RU2279439C2 - Azithromycin monohydrate and method for its preparing - Google Patents
Azithromycin monohydrate and method for its preparing Download PDFInfo
- Publication number
- RU2279439C2 RU2279439C2 RU2003117480/04A RU2003117480A RU2279439C2 RU 2279439 C2 RU2279439 C2 RU 2279439C2 RU 2003117480/04 A RU2003117480/04 A RU 2003117480/04A RU 2003117480 A RU2003117480 A RU 2003117480A RU 2279439 C2 RU2279439 C2 RU 2279439C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- azithromycin
- water
- monohydrate
- weeks
- present
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- HQUPLSLYZHKKQT-WVVFQGGUSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,6,8,10,12,14-heptamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-o Chemical compound O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HQUPLSLYZHKKQT-WVVFQGGUSA-N 0.000 title abstract description 3
- 229960003256 azithromycin monohydrate Drugs 0.000 title abstract description 3
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 claims abstract description 89
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 claims abstract description 87
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- -1 for example Chemical compound 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к сольватам макролидов, т.е. к сольватам азитромицина и аналогичных соединений. Азитромицин (9-дезоксо-9а-аза-9а-метил-9а-гомоэритромицин А) представляет собой широко известный антибиотик, который описан в The Merck Index, 12 е изд. (1996), с.157 (номер 946), и его можно получать согласно известным методам. Азитромицин можно получать в форме сольвата, например, в форме гидрата, такого как моногидрат, или, например, в форме дигидрата. Известно, что азитромицин в форме моногидрата может быть нестабильным и может содержать продукты разложения при хранинии в условиях с обычным уровнем атмосферной влажности, азитромицин в форме моногидрата, полученного согласно известным методам, например, путем осаждения водой из этанольного раствора, помимо того, что он является нестабильным, может содержать большое остаточное количество растворителей. Вследствие этого азитромицин, поступающий в настоящее время в продажу, находится в форме дигидрата, который, как известно, является стабильным в условиях обычного уровня влажности.The present invention relates to solvates of macrolides, i.e. solvates of azithromycin and similar compounds. Azithromycin (9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A) is a well-known antibiotic described in The Merck Index, 12th ed. (1996), p.157 (number 946), and it can be obtained according to known methods. Azithromycin can be obtained in the form of a solvate, for example, in the form of a hydrate, such as a monohydrate, or, for example, in the form of a dihydrate. It is known that azithromycin in the form of a monohydrate may be unstable and may contain decomposition products when stored under conditions of normal atmospheric humidity, azithromycin in the form of a monohydrate obtained according to known methods, for example, by precipitation with water from an ethanol solution, in addition to being unstable, may contain a large residual amount of solvents. As a consequence, azithromycin, currently on sale, is in the form of a dihydrate, which is known to be stable under normal humidity conditions.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что азитромицин можно получать, например, в форме кристаллического моногидрата, которая является стабильной.When creating the invention, it was unexpectedly found that azithromycin can be obtained, for example, in the form of crystalline monohydrate, which is stable.
Одним из объектов настоящего изобретения является азитромицин в форме моногидрата, содержащего от 4,0 до 6,5 мас.% воды.One of the objects of the present invention is azithromycin in the form of a monohydrate containing from 4.0 to 6.5 wt.% Water.
Азитромицин в форме моногидрата, содержащего от 4,0 до 6,5 мас.% воды, ниже в настоящем описании называется "азитромицин по настоящему изобретению".Azithromycin in the form of a monohydrate containing from 4.0 to 6.5 wt.% Water, hereinafter referred to as "azithromycin of the present invention."
Азитромицин по настоящему изобретению имеет содержание воды от 4,0% до 6,5%. Рассчитанное количество воды в азитромицине, находящемся в составе композиции, содержащей 1 моль азитромицина и 1 моль воды, составляет приблизительно 2,35 мас.%, однако, если в композиции азитромицин/вода содержание воды отлично от 2,35 мас.%, это не обязательно свидетельствует о том, что кристаллическая форма азитромицина отлична от кристаллической формы азитромицина, когда он находится в виде моногидрата. Было установлено, что картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для азитромицина по настоящему изобретению соответствует картине дифракции рентгеновских лучей на порошке для азитромицина в форме моногидрата, приведенной в ЕР 941999 (фиг.2) и ЕР 984020 (фиг.2), и существенно отличается от картины дифракции рентгеновских лучей на порошке для азитромицина в форме дигидрата, приведенной в ЕР 941999 (фиг.1) и в ЕР 984020 (фиг.4).Azithromycin of the present invention has a water content of from 4.0% to 6.5%. The calculated amount of water in azithromycin in the composition containing 1 mol of azithromycin and 1 mol of water is approximately 2.35 wt.%, However, if the water content in the azithromycin / water composition is different from 2.35 wt.%, This is not necessarily indicates that the crystalline form of azithromycin is different from the crystalline form of azithromycin when it is in the form of a monohydrate. It was found that the x-ray powder diffraction pattern for azithromycin of the present invention corresponds to the x-ray powder diffraction pattern for azithromycin in the form of a monohydrate given in EP 941999 (FIG. 2) and EP 984020 (FIG. 2), and differs significantly from powder x-ray diffraction patterns for azithromycin in the form of a dihydrate given in EP 941999 (FIG. 1) and in EP 984020 (FIG. 4).
Азитромицин по настоящему изобретению является практически кристаллическим и сохраняет свою картину дифракции рентгеновских лучей на порошке (что свидетельствует о сохранении его кристаллической структуры) по меньшей мере в течение 2 недель, например, до 6 недель и более, например, от 2 до 6 недель, в нормальных условиях, например, при нормальной атмосферной влажности, например, даже при повышенных температурах.The azithromycin of the present invention is practically crystalline and retains its x-ray diffraction pattern on the powder (which indicates the preservation of its crystalline structure) for at least 2 weeks, for example, up to 6 weeks or more, for example, from 2 to 6 weeks, normal conditions, for example, at normal atmospheric humidity, for example, even at elevated temperatures.
Кроме того, азитромицин по настоящему изобретению характеризуется малым содержанием продуктов разложения азитромицина. Было установлено, например, что в образце азитромицина по настоящему изобретению практически не происходит разложения азитромицина при хранении образца в нормальных условиях, например, при нормальной атмосферной влажности, например, при 70-80%-ной, например при 75%-ной влажности, в течение 2-6 недель, например, в течение 6 недель и даже в течение более продолжительного периода времени, например, при повышенных температурах, таких, которые превышают комнатную температуру, например, при 35-45°С, например, при 40°С; например, было установлено, что разложение азитромицина по настоящему изобретению при температуре 40°С в условиях 75%-ной влажности в течение 6 недель составляет менее 2,0%, даже менее 1,0% и даже менее 0,5%, а именно составляет (приблизительно) 0,1%, в то время как в таких же условиях разложение азитромицина, находящегося в форме моногидрата, имеющего содержание воды от 2,8 до 3,6%, составляет 2,5% уже через 2 недели, причем через 4 недели разложение увеличивается и через 6 недель оно достигает почти 7%.In addition, the azithromycin of the present invention is characterized by a low content of decomposition products of azithromycin. It was found, for example, that the azithromycin sample of the present invention practically does not decompose azithromycin when the sample is stored under normal conditions, for example, at normal atmospheric humidity, for example, at 70-80%, for example, at 75% humidity, for 2-6 weeks, for example, for 6 weeks and even for a longer period of time, for example, at elevated temperatures, such that exceed room temperature, for example, at 35-45 ° C, for example, at 40 ° C; for example, it was found that the decomposition of azithromycin of the present invention at a temperature of 40 ° C under 75% humidity for 6 weeks is less than 2.0%, even less than 1.0% and even less than 0.5%, namely is (approximately) 0.1%, while under the same conditions, the decomposition of azithromycin, which is in the form of a monohydrate, having a water content of 2.8 to 3.6%, is 2.5% after 2 weeks, and after 4 weeks, the decomposition increases and after 6 weeks it reaches almost 7%.
Следующим объектом настоящего изобретения является азитромицин в форме моногидрата, отличающийся тем, что в его образце разложение азитромицина составляет менее 2,0%, даже менее 1,5%, например, от 0,05 до 1,0%, например от 0,05 до 0,5%, при хранении образца в нормальных условиях, например, в условиях нормальной атмосферной влажности, например, при 75%-ной влажности окружающей среды, например при повышенных температурах, например, при температуре 40°С в течение по меньшей мере 2 недель, например, в течение 2, например, 4 и, например, даже 6 недель.The next object of the present invention is azithromycin in the form of a monohydrate, characterized in that in its sample the decomposition of azithromycin is less than 2.0%, even less than 1.5%, for example, from 0.05 to 1.0%, for example from 0.05 up to 0.5%, when storing the sample under normal conditions, for example, in conditions of normal atmospheric humidity, for example, at 75% ambient humidity, for example at elevated temperatures, for example, at a temperature of 40 ° C for at least 2 weeks, for example, for 2, for example, 4 and, for example, even 6 weeks.
Степень разложения азитромицина (в %), происходящая в описанных выше условиях в образце азитромицина по настоящему изобретению, находится в допустимом согласно требованиям Фармакопеи диапазоне образования продуктов разложения поступающих в продажу форм азитромицина.The degree of decomposition of azithromycin (in%) occurring under the conditions described above in the azithromycin sample of the present invention is within the acceptable range of formation of decomposition products of commercially available forms of azithromycin according to the requirements of the Pharmacopoeia.
Кроме того, азитромицин по настоящему изобретению отличается стабильным содержанием воды. Было установлено, например, что в образце азитромицина по настоящему изобретению практически не происходит увеличения содержания воды, например, содержание воды сохраняется практически на постоянном уровне при хранении образца, например, при нормальной атмосферной влажности, например, при 70-80%-ной, например при 75%-ной влажности, в течение 6 недель, например, в течение 4-6 недель и даже в течение более продолжительного периода времени, например, при повышенных температурах, таких, которые превышают комнатную температуру, например, при 35-45°С, например, при 40°С; например, было установлено, что содержание воды в азитромицине по настоящему изобретению при хранении при температуре 40°С в условиях 75%-ной влажности окружающей среды в течение 4 недель и даже 6 недель остается практически таким же, что и при начале эксперимента (неделя 0).In addition, the azithromycin of the present invention has a stable water content. It was found, for example, that in the azithromycin sample of the present invention there is practically no increase in water content, for example, the water content remains almost constant during storage of the sample, for example, at normal atmospheric humidity, for example, at 70-80%, for example at 75% humidity, for 6 weeks, for example, for 4-6 weeks, and even for a longer period of time, for example, at elevated temperatures, such that exceed room temperature, for example, at 35-45 ° C , n example, at 40 ° C; for example, it was found that the water content in azithromycin of the present invention when stored at a temperature of 40 ° C under conditions of 75% ambient humidity for 4 weeks and even 6 weeks remains almost the same as at the beginning of the experiment (week 0 )
Следующим объектом настоящего изобретения является азитромицин в форме моногидрата, отличающийся тем, что в его образце содержание воды остается практически таким же, что и в неделю 0, при хранении этого образца в условиях нормальной атмосферной влажности, например, при 75%-ной влажности окружающей среды, например, при повышенных температурах, таких, которые превышают комнатную температуру, например, при 35-45°С, например, при 40°С, в течение 4 недель, например, в течение 4-6 недель.The next object of the present invention is azithromycin in the form of a monohydrate, characterized in that in its sample the water content remains almost the same as at week 0, when storing this sample in conditions of normal atmospheric humidity, for example, at 75% ambient humidity for example, at elevated temperatures, such as exceeding room temperature, for example, at 35-45 ° C, for example, at 40 ° C, for 4 weeks, for example, for 4-6 weeks.
Азитромицин по настоящему изобретению можно получать, например, следующим образом:Azithromycin of the present invention can be obtained, for example, as follows:
В качестве исходного продукта можно применять, например, азитромицин в любой форме, например, в форме свободного основания, и в форме соли, например, в форме гидрохлорида, например, дигидрохлорида, ацетата; и/или в форме сольвата, например, в форме моногидрата, содержание воды в котором не находится в диапазоне 4,0-6,5%, в безводной форме или в форме дигидрата, предпочтительно в форме соли. Раствор азитромицина, находящегося в форме соли, в растворителе можно получать, например, либо путем растворения азитромицина в форме соли в растворителе, либо путем превращения азитромицина в свободной форме, находящегося в растворителе, в азитромицин в форме соли; например, путем добавления кислоты к находящемуся в растворителе азитромицину. Понятие "раствор" включает суспензию, в которой растворена по меньшей мере часть азитромицина (например, в форме соли). Пригодными кислотами являются органические кислоты, например, муравьиная кислота или уксусная кислота, и неорганические кислоты, например, соляная, бромистоводородная, азотная или серная кислота, предпочтительно соляная кислота или серная кислота. Растворитель представляет собой растворитель, пригодный для растворения азитромицина в форме соли, в том числе, например, водный растворитель. Водный растворитель представляет собой воду или смесь воды с органическим растворителем, например, одним или несколькими органическими растворителями, например, смешивающимся с водой и не смешивающимся с водой органическим растворителем, выбранными из ряда, включающего спирты, например, метанол, этанол, изопропанол; кетоны, такие как ацетон, метилизобутилкетон; алкиловые эфиры карбоновых кислот, например, (С1-С4)алкиловые эфиры карбоновых кислот, мураьиной или уксусной кислоты, например, метилацетат, этилацетат, изопропилацетат, бутилацетат; ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилолы; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, метил-трет-бутиловый эфир; хлорированные углеводороды, такие как метиленхлорид; и амиды, такие как моноалкил- и диалкиламиды, например, N-метилформамид, N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид; предпочтительно воду или смесь воды с одним или несколькими спиртами, кетонами, алкилацетатами; например, воду или водный растворитель, такой как вода или вода, содержащая от 0,5 до 20 об.%; например, от 1 до 15 об.% органического растворителя. Одним из преимуществ настоящего изобретения является то, что можно применять воду без органического растворителя.As the starting product, for example, azithromycin can be used in any form, for example, in the form of a free base, and in the form of a salt, for example, in the form of a hydrochloride, for example, dihydrochloride, acetate; and / or in the form of a solvate, for example, in the form of a monohydrate, the water content of which is not in the range of 4.0-6.5%, in anhydrous form or in the form of a dihydrate, preferably in the form of a salt. A solution of azithromycin in salt form in a solvent can be prepared, for example, either by dissolving azithromycin in salt form in a solvent or by converting azithromycin in free form in solvent to azithromycin in salt form; for example, by adding an acid to the azithromycin in the solvent. The term "solution" includes a suspension in which at least a portion of azithromycin is dissolved (for example, in the form of a salt). Suitable acids are organic acids, for example, formic acid or acetic acid, and inorganic acids, for example, hydrochloric, hydrobromic, nitric or sulfuric acid, preferably hydrochloric acid or sulfuric acid. The solvent is a solvent suitable for dissolving azithromycin in salt form, including, for example, an aqueous solvent. An aqueous solvent is water or a mixture of water with an organic solvent, for example, one or more organic solvents, for example, a water-miscible and water-immiscible organic solvent selected from the range consisting of alcohols, for example methanol, ethanol, isopropanol; ketones such as acetone, methyl isobutyl ketone; alkyl esters of carboxylic acids, for example, (C 1 -C 4 ) alkyl esters of carboxylic acids, formic or acetic acid, for example, methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate; aromatic hydrocarbons such as toluene, xylenes; ethers such as tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether; chlorinated hydrocarbons, such as methylene chloride; and amides, such as monoalkyl and dialkylamides, for example, N-methylformamide, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide; preferably water or a mixture of water with one or more alcohols, ketones, alkyl acetates; for example, water or an aqueous solvent, such as water or water, containing from 0.5 to 20 vol.%; for example, from 1 to 15 vol.% organic solvent. One of the advantages of the present invention is that water can be used without an organic solvent.
Реакционные условия, пригодные для получения раствора азитромицина, находящегося в форме соли, согласно способу по настоящему изобретению, включают, например,Reaction conditions suitable for preparing a salt solution of azithromycin according to the method of the present invention include, for example,
(I) температуру, при которой не происходит разложения азитромицина, например, температуру, находящуюся в диапазоне от -20 до 90°С, например, от 0 до 70°С,(I) a temperature at which no decomposition of azithromycin occurs, for example, a temperature in the range from -20 to 90 ° C, for example, from 0 to 70 ° C,
(II) соответствующее давление, например, атмосферное давление, а также давление, которое превышает или находится ниже атмосферного давления;(Ii) appropriate pressure, for example, atmospheric pressure, as well as a pressure that exceeds or is below atmospheric pressure;
(III) соответствующее разбавление, например, разбавление, при котором в одном литре растворителя присутствует от 1 до 500 г азитромицина, находящегося в той форме, в которой он используется в качестве исходного продукта.(III) an appropriate dilution, for example, a dilution in which from 1 to 500 g of azithromycin is present in one liter of solvent, in the form in which it is used as the starting material.
Для удаления примесей образовавшийся раствор азитромицина в форме соли в растворителе необязательно можно подвергать очистке путем соответствующей обработки, например, фильтрацией, обработкой активированным углем. Значение рН, например, очищенного раствора азитромицина, находящегося в форме соли, можно доводить до значения рН, соответствующего тому случаю, когда азитромицин находится в свободной форме, в том числе, например, до значений рН от, например, приблизительно 8,0 до 13,0, например, от 9,0 до 12,0, например, от 10,0 до 11,0; например, путем добавления основания к раствору азитромицина, находящегося в форме соли, в растворителе. Понятие "раствор" азитромицина в свободной форме включает суспензию, в которой растворена по меньшей мере часть азитромицина. Пригодными основаниями являются основания, которые можно применять для регулирования значения рН, например, неорганические основания, такие как аммиак или гидроксид, карбонат, бикарбонат щелочного металла, например, натрия, калия; щелочно-земельного металла, например, кальция, магния; и аммиак; и органические основания, такие как амины, например, алкиламины; и смеси индивидуальных оснований, например, индивидуальных оснований, которые описаны выше. Предпочтительным основанием является гидроксид, например, гидроксид натрия, или аммиак; предпочтительно в водном растворе. Азитромицин в свободной форме и в форме стабильного кристаллического моногидрата можно осаждать из раствора и его можно выделять, например, с помощью обычных методов, например, центрифугированием или фильтрацией; и его можно сушить при соответствующих температурах, например, при температуре от 20 до 80°С, например, при атмосферном давлении или в вакууме до достижения содержания воды 4,0-6,5%. Можно получать кристаллический азитромицин в форме моногидрата, содержащего от 4,0 до 6,5% воды.To remove impurities, the resulting solution of azithromycin in the form of a salt in a solvent can optionally be purified by appropriate treatment, for example, filtration, treatment with activated carbon. The pH value of, for example, a purified solution of azithromycin in salt form can be adjusted to a pH value corresponding to the case when azithromycin is in free form, including, for example, to pH values from, for example, about 8.0 to 13 0, for example, from 9.0 to 12.0, for example, from 10.0 to 11.0; for example, by adding a base to a solution of azithromycin, in salt form, in a solvent. The term "solution" of azithromycin in free form includes a suspension in which at least a portion of azithromycin is dissolved. Suitable bases are bases that can be used to adjust the pH, for example, inorganic bases such as ammonia or hydroxide, carbonate, alkali metal bicarbonate, for example sodium, potassium; alkaline earth metal, for example, calcium, magnesium; and ammonia; and organic bases such as amines, for example alkylamines; and mixtures of individual bases, for example, individual bases as described above. A preferred base is hydroxide, for example sodium hydroxide, or ammonia; preferably in aqueous solution. Azithromycin in free form and in the form of a stable crystalline monohydrate can be precipitated from solution and can be isolated, for example, by conventional methods, for example, by centrifugation or filtration; and it can be dried at appropriate temperatures, for example, at a temperature of from 20 to 80 ° C, for example, at atmospheric pressure or in vacuum until a water content of 4.0-6.5% is reached. You can get crystalline azithromycin in the form of a monohydrate containing from 4.0 to 6.5% water.
Следующим объектом настоящего изобретения является способ получения азитромицина в форме моногидрата с содержанием воды от 4,0 до 6,5%, заключающийся в том, что осуществляют следующие стадии:The next object of the present invention is a method for producing azithromycin in the form of a monohydrate with a water content of from 4.0 to 6.5%, which consists in the following stages:
(I) регулируют значение рН раствора азитромицина в форме соли, где растворитель представляет собой воду или смесь воды и органического растворителя,(I) adjusting the pH of a salt solution of azithromycin, wherein the solvent is water or a mixture of water and an organic solvent,
(II) выделяют азитромицин формулы I в форме моногидрата и(II) isolate azithromycin of formula I in the form of a monohydrate and
(III) продукт сушат, получая азитромицин в форме моногидрата, содержащего от 4,0 до 6,5% воды.(III) the product is dried, obtaining azithromycin in the form of a monohydrate containing from 4.0 to 6.5% water.
Если в качестве растворителя применяют только воду, то можно получать азитромицин по настоящему изобретению, практически не содержащий органический растворитель. Понятие "практически не содержащий" означает, что количество органического растворителя находится в диапазоне от не обнаруживаемого аналитическими методами количества до 0,5 мас.%, которое можно обнаружить аналитическими методами, и которое согласно требованиям Европейской Фармакопеи находится в диапазоне, допустимом для соответствующих фармацевтических ингредиентов, например, для растворителей с низким токсическим действием (класс 3 растворителей).If only water is used as the solvent, then the azithromycin of the present invention, substantially free of organic solvent, can be obtained. The term "practically free" means that the amount of organic solvent is in the range from not detected by analytical methods to 0.5 wt.%, Which can be detected by analytical methods, and which, according to the requirements of the European Pharmacopoeia, is in the range acceptable for the corresponding pharmaceutical ingredients , for example, for solvents with low toxicity (class 3 solvents).
Еще одним объектом настоящего изобретения является азитромицин в форме кристаллического моногидрата, практически не содержащий органический растворитель.Another object of the present invention is azithromycin in the form of crystalline monohydrate, practically free of organic solvent.
Азитромицин по настоящему изобретению можно применять для приготовления фармацевтической композиции, содержащей азитромицин в качестве действующего вещества.The azithromycin of the present invention can be used to prepare a pharmaceutical composition containing azithromycin as an active substance.
Следующим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая, например, практически состоящая из азитромицина по настоящему изобретению в сочетании с по меньшей мере одним фармацевтическим носителем или разбавителем.A further object of the present invention is a pharmaceutical composition comprising, for example, substantially consisting of the azithromycin of the present invention in combination with at least one pharmaceutical carrier or diluent.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать такие же концентрации азитромицина и применяться для тех же показаний в таком же диапазоне доз, что и известная фармацевтическая композиция, содержащая азитромицин в форме дигидрата, например, композиция, поступающая в продажу в настоящее время.The pharmaceutical composition of the present invention may contain the same concentrations of azithromycin and be used for the same indications in the same dose range as the known pharmaceutical composition containing azithromycin in the form of a dihydrate, for example, a composition currently on sale.
ПримерыExamples
В приведенных ниже примерах все температуры даны в градусах Цельсия и являются нескорректированными. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для азитромицина в форме моногидрата, полученного согласно методу, описанному в приведенном ниже примере, соответствует азитромицину, находящемуся в форме моногидрата. Азитромицин в форме моногидрата, полученный согласно приведенному ниже примеру, сохраняет свою кристаллическую структуру и свою картину дифракции на порошке и практически не содержит продуктов разложения при хранении в течение 6 недель в условиях нормальной атмосферной влажности при повышенных температурах.In the examples below, all temperatures are in degrees Celsius and are uncorrected. The x-ray powder diffraction pattern for azithromycin in the form of a monohydrate obtained according to the method described in the example below corresponds to azithromycin in the form of a monohydrate. Azithromycin in the form of a monohydrate, obtained according to the example below, retains its crystalline structure and its diffraction pattern on the powder and practically does not contain decomposition products during storage for 6 weeks under normal atmospheric humidity at elevated temperatures.
Содержание воды (мас.%) определяют согласно методу Карла ФишераThe water content (wt.%) Is determined according to the Karl Fischer method
ПримерExample
К суспензии, содержащей 20 г азитромицина в 83 мл воды, добавляют HCl до завершения растворения. Полученный раствор фильтруют для удаления нерастворившихся частиц и полученный фильтрат добавляют по каплям к 103 мл воды, доводя при этом значение рН до 10-11 путем добавления 20%-ного NaOH при температуре приблизительно 55°С. Происходит осаждение твердого продукта, его отфильтровывают, промывают и сушат до достижения содержания воды 4,0-6,5%. В результате получают 18,4 г моногидрата азитромицина в кристаллической форме. Содержание воды: 6.0%.To a suspension containing 20 g of azithromycin in 83 ml of water, HCl was added until complete dissolution. The resulting solution was filtered to remove insoluble particles, and the obtained filtrate was added dropwise to 103 ml of water, while adjusting the pH to 10-11 by adding 20% NaOH at a temperature of approximately 55 ° C. The solid product precipitates, it is filtered off, washed and dried until a water content of 4.0-6.5% is reached. The result is 18.4 g of azithromycin monohydrate in crystalline form. Water content: 6.0%.
Содержание воды после хранения в течение 2 дней при комнатной температуре в условиях нормальной атмосферной влажности: 6,3%.The water content after storage for 2 days at room temperature under normal atmospheric humidity: 6.3%.
Содержание воды после хранения в течение 13 дней при комнатной температуре в условиях нормальной атмосферной влажности: 6,3%.The water content after storage for 13 days at room temperature under normal atmospheric humidity: 6.3%.
Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для полученного азитромицина в день 1, день 2 и день 13 соответствует картине дифракции рентгеновских лучей на порошке для азитромицина в форме моногидрата, приведенной в ЕР 941999 (фиг.2) и ЕР 984020 (фиг.2).The powder x-ray diffraction pattern for the obtained azithromycin on day 1, day 2 and day 13 corresponds to the powder x-ray diffraction pattern for azithromycin in the form of a monohydrate given in EP 941999 (FIG. 2) and EP 984020 (FIG. 2).
Сравнительный пример определения стабильностиA comparative example of determining stability
Образцы азитромицина в форме моногидрата, содержащиеSamples of azithromycin in the form of a monohydrate containing
- 5,3% воды и- 5.3% of water and
- 2,8% воды,- 2.8% water
выдерживают в течение 6 недель в условиях 75%-ной относительной влажности окружающей среды при температуре 40°С. Количество (содержание) азитромицина, степень разложения азитромицина и содержание воды в образцах определяют в начале эксперимента (неделя 0), через 2 недели, 4 недели и 6 недель. Содержание и степень разложения в пересчете на безводный азитромицин определяют с помощью ЖХВР. Содержание воды определяют по методу Карла Фишера.incubated for 6 weeks in conditions of 75% relative humidity at a temperature of 40 ° C. The amount (content) of azithromycin, the degree of decomposition of azithromycin, and the water content in the samples are determined at the beginning of the experiment (week 0), after 2 weeks, 4 weeks and 6 weeks. The content and degree of decomposition in terms of anhydrous azithromycin is determined using HPLC. The water content is determined by the Karl Fischer method.
Были получены следующие результаты:The following results were obtained:
- для азитромицина, содержащего 5,3% воды, данные приведены ниже в таблице 1,- for azithromycin containing 5.3% water, the data are shown below in table 1,
- для азитромицина, содержащего 2,8% воды, данные приведены ниже в таблице 2:- for azithromycin containing 2.8% water, the data are shown below in table 2:
В таблице 1 и таблице 2:In table 1 and table 2:
Для обоих образцов кристаллического азитромицина картина дифракции рентгеновских лучей на порошке соответствовует картине дифракции для азитромицина в форме моногидрата, представленной в ЕР 941999 (фиг.2) и ЕР 984020 (фиг.2), в начале опыта (неделя 0) и через 6 недель.For both samples of crystalline azithromycin, the powder X-ray diffraction pattern corresponds to the diffraction pattern for azithromycin in the form of a monohydrate presented in EP 941999 (FIG. 2) and EP 984020 (FIG. 2), at the beginning of the experiment (week 0) and after 6 weeks.
Содержание азитромицина в % в каждом образце в течение указанных периодов времени представлено в таблице 1 и таблице 2 в столбцах под заголовком "Содержание (%)".The azithromycin content in% in each sample for the indicated time periods is presented in table 1 and table 2 in the columns under the heading "Content (%)".
Степень разложения азитромицина в % в каждом образце в течение указанных периодов времени представлено в таблице 1 и таблице 2 в столбцах под заголовком "Степень разложения (%)".The degree of decomposition of azithromycin in% in each sample for the indicated periods of time is presented in table 1 and table 2 in the columns under the heading "Degree of decomposition (%)".
Содержание воды в % в каждом образце в течение указанных периодов времени представлено в таблице 1 и таблице 2 в столбцах под заголовком "Вода (%)".The water content in% in each sample for the indicated time periods is presented in table 1 and table 2 in the columns under the heading "Water (%)".
Claims (2)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25311900P | 2000-11-27 | 2000-11-27 | |
| US60/253,119 | 2000-11-27 | ||
| GB0031355.1 | 2000-12-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003117480A RU2003117480A (en) | 2004-11-27 |
| RU2279439C2 true RU2279439C2 (en) | 2006-07-10 |
Family
ID=36680255
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003117480/04A RU2279439C2 (en) | 2000-11-27 | 2001-11-26 | Azithromycin monohydrate and method for its preparing |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100341886C (en) |
| RU (1) | RU2279439C2 (en) |
| UA (1) | UA76967C2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2348644C1 (en) * | 2005-06-08 | 2009-03-10 | Ханми Фарм. Ко., Лтд. | Crystalline azithromycin l-malate monohydrate and pharmaceutical composition including it |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101418026B (en) * | 2008-10-09 | 2011-05-18 | 南京工业大学 | Azithromycin crystallization process with controllable crystal form and granularity |
| CN114699386B (en) * | 2022-04-14 | 2023-05-23 | 深圳职业技术学院 | Azithromycin composition and preparation method thereof |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2066324C1 (en) * | 1987-07-09 | 1996-09-10 | Пфайзер Инк. | Crystalline azithromycin dehydrate, and process for preparation thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998056357A1 (en) * | 1995-12-19 | 1998-12-17 | Abbott Laboratories | A controlled release formulation for poorly soluble basic drugs |
| PT102006B (en) * | 1997-05-19 | 2000-06-30 | Hovione Sociedade Quimica S A | NEW AZITROMYCIN PREPARATION PROCESS |
| PT102130A (en) * | 1998-03-13 | 1999-09-30 | Hovione Sociedade Quimica S A | METHOD FOR PREPARING AZITHROMYCY DIHYDRATE |
| CA2245398C (en) * | 1998-08-21 | 2002-01-29 | Apotex Inc. | Azithromycin monohydrate isopropanol clathrate and methods for the manufacture thereof |
| CN100339384C (en) * | 1998-11-30 | 2007-09-26 | 特瓦制药工业有限公司 | Crystalline azithromycin, process for manufacture and pharmaceutical compositions thereof |
-
2001
- 2001-11-26 CN CNB018194729A patent/CN100341886C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-26 UA UA2003054704A patent/UA76967C2/en unknown
- 2001-11-26 RU RU2003117480/04A patent/RU2279439C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2066324C1 (en) * | 1987-07-09 | 1996-09-10 | Пфайзер Инк. | Crystalline azithromycin dehydrate, and process for preparation thereof |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2348644C1 (en) * | 2005-06-08 | 2009-03-10 | Ханми Фарм. Ко., Лтд. | Crystalline azithromycin l-malate monohydrate and pharmaceutical composition including it |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1753901A (en) | 2006-03-29 |
| CN100341886C (en) | 2007-10-10 |
| UA76967C2 (en) | 2006-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6949519B2 (en) | Macrolide solvates | |
| IE871738L (en) | Crystalline oral cephalosporin hydrate | |
| US6420537B1 (en) | Macrolide production | |
| AP541A (en) | Crystalline N-acetyl neuraminic acid derivatives and process for their preparation. | |
| EP3640239B1 (en) | Pharmaceutically acceptable salt of alkylcarbamoyl naphthalenyloxy octenoylhydroxyamide or of derivative thereof and method for preparing same | |
| RU2006121341A (en) | CRYSTAL FORMS OF (6R) -L-ERYTHRO-TETRAGYDROBIOPTERIN DIHYDROCHLORIDE | |
| RU2279439C2 (en) | Azithromycin monohydrate and method for its preparing | |
| RU2287520C2 (en) | Acylphenylalanine preparation process | |
| US6599886B2 (en) | Macrolide intermediates in the preparation of clarithromycin | |
| CZ284738B6 (en) | Process for preparing isolated crystalline form of 7-[(7-(s)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1r,2s)-2 -fluorocyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid 3/2 hydrate | |
| JP2001506281A (en) | Erythromycin A oxime solvate | |
| WO2000027856A1 (en) | Macrolide intermediates | |
| TWI294881B (en) | Macrolide solvates | |
| EP0853087A1 (en) | A process for the purification of erythromycin | |
| HK1014187B (en) | Crystalline n-acetyl neuraminic acid derivatives and processes for their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20151127 |