CDR2 и CDR3, расположенные в указанном порядке; где CDR1 имеет аминокислотную последовательность Arg-Tyr-Trp-Met-His, CDR2 имеет аминокислотную последовательность Ala-Ile-Tyr-Pro-Gly-Asn-Ser-Asp-Thr-Ser-Tyr-Asn-Gln-Lys-Phe-Glu-Gly и CDR3 имеет аминокислотную последовательность Asp-Tyr-Gly-Tyr-Tyr-Phe-Asp-Phe; или ее близких эквивалентов для лечения воспалительных заболеваний ЖК тракта.
Лечение воспалительных заболеваний ЖК тракта включает контролируемое изменение или улучшение болезненного состояния и/или обусловленных болезнью осложнений, например, симптомов, а также контролируемое изменение или улучшение этиологических компонентов. Лечение включает также предотвращение клинического рецидива.
Воспалительные заболевания ЖК тракта включают хронические воспалительные заболевания кишечника, такие как синдром раздражения толстой кишки (СРТК), болезнь Крона, неспецифический язвенный колит и воспалительное заболевание кишечника, а также другие воспалительные нарушения и воспалительные заболевания ЖК тракта.
"СD25-связывающая молекула" обозначает любую молекулу, способную связываться с антигеном CD25 либо индивидуально, либо в сочетании с другими молекулами, в результате чего образуются высокоаффинные IL-2-рецепторы.
Предпочтительно применяют СD25-связывающую молекулу, содержащую по меньшей мере один антигенсвязывающий центр, который включает:
а) первую область, содержащую гипервариабельные участки CDR1, CDR2 и CDR3, расположенные в указанном порядке; где CDR1 имеет аминокислотную последовательность Arg-Tyr-Trp-Met-His, CDR2 имеет аминокислотную последовательность Ala-Ile-Tyr-Pro-Gly-Asn-Ser-Asp-Thr-Ser-Tyr-Asn-Gln-Lys-Phe-Glu-Gly и CDR3 имеет аминокислотную последовательность Asp-Tyr-Gly-Tyr-Tyr-Phe-Asp-Phe, и
б) вторую область, содержащую гипервариабельные участки CDR1', CDR2' и CDR3', расположенные в указанном порядке; где CDR1' имеет аминокислотную последовательность Ser-Ala-Ser-Ser-Ser-Ile-Ser-Tyr-Met-GIn, CDR2' имеет аминокислотную последовательность Asp-Thr-Ser-Lys-Leu-Ala-Ser и CDR3' имеет аминокислотную последовательность His-Gln-Arg-Ser-Ser-Tyr-Thr;
или ее близкие эквиваленты.
Если не указано иное, в контексте настоящего описания подразумевается, что любая полипептидная цепь представляет собой аминокислотную последовательность, которая начинается на N-конце и заканчивается на С-конце.
Если антигенсвязывающий центр содержит как первую, так и вторую области, то они могут располагаться или на одной и той же полипептидной молекуле или предпочтительно области могут располагаться на различных цепях, а именно первая область может представлять собой часть тяжелой цепи иммуноглобулина или ее фрагмента, а вторая область может представлять собой часть легкой цепи иммуноглобулина или ее фрагмента.
В соответствии с этим объектом изобретения является также применение СD25-связывающей молекулы, содержащей по меньшей мере один антигенсвязывающий центр, который включает либо первую область, имеющую аминокислотную последовательность, идентичную или практически идентичную последовательности, которая представлена в SEQ ID NO:1, описанной в заявке ЕР 449769, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки, причем указанная последовательность начинается с аминокислоты в положении 1 и заканчивается аминокислотой в положении 117, либо описанную выше первую область и вторую область, имеющую аминокислотную последовательность, идентичную или практически идентичную последовательности, которая представлена в SEQ ID NO:2, описанной в заявке ЕР 449769, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки, причем указанная последовательность начинается с аминокислоты в положении 1 и заканчивается аминокислотой в положении 104, для лечения воспалительных заболеваний ЖК тракта.
Более предпочтительно CD25-связывающую молекулу, предназначенную для применения согласно изобретению, выбирают из группы, включающей химерное антитело к CD25, которое содержит по меньшей мере
а) одну тяжелую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, включающие (I) вариабельную область, содержащую гипервариабельные участки CDR1, CDR2 и CDR3, расположенные в указанном порядке, и (II) константную область тяжелой цепи человеческого иммуноглобулина или ее фрагмент; где CDR1 имеет аминокислотную последовательность Arg-Tyr-Trp-Met-His, CDR2 имеет аминокислотную последовательность Ala-Ile-Tyr-Pro-Gly-Asn-Ser-Asp-Thr-Ser-Tyr-Asn-Gln-Lys-Phe-Glu-Gly и CDR3 имеет аминокислотную последовательность Asp-Tyr-Gly-Tyr-Tyr-Phe-Asp-Phe, и
б) одну легкую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, включающие (I) вариабельную область, содержащую гипервариабельные участки CDR1', CDR2' и CDR3', расположенные в указанном порядке, и (II) константную область тяжелой цепи человеческого иммуноглобулина или ее фрагмент; где CDR1' имеет аминокислотную последовательность Ser-Ala-Ser-Ser-Ser-Ile-Ser-Tyr-Met-Gin, CDR2' имеет аминокислотную последовательность Asp-Thr-Ser-Lys-Leu-Ala-Ser и CDR3' имеет аминокислотную последовательность His-Gln-Arg-Ser-Ser-Tyr-Thr;
и его близкие эквиваленты.
В альтернативном варианте СD25-связывающую молекулу, предназначенную для применения согласно изобретению, можно выбирать из группы, включающей одноцепочечную связывающую молекулу, которая содержит
а) первую область, содержащую гипервариабельные участки CDR1, CDR2 и CDR3, расположенные в указанном порядке, где гипервариабельные участки имеют аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:1, описанной в заявке ЕР 449769, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки,
б) вторую область, содержащую гипервариабельные участки CDR1', CDR2' и CDR3', расположенные в указанном порядке, где гипервариабельные участки имеют аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:2, описанной в заявке ЕР 449769, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки, и
в) пептидный линкер, который связывает либо N-конец первой области с С-концом второй области, либо С-конец первой области с N-концом второй области;
и ее непосредственные эквиваленты.
Хорошо известно, что в результате небольших изменений аминокислотной последовательности, таких как делеция, добавление или замена одной или нескольких аминокислот, можно получать аллельные формы исходного протеина, обладающие идентичными или практически идентичными свойствами, например антигенсвязывающими свойствами. В соответствии с этим понятие "ее близкие эквиваленты" относится
или к любой CD25-связывающей молекуле, имеющей одну область (молекула X)
(I) в которой гипервариабельные участки CDR1, CDR2 и CDR3 в целом гомологичны по меньшей мере на 80%, предпочтительно гомологичны по меньшей мере на 90%, более предпочтительно гомологичны по меньшей мере на 95% гипервариабельным участкам последовательности SEQ ID NO:1, описанной в заявке ЕР 449769, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки, и
(II) которая обладает способностью ингибировать связывание интерлейкина 2 (IL-2) с его рецептором практически с той же эффективностью, что и молекула-эталон, имеющая каркасные области, идентичные соответствующим областям молекулы X, но имеющая гипервариабельные участки CDR1, CDR2 и CDR3, идентичные соответствующим участкам последовательности SEQ ID NO:1, описанной в заявке ЕР 449769, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки последовательности SEQ ID NO:1;
или к любой CD25-связывающей молекуле, имеющей в связывающем центре по меньшей мере две области (молекула X')
(I) в которых гипервариабельные участки CDR1, CDR2, CDR3, CDR1', CDR2' и CDR3' в целом гомологичны по меньшей мере на 80%, предпочтительно гомологичны по меньшей мере на 90%, более предпочтительно гомологичны по меньшей мере на 95% гипервариабельным участкам последовательности SEQ ID NO:1, описанной в заявке ЕР 449769, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки, и
(II) которая обладает способностью ингибировать связывание интерлейкина 2 (IL-2) с его рецептором практически с той же эффективностью, что и молекула-эталон, имеющая каркасные области и константные области, идентичные соответствующим областям молекулы X', но имеющая гипервариабельные участки CDR1, CDR2, CDR3, CDR1', CDR2' и CDR3' идентичные соответствующим участкам последовательностей SEQ ID NO:1 и SEQ ID NO:2, описанных в заявке ЕР 449769, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Соответствие последнему указанному критерию можно легко оценивать с помощью различных методов анализа, описанных в заявке ЕР 449769, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Наиболее предпочтительной CD25-связывающей молекулой для применения согласно изобретению является прежде всего химерное антитело CD25, содержащее по меньшей мере:
а) одну тяжелую цепь, включающую вариабельную область, которая имеет аминокислотную последовательность, идентичную или практически идентичную последовательности, которая представлена в SEQ ID NO:1, описанной в заявке ЕР 449769, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки, причем указанная последовательность начинается с аминокислоты в положении 1 и заканчивается аминокислотой в положении 117, и константную область тяжелой цепи человеческого иммуноглобулина; и
б) одну легкую цепь, включающую вариабельную область, которая имеет аминокислотную последовательность, идентичную или практически идентичную последовательности, которая представлена в SEQ ID NO:2, описанной в заявке ЕР 449769, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки, причем указанная последовательность начинается с глутаминовой кислоты в положении 1 и заканчивается глутаминовой кислотой в положении 104, и константную область тяжелой цепи человеческого иммуноглобулина.
Константная область тяжелой цепи человеческого иммуноглобулина может относиться к γ1-, γ2-, γ3-, γ4-, μ-, α1-, α2-, δ- или ε-типу, предпочтительно γ-типу, более предпочтительно γ1-типу, при этом константная область легкой цепи человеческого иммуноглобулина может относиться к κ- или λ-типу (который включает λ1-, λ2- и λ3-подтипы), предпочтительно κ-типу. Аминокислотные последовательности всех этих константных областей приведены у Kabat и др., Sequences of Protein od Immunological Interest, US Department of Health and Human Services, Public Health Service, NIH.
Наиболее предпочтительной CD25-связывающей молекулой является базиликсимаб, этот продукт поступает в продажу под названием SIMULECT® от фирмы Novartis AG.
CD25-связывающие молекулы, предназначенные для применения согласно настоящему изобретению, можно получать с помощью методов, описанных, например, в ЕР 449769, в частности, в примерах 1-5 ЕР 449769; содержание патента включено в настоящее описание в качестве ссылки.
В ЕР 449769 указано, что CD25-связывающие молекулы благодаря своей активности, которую можно обнаружить, например, с помощью анализа, основанного на реакции лимфоцитов в смешанной культуре, можно применять для предупреждения или лечения случаев отторжения трансплантатов.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что CD25-связывающие молекулы обладают эффективностью при лечении воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта.
В соответствии с вышеизложенным объектами изобретения являются:
(I) Способ лечения воспалительного заболевания ЖК тракта у пациента, нуждающегося в таком лечении, который заключается в том, что пациенту вводят эффективное количество композиции, содержащей описанную выше СD25-связывающую молекулу.
(II) Способ лечения воспалительного заболевания ЖК тракта у пациента, нуждающегося в таком лечении, который заключается в том, что пациенту вводят, например, одновременно или последовательно эффективное количество
а) композиции, содержащей описанную выше СD25-связывающую молекулу, и
б) дополнительное лекарственное средство, обладающее эффективностью в отношении лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта.
(III) Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения согласно способам, описанным в пп.(I) - (II), которая содержит описанную выше СD25-связывающую молекулу и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
(IV) Описанная выше СD25-связывающая молекула, которую используют для получения лекарственного средства, предназначенного для применения согласно методу, описанному в п.(I) или (II).
(V) Комбинация терапевтических лекарственных средств, например, набор или упаковка, предназначенная для применения согласно любому из способов, описанных в п.(I) или (II), где комбинация включает описанную выше фармацевтическую композицию, содержащую СD25-связывающую молекулу, и кроме того, по меньшей мере одну фармацевтическую композицию, содержащую дополнительное лекарственное средство, обладающее эффективностью в отношении лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта.
Дозы, которые следует применять согласно изобретению, конечно, варьируются в зависимости, например, от конкретной применяемой CD25-связывающей молекулы, хозяина, пути введения и серьезности состояния, подлежащего лечению, а также от требуемого воздействия. В целом удовлетворительные результаты получают при использовании доз от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг. Введение можно осуществлять в виде однократной дозы или нескольких доз в течение промежутка времени, который можно устанавливать на основе промежутка времени, в течение которого проявляются клинические симптомы заболевания, или его можно осуществлять в профилактических целях для предупреждения возможного клинического рецидива, например, в дозе от приблизительно 5 до приблизительно 100 мг с промежутком от 1 дня до пяти недель, например, каждые 3-6 дней, до тех пор, пока не будет достигнуто контролируемое изменение или улучшение болезненного состояния. Предпочтительная схема приема лекарственного средства предусматривает введение 20 мг CD25-связывающей молекулы, например базиликсимаба, в день 0 и введение еще 20 мг в день 4. СD25-связывающую молекулу, как правило, вводят парентерально, например внутривенно, например в расположенную впереди локтя или другую периферическую вену. Альтернативный пример схемы приема лекарственного средства предусматривает внутривенное введение 40 мг каждые 28 дней до достижения контролируемого изменения или улучшения болезненного состояния.
Фармацевтические композиции по изобретению можно приготавливать обычным образом, как описано, например, в ЕР 449769, содержание которого включено в настоящее описание в качестве ссылки.
СD25-связывающую молекулу можно вводить в виде индивидуального действующего вещества или совместно с другими лекарственными средствами согласно схемам, предусматривающим модуляцию иммунной реакции, или с другими противовоспалительными агентами. Например, CD25-связывающую молекулу согласно изобретению можно применять в сочетании с циклоспоринами, рапамицинами или аскомицинами или их иммунодепрессантными аналогами, например циклоспорином А, циклоспорином G, FK-506, рапамицином и т.д.; кортикостероидами, например преднизоном; циклофосфамидом; азатиопреном; метотрексатом; солями золота, сульфасалазином, противомалярийными средствами, бреквинаром; лефлуномидом; мизорибином; микофеноловой кислотой; микофенолатом мофетила; 15-дезоксиспергуалином; другими иммунодепрессантными моноклональными антителами, например моноклональными антителами к рецепторам лейкоцитов, например, МНС, CD2, CD3, CD4, CD7, CD28, В7, CD40, CD45 или CD58 или их лигандами; или другими иммуномодуляторами, например CTLA4lg.
Если СD25-связывающую молекулу вводят совместно с дополнительным лекарственным веществом, то их можно упаковывать по отдельности в один контейнер, снабженный инструкцией, в которой описана процедура смешения или совместного введения. Примерами наборов являются, например, шприц с несколькими цилиндрами или двойная упаковка, содержащая раздельные стандартные дозы каждого из лекарственных средств.
Составы для внутривенных инфузий можно приготавливать следующим образом: лиофилизированные антитела смешивают и диспергируют в 100 мл стерильного забуференного физиологического раствора, содержащего 4,5 мас.% человеческого альбумина. Такую дисперсию в физиологическом растворе можно вводить пациентам либо путем внутривенной инъекции ударной дозы вещества (болюсная инъекция), либо путем внутривенной инфузий в течение 15 минут.
Результаты проведенных до настоящего времени исследований свидетельствуют о том, что введение CD25-связывающих молекул в рекомендованных дозах не вызывает нежелательных побочных действий. Наиболее предпочтительным и безопасным является базиликсимаб, который разрешен к применению FDA (Департамент по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств) США и поступает в продажу.
Возможность применения СВ25-связывающих молекул для лечения воспалительных заболеваний ЖК тракта можно оценивать на различных модельных системах с использованием животных, а также в клинических опытах, например таких, которые приведены ниже в настоящем описании. Так, например, способность СВ25-связывающих молекул уменьшать воспаление ободочной кишки можно продемонстрировать на модели ВЗК (воспалительное заболевание кишечника), полученной с использованием тринитробензолсульфоновой кислоты (ТНБС-модель).
ТНБС-модель с использованием крыс
ТНБС-модель представляет собой одну из стандартных моделей ВЗК, которую используют в научных целях при исследовании ВЗК (воспалительное заболевание кишечника), и она широко применяется при проведении опытов на грызунах (см., например, С.О. Elson и др.. Experimental models of Inflammatory Bowel Disease, Gastroenterology, 109: 1244-1367 и процитированные в этой работе ссылки). При использовании такой модели путем однократного введения ТНБС с помощью клизмы вызывают пролонгированную воспалительную реакцию в ободочной кишке (продолжительностью до 7 недель), которая является трансмуральной и сопровождается окислительным повреждением, о чем свидетельствует повышение миелопероксидазной (МПО) активности. Кроме того, воспаление характеризуется наличием дискретных областей острого некроза, воспаления и уплотнением мышечной ткани. Агенты, оказывающие противовоспалительное действие при лечении пациентов, страдающих ВЗК, являются эффективными при их применении в рассматриваемой модели. Хотя механизм, с помощью которого ТНБС вызывает воспалительную реакцию, неизвестен, предполагается, что он опосредуется иммунной системой.
Индукция колита
Самцов крыс линии Sprague-Dawley (весом 200-250 г) помещают в стандартные клетки (по 2 особи в клетку) и им дают корм для крыс и водопроводную воду ad libitum. После выдерживания в голодном состоянии в течение ночи крыс переносят в лабораторию и случайным образом разделяют на группы, которые подвергают различной обработке. Колит индуцируют путем внутриректального введения 0,5 мл раствора ТНБС (50 мг/кг в 50%-ном этаноле) с помощью шприца объемом 1 мл, присоединенного к полиэтиленовому катетеру длиной 5 см. Контрольным животным в те же моменты времени вводят физиологический раствор (0,9%-ный) или 1%-ную суспензию метилцеллюлозы.
Анализ ткани
Через 3 дня после введения ТНБС крыс умерщвляют, выделяют ободочную кишку и вскрывают ее путем разреза в продольном направлении. На сегментах ободочной кишки длиной 5 см проводят приближенную (грубую) оценку морфологических изменений с использованием следующей шкалы:
| Балл | Данные |
| 0 | повреждений нет |
| 1 | имеется одна область воспаления (красного цвета), язвы отсутствуют |
| 2 | имеются язвы, области воспаления отсутствуют |
| 3 | имеются язвы, имеется одна область воспаления |
| 4 | имеется более 2 язв, воспаление присутствует в одной области |
| 5 | имеется более 2 язв, область воспаления имеет размер > 1 см |
Регистрируют массы каждого из сегментов ободочной кишки длиной 5 см для оценки вызванного воспалением отека.
Режим доз
СD25-связывающие молекулы тестируют с использованием ТНБС-модели в дозе 1 мг/кг, которую вводят подкожно (s.c.) или перорально. Каждое из тестируемых соединений вводили путем s.c. инъекции за 1 ч до введения ТНБС. Крысам, использующимся в качестве контроля, вводят только физиологический раствор.
СD25-связывающие молекулы, как правило, уменьшают индуцированное ТНБС повреждение по сравнению с контролями.
Альтернативные модельные системы с использованием животных, которые можно применять для оценки способности молекул CD25 уменьшать воспаление ободочной кишки, включают модель ВЗК на мышах, основанную на использовании сульфата декстрана, а также другие модели, описанные у Elson с соавторами (см. выше).
Исследование возможности лечения болезни Крона
Возможность применения СD25-связывающей молекулы для лечения воспалительных заболеваний ЖК тракта продемонстрирована на приведенном ниже примере клинических исследований, в котором описано применение базиликсимаба для поддержания ремиссии болезни Крона.
В исследовании принимали участие 60 пациентов, страдающих болезнью Крона. Используются следующие критерии включения: возраст не менее 18 лет, имеется подтверждение того, что анамнез соответствует болезни Крона, которое получают либо на основе результатов стандартных рентгеновских исследований с использованием бария, макроскопической картины, выявленной при хирургическом вмешательстве, эндоскопического исследования, либо на основе патологических исследований, в том числе гистологических исследований.
Болезнь Крона (в том числе гистологические исследования)
В исследовании принимают участие пациенты, у которых за последние 4 года было по крайней мере два внезапных обострения болезни, причем одно происходило в течение последних 18 месяцев, или которые незадолго до исследования подвергались резекции. Ремиссию оценивают на основе индекса активности болезни Крона (КБАИ) (Best и др., Gastroenterology, 70: 439-444, 1976), в случае ремиссии к моменту начала исследований балл должен быть <150 и в течение предыдущих 30 дней не должно наблюдаться симптомов болезни.
В качестве критериев исключения принимаются следующие данные: проведенная ранее полная проктоколэктомия; синдром укороченной тонкой кишки; проведение более чем трех резекций за последние 10 лет; наличие хронического перианального заболевания, которое может оказывать влияние на результаты проводимого анализа; диагноз неспецифического язвенного колита; положительные результаты анализа стула в отношении патогенов (Salmonella, Shigella, Yersinia и Campylobacter), паразитов или токсина Clostridium difficile; злоупотребление алкоголем или лекарственными средствами; характеризующееся клиническими симптомами заболевание печени, неврологическое заболевание, заболевание эндокринной системы, почек или других основных систем, которые затрудняют осуществление протоколов или интерпретацию их результатов; любой случай заболевания раком (включая карциному базальных клеток или плоскоклеточный рак кожи); а также невозможность получить подтвержденное согласие. Пациентов исключают также в том случае, если они принимали иммунодепрессанты (азатиопрен, 6-меркаптопурин и циклоспорин) в течение последних 90 дней, кортикостероиды в течение последних 30 дней или мезаламин или метронидазол в течение последних 7 дней.
В процессе исследования специально исключают следующие лекарственные средства: кортикостероиды, вводимые перорально или ректально; препараты, содержащие мезаламин; аспирин или другие нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, иммунодепрессанты; наркотики за исключением кодеина или лоперамида, которые разрешены для лечения диареи; холестирамин, если их следует применять в течение продолжительного периода времени (>4 недель); сукралфат; Н2-блокаторы; а также омепразол или антациды и антибиотики, если их следует применять в течение периода времени >14 дней.
60 пациентов случайным образом разделяют на две группы: одной группе вводят базилимакс, а другой вводят плацебо.
Перед началом скрининга организовывают визит, в ходе которого получают подписанное согласие на участие в исследовании и пациентам раздают карты для ежедневного вычисления КБАИ. Проводят анализ истории болезни Крона и общих демографических данных; и отбирают образцы стула для выявления яиц, паразитов, чувствительности к различным культурам и С. difficile. Пациентов, имеющих КБАИ <150, возвращают в группу, в которой проводят оценку исходного состояния, которая заключается в изучении ежедневной записи в карте за последние 7 дней и вычислении КБАИ. Проводят физическое исследование; пациенты заполняют анкету, касающуюся качества жизни, т.е. анкету, касающуюся воспалительного заболевания кишечника (Inflammatory Bowel Disease Questionnairy (IBDQ) (Guyatt и др., Gastroenterology; 96: 804-810, 1989), а также проводят различные анализы, в том числе клинический анализ крови, скорости осаждения эритроцитов, проводят биохимическое исследование сыворотки (содержание глюкозы, мочевины, азота, креатинина, электролитов, кальция, фосфора, билирубина, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, общего протеина, альбумина, амилазы и липазы), а также анализ мочи.
Базиликсимаб вводят внутривенно в дозе 60 мг в день 0, 40 мг в день 90 и 40 мг в день 180. На 4, 12, 24, 36 и 48 неделе пациентов подвергают исследованию с целью оценки безопасности, эффективности лечения и излечения от заболевания.
Каждое исследование представляет собой врачебный осмотр, который включает оценку физического состояния, оценку качества жизни, повторные лабораторные анализы, а также исследование побочных действий. При каждом визите проводят оценку боли в области живота, наличия болезненных ощущений в области живота при дотрагивании или давлении или каловых масс, функциональную способность кишечника и состояние питания. В каждом случае рассчитывают КБАИ.
Основными характеристиками эффективности лечения являются продолжительность рецидива и период времени до наступления рецидива.
Считается, что лечение становится неэффективным или наступает рецидив, как только значение КБАИ впервые превышает 150, а также если абсолютные данные превышают исходные значения по меньшей мере на 60 пунктов.
У пациентов, которым вводят базиликсимаб, наблюдается выраженная тенденция к ремиссии болезни Крона по сравнению с пациентами, которым вводят плацебо.
Исследования возможности лечения неспецифического язвенного колита
Возможность применения СD25-связывающих молекул для лечения язвенных заболеваний может быть продемонстрирована в клинических опытах, аналогичных тем, которые описаны выше применительно к болезни Крона. Для таких опытов отбирают пациентов, у которых диагостирован неспецифический язвенный колит, при этом для оценки серьезности заболевания используют индекс Рахмиллевитца. Критерием исключения является индекс Рахмиллевитца <6, а также другие критерии, применяемые в случае болезни Крона. Используют режимы обработки, аналогичные тем, которые применяют при лечении болезни Крона. У пациентов, которым вводят СD25-связывающие молекулы, например базиликсимаб, наблюдается ослабление симптомов заболевания по сравнению с пациентами, которым вводят плацебо.
Claims (9)
1. Применение базиликсимаба для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта.
2. Применение по п.1, где воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта представляет собой синдром раздраженной толстой кишки (СРТК), болезнь Крона, неспецифический язвенный колит или воспалительное заболевание кишечника.
3. Применение по п.1 или 2, где базиликсимаб применяется в комбинации с другим лекарственным средством, которое является эффективным для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта.
4. Применение п.3, где лекарственным средством, которое является эффективным для лечения воспалительных заболеваний, выбирается из группы, включающей циклоспорин A, FK506, рапамицин, аскомицины, кортикостероды, микрофенольные кислоты, микрофенолат мофетила, 15-дезоксиспергуалин, CNLA4-Ig и иммуносупрессоры, представляющие собой моноклональные антитела, или их лиганды.
5. Применение по п.4, где моноклональные антитела представляют собой моноклональные антитела CD28, CD40 или CD45 или их смесь.
6. Фармацевтическая композиция, включающая базиликсимаб и фармацевтически приемлемые носители и растворители для применения согласно п.1 или 2.
7. Терапевтическая комбинация, включающая фармацевтическую композицию, включающую базиликсимаб и дополнительно включающую по меньшей мере одну фармацевтическую композицию, включающую дополнительное лекарственное вещество, эффективное для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта для применения согласно п.1 или 2.
8. Комбинация по п. 7, которая является набором или упаковкой, содержащей базиликсимаб и дополнительное лекарственное средство в отдельной дозируемой форме.
9. Комбинация по п.7 или 8, где дополнительное лекарственное средство, эффективное для лечения желудочно-кишечного тракта, определено в п.4 или 5.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0007911.1 | 2000-03-30 | ||
| GBGB0007911.1A GB0007911D0 (en) | 2000-03-30 | 2000-03-30 | Organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002127800A RU2002127800A (ru) | 2004-03-27 |
| RU2286797C2 true RU2286797C2 (ru) | 2006-11-10 |
Family
ID=9888901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002127800/15A RU2286797C2 (ru) | 2000-03-30 | 2001-03-28 | Применение cd25-связывающих молекул для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20050226872A1 (ru) |
| EP (1) | EP1268553A1 (ru) |
| JP (1) | JP2003528890A (ru) |
| KR (2) | KR20080079702A (ru) |
| CN (1) | CN1416432A (ru) |
| AU (2) | AU2001246516B2 (ru) |
| BR (1) | BR0109549A (ru) |
| CA (1) | CA2401249A1 (ru) |
| GB (1) | GB0007911D0 (ru) |
| HU (1) | HUP0301846A3 (ru) |
| IL (1) | IL151089A0 (ru) |
| NO (1) | NO20024579L (ru) |
| NZ (1) | NZ520547A (ru) |
| PL (1) | PL357014A1 (ru) |
| RU (1) | RU2286797C2 (ru) |
| SK (1) | SK13892002A3 (ru) |
| WO (1) | WO2001072845A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200207736B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2500427C2 (ru) * | 2010-07-15 | 2013-12-10 | Олег Ильич Эпштейн | Лекарственное средство для лечения функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта и способ лечения функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ20032672A3 (cs) * | 2001-04-06 | 2003-12-17 | University Of Bristol | CD25 vazebná molekula pro použití při prevenci nebo léčení některých nemocí u pacientů rezistentních na léčbu steroidy |
| EP2235536A4 (en) * | 2007-12-20 | 2011-05-04 | Lab Corp America Holdings | HER-2-DIAGNOSTIC PROCEDURE |
| ES2637411T3 (es) | 2008-12-01 | 2017-10-13 | Laboratory Corporation Of America Holdings | Métodos y ensayos para medir p95 Y/O p95 en una muestra y anticuerpos específicos para p95 |
| JP5746051B2 (ja) | 2009-01-15 | 2015-07-08 | ラボラトリー コーポレイション オブ アメリカ ホールディングス | Ｈｅｒ−３の測定による患者の反応を判定する方法 |
| JP2012515353A (ja) * | 2009-01-15 | 2012-07-05 | ラボラトリー コーポレイション オブ アメリカ ホールディングス | Ｈｅｒ−２発現の測定による患者の反応を判定する方法 |
| AU2012250872B2 (en) * | 2011-05-02 | 2017-07-13 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Formulation for anti-alpha4beta7 antibody |
| US10610104B2 (en) | 2016-12-07 | 2020-04-07 | Progenity, Inc. | Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems |
| EP3600416B1 (en) | 2017-03-30 | 2023-06-07 | Biora Therapeutics, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immune modulatory agent released using an ingestible device |
| US12227565B2 (en) | 2018-06-20 | 2025-02-18 | Biora Therapeutics, Inc. | Method of formulating a pharmaceutical composition comprising administering an immune modulator to the small intestine |
| US20230041197A1 (en) | 2018-06-20 | 2023-02-09 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunomodulator |
| WO2020106757A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Progenity, Inc. | Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract |
| CN115666704B (zh) | 2019-12-13 | 2025-09-26 | 比特比德科有限责任公司 | 用于将治疗剂递送至胃肠道的可摄取装置 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6013256A (en) * | 1996-09-24 | 2000-01-11 | Protein Design Labs, Inc. | Method of preventing acute rejection following solid organ transplantation |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT60768A (en) * | 1990-03-16 | 1992-10-28 | Sandoz Ag | Process for producing cd25 fixing molecules |
| JPH05244982A (ja) * | 1991-12-06 | 1993-09-24 | Sumitomo Chem Co Ltd | 擬人化ｂ−ｂ１０ |
| AU5728699A (en) * | 1998-07-27 | 2000-02-21 | Amlot, Peter Lloyd | Use of cd25 binding molecules in the treatment of rheumatoid arthritis or skin diseases |
-
2000
- 2000-03-30 GB GBGB0007911.1A patent/GB0007911D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-03-28 KR KR1020087020504A patent/KR20080079702A/ko not_active Ceased
- 2001-03-28 RU RU2002127800/15A patent/RU2286797C2/ru active
- 2001-03-28 EP EP01919404A patent/EP1268553A1/en not_active Withdrawn
- 2001-03-28 IL IL15108901A patent/IL151089A0/xx unknown
- 2001-03-28 WO PCT/EP2001/003541 patent/WO2001072845A1/en not_active Ceased
- 2001-03-28 AU AU2001246516A patent/AU2001246516B2/en not_active Ceased
- 2001-03-28 HU HU0301846A patent/HUP0301846A3/hu unknown
- 2001-03-28 PL PL01357014A patent/PL357014A1/xx unknown
- 2001-03-28 US US10/240,353 patent/US20050226872A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-28 AU AU4651601A patent/AU4651601A/xx active Pending
- 2001-03-28 NZ NZ520547A patent/NZ520547A/en unknown
- 2001-03-28 BR BR0109549-8A patent/BR0109549A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-28 CA CA002401249A patent/CA2401249A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-28 JP JP2001571776A patent/JP2003528890A/ja active Pending
- 2001-03-28 SK SK1389-2002A patent/SK13892002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-03-28 CN CN01806231A patent/CN1416432A/zh active Pending
- 2001-03-28 KR KR1020027009850A patent/KR20020084107A/ko not_active Ceased
-
2002
- 2002-09-24 NO NO20024579A patent/NO20024579L/no unknown
- 2002-09-26 ZA ZA200207736A patent/ZA200207736B/en unknown
-
2008
- 2008-02-29 US US12/074,083 patent/US20090041775A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6013256A (en) * | 1996-09-24 | 2000-01-11 | Protein Design Labs, Inc. | Method of preventing acute rejection following solid organ transplantation |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2500427C2 (ru) * | 2010-07-15 | 2013-12-10 | Олег Ильич Эпштейн | Лекарственное средство для лечения функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта и способ лечения функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20050226872A1 (en) | 2005-10-13 |
| IL151089A0 (en) | 2003-04-10 |
| PL357014A1 (en) | 2004-07-12 |
| ZA200207736B (en) | 2003-05-08 |
| AU2001246516B2 (en) | 2005-06-30 |
| CA2401249A1 (en) | 2001-10-04 |
| KR20020084107A (ko) | 2002-11-04 |
| CN1416432A (zh) | 2003-05-07 |
| JP2003528890A (ja) | 2003-09-30 |
| BR0109549A (pt) | 2003-06-10 |
| KR20080079702A (ko) | 2008-09-01 |
| WO2001072845A1 (en) | 2001-10-04 |
| HUP0301846A2 (hu) | 2003-09-29 |
| NO20024579D0 (no) | 2002-09-24 |
| NZ520547A (en) | 2005-04-29 |
| HUP0301846A3 (en) | 2010-07-28 |
| AU4651601A (en) | 2001-10-08 |
| SK13892002A3 (sk) | 2003-05-02 |
| GB0007911D0 (en) | 2000-05-17 |
| US20090041775A1 (en) | 2009-02-12 |
| EP1268553A1 (en) | 2003-01-02 |
| NO20024579L (no) | 2002-11-11 |
| RU2002127800A (ru) | 2004-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20090041775A1 (en) | Use of CD25 binding molecules in the treatment of inflammatory diseases of the gastro-intestinal tract | |
| JP2022105160A (ja) | 関節リウマチの治療における、又は、鎮痛剤としての使用のための抗体中和ｇｍ－ｃｓｆ | |
| JP2002502824A (ja) | 同種移植における補刺激遮断および混合キメラ現象 | |
| RU2723047C2 (ru) | Средство для лечения множественной миеломы (ММ) | |
| TW201902514A (zh) | Ｐｄ－１抗體與ｖｅｇｆ配體或ｖｅｇｆ受體抑制劑聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途 | |
| AU748533B2 (en) | Composition and method to prevent graft rejection and other counter-adaptive T lymphocyte mediated immune responses | |
| EA006314B1 (ru) | Способ ингибирования прогрессивного развития или стабилизации волчаночного нефрита | |
| AU2003247813C1 (en) | Method for the treatment of multiple sclerosis | |
| US20130078238A1 (en) | Methods and Compositions for Treating Hepatitis with Anti-CD3 Immune Molecule Therapy | |
| KR20190090894A (ko) | 관절염 치료 | |
| AU2001246516A1 (en) | Use of CD25 binding molecules in the treatment of inflammatory diseases of the gastro-intestinal tract | |
| JP2003528890A5 (ru) | ||
| ES2348984T3 (es) | Procedimientos de tratamiento de la aterosclerosis. | |
| CA2759231A1 (en) | Methods for monitoring the efficacy of anti-il-2r antibodies in multiple sclerosis patients | |
| JP3973360B2 (ja) | 関節リウマチまたは皮膚疾患の処置に使用するためのｃｄ２５結合分子 | |
| JPH07500330A (ja) | 関節のＴ細胞介在炎症の治療のためのＣＤｗ５２特異抗体 | |
| RU2025103940A (ru) | Антитела к tl1a для лечения язвенного колита и болезни крона | |
| RU2822135C2 (ru) | Способы лечения хронического резервуарного илеита | |
| EP4334351A1 (en) | Treatment for systemic lupus erythematosus using anti-baffr antibodies | |
| Fabre | Monoclonal anti lymphocyte antibodies as immunosuppressive reagents for clinical practice |