RU2285540C2 - METHOD FOR PRODUCTION OF Bordetella pertussis ANATOXIN - Google Patents
METHOD FOR PRODUCTION OF Bordetella pertussis ANATOXIN Download PDFInfo
- Publication number
- RU2285540C2 RU2285540C2 RU2005101243/13A RU2005101243A RU2285540C2 RU 2285540 C2 RU2285540 C2 RU 2285540C2 RU 2005101243/13 A RU2005101243/13 A RU 2005101243/13A RU 2005101243 A RU2005101243 A RU 2005101243A RU 2285540 C2 RU2285540 C2 RU 2285540C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- concentration
- supernatant
- toxoid
- sucrose
- sorption
- Prior art date
Links
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 title claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- SGNXVBOIDPPRJJ-PSASIEDQSA-N 1-[(1r,6r)-9-azabicyclo[4.2.1]non-4-en-5-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CCC[C@@H]2CC[C@H]1N2 SGNXVBOIDPPRJJ-PSASIEDQSA-N 0.000 title abstract 3
- 239000003948 anatoxin Substances 0.000 title abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 11
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims abstract description 8
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 claims abstract description 6
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims abstract description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims abstract description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 5
- MXMOFDISXOBSJM-BHACDBBJSA-N C[C@H](NC(=O)[C@@H](C)O[C@@H]1[C@@H](NC(C)=O)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1N)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(O)=O Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@@H](C)O[C@@H]1[C@@H](NC(C)=O)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1N)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(O)=O MXMOFDISXOBSJM-BHACDBBJSA-N 0.000 claims description 4
- 229950001715 glucosaminylmuramyl dipeptide Drugs 0.000 claims description 4
- 108700026361 glucosaminylmuramyl-2-alanine-D-isoglutamine Proteins 0.000 claims description 4
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 abstract description 4
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 abstract 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract 1
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 abstract 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical class OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- GCLGEJMYGQKIIW-UHFFFAOYSA-H sodium hexametaphosphate Chemical compound [Na]OP1(=O)OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])O1 GCLGEJMYGQKIIW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 235000019982 sodium hexametaphosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124832 acellular pertussis vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000000601 reactogenic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицинской микробиологии и может быть использовано для производства бесклеточной коклюшной вакцины.The invention relates to medical microbiology and can be used for the production of acellular pertussis vaccine.
Известен способ получения анатоксина Bordetella pertussis путем культивирования коклюшных бактерий в жидкой питательной среде, отделения супернатанта, выделения из него токсина с последующей детоксикацией формалином и сорбцией анатоксина на гидроокиси алюминия, токсин из супернатанта выделяют осаждением 3-7%-ным раствором гексаметафосфата натрия в присутствии 0,002-0,006 М растворов соляной, серной и трихлоруксусной кислот при рН 3,4-3,6, а детоксикацию токсина проводят в 8-12%-ном растворе сахарозы (RU 1369042, А 61 К 39/10, 1986 г.).There is a method of producing Bordetella pertussis toxoid by cultivating pertussis bacteria in a liquid nutrient medium, separating the supernatant, releasing toxin from it, followed by detoxification with formalin and sorption of the toxoid on aluminum hydroxide, toxin from the supernatant is isolated by precipitation with a 3-7% sodium hexametaphosphate solution in the presence of 0.002 -0.006 M solutions of hydrochloric, sulfuric and trichloroacetic acids at pH 3.4-3.6, and toxin detoxification is carried out in an 8-12% sucrose solution (RU 1369042, A 61 K 39/10, 1986).
Проблема получения высокоэффективных низкотоксичных вакцин для профилактики коклюшной инфекции остается актуальной, поскольку применяемая в практике корпускулярная вакцина обладает высокой реактогенностью, а бесклеточные коклюшные вакцины характеризуются выраженной протективной активностью и более низкой токсичностью.The problem of obtaining highly effective low-toxic vaccines for the prophylaxis of pertussis infection remains relevant, since the corpuscular vaccine used in practice is highly reactogenic, and acellular pertussis vaccines are characterized by pronounced protective activity and lower toxicity.
Повышение протективной активности бесклеточной коклюшной вакцины - одно из важных условий совершенствования этих препаратов.An increase in the protective activity of acellular pertussis vaccine is one of the important conditions for the improvement of these drugs.
Технический результат заявленного способа заключается в получении высокоактивного и низкотоксичного анатоксина Bordetella pertussis.The technical result of the claimed method is to obtain a highly active and low toxic toxoid Bordetella pertussis.
Для достижения указанного технического результата в способе получения анатоксина Bordetella pertussis путем культивирования коклюшных бактерий в жидкой питательной среде, отделения супернатанта, стабилизации его сахарозой, выделения из него токсического материала, детоксикацию токсического материала формалином и сорбцией анатоксина на геле гидроокиси алюминия, согласно изобретению после сорбции полученного анатоксина на геле гидроокиси алюминия сорбированный препарат соединяют с глюкозаминилмурамилдипептидом в концентрации 0,02-0,2%.In order to achieve the indicated technical result in the method for producing Bordetella pertussis toxoid by cultivating pertussis bacteria in a liquid nutrient medium, separating the supernatant, stabilizing it with sucrose, releasing toxic material from it, detoxifying the toxic material with formalin and sorption of the toxoid on an aluminum hydroxide gel according to the invention after sorption of the obtained toxoid on an aluminum hydroxide gel, the sorbed preparation is combined with glucosaminylmuramyl dipeptide at a concentration of 0.02-0.2%.
Кроме того, стабилизацию супернатанта осуществляют путем последовательного добавления сахарозы до концентрации 3-4% с последующим выдерживанием смеси при 4-10°С в течение 16-20 часов.In addition, the stabilization of the supernatant is carried out by successive addition of sucrose to a concentration of 3-4%, followed by maintaining the mixture at 4-10 ° C for 16-20 hours.
Сущность изобретения поясняется на следующих примерах выполнения способа.The invention is illustrated in the following examples of the method.
Пример 1. Штамм 475a Bordetella pertussis 1 фазы со среды Борде-Жангу (2-ой пассаж) инокулируют до концентрации 3,0 -3,5 МОЕ в 1 мл в матрацы, содержащие 150-200 мл жидкой питательной среды и культивируют при 35,5°С в течение 5 суток. Супернатант отделяют от микробных клеток центрифугированием при 12500 оборотов в минуту в течение 60 минут.Example 1. Strain 475a Bordetella pertussis of the 1st phase from the Borde-Zhangu medium (2nd passage) is inoculated to a concentration of 3.0-3.5 MOI in 1 ml in mattresses containing 150-200 ml of a liquid nutrient medium and cultivated at 35, 5 ° C for 5 days. The supernatant is separated from the microbial cells by centrifugation at 12,500 rpm for 60 minutes.
К 1 л супернатанта добавляют последовательно сахарозу до концентрации 3%. Смесь помещают в холодильник при 4-10°С в течение 16 часов. Затем к 1 л смеси приливают последовательно 50 мл 20% раствора гексаметафосфата натрия, 2 мл 2 Н соляной, 2 мл 2 Н серной кислот и рН смеси доводят до 3,4 2 Н трихлоруксусной кислотой (ТХУ). Осадок отделяют центрифугированием при 12500 об/мин в течение 60 минут и растворяют в 20 мл 0,07 М фосфатного буфера рН 7,5. К полученному препарату добавляют сахарозу до концентрации 10% и формалин до концентрации 0,4%. Детоксикацию препарата проводят в термостате при 37°С в течение 17 суток. Полученный анатоксин сорбируют на геле гидроокиси алюминия в концентрации 8 мкг белкового азота на 1 мг геля в 1 мл в течение 20 часов в холодильнике при 4-10°С. Сорбированный препарат соединяют с глюкозаминилмурамилдипептидом в концентрации 0,02%.Sucrose is added successively to 1 L of the supernatant to a concentration of 3%. The mixture was placed in a refrigerator at 4-10 ° C. for 16 hours. Then, 50 ml of a 20% solution of sodium hexametaphosphate, 2 ml of 2 N hydrochloric, 2 ml of 2 N sulfuric acid are successively poured into 1 L of the mixture, and the pH of the mixture is adjusted to 3.4 with 2 N trichloroacetic acid (TCA). The precipitate was separated by centrifugation at 12,500 rpm for 60 minutes and dissolved in 20 ml of 0.07 M phosphate buffer pH 7.5. Sucrose to a concentration of 10% and formalin to a concentration of 0.4% are added to the resulting preparation. Detoxification of the drug is carried out in a thermostat at 37 ° C for 17 days. The resulting toxoid is sorbed on an aluminum hydroxide gel at a concentration of 8 μg of protein nitrogen per 1 mg of gel in 1 ml for 20 hours in a refrigerator at 4-10 ° C. The sorbed preparation is combined with glucosaminylmuramyl dipeptide at a concentration of 0.02%.
Пример 2. Штамм 475a Bordetella pertussis 1 фазы со среды Борде-Жангу (2-ой пассаж) инокулируют до концентрации 3,0-3,5 МОЕ в 1 мл в матрацы, содержащие 150-200 мл жидкой питательной среды и культивируют при 35,5°С в течение 5 суток. Супернатант отделяют от микробных клеток центрифугированием при 12500 оборотов в минуту в течение 60 минут.Example 2. The strain 475a Bordetella pertussis phase 1 from the environment of Borde-Zhangu (2nd passage) is inoculated to a concentration of 3.0-3.5 MOU in 1 ml in mattresses containing 150-200 ml of liquid nutrient medium and cultivated at 35, 5 ° C for 5 days. The supernatant is separated from the microbial cells by centrifugation at 12,500 rpm for 60 minutes.
К 1 л супернатанта добавляют последовательно сахарозу до концентрации 4%. Смесь помещают в холодильник при 4-10°С в течение 20 часов. Затем к 1 л смеси приливают последовательно 50 мл 20% раствора гексаметафосфата натрия, 2 мл 2 Н соляной, 2 мл 2 Н серной кислоты и рН смеси доводят до 3,5 2 Н трихлоруксусной кислотой (ТХУ). Осадок отделяют центрифугированием при 12500 об/мин в течение 60 минут и растворяют в 20 мл 0,07 М фосфатного буфера рН 7,5. К полученному препарату добавляют сахарозу до концентрации 10% и формалин до концентрации 0,4%. Детоксикацию препарата проводят в термостате при 37°С в течение 17 суток. Полученный анатоксин сорбируют на геле гидроокиси алюминия в концентрации 8 мкг белкового азота на 1 мг геля в 1 мл в течение 20 часов в холодильнике при 4-10°С. Сорбированный препарат соединяют с глюкозаминилмурамилдипептидом в концентрации 0,2%.Sucrose is added successively to 1 l of the supernatant to a concentration of 4%. The mixture was placed in a refrigerator at 4-10 ° C for 20 hours. Then 50 ml of a 20% solution of sodium hexametaphosphate, 2 ml of 2 N hydrochloric, 2 ml of 2 N sulfuric acid are successively poured into 1 L of the mixture and the pH of the mixture is adjusted to 3.5 with 2 N trichloroacetic acid (TCA). The precipitate was separated by centrifugation at 12,500 rpm for 60 minutes and dissolved in 20 ml of 0.07 M phosphate buffer pH 7.5. Sucrose to a concentration of 10% and formalin to a concentration of 0.4% are added to the resulting preparation. Detoxification of the drug is carried out in a thermostat at 37 ° C for 17 days. The resulting toxoid is sorbed on an aluminum hydroxide gel at a concentration of 8 μg of protein nitrogen per 1 mg of gel in 1 ml for 20 hours in a refrigerator at 4-10 ° C. The sorbed preparation is combined with glucosaminylmuramyl dipeptide at a concentration of 0.2%.
Сравнительное изучение протективной активности анатоксинов, полученных предлагаемым и известным способами, показало, что препараты, полученные предлагаемым способом, были в 2 раза активнее препаратов, полученных известным способом. Средняя иммунизирующая доза (ED50) анатоксинов, полученных заявляемым способом, составляла 0,0992 (0,0830:0,1152) мкг белкового азота, а ED50 анатоксина, полученного известным способом составляла 0,2144 (0,1856:0,2432) мкг белкового азота.A comparative study of the protective activity of toxoids obtained by the proposed and known methods showed that the preparations obtained by the proposed method were 2 times more active than the preparations obtained by the known method. The average immunizing dose (ED 50 ) of the toxoids obtained by the claimed method was 0.0992 (0.0830: 0.1152) μg of protein nitrogen, and the ED 50 of the toxoids obtained in a known manner was 0.2144 (0.1856: 0.2432 ) μg protein nitrogen.
Различия были статистически достоверны при р>0,001.The differences were statistically significant at p> 0.001.
Индекс резистентности к заражению вирулентной культурой Bordetella pertussis мышей, иммунизированных анатоксином, приготовленньм по заявляемому способу, составил 7,9-9,34, а мышей, иммунизированных анатоксином, приготовленным известным способом, составлял 3,1, что свидетельствует о более высокой напряженности иммунитета, вызываемого анатоксином, приготовленным заявленным способом.The index of resistance to infection with a virulent culture of Bordetella pertussis mice immunized with the toxoid prepared by the present method was 7.9-9.34, and mice immunized with the toxoid prepared in a known manner was 3.1, which indicates a higher immunity, caused by toxoid prepared by the claimed method.
Анатоксин, полученный заявленным способом, в иммунизирующей дозе для человека не сенсибилизировал мышей к гистамину дигидрохлориду (гибель составляла 0%), а анатоксин, полученный известным способом, вызывал гибель 14,28% мышей после введения гистамина, что свидетельствует о более низкой токсичности анатоксина, полученного заявленным способом.The toxoid obtained by the claimed method, in an immunizing dose for humans, did not sensitize mice to histamine dihydrochloride (death was 0%), and the toxoid obtained in a known manner caused the death of 14.28% of mice after administration of histamine, which indicates a lower toxicity of toxoid, obtained by the claimed method.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2005101243/13A RU2285540C2 (en) | 2005-01-20 | 2005-01-20 | METHOD FOR PRODUCTION OF Bordetella pertussis ANATOXIN |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2005101243/13A RU2285540C2 (en) | 2005-01-20 | 2005-01-20 | METHOD FOR PRODUCTION OF Bordetella pertussis ANATOXIN |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005101243A RU2005101243A (en) | 2006-06-27 |
| RU2285540C2 true RU2285540C2 (en) | 2006-10-20 |
Family
ID=36714520
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005101243/13A RU2285540C2 (en) | 2005-01-20 | 2005-01-20 | METHOD FOR PRODUCTION OF Bordetella pertussis ANATOXIN |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2285540C2 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1297712A3 (en) * | 1980-09-12 | 1987-03-15 | Такеда Кемикал Индастриз,Лтд. (Фирма) | Method for producing bordetella pertussis anatoxin |
| SU1369042A1 (en) * | 1986-02-26 | 1995-08-09 | Центральный научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им.И.И.Мечникова | Method for obtaining bordetella pertussis anatoxin |
-
2005
- 2005-01-20 RU RU2005101243/13A patent/RU2285540C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1297712A3 (en) * | 1980-09-12 | 1987-03-15 | Такеда Кемикал Индастриз,Лтд. (Фирма) | Method for producing bordetella pertussis anatoxin |
| SU1369042A1 (en) * | 1986-02-26 | 1995-08-09 | Центральный научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им.И.И.Мечникова | Method for obtaining bordetella pertussis anatoxin |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2005101243A (en) | 2006-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100387618C (en) | Acellular pertussis vaccine and its preparation method | |
| EP1762246A1 (en) | Multivalent DTP-Polio vaccines | |
| EP1028750B1 (en) | Method for preparing multivalent vaccines | |
| JP2911603B2 (en) | A novel attenuated Pseudomonas aeruginosa strain | |
| HU185404B (en) | Process for preparing pertussis toxoide | |
| CN102238960B (en) | Process for production of vaccines | |
| US4220584A (en) | E. coli enterotoxin vaccine for veterinary and human use | |
| US4551429A (en) | Stimulation of antigen production by Bordetella pertussis | |
| US5578308A (en) | Glutaraldehyde and formalin detoxified bordetella toxin vaccine | |
| KR900007644B1 (en) | Method of cultivating pertussis bacteria, pertussis toxoid and pertussis vaccine | |
| KR101623994B1 (en) | Method of producing Japanese encephalitis vaccine stably storable over long time and use of the vaccine | |
| AU2018204879A1 (en) | Toxoid, compositions and related methods | |
| EP0515415B1 (en) | Novel vaccine and method therefor | |
| RU2285540C2 (en) | METHOD FOR PRODUCTION OF Bordetella pertussis ANATOXIN | |
| HK1004524B (en) | Novel vaccine and method therefor | |
| KR102543648B1 (en) | Vaccin composition containing inactivated Salmonella Gallinarum cells by the culture medium containing plantaricin of Lactobacillus plantarum for preventing or treating Fowl Typhoid | |
| RU2227746C1 (en) | Method for obtaining bordetella pertussis anatoxin | |
| ES2625011T3 (en) | Method of formulating a vaccine containing at least two antigens capable of adsorbing on aluminum oxyhydroxide | |
| US6214356B1 (en) | Use of adenylate cyclase or bacteria producing it as vaccines against bordetella | |
| KR102077701B1 (en) | Vaccin composition containing novel inactivated Salmonella Gallinarum whole cells for preventing or treating Fowl Typhoid | |
| JPWO2000023107A1 (en) | Vaccine preparations containing attenuated toxins | |
| Navruzshoeva et al. | Current trends in increasing the biological activity of vaccine strains of Bacillus anthracic | |
| KR102376876B1 (en) | Non-toxic Clostridium difficile toxin protein-fragments and uses thereof | |
| CN103861095B (en) | Containing the vaccine combination and its preparation method and application of mycoplasmal pneumonia of swine antigen and pig streptococcicosis antigen | |
| RU2540144C1 (en) | METHOD FOR OBTAINING ANATOXIN Bordetella pertussis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160121 |