[go: up one dir, main page]

RU2280453C2 - Стабилизированные препараты бривудина для местного применения - Google Patents

Стабилизированные препараты бривудина для местного применения Download PDF

Info

Publication number
RU2280453C2
RU2280453C2 RU2003121639/15A RU2003121639A RU2280453C2 RU 2280453 C2 RU2280453 C2 RU 2280453C2 RU 2003121639/15 A RU2003121639/15 A RU 2003121639/15A RU 2003121639 A RU2003121639 A RU 2003121639A RU 2280453 C2 RU2280453 C2 RU 2280453C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
iron oxide
oxide pigment
brivudine
titanium dioxide
pigment
Prior art date
Application number
RU2003121639/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003121639A (ru
Inventor
Ульрике ГЕЛЕРТ (DE)
Ульрике ГЕЛЕРТ
Карстен ГРЕГЕР (DE)
Карстен ГРЕГЕР
Райнхард ШМИТЦ (DE)
Райнхард Шмитц
Андреас ШРАДЕР (DE)
Андреас ШРАДЕР
Карл-Хайнц ШРАДЕР (DE)
Карл-Хайнц ШРАДЕР
Марк ВИШМАНН (DE)
Марк ВИШМАНН
Карло Альберто МАГГИ (IT)
Карло Альберто МАГГИ
Стефано МАНДЗИНИ (IT)
Стефано Мандзини
Беттина СТУБИНСКИ (DE)
Беттина СТУБИНСКИ
Original Assignee
Берлин-Хеми Аг
Менарини Ричерке С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Берлин-Хеми Аг, Менарини Ричерке С.П.А. filed Critical Берлин-Хеми Аг
Publication of RU2003121639A publication Critical patent/RU2003121639A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2280453C2 publication Critical patent/RU2280453C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине. Стабилизированная фармацевтическая композиция для местного лечения инфекций вируса ветряной оспы и вируса простого герпеса типа 1 содержит бривудин ((Е)-5-(2-бромвинил)-2'-дезоксиуридин) в качестве активного вещества и один или более чем один металлооксидный пигмент в концентрации 10-50 мас.% от массы композиции вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами. В качестве фотостабилизатора композиции применяют металлооксидные пигменты. Изобретение позволяет повысить стабильность композиции. 2 н. и 10 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к стабилизированным фармацевтическим композициям, содержащим противовирусное средство бривудин, и их применению при местном лечении инфекций вируса герпеса. Инфекции вируса герпеса у человека могут быть вызваны различными вирусами герпеса, наиболее распространенными являются вирус простого герпеса и вирус ветряной оспы. Существует также много вирусов герпеса животных.
Вирус простого герпеса типа 1 вызывает кожно-слизистые инфекции ротовой полости, которые могут приводить к латентной персистенции вируса и повторяющимся эпизодам губного герпеса (пузырьковый лишай). Хотя большинство эпизодов губного герпеса являются легкими, они часто вызывают психологический дистресс, а также физический дискомфорт и могут портить внешность в тяжелых случаях. Поскольку губной герпес также имеет риск передачи, существует необходимость в эффективном противовирусном лечении этого недуга.
Существует ряд противовирусных агентов, таких как ацикловир, фамцикловир, пенцикловир, бривудин и так далее, которые активны при лечении инфекций вируса герпеса у людей. Когда имеют место локальные проявления вирусных инфекций, может быть предпочтительно местное лечение.
Наиболее активные противовирусные агенты, то есть ацикловир, пенцикловир, фамцикловир, бривудин и так далее, - все демонстрируют сходные химические характеристики; действительно, их структуры сходны со структурами пуриновых и пиримидиновых оснований, которые составляют нуклеиновые кислоты. Противовирусная активность этих нуклеозидных аналогов основана на подавлении синтеза вирусной ДНК. Они фосфорилируются в инфицированной клетке ферментами, кодируемыми вирусом, и либо встраиваются в виде "ошибочных блоков" в вирусную ДНК, либо ингибируют вирусную ДНК непосредственно.
Бривудин, (Е)-5-(2-бромвинил)-2'-дезоксиуридин, является сильнодействующим противовирусным агентом для лечения инфекций вируса ветряной оспы (VZV) и вируса простого герпеса типа I (HSV-1). Его эффективность in vitro против VZV превосходит эффективность обоих ацикловира и пенцикловира (средняя ИК50 у 13 клинических VZV штаммов: 0,001 мкг/мл (бривудин), 0,2 мкг/мл (ацикловир) и 0,91 мкг/мл (пенцикловир)) (Andrei G., Snoeck R., Reymen D. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect,; 14; 318-319; 1995).
Более того, бривудин является сильнодействующим ингибитором репликации HSV-1 с эффективностью in vitro, превосходящей эффективность ацикловира и пенцикловира: на панели из 23 клинических HSV-1 штаммов доказано, что бривудин почти в два раза более эффективен по сравнению с ацикловиром (средняя ИК50: 0,52 мкг/мл (бривудин) против 0,92 мкг/мл (ацикловир)) (Andrei G., Snoeck R., Goubau Р.Eur. J.Clin. Microbiol. Infect; 11; 143-151; 1992). В двух подобных анализах в панели из 20 клинических изолятов пенцикловир показал среднюю ИК50 0,6 мкг/мл и 0,8 мкг/мл (Weinberg A., Bate B.J., Masters H.B. Antimicrob. Agents Chemother.; 36; 2037-2038; 1992).
Более ранние исследования преимущественно на HSV-1 лабораторных штаммах демонстрируют даже более низкую ИК50 бривудина, составляющую между 0,004 мкг/мл и 0,2 мкг/мл (в зависимости от вирусного штамма и клеточной системы) (De Clercq E., Descamps J., Verhelst G., J. Infect. Dis.; 141; 563-574; 1980; De Clercq E., Antimicrob. Agents Chemother.; 21; 661-663; 1982).
Некоторые патенты содержат идею, как приготовить фармацевтическую композоцию, содержащую противовирусный агент:
GB 1523865 описывает несколько примеров фармацевтических композиций, полезных для введения ацикловира посредством различных путей введения: перорального, парентерального, глазного или местного пути;
ЕР 44543 относится, в частности, к кожному пути введения и описывает некоторые препараты ацикловира, подходящие для нанесения на кожу в виде кремов на водной основе или, в частности, эмульсий типа масло в воде;
ЕР 948332 описывает фармацевтические композиции, подходящие для введения с помощью аппликатора для местного нанесения, содержащие ацикловир один либо с витамином А, для лечения губного герпеса;
ЕР 809498 описывает фармацевтические композиции, содержащие противовирусный агент, среди которых ацикловир или бривудин, вместе с противовоспалительным глюкокортикоидом;
DE 3706421 описывает фармацевтические композиции для местного лечения вируса герпеса, содержащие 5-этил-2'дезоксиуридин и мочевину;
ЕР 72137 относится, в частности, к производным 3-метил 3-галвинил-дезоксиуридина в лечении простого герпеса или ветряной оспы;
ЕР 104066, ЕР 95292, ЕР 95294 описывают производные 2'-дезоксиуридина для местного и системного лечения вирусов.
В GB 1601020 впервые заявлен бривудин, его синтез и его применение при лечении простого герпеса посредством различных путей.
В GB 2306324, являющемся наиболее близким аналогом, раскрыта композиция, включающая ацикловир и соединение цинка, в том числе оксид цинка, в форме мази для местного применения. Никакой информации о стабильности в отношении фотодеградации активного вещества в данной композиции в условиях местного применения нет.
В любом случае, доступная информация по известным фармацевтическим композициям не помогает в приготовлении стабильной фармацевтической композиции, содержащей бривудин, для местного введения.
Бривудин в действительности оказался особенно нестабильным в условиях, обычно используемых для местных препаратов. В этих условиях, как было обнаружено, бривудин претерпевает обширную фотодеградацию, что уменьшает концентрацию активного начала, снижая конечный эффект лечения и обуславливая значительное местное раздражение, которое может отвратить от применения фармацевтической композиции. Деградация бривудина была исследована в соответствии с руководством Международной Конференции по Гармонизации (ICH, International Conference on Harmonization) CPMP/ICH/279/95. Распакованные образцы бривудина, которые не содержали какого-либо стабилизатора, освещали в течение 9,6 часов с интенсивностью 49,5 Вт/м2 (доза: 475 Вт·ч/м2). Содержание бривудина снижалось от примерно 100% до примерно 70% после освещения. В то же самое время образцы показали увеличение известных и неизвестных примесей примерно на 30%.
Подходящий фотостабилизатор, в дополнение к предупреждению деградации активного вещества, должен обладать важными характеристиками, такими как отсутствие токсичности в диапазоне используемых концентраций, отсутствие нежелательных биологических активностей, низкая стоимость, физико-химические свойства, подходящие для промышленной обработки, отсутствие химического взаимодействия с другими ингредиентами препарата.
Многие фотостабилизаторы оказались неэффективными в стабилизации препарата бривудина для местного применения. Более того, информация о препаратах противовирусных агентов, сходных с бривудином, не помогла в решении проблемы фотодеградации бривудина в фармацевтических композициях для местного применения.
Неожиданно было обнаружено, что эта проблема может быть решена с использованием подходящих количеств металлоксидных пигментов.
Проводили исследования фотостабилизации, инкапсулируя активный ингредиент в циклодекстриновые комплексы (например, α-, β-, γ-циклодекстриновые комплексы) либо добавляя различные стабилизаторы. Использовали известные фотостабилизаторы, такие как антиоксиданты (например, пропилгаллат, альфа-липоновая кислота), химические УФ-фильтры (например, октилтриазон) и пигменты (диоксид титана, оксид цинка, желтый железооксидный пигмент).
Эффективность фотостабилизации тестировали путем определения содержания бривудина после 2 часов облучения УФ-лампой (доза 1 MED (минимальная эритемная доза), 24,8 Вт·ч/м2, УФА-свет). УФА-свет применяли непосредственно к крему без предварительной упаковки. Чем выше содержание неизмененного бризудина после облучения, тем лучше фотостабильность.
Без фотостабилизатора содержание бривудина снижалось после облучения до примерно 40% от первоначальной концентрации (100% соответствует концентрации 5% мас./мас. бривудина в тестируемом препарате). Инкапсулирование бривудина в циклодекстриновых комплексах, добавление анти-оксидантов (пропилгаллат, 0,02% мас./мас.) или химического УФ-фильтра (октилтриазон, 5% мас./мас.) приводило к содержанию бривудина между 30% и 60% от первоначальной концентрации. Лучшие результаты могли быть неожиданно получены с использованием пигментов, как, например, диоксида титана, железооксидного пигмента или оксида цинка. Диоксид титана в концентрации 20% мас./мас. приводил примерно к 85%-ному конечному содержанию бривудина. Желтый железооксидный пигмент в концентрации 20% мас./мас. также давал примерно 85%-ное содержание бривудина.
Исходя из этих результатов, можно заключить, что фотостабилизаторы металлоксидного типа значительно более эффективны в предупреждении фотодеградации бривудина.
Соответственно, задачей изобретения являются композиции бривудина для местного применения, стабилизированные в отношении фотодеградации с помощью пигментов металлоксидного типа. Примерами подходящих оксидов металлов являются диоксид титана, железооксидный пигмент и оксид цинка. Пигменты диоксид титана и железооксидный пигмент являются предпочтительными. Диоксид титана имеет белый цвет, в то время как желтый железооксидный пигмент дает крем, окрашенный в желтый цвет. Железооксидный пигмент может быть также с успехом использован в качестве красителя для титансодержащих белых кремов. Такие пигменты могут быть использованы отдельно или в комбинации.
Концентрации пигментов, способные давать эффект фотостабилизации, могут варьировать от 10 до 50% по массе от композиции, предпочтительно от 15 до 35%, более предпочтительно от 20 до 30% мас./мас. Содержание бривудина обычно варьирует от 0,3 до 8%, предпочтительно от 0,5 до 5% мас./мас.
Проводили тест с хориоаллантоисной мембраной на куриных яйцах (НЕТ/САМ тест) для определения потенциала раздражения препарата с имеющимся в продаже диоксидом титана (25% мас./мас.). Тест проводили после двух часов облучения УФ-лампой при 5 MED (124 Вт·ч/м2, УФА-свет). УФА-светом воздействовали непосредственно на крем без предварительной упаковки. В этих тестах на толерантность крем без пигмента оценивали как «умеренно раздражающий», в то время как крем, содержащий пигмент, оценивали как «слабо раздражающий». Результаты неожиданно продемонстрировали, что диоксид титана не только увеливает фотостабильность, но также снижает потенциал раздражения.
В соответствии с изобретением предпочтительные композиции для местного применения находятся в форме кремов типа М/В (масло в воде) или В/М (вода в масле), липогеля, гидрогеля или губной помады.
В целом, фармацевтические композиции для местного введения, содержащие бривудин, могут быть приготовлены в соответствии с известными способами, например, как описано в Remington's Pharmaceutical Science, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA (1985). Например, крем типа М/В может быть приготовлен по трехстадийной методике, которая включает эмульгирование, добавление пигмента и добавление активного ингредиента.
Примеры:
Пример 1: крем типа М/В:
Ингредиент Количество (г) на 100 г
Бривудин 1
Диоксид титана 25
Оксид алюминия 1,6
Диоксид кремния 0,1
Глицерин 0,4
Симетикон 0,5
Жидкий парафин, субжидк. 5
Пропиленгликоль 15
Белый вазелин 9
Полиоксиэтиленмоностеарат 2
Цетостеариловый спирт 1,5
Лимонная кислота 20% 0,6
Метил-4-гидроксибензоат 0,15
Бензалкония хлорид 0,2
Полидиметилсилоксан 0,2
Очищенная вода до 100
Итого: 100
Эксципиенты, составляющие масляную фазу (жидкий парафин, субжидк., полиоксиэтиленмоностеарат, цетостеариловый спирт, белый вазелин, полидиметилсилоксан, симетикон) плавят при температуре между 75°С и 80°С. Гидрофильную основу крема (лимонная кислота 20%, очищенная вода, пропиленгликоль (часть его количества), бензалкония хлорид, метил-4-гидроксибензоат) нагревают отдельно до температуры между 75°С и 80°С. Обе фазы объединяют в предварительно нагретом контейнере фармацевтического гомогенизатора. Смесь затем перемешивают и гомогенизируют при температуре между 75°С и 80°С и при низком давлении. Затем в кремовую основу добавляют эксципиенты диоксид титана, оксид алюминия, глицерин и диоксид кремния. Данную смесь перемешивают и гомогенизируют при температуре между 75°С и 80°С и при низком давлении. Затем крем охлаждают до комнатной температуры, поддерживая перемешивание и низкое давление.
Бривудин диспергируют в пропиленгликоле (оставшееся количество). Эту дисперсию добавляют в крем. Смесь перемешивают и гомогенизируют при температуре между 20°С и 30°С и при низком давлении.
Крем хранят защищенным от света в закрытых контейнерах до дальнейшей обработки.
Пример 2: препарат в форме губной помады:
Ингредиент Количество (г) на 100 г
Бривудин 5
Диоксид титана 20
Глицерилмоностеарат 10
Эфир глицерина и С10-С18-жирных кислот 20
Пропиленгликоль 15
Триглицерид каприловой кислоты и/или Триглицерид каприновой кислоты 15
Белый воск 4
Диглицериновый эфир каприловой, каприновой, изостеариновой, адипиновой кислоты 11
Итого: 100
Пример 3: липогель:
Ингредиент Количество (г) на 100 г
Бривудин 5
Парафин пержидкий 34
Изопропилмиристат 25
Диоксид кремния 6,25
Сорбитанмоноолеат 3
Диоксид титана 16,25
Оксид алюминия 5,125
Желтый железооксидный пигмент 2,1
Красный железооксидный пигмент 0,6
Черный железооксидный пигмент 0,3
Глицерин 2,375
Итого: 100
Пример 4: эмульсия типа В/М:
Ингредиент Количество (г) на 100 г
Бривудин 0,5
Оксид цинка 10
Диоксид титана 10
Парафин, субжидкий 15
Пропиленгликоль 8
Белый вазелин 6
Ланолин 5
Сорбитанмоноолеат 3
Белый воск 1,5
Стеарат цинка 1,0
Стеарат магния 1,0
Метил-4-гидроксибензоат 0,15
Бензалкония хлорид 0,2
Пропилгаллат 0,02
Лимонная кислота 20% 0,6
Очищенная вода до 100
Итого: 100
Пример 5: гидрогель:
Ингредиент Количество (г) на 100 г
Бривудин 5
Диоксид титана 21,25
Оксид алюминия 1,25
Диоксид кремния 0,125
Глицерин 2,375
Желтый железооксидный пигмент 3,25
Красный железооксидный пигмент 1,25
Черный железооксидный пигмент 0,5
Пропиленгликоль 20
Парафин, субжидкий 5
Изопропил миристат 5
Цетиловый спирт 3
Полиоксиэтиленмоностеарат 0,8
Гидроксиэтилцеллюлоза 0,3
Лимонная кислота сколько требуется
Очищенная вода до 100
Итого: 100
Пример 6: эмульсия типа В/М:
Ингредиент Количество (г) на 100 г
Бривудин 5
Диоксид титана 22,5
Парафин, субжидкий 15
Пропиленгликоль 10,5
Белый вазелин 6
Ланолин 5
Сорбитанмоноолеат 3
Белый воск 1,5
Стеарат цинка 1
Стеарат магния 1
Метил-4-гидроксибензоат 0,15
Бензалкония хлорид 0,2
Пропилгаллат 0,02
Очищенная вода До 100
Итого: 100
Пример 7: гидрогель:
Ингредиент Количество (г) на 100 г
Бривудин 1
Диоксид титана 27
Пропиленгликоль 15
Парафин, субжидкий 5
Изопропилмиристат 5
Цетиловый спирт 3
Полиоксиэтиленмоностеарат 0,8
Гидроксиэтилцеллюлоза 0,3
Метил-4-гидроксибензоат 0,15
Бензалкония хлорид 0,2
Лимонная кислота сколько требуется
Очищенная вода до 100
Итого: 100
Пример 8: липогель:
Ингредиент Количество (г) на 100 г
Бривудин 2
Желтый железооксидный пигмент 0,75
Красный железооксидный пигмент 0,15
Черный железооксидный пигмент 0,1
Изопропилмиристат 24
Диоксид титана 15
Парафин, субжидкий 15
Пропиленгликоль 15
Белый вазелин 12
Оксид цинка 5
Диоксид кремния 5
Сорбитантриолеат 3
Белый воск 3
Итого: 100
Пример 9: крем типа М/В:
Ингредиент Количество (г) на 100 г
Бривудин 5
Оксид цинка 10
Диоксид титана 10
Оксид алюминия 0,6
Диоксид кремния 0,032
Глицерин 0,1
Желтый железооксидный пигмент 2,6
Красный железооксидный пигмент 1
Черный железооксидный пигмент 0,4
Пропиленгликоль 20
Белый вазелин 10
Жидкий парафин, субжидк. 6
Полиоксиэтиленмоностеарат 3
Цетостеариловый спирт 2
Лимонная кислота 20% 0,6
Полидиметилсилоксан 0,5
Очищенная вода до 100
Итого: 100
Пример 10: крем типа М/В:
Ингредиент Количество (г) на 100 г
Бривудин 2
Диоксид титана 21,27
Оксид алюминия 1,38
Диоксид кремния 0,07
Глицерин 0,28
Желтый железооксидный пигмент 1,4
Красный железооксидный пигмент 0,4
Черный железооксидный пигмент 0,2
Пропиленгликоль 20
Белый вазелин 9
Жидкий парафин, субжидк. 5
Полиоксиэтиленмоностеарат 3
Цетостеариловый спирт 2
Лимонная кислота 20% 0,8
Полидиметилсилоксан 0,3
Очищенная вода до 100
Итого: 100
Эксципиенты, составляющие масляную фазу (жидкий парафин субжидк., полиоксиэтиленмоностеарат, цетостеариловый спирт, белый вазелин, полидиметилсилоксан) плавят при температуре между 75°С и 80°С. Гидрофильную основу для крема (лимонная кислота 20%, очищенная вода, пропиленгликоль (часть количества)) нагревают отдельно до температуры между 75°С и 80°С. Обе фазы объединяют в предварительно нагретом контейнере фармацевтического гомогенизатора. Смесь затем перемешивают и гомогенизируют при температуре между 75°С и 80°С и при низком давлении. Затем в основу для крема добавляют эксципиенты диоксид титана, желтый железооксидный пигмент, черный железооксидный пигмент, красный железооксидный пигмент, оксид алюминия, глицерин и диоксид кремния. Данную смесь перемешивают и гомогенизируют при температуре между 75°С и 80°С и при низком давлении. Затем крем охлаждают до комнатной температуры, поддерживая перемешивание и низкое давление.
Бривудин диспергируют в пропиленгликоле (оставшееся количество). Эту дисперсию добавляют в крем. Смесь перемешивают и гомогенизируют при температуре между 20°С и 30°С и при низком давлении.
Крем хранят защищенным от света в закрытых контейнерах до дальнейшей обработки.
Тест на фотостабильность
Тест на фотостабильность осуществляли с использованием SUNTEST CPS+instrument (Atlas). Используемые параметры облучения были следующими:
Энергия (время) облучения: 8,9 Дж/см2 (67 мин)
Диапазон длин волн: 320-800 нм
Стабилизирующий агент Концентрация, % Содержание бривудина после облучения, %
нет   40
Пропилгаллат 0,02 30
UvinulT-150 5 60
Циклодекстрины   60
Диоксид титана+оксид цинка 5+5 65
Диоксид титана 10 70
Диоксид титана 20 90
Диоксид титана 40 95
Желтый железооксидный пигмент 20 85
Диоксид титана+оксиды железа (желтый, красный, черный) 23+2 (1,4+0,4+0,2) 98,3

Claims (12)

1. Стабилизированная фармацевтическая композиция для местного лечения инфекций вируса ветряной оспы и вируса простого герпеса типа 1, содержащая бривудин ((Е)-5-(2-бромвинил)-2'-дезоксиуридин) в качестве активного вещества и один или более чем один металлоксидный пигмент в концентрации 10-50 мас.% от массы композиции вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где концентрация оксида металла составляет 15-35 мас.% от массы композиции.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, где указанная концентрация составляет 20-30 мас.% от массы композиции.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где пигмент выбран из группы, состоящей из диоксида титана, железооксидного пигмента и оксида цинка.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, где железооксидный пигмент является желтым, красным или черным.
6. Фармацевтическая композиция по п.4, где пигмент представляет собой диоксид титана или желтый железооксидный пигмент.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая 0,3-8 мас.% бривудина от массы композиции.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, содержащая 0,5-5 мас.% бривудина от массы композиции.
9. Фармацевтическая композиция по п.1, которая находится в форме крема типа масло в воде (М/В) или типа вода в масле (В/М), губной помады, липогеля, гидрогеля.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, которая выбрана из группы, состоящей из
1) крема типа М/В, содержащего бривудина 1%, диоксида титана 25%, оксида алюминия 1,6%, диоксида кремния 0,1%, глицерина 0,4%, симетикона 0,5%, жидкого парафина, субжидкого (Paraffin oil, subliqu.) 5%, пропиленгликоля 15%, белого вазелина 9%, полиоксиэтиленмоностеарата 2%, цетостеарилового спирта 1,5%, лимонной кислоты (20%) 0,6%, метил-4-гидроксибензоата 0,15%, бензалкония хлорида 0,2%, полидиметилсилоксана 0,2%, воды до 100%;
2) препарата в форме губной помады, содержащего бривудина 5%, диоксида титана 20%, глицерилмоностеарата 10%, эфира глицерина и С10-С18-жирных кислот 20%, пропиленгликоля 15%, триглицерида каприловой кислоты и/или триглицерида каприновой кислоты 15%, белого воска 4%, диглицеринового эфира каприловой, каприновой, изостеариновой, адипиновой кислот 11%;
3) липогеля, содержащего бривудина 5%, парафина пержидкого (Paraffinum perliquidum) 34%, изопропилмиристата 25%, диоксида кремния 6,25%, сорбитанмоноолеата 3%, диоксида титана 16,25%, оксида алюминия 5,125%, желтого железооксидного пигмента 2,1%, красного железооксидного пигмента 0,6%, черного железооксидного пигмента 0,3%, глицерина 2,375%;
4) эмульсии типа В/М, содержащей бривудина 0,5%, оксида цинка 10%, диоксида титана 10%, парафина субжидкого (Paraffinum subliquidum) 15%, пропиленгликоля 8%, белого вазелина 6%, ланолина 5%, сорбитанмоноолеата 3%, белого воска 1,5%, стеарата цинка 1,0%, стеарата магния 1,0%, метил-4-гидроксибензоата 0,15%, бензалкония хлорида 0,2%, пропилгаллата 0,02%, лимонной кислоты (20%) 0,6%, воды до 100%;
5) гидрогеля, содержащего бривудина 5%, диоксида титана 21,25%, оксида алюминия 1,25%, диоксида кремния 0,125%, глицерина 2,375%, желтого железооксидного пигмента 3,25%, красного железооксидного пигмента 1,25%, черного железооксидного пигмента 0,5%, пропиленгликоля 20%, парафина субжидкого (Paraffinum subliquidum) 5%, изопропилмиристата 5%, цетилового спирта 3%, полиоксиэтиленмоностеарата 0,8%, гидроксиэтилцеллюлозы 0,3%, лимонной кислоты и воды до 100%;
6) эмульсии типа В/М, содержащей бривудина 5%, диоксида титана 22,5%, парафина субжидкого (Paraffinum subliquidum) 15%, пропиленгликоля 10,5%, белого вазелина 6%, ланолина 5%, сорбитанмоноолеата 3%, белого воска 1,5%, стеарата цинка 1%, стеарата магния 1%, метил-4-гидроксибензоата 0,15%, бензалкония хлорида 0,2%, пропилгаллата 0,02%, воды до 100%;
7) гидрогеля, содержащего бривудина 1%, диоксида титана 27%, пропиленгликоля 15%, парафина субжидкого (Paraffinum subliquidum) 5%, изопропилмиристата 5%, цетилового спирта 3%, полиоксиэтиленмоностеарата 0,8%, гидроксиэтилцеллюлозы 0,3%, метил-4-гидроксибензоата 0,15%, бензалкония хлорида 0,2%, лимонной кислоты и воды до 100%;
8) липогеля, содержащего бривудина 2%, желтого железооксидного пигмента 0,75%, красного железооксидного пигмента 0,15%, черного железооксидного пигмента 0,1%, изопропилмиристата 24%, диоксида титана 15%, парафина субжидкого (Paraffinum subliquidum) 15%, пропиленгликоля 15%, белого вазелина 12%, оксида цинка 5%, диоксида кремния 5%, сорбитантриолеата 3%, белого воска 3%;
9) крема типа М/В, содержащего бривудина 5%, оксида цинка 10%, диоксида титана 10%, оксида алюминия 0,6%, диоксида кремния 0,032%, глицерина 0,1%, желтого железооксидного пигмента 2,6%, красного железооксидного пигмента 1%, черного железооксидного пигмента 0,4%, пропиленгликоля 20%, белого вазелина 10%, жидкого парафина, субжидкого (subliqu.) 6%, полиоксиэтиленмоностеарата 3%, цетостеарилового спирта 2%, лимонной кислоты (20%) 0,6%, полидиметилсилоксана 0,5%, воды до 100%;
10) крема типа М/В, содержащего бривудина 2%, диоксида титана 21,27%, оксида алюминия 1,38%, диоксида кремния 0,07%, глицерина 0,28%, желтого железооксидного пигмента 1,4%, красного железооксидного пигмента 0,4%, черного железооксидного пигмента 0,2%, пропиленгликоля 20%, белого вазелина 9%, жидкого парафина, субжидкого (subliqu.) 5%, полиоксиэтиленмоностеарата 3%, цетостеарилового спирта 2%, лимонной кислоты (20%) 0,8%, полидиметилсилоксана 0,3%, воды до 100%.
11. Применение металлоксидных пигментов в качестве фотостабилизатора для препаратов бривудина для местного применения.
12. Применение по п.11 одного или более чем одного пигмента, выбранного из группы, состоящей из диоксида титана, железооксидного пигмента и оксида цинка.
RU2003121639/15A 2001-01-17 2002-01-10 Стабилизированные препараты бривудина для местного применения RU2280453C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01100968 2001-01-17
EP01100968.5 2001-01-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003121639A RU2003121639A (ru) 2005-02-10
RU2280453C2 true RU2280453C2 (ru) 2006-07-27

Family

ID=8176229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003121639/15A RU2280453C2 (ru) 2001-01-17 2002-01-10 Стабилизированные препараты бривудина для местного применения

Country Status (28)

Country Link
US (1) US20040087602A1 (ru)
EP (1) EP1365772A2 (ru)
JP (1) JP2004519460A (ru)
KR (1) KR20030070109A (ru)
CN (1) CN1236777C (ru)
AR (1) AR035530A1 (ru)
AU (1) AU2002244642B2 (ru)
BG (1) BG107988A (ru)
BR (1) BR0206478A (ru)
CA (1) CA2434743A1 (ru)
CZ (1) CZ20031912A3 (ru)
EE (1) EE200300322A (ru)
HR (1) HRP20030559A2 (ru)
HU (1) HUP0302741A3 (ru)
IL (1) IL156933A0 (ru)
MA (1) MA26266A1 (ru)
MX (1) MXPA03006307A (ru)
MY (1) MY136633A (ru)
NO (1) NO20033206D0 (ru)
PE (1) PE20020818A1 (ru)
PL (1) PL365741A1 (ru)
RU (1) RU2280453C2 (ru)
SK (1) SK8992003A3 (ru)
TN (1) TNSN03036A1 (ru)
UA (1) UA80673C2 (ru)
WO (1) WO2002056913A2 (ru)
YU (1) YU57103A (ru)
ZA (1) ZA200305437B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005046769A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-05 Berlin-Chemie Ag Lichtstabile, brivudinhaltige pharmazeutische Formulierung zur Behandlung von Augenherpes (Herpes Ophthalmicus)
FR2936706B1 (fr) * 2008-10-08 2010-12-17 Oreal Composition cosmetique contenant un derive de dibenzoylmethane et un compose dithiolane ; procede de photostabilisation du derive de dibenzoylmethane
KR20110117133A (ko) * 2009-01-29 2011-10-26 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 내핵을 갖는 구강 내 붕괴 정
CA2980097C (en) * 2015-03-19 2019-10-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Solid preparation containing colorant
CN104988791A (zh) * 2015-06-25 2015-10-21 广东义晟实业有限公司 一种抗病毒添加剂及添加该添加剂的胶水和uv漆

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0072137A1 (en) * 1981-08-01 1983-02-16 Beecham Group Plc Antiviral deoxyuridine compounds
HU196038B (en) * 1987-08-07 1988-09-28 Mta Koezponti Kemiai Kutato In Process for producing antiherpetic pharmaceutics for external use, containing 5-isopropyl-2'-beta-deoxy-uridine
DE4122337A1 (de) * 1991-07-05 1993-01-14 Cedona Pharm Bv Pharmazeutische zubereitung
FR2737118B1 (fr) * 1995-07-28 1997-09-05 Oreal Composition dermatologique ou pharmaceutique, procede de preparation et utilisation
GB9521454D0 (en) * 1995-10-19 1995-12-20 Kappa Pharmaceuticals Ltd Compositions for the treatment of conditions caused by herpes virus
US6558710B1 (en) * 1999-06-14 2003-05-06 Helen Rebecca Godfrey Topical zinc compositions and methods of use
DE10162593A1 (de) * 2001-12-19 2003-07-03 Menarini Ricerche Spa Stabilisierte topische Brivudin-Formulierungen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Desai D.S. et al. Photo-stabilization of the tablets of antiviral drug SQ 32756 13V-ARAU and nifedipine by incorporation of synthetic iron oxides. AAPS (American association of pharmaceutical scientists) Sixth annual meeting and exposition. Washington, D.C., USA, November 17-21, 1991. Pharm. Res. (N Y). (1991) 8 (10 Suppl), S 176, XP 001080067. *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200305437B (en) 2004-07-15
UA80673C2 (en) 2007-10-25
MA26266A1 (fr) 2004-09-01
KR20030070109A (ko) 2003-08-27
SK8992003A3 (en) 2003-11-04
EP1365772A2 (en) 2003-12-03
HUP0302741A2 (hu) 2003-11-28
WO2002056913A3 (en) 2002-11-07
EE200300322A (et) 2003-10-15
CN1486185A (zh) 2004-03-31
MY136633A (en) 2008-11-28
HUP0302741A3 (en) 2007-06-28
PL365741A1 (en) 2005-01-10
HRP20030559A2 (en) 2005-06-30
NO20033206L (no) 2003-07-15
WO2002056913A2 (en) 2002-07-25
BR0206478A (pt) 2003-12-30
MXPA03006307A (es) 2003-09-16
NO20033206D0 (no) 2003-07-15
JP2004519460A (ja) 2004-07-02
TNSN03036A1 (en) 2005-04-08
US20040087602A1 (en) 2004-05-06
AR035530A1 (es) 2004-06-02
AU2002244642B2 (en) 2005-12-15
PE20020818A1 (es) 2002-10-21
RU2003121639A (ru) 2005-02-10
CA2434743A1 (en) 2002-07-25
IL156933A0 (en) 2004-02-08
YU57103A (sh) 2006-08-17
CN1236777C (zh) 2006-01-18
BG107988A (bg) 2004-09-30
CZ20031912A3 (cs) 2004-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4956173A (en) Composition and use of ademetionine against ageing of the skin
EP1059911B1 (de) Formulierungen mit antiviraler wirkung
SK13932001A3 (sk) Vodorozpustný prostriedok bioaktívnych lipofilných zlúčenín
US4963555A (en) Formulations of heterocyclic compounds
BRPI0806633A2 (pt) composição em gel, composição em spray, composição em gel nasal, composição de bálsamo labial, composição emulsificada, composição farmacêutica ou cosmética para aplicação em um local onda há uma infecção viral primária ativa ou um local conhecido que exibe uma infecção viral recorrente
IE51120B1 (en) Topical formulations of 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine
RS57103B1 (sr) Supstituisani derivati piridina korisni kao inhibitori c-fms kinaze
RU2280453C2 (ru) Стабилизированные препараты бривудина для местного применения
MXPA97002456A (en) Liquid antiacidal compositions containing calcium carbonate and possibly simeticone as active compounds and monobasic potassium phosphate and potassium bicarbonate as regula
JP2724711B2 (ja) 医薬品生成物
ES2699458T3 (es) Composición farmacéutica que comprende racetam y carnitina y proceso para su preparación
US5405850A (en) Antiviral compositions consisting of acyclovir and a 2-acetyl pyridine derivative
AU2002244642A1 (en) Stabilized brivudine topical formulations containing metal oxide pigments
ES2356774T3 (es) Composición farmacéutica fotoestable que contiene brivudina para el tratamiento de la queratitis herpética.
NL9020008A (nl) Niet-inspuitbare anti-kankersamenstelling, die in staat is de vorming van ontsteking als gevolg van een 5-fluoruracil type verbinding te remmen en een werkwijze voor het behandelen van kanker.
HU199289B (en) Process for production of liofilized medical compositions containing derivatives of phenil-quinoline-carbonic acid
NZ205587A (en) Composition comprising undecylenic acid for treating herpes simplex i
HU196038B (en) Process for producing antiherpetic pharmaceutics for external use, containing 5-isopropyl-2'-beta-deoxy-uridine
JP2007297412A (ja) ヒト・ヘルペスウイルス−８の治療に対するペンシクロビルの使用
US20090068125A1 (en) Treatment for mucositis
KR20120103768A (ko) ｐＨ 조절을 통해 안정화된 프룩토오스 1,6-디포스페이트 화합물을 함유하는 피부 외용제 조성물
HK1120418A (en) Photostable pharmaceutical composition containing brivudine for the treatment of herpetic keratitis

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080111