RU2278658C2

RU2278658C2 - Рецептура на основе гепарина

Info

Publication number: RU2278658C2
Application number: RU2002135623/15A
Authority: RU
Inventors: Йорг РОЗЕНБЕРГ (DE); Йорг Розенберг; Йорг БРАЙТЕНБАХ (DE); Йорг Брайтенбах; Дитер ХЕРР (DE); Дитер ХЕРР; Фолькер ЛАУКС (DE); Фолькер Лаукс; Роберт ХЕГЕР (DE); Роберт ХЕГЕР
Original assignee: Басф Акциенгезельшафт
Priority date: 2000-05-30
Filing date: 2001-05-29
Publication date: 2006-06-27
Also published as: BR0111257A; WO2001091729A1; EP1284717B1; US7393840B2; CA2409828A1; JP2003534370A; NO20025759D0; CN1450891A; US20030161884A1; NO20025759L; AU2001266033A1; ATE349202T1; ES2278750T3; CA2409828C; DE10026699A1; JP5198708B2; EP1284717A1; CN100391440C; DE50111738D1; NO20025755D0

Abstract

Изобретение относится к фармакологии и медицине и касается рецептур, содержащих в качестве активного компонента гепарин и основы рецептуры, состоящей из липидного и полимерного компонентов, для орального применения. Липидный компонент предпочтительно способен усиливать действие активного вещества, в то время как полимерный компонент обладает способностью растворяться или набухать, при этом, по меньшей мере, часть липидного компонента внедрена в полимерную матрицу, предпочтительно находясь в молекулярно-дисперсном состоянии. Изобретение обеспечивает достаточно полное всасывание активного вещества в желудочно-кишечном тракте при оральном приеме. 8 з.п. ф-лы, 2 ил.

Description

Настоящее изобретение касается рецептур на основе, по меньшей мере, одного гепарина, глюкозаминогликана или гепариноида и основы рецептур, состоящей из липидной и полимерной компонентов, и применения такой рецептуры в качестве лекарственной формы для орального приема, по меньшей мере, одного гепарина, глюкозаминогликана или гепариноида. В изобретении описан также способ получения рецептур путем перемешивания входящих в ее состав компонентов с образованием пластичной смеси и, при необходимости, приготовлением рецептур в виде лекарственной формы, а также применение основы рецептур при оральном приеме гепаринов, глюкозаминогликанов или гепариноидов.

Преимущества самого по себе удобного для пациентов орального приема активных веществ нередко нивелируются вследствие мер, которые необходимо предпринять для обеспечения достаточно полного всасывания активного вещества в желудочно-кишечном тракте. Так, чтобы достичь терапевтически эффективного уровня содержания активного вещества в крови, может возникнуть необходимость деления относительно больших суточных доз на несколько отдельных приемов. Из области галеновых препаратов известны решения этой проблемы, в соответствии с которыми в состав рецептур наряду с активным веществом вводят специально подобранные вспомогательные средства. Речь при этом обычно идет об использовании неионогенных поверхностно-активных веществ, обладающих очень высокими числами гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ), например, Cremophor^®, Tween^® и других продуктов.

Хотя такие вспомогательные средства обычно считают химически инертными веществами, они обладают известными недостатками, которые могут проявляться в виде местной и/или системной токсичности, в частности, при приеме повышенных дозировок.

Наряду с местным раздражением, например, стенок кишечника, не следует исключать вероятность нежелательного побочного воздействия этих солюбилизаторов, обусловленного их всасыванием вне желудочно-кишечного тракта.

Как известно, эмульсии труднорастворимых активных веществ могут быть подвернуты коллоидной солюбилизации, благодаря чему можно повысить их биоготовность. В составе эмульсий, пригодных для парентерального приема, как правило, используются эмульгирующиеся фосфолипиды, в частности лецитин. Однако в связи с недостаточной химической стойкостью фосфолипидов могут возникнуть серьезные проблемы, связанные с недостаточной устойчивостью соответствующих эмульсий при хранении. Кроме того, получение этих эмульсий является дорогостоящим процессом. Так, чтобы гомогенизировать фосфолипиды в сочетании с другими составными частями эмульсии, например липидами или производными липидов в воде, может потребоваться давление, составляющее несколько сот бар.

Наряду с описанными выше жидкими эмульсиями известны также «твердые» эмульсии. Такие рецептуры в общем случае называют самоэмульгирующимися, поскольку они растворяются в водных системах с образованием эмульсий (смотри М.О. Bachynsky et al., "Factors Affecting the Efficiency of a Self-Emulsifying Oral Delivery System", Drug Development and Industrial Pharmacy, 23 (8), (1997) 809-816). В данном случае также преимущественно используют упомянутые выше, способствующие солюбилизации вспомогательные средства, что приводит к известным недостаткам. Наряду с низкомолекулярными поверхностно-активными веществами, в частности, Tween^®, используемыми в первую очередь, описываются самоэмульгирующиеся системы на основе полимерных глицеридов в качестве поверхностно-активных веществ (А.Т.М. Serajuddin, "Bioavailability Enhancement of poorly Water-Soluble Drugs by Solid Dispersion in Surface Active and Self-Emulsifying Vehicles", Bulletin Technique Gattefosse, No. 90, (1997), S.43-50). Полимерные глицериды действуют подобно поверхностно-активному веществу, поскольку обладают большим числом ГЛБ, например, составляющим 14 единиц для Gelucire^® 44/14. Многие из подобных рецептур находятся в полутвердом состоянии, поэтому их следует заключать в желатиновые капсулы, что, в частности, справедливо для применения глицеридных поверхностно-активных веществ, которые, как правило, являются легкоплавкими продуктами.

При известных обстоятельствах трудно всасываемыми могут быть и легко растворимые активные вещества. Как сообщается в международной заявке на патент WO 99/42086, в подобных случаях рекомендуется использовать промоторы абсорбции с числом ГЛБ, превышающим 8 единиц, прежде всего, полигликозилированные глицериды, например, упомянутый выше Gelucire^®. К растворимым активным веществам подобного рода наряду с гепаринами относятся активные вещества, которые издавна показаны для стандартного тромболитического лечения. Несмотря на самые энергичные усилия, направленные на преодоление крайне низкой биоготовности гепаринов после их орального применения, до сих пор не удавалось создать препарат, пригодный для поставки на фармацевтический рынок. Правда, согласно результатам ВЧАТ-тестирования (ВЧАТ - время частичного активирования тромбопластина) периоды коагуляции после орального приема гепарина и его внутривенного вливания становятся сопоставимыми, если гепарин закапсулировать в определенные протиноидные микросферы из линейных продуктов термической поликонденсации смешанных аминокислот (смотри патент США US-A-4 925 673) или если принимать их одновременно с некоторыми синтетическими производными липида, например β-(гидроксибензоил)аминооктановой кислотой (смотри J. Med. Chem. 41, (1998), 1163). Недостатком таких рецептур является, однако, необходимость приема чрезвычайно больших количеств вспомогательных и активных веществ, в связи с чем такие рецептуры можно принимать, как правило, лишь в жидкой форме.

Положенная в основу настоящего изобретения задача предоставления в распоряжение лекарственных форм, пригодных для орального применения гепаринов, глюкозаминогликанов или гепариноидов, неожиданно решается благодаря рецептурам, содержащим в качестве основы липидный и полимерный компоненты.

Объектом настоящего изобретения, таким образом, являются рецептуры, содержащие

i) по меньшей мере, один гепарин, глюкозаминогликан или гепариноид и, при необходимости, дополнительные активные вещества,

и основу рецептуры, состоящую из

ii) липидного компонента,

iii) полимерного компонента и

iv) при необходимости, дополнительных, фармацевтически приемлемых вспомогательных средств.

Термин «рецептура» в рамках настоящего изобретения означает смесь, в состав которой входит один из компонентов i), ii), iii) и, при необходимости, компонент iv).

Термин «гепарин» означает группу сульфатированных (сульфонированных) мукополисахаридов, которые обозначают также глюкозаминогликанами. Структуру гепарина образуют дисахаридные мономерные единицы, состоящие из звеньев D-глюкозамина и L-идуроновой кислоты, соединенных α-1,4-гликозидной связью, а также из звеньев D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты, соединенных α-1,4-гликозидной связью. Положение и количество сульфатных групп (сульфогрупп) переменно. Они могут быть присоединены через атом кислорода (O-сульфатирование) или через атом азота (N-сульфатирование). Часто остатки идуроновой кислоты бывают О-сульфатированы в положении 2, а остатки глюкозамина N-сульфатированы и, при необходимости, O-сульфатированы в положении 6. Остатки глюкуроновой кислоты, напротив, часто бывают несульфатированными. Дисахаридные мономерные единицы, в свою очередь, соединены друг с другом α-1,4-гликозидной связью, образуя молекулы гепарина. Количество и расположение таких дисахаридных мономерных единиц также может быть переменным, поэтому термином «гепарин» обозначают большое число молекул разной структуры, которые могут отличаться друг от друга, например, результатами элементарного анализа, длиной цепей, молекулярной массой или зарядом. Термин «гепарин» преимущественно используют для обозначения смеси молекул гепарина разной структуры описанного выше типа (α-гепарины), которые, при необходимости, могут содержать другие компоненты, например β-гепарин, называемый также хондроитинсульфатом В или дерматансульфатом, и/или другие составные части клеток, в частности белки. Такие смеси также могут быть охарактеризованы с помощью указанных выше параметров, причем обычно следует приводить средние значения и/или параметры распределения, например соответствующие нижние и/или верхние пределы.

Гепарины могут находиться в виде свободных кислот или физиологически совместимых солей. Предпочтительными являются соли натрия, кальция и магния.

В общем случае в фармацевтических целях используют, при необходимости, модифицированные гепарины природного происхождения, выделенные из легких, печени или слизистой оболочки кишечника крупного рогатого скота или свиней, причем зачастую речь идет о гепарине, выделенном из слизистой оболочки кишечника свиней и легких крупного рогатого скота.

Молекулярная масса гепаринов, как правило, находится в интервале от 200 до 30000 Da. Молекулярная масса гепаринов, пригодных согласно изобретению для использования в качестве активного вещества, может полностью соответствовать указанному общему интервалу или совпадать с ним лишь частично, в частности, она может совпадать лишь с его низкомолекулярным диапазоном. Предпочтительными являются гепарины пониженной молекулярной массы (так называемые легкие гепарины), то есть смеси гепаринов, среднемассовая молекулярная масса которых составляет от 500 до 10 000 Da. По сравнению с нефракционированными гепаринами, обладающими широким молекулярно-массовым распределением (их среднемассовой молекулярной массе, как правило, соответствует интервал от 10 000 до 17 000 Da), среднемассовая молекулярная масса легких гепаринов, как правило, составляет от 2000 до 8000 и, в частности, от 1000 до 8000, от 4000 до 6000 или от 4000 до 5000 Da.

Низкомолекулярные гепарины, пригодные для использования согласно изобретению, получают путем фракционирования или, предпочтительно, путем фрагментирования, то есть деполимеризации гепаринов, обладающих широким молекулярно-массовым распределением (повышенной среднемассовой молекулярной массой). Исходными продуктами при этом служат, в частности, гепарины, получаемые из природных источников, прежде всего, соответствующие кальциевые или натриевые соли. Фракционирование может быть осуществлено путем экстракции этанолом. Фрагментирование предпочтительно реализуют путем контролируемого частичного химического расщепления гепаринов, а также их ферментативного (например, с использованием гепарин-лиазы) или физического (например, под действием ультразвука) расщепления. Химическое расщепление осуществляют, с использованием, например, нитрита натрия, а ферментативное расщепление посредством особых ферментов, как правило, бактериальных гепарин-лиаз, выделенных, например, из флавиновых бактерий.

Глюкозаминогликанами являются отрицательно заряженные полисахариды (гликаны), состоящие из соединенных в 1,4-положении дисахаридных звеньев, в которых уроновая кислота (например, D-глюкуроновая и L-идуроновая кислоты) присоединена к N-ацетилированному аминосахару (глюкозамину) посредством гликозидной связи в положении 3 или 4.

Термин «гепариноиды» означает группу веществ, обладающих действием, подобным гепарину, то есть гепариноиды препятствуют свертыванию крови и возникновению тромбозов. К ним относятся, в частности, сульфатированные растительные олиго- и полисахариды, например, полисульфаты, полученные из альгиновой кислоты, пектинов, ксиланенов, крахмалов и декстранов, или сульфатированные глюкозаминогликаны животного происхождения. Следует упомянуть, в частности, пентозанполисульфаты, например, пентозансульфонат натрия, ксилансульфаты, например, β-1,4-D-ксилан-2,3-бис(гидросульфат), ксиланполи(гидросульфат) и их натриевые соли, декстрансульфаты, хитинсульфаты, хондроитинполисульфаты, эфиры мукополисахаридполисерной кислоты, а также поливинилсульфокислоты и полиэтиленсульфокислоты, например афолат натрия, сульфат полигалактуроновой кислоты (метиловый эфир метилгликозида), альгинатсульфаты, например альгинатсульфат натрия и сульфат полиманнуроновой кислоты.

Гепариноиды могут быть выделены из природных источников или получены полусинтетическим или синтетическим способом, в соответствии с которым указанные выше растительные или животные полисахариды сульфатируют, например подвергают взаимодействию с хлорсульфоновой кислотой, и выделяющуюся хлористоводородную кислоту нейтрализуют основанием.

Хотя гепарины и гепариноиды обладают хорошей растворимостью в воде, они лишь в ограниченной степени способны всасываться в желудочно-кишечном тракте, что, прежде всего, обусловлено их отрицательным зарядом. Особенно предпочтительный вариант рецептуры согласно изобретению предусматривает использование активных веществ именно такого типа, то есть активных веществ, обладающих водорастворимостью, в частности, несущих отрицательный заряд, и, прежде всего, соответствующих сульфатированных полисахаридов. Согласно настоящему изобретению активные вещества считаются водорастворимыми, в частности, в том случае, если одну их часть можно растворить не более чем в 10-30 частях, предпочтительно не более чем в 1-10 частях, в частности, не более чем в одной части воды.

Содержащий активные вещества компонент i) в составе предпочтительно твердых рецептур согласно изобретению включает, по меньшей мере, один антикоагулянт типа гепарина, глюкозаминогликана или гепариноида и может включать дополнительные антикоагулянты типа гепарина, глюкозаминогликана или гепариноида, антикоагулянты иного типа, в частности, производные кумарина, например варфарин, фенпрокумон и аценокумарол, а также дополнительные активные вещества иного действия, в частности эрготамин и дигидроэрготамин, например, мезилат дигидроэрготамина, и ингибиторы тромбина, например аргатробан и мелагатрен. Одним из вариантов осуществления настоящего изобретению являются монопрепараты, содержащие в качестве активного вещества гепарин, глюкозаминогликан или гепариноид.

Количество компонента, содержащего активное вещество, как правило, составляет от 1 до 60 мас.%, предпочтительно от 5 до 40 мас.%, в частности, от 10 до 30 мас.% по отношению к общей массе рецептуры, и, если это количество не задано иным образом, его указывают в массовых процентах.

Основа рецептур согласно изобретению содержит фармацевтически приемлемые вспомогательные средства, в частности, по меньшей мере, один липид, по меньшей мере, один полимер и, при необходимости, дополнительные, фармацевтически приемлемые вспомогательные средства. Фармацевтически приемлемыми являются известные вспомогательные средства, пригодные для применения в фармации, в частности, приведенные в перечнях соответствующих фармакопей (например, в DAB, Ph. Eur., BP, NP), а также другие вспомогательные средства, обладающие свойствами, допускающими возможность их фармацевтического применения.

Липидный компонент в составе рецептур согласно изобретению содержит, по меньшей мере, один липид, причем термином «липид» следует обозначать также производные липида и смеси липидов.

Термин «липид» используют в качестве общего обозначения жиров и жироподобных веществ. Схожесть липидов с жирами определяется, в частности, их способностью растворяться. Например, жироподобные вещества, как и сами жиры, практически нерастворимы в воде. В рамках настоящего изобретения нерастворимыми в воде считаются, в частности, вещества, для растворения одной части которых необходимо использовать, по меньшей мере, от 1000 до 10000 частей, предпочтительно, по меньшей мере, 10000 частей воды. Такие вещества называют также липофильными или гидрофобными.

Предпочтительными являются липиды, которые способен усвоить, то есть, например, поглотить и, при необходимости, метаболизировать, подлежащий лечению организм. В соответствии с этим особый вариант осуществления настоящего изобретения предусматривает использование липидов и производных липидов, которые могут быть поглощены в желудочно-кишечном тракте. Предпочтительными являются природные липиды и их производные, которые могут обладать растительным или животным происхождением.

В частности, предпочтительным является, по меньшей мере, один липид в составе липидного компонента, выбранный из группы аутогенных липидов, прежде всего, глицеридов, жирных кислот и их производных. К аутогенным липидам относятся, прежде всего, липиды на основе жирных кислот, содержащих четное число атомов углерода.

Термин «жирная кислота» означает группу насыщенных или ненасыщенных алифатических карбоновых кислот. В состав их цепей, как правило, входят от 6 до 30, предпочтительно от 8 до 22, в частности, от 8 до 18 атомов углерода. К насыщенным жирным кислотам относятся, например, капроновая, энантовая, каприловая, пеларгоновая, каприновая, ундекановая, лауриновая, тридекановая, миристиновая, пентадекановая, пальмитиновая, маргариновая, стеариновая, нонадекановая, арахиновая, бегеновая, лигноцериновая, церотиновая и мелиссиновая кислоты. Ненасыщенные жирные кислоты могут обладать одно- или многократной, в частности, одно-, двух-, трех-, четырех-, пяти- или шестикратной ненасыщенностью. К ненасыщенным жирным кислотам с однократной ненасыщенностью относятся, например, пальмитолеиновая, олеиновая и эруковая кислоты, с двукратной ненасыщенностью сорбиновая и линолевая кислоты, с трехкратной ненасыщенностью линоленовая и злеостеариновая кислоты, с четырехкратной ненасыщенностью арахидоновая кислота, с пятикратной ненасыщенностью клупанодоновая кислота и с шестикратной ненасыщенностью докозагексаеновая кислота.

Предпочтительными являются ненасыщенные жирные кислоты, обладающие одно- или многократной ненасыщенностью, прежде всего, олеиновая, пальмитолеиновая, эруковая, линолевая и линоленовая кислоты.

Термин «глицериды» означает сложные эфиры глицерина. В зависимости от числа сложноэфирных групп различают моно-, ди- и триглицериды. Кислотный остаток моноглицерида может находиться в положении 1 или 2, а кислотные остатки ди- и триглицеридов могут быть одинаковыми или разными и могут быть присоединены к глицерину в любой мыслимой комбинации из трех возможных положений. Под кислотными остатками предпочтительно подразумевают остатки указанных выше жирных кислот. Например, к моноглицеридам относятся, монобегенат, монокапрат, монококоат, моноэрукат, моноизостеарат, моноланолят, монолаурат, монолинолеат, мономиристат, моноолеат, монопальмитат, монорицинолеат и моностеарат глицерина, к диглицеридам относятся дикаприлат, дилаурат, димиристат, диолеат, дипальмитат и дистеарат глицерина, к триглицеридам относятся трикаприлат, трилаурат, тримиристат, триоктаноат, триолеат, тририцинолеат и тристеарат глицерина.

Предпочтительными являются моно-, ди- и триглицериды, содержащие остатки ненасыщенных жирных кислот, в частности, остатки жирных кислот, предпочтительно используемых согласно изобретению, прежде всего, моноолеат, диолеат и триолеат глицерина.

Липидный компонент рецептур согласно изобретению предпочтительно содержит, по меньшей мере, один из указанных выше липидов или смесь, по меньшей мере, двух таких липидов, причем липидный компонент может содержать дополнительные липиды из указанных выше, а также другие липиды.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения в состав липидного компонента входит один из указанных выше липидов.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения липидный компонент состоит из смеси, по меньшей мере, двух указанных выше липидов, в частности, из смеси жирных кислот, смеси глицеридов или смеси жирной кислоты с глицеридом.

К производным природных липидов, которые могут иметь растительное или животное происхождение, относятся, прежде всего, соответствующие вещества, подвергнутые химической и/или физической обработке. Пригодной химической обработкой является, например, гидрирование ненасыщенных жирных кислот или содержащихся в глицеридах остатков ненасыщенных жирных кислот. Пригодная физическая обработка заключается, например, во фракционировании смесей природных липидов.

К липидам, пригодным для применения согласно изобретению, относятся также экстракты природных веществ, которые наряду с липидом могут содержать другие составные части. В этой связи, прежде всего, следует упомянуть липиды и смеси липидов, приведенные в перечнях соответствующих фармакопей, а также их производные, в частности, растительные масла или животные жиры, например оливковое, касторовое, кунжутное, арахисовое, миндальное и льняное масла, масло какао, сафроловое масло, триглицериды со средней длиной цепей (Triglycerida mediocatenalia), Calcii Behenas, Glyceroli monostearas, неполные глицериды со средней длиной цепей (Partialglycerida mediocatenalia), длинноцепные неполные глицериды (Partialglycerida longicatenalia), которые, при необходимости, могут быть гидрированы или рафинированы, в частности, гидрированное или рафинированное касторовое масло. В этом случае также предпочтительны липиды, содержащие ненасыщенные жирные кислоты или остатки ненасыщенных жирных кислот.

Согласно особому варианту осуществления изобретения максимальное число ГЛБ липидного компонента составляет 12, предпочтительно 8, в частности, 5 единиц. В соответствии с системой ГЛБ (системой гидрофильно-липофильного баланса) поверхностно-активные вещества характеризуются теми или иными численными значениями: липофильные вещества обладают низкими, гидрофильные вещества высокими числами ГЛБ (Friedler, H.B., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik, und angrenzende Gebiete, 4. Aufl., Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (1996)). В частности, липидный компонент не растворим или плохо растворим в воде. Следовательно, этот особый вариант изобретения может быть осуществлен, прежде всего, с использованием указанных выше жирных кислот и глицеридов.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения липидный компонент обладает температурой плавления не выше 50°С, предпочтительно не выше 40°С и, в частности, ниже 30°С. Следовательно, этот вариант изобретения может быть осуществлен, прежде всего, с использованием жирных кислот, в частности тридекановой, лауриновой, злеостеариновой кислот, предпочтительно, ундекановой, каприновой, эруковой кислот, в частности пеларгоновой, каприловой, капроновой, изостеариновой, олеиновой, пальмитолеиновой, линолевой, линоленовой, арахидоновой, клупанодоновой и докозагексаеновой кислот, и глицеридов, в частности монолаурата, монолинолеата, моноолеата, монопальмитата, монорицинолеата, диолеата, триолеата и тририцинолеата глицерина.

Особенно предпочтительно, если в рецептурах согласно изобретению, по меньшей мере, часть липидного компонента и, по меньшей мере, часть полимерного компонента обладает молекулярно-дисперсным распределением. Если содержание липида превышает содержание полимера, речь идет о молекулярно-дисперсном распределении полимера в липиде. Предпочтительным является меньшее по сравнению с полимером содержание липида. В этом случае речь идет о молекулярно-дисперсном распределении липида в полимере.

Термин «молекулярно-дисперсное распределение» известен специалистам и преимущественно используется для описания систем, в которых вещество, в данном случае, по меньшей мере, часть липидного или полимерного компонента, предпочтительно, преобладающая их часть, диспергирована и однородно распределена в растворителе. При этом растворитель, как правило, образует матрицу, которая согласно изобретению формируется из полимерного или липидного компонента или, по меньшей мере, преобладающей части полимерного или липидного компонента. Содержание кристаллов липида в рецептуре согласно изобретению, как правило, составляет менее 12%, в частности, менее 5% по отношению к общему количеству липидного компонента.

Согласно особому варианту осуществления изобретения молекулярно-дисперсные системы обладают твердой консистенцией, поэтому их называют твердыми растворами.

Рецептура согласно изобретению, преимущественно не содержащая кристаллов липида, представляет собой особый вариант осуществления настоящего изобретения. Этому состоянию соответствует максимально возможная гомогенизация липида или полимера в матрице. При молекулярно-дисперсном распределении в системе отсутствует поверхность раздела фаз.

Согласно другому особому варианту осуществления изобретения, по меньшей мере, часть компонента, содержащего активное вещество, обладает молекулярно-дисперсным распределением. Содержание кристаллов активного вещества в рецептуре согласно изобретению, как правило, составляет менее 12%, в частности менее 5%. К таким рецептурам относятся, в частности, рецептуры, преимущественно не содержащие кристаллов активного вещества. Этому состоянию соответствует максимально возможная гомогенизация активного вещества в основе рецептуры.

Рецептуры согласно изобретению, преимущественно не содержащие кристаллов липида и активного вещества, и, прежде всего, рецептуры, ни одна из составных частей которых преимущественно не содержит кристаллических компонентов (в основном аморфные или не содержащие кристаллов рецептуры), представляют собой другой особый вариант осуществления настоящего изобретения. Такому состоянию соответствует максимально возможная гомогенизация компонентов рецептуры. При молекулярно-дисперсном распределении в системе отсутствует поверхность раздела фаз.

Состояние рецептур с описанным выше молекулярно-дисперсным распределением, в частности состояние твердых растворов, можно исследовать, используя известные методы анализа, например дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) или измерение рассеяния рентгеновских лучей под большими углами. Если речь идет о молекулярно-дисперсном распределении, то эндотермический пик плавления, как правило, наблюдаемый при анализе кристаллических материалов методом ДСК, отсутствует. Дополнительным свидетельством молекулярно-дисперсного распределения является уменьшение интенсивности и/или отсутствие сигналов рассеяния рентгеновских лучей под большими углами.

Содержание липидного компонента в рецептуре, как правило, составляет от 3 до 50 мас.%, предпочтительно от 6 до 35 мас.%, в частности, от 11 до 30 мас.%.

Критерием для определения оптимального содержания липида служит однородность расплавленной рецептуры согласно изобретению. В частности, однородное распределение липида без разделения фаз должно быть обеспечено вплоть до его верхнего предельного содержания.

Согласно особому варианту осуществления настоящего изобретения максимальное количество липидного компонента по отношению к полимерному компоненту составляет 40 мас.%, предпочтительно 30 мас.%, в частности, 25 мас.%.

Полимерный компонент рецептур согласно изобретению может быть также обозначен термином «полимерное связующее», по меньшей мере, часть которого образует полимерную матрицу. Связующие в рамках изобретения являются твердыми, способными плавиться растворителями. Полимерная матрица, прежде всего, служит для поглощения и, в частности, для растворения, по меньшей мере, части липидного компонента. Это, предпочтительно, приводит к молекулярно-дисперсному распределению липида, по поводу которого следует сослаться на указанные выше варианты осуществления изобретения с использованием липидного компонента.

Полимерный компонент, предпочтительно, обладает способностью, по меньшей мере, частично растворяться или набухать в физиологической среде, в частности в желудочно-кишечном тракте, прежде всего, в верхней части тонкого кишечника, предпочтительно, в двенадцатиперстной кишке. Под набуханием преимущественно подразумевают процесс, который приводит к изменению объема и/или формы твердого тела, например, твердой рецептуры согласно изобретению, протекающий под действием жидкостей, паров и газов, и, следовательно, согласно изобретению, как правило, под действием жидкости организма, в частности жидкости, содержащейся в желудочно-кишечном тракте. Способными набухать или растворяться, прежде всего, являются гидрофильные полимеры, которые могут поглощать влагу, по меньшей мере, через поверхность и/или впитывать ее преимущественно путем абсорбции, в результате чего влага проникает в промежутки между полимерными цепями. Ограниченное набухание, как правило, приводит к гелеобразованию, поэтому полимеры, пригодные согласно изобретению и обладающие способностью ограниченно набухать, могут быть выбраны из известных, гелеобразующих полимеров. Неограниченное набухание, как правило, приводит к образованию истинных или коллоидных растворов, поэтому полимеры, пригодные согласно изобретению и обладающие способностью неограниченно набухать в физиологической среде, в частности в жидкости, содержащейся в желудочно-кишечном тракте, могут быть выбраны из полимеров, по меньшей мере, способных к образованию коллоидных растворов. В частности, если речь идет о желудочно-кишечном тракте, следует учитывать, что физиологические условия, прежде всего, значения показателя рН, могут иметь местные различия. Например, предпочтительным является поглощение активного вещества, происходящее преимущественно в двенадцатиперстной кишке. Преимущество при этом может состоять в том, что полимерный компонент способен набухать в условиях, преобладающих в двенадцатиперстной кишке. В частности, преимущество может быть достигнуто, если в начальных отделах желудочно-кишечного тракта, в частности в желудке, происходит лишь незначительное набухание или оно, предпочтительно, практически отсутствует. Впрочем, следует заметить, что такое поведение рецептур может быть обеспечено согласно изобретению после их приема, в том числе и в сочетании с другими средствами, например, в описанном выше случае в сочетании с устойчивыми к воздействию желудочного сока, снабженными покрытием или многослойными рецептурами, при котором набухание большей части внутренних слоев или их переход в растворенное состояние происходят в желаемом месте.

Согласно особому варианту осуществления изобретения полимерный компонент в условиях применения рецептуры не образует мицелл, и критическая концентрация мицеллообразования (ККМ) не достигается.

С технологической точки зрения предпочтительными являются полимерные компоненты, которые могут быть переработаны в термопластичном состоянии.

Предпочтительно используемым в составе полимерного компонента является, по меньшей мере, один полимер, выбранный из следующих.

Синтетические полимеры, например, поливинилактамы, в частности, поливинилпирролидон; сополимеры виниллактамов, а именно N-винил-пирролидона, N-винилпиперидона и N-винил-ε-капролактама, в частности N-винилпирролидона с (мет)акриловой кислотой и/или эфирами (мет)акриловой кислоты, а именно длинноцепными (мет)акрилатами, например, стеарил(мет)акрилатом, диалкиламиноалкил(мет)акрилатами, которые, при необходимости, могут быть кватернизированы, малеиновым ангидридом, сложными виниловыми эфирами, в частности винилацетатом, винилформамидом, винилсульфокислотой или кватернизированным винилимидазолом; сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты; частично омыленный поливинилацетат; поливиниловый спирт; (мет)акриловые смолы, а именно полигидроксиалкил(мет)акрилаты, поли(мет)акрилаты, акрилатные сополимеры, например сополимеры алкиловых эфиров акриловой кислоты с (мет)акриловой кислотой, сополимеры диметиламиноэтилакрилатов и метакриловых эфиров (например, продукты с торговым наименованием Eudragit); полиалкиленгликоли, а именно полипропиленгликоли и полиэтиленгликоли с молекулярной массой предпочтительно выше 1000, особенно предпочтительно выше 2000, еще более предпочтительно выше 4000 (например, полиэтиленгликоль-6000); полиалкиленоксиды, а именно полипропиленоксиды и, прежде всего, полиэтиленоксиды, предпочтительно высокомолекулярные, главным образом, обладающие среднемассовой молекулярной массой выше 100000; сополимеры метилметакрилата и акриловой кислоты; полиакриламиды, поливинилформамид (при необходимости, частично или полностью гидролизованный).

Модифицированные природные полимеры, например модифицированные крахмалы и целлюлозы, а именно сложные эфиры целлюлозы и, предпочтительно, простые эфиры целлюлозы, например, метилцеллюлоза и этилцеллюлоза, гидроксиалкилцеллюлозы, в частности, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиалкилалкилцеллюлозы, в частности, гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксипропилэтилцеллюлоза, фталаты целлюлозы, в частности, фталат ацетилцеллюлозы и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы.

Природные и преимущественно природные полимеры, а именно желатина, полигидроксиалканоаты, например, полигидроксимасляной кислоты и полимолочной кислоты, полиаминокислоты, например полилизин, полиаспарагин, полидиоксаны и полипептиды, а также маннаны, в частности галактоманнаны.

Предпочтительными являются модифицированные природные полимеры и, прежде всего, синтетические полимеры.

Предпочтительным, в частности, является, по меньшей мере, один полимер в составе полимерного компонента, выбранный из группы: поливинилпирролидоны, сополимеры винилпирролидона и винилацетата, гидроксиалкилцеллюлозы, гидроксиалкилалкилцеллюлозы, фталаты целлюлозы, полиалкиленгликоли, (мет)акриловые смолы. Например, предпочтительными являются поливинилпирролидоны с торговым наименованием Kollidon^®, обладающие среднемассовой молекулярной массой от 2000 до 1,5×10⁶, в частности, Kollidon^® 17 PF со среднемассовой молекулярной массой от 7000 до 11000; сополимеры винилпирролидона и винилацетата, в частности, с соотношением количества мономерных звеньев от 30:70 до 70:30, например, продукт, выпускаемый под торговым наименованием Kollidon^® VA 64, с соотношением количества винилпирролидоновых и VA 64, с соотношением количества винилпирролидоновых и винилацетатных звеньев 60:40; гидроксиалкилцеллюлозы с 1-3 атомами углерода в алкильном остатке, в частности, гидроксипропилцеллюлоза, например, выпускаемая под торговым наименованием Klucel^®; гидроксиалкилалкилцеллюлозы с 1-3 атомами углерода в алкильных остатках, в частности, гидроксипропилметилцеллюлоза, например, выпускаемые под торговым наименованием Methocel^® смеси метилцеллюлозы и производных метилцеллюлозы, содержащие этильные, гидроксиэтильные, гидроксипропильные и карбоксиметилэфирные остатки; фталаты целлюлозы, в частности, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы; полиалкиленгликоли с 2 и/или 3 атомами углерода в алкиленовом остатке, в частности, полиэтиленгликоли, например, выпускаемые под торговым наименованием Lutrol^® и обладающие среднемассовой молекулярной массой от 2000 до 20000, а также полипропиленгликоли; сополимеры диметиламиноэтилметакрилата с эфирами метакриловой кислоты, а именно, с метиловым и этиловым эфирами метакриловой кислоты, например, акриловые смолы на основе диметиламиноэтилметакрилата, метил- и бутил(мет)акрилата, обладающие среднемассовой молекулярной массой около 150000 и выпускаемые под торговым наименованием Eudragit^®, сополимеры анионного характера на основе метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты, например акриловые смолы Eudragit^® L и S, обладающие среднемассовой молекулярной массой, соответственно, 250000 и 135000.

Еще более предпочтительными являются указанные выше поливинилпирролидоны и производные целлюлозы, прежде всего, Kollidon^® VA 64, низкомолекулярная гидроксипропилцеллюлоза, например Klucel^® EF со среднемассовой молекулярной массой от 45000 до 70000-80000, и гидроксипропилметилцеллюлоза, например Methocel^® Е3, Е5 и Е7.

Полимерный компонент рецептур согласно изобретению предпочтительно содержит, по меньшей мере, один из указанных выше полимеров. В состав полимерного компонента могут быть включены дополнительные полимеры из указанных выше и/или другие полимеры. Свойства рецептуры согласно изобретению можно изменять, варьируя тип выбранного полимера или используя смеси различных полимеров. В частности, благодаря этому можно регулировать выделение активного вещества в свободном виде.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения полимерный компонент содержит один из указанных выше полимеров. Согласно другому варианту осуществления изобретения полимерный компонент представляет собой смесь, состоящую, по меньшей мере, из двух указанных выше полимеров.

Предпочтительными для использования в качестве полимерного связующего являются полимеры, коэффициенту Фикентшера которых, определенному согласно Н. Fikentscher, Cellulose-Chemie, 13 (1932), S.58-64 und 71-74, соответствует интервал от 10 до 100, в частности, от 15 до 80.

Содержание полимерного компонента в твердой рецептуре согласно изобретению составляет, как правило, от 5 до 96 мас.%, предпочтительно от 10 до 80 мас.%, в частности, от 20 до 70 мас.%.

Наряду с полимерной и липидной компонентами рецептуры согласно изобретению могут содержать дополнительные, фармацевтически приемлемые вспомогательные средства (компонент iv). Такие вспомогательные средства могут облегчить получение рецептуры и/или модифицировать ее свойства. Тип и количество вспомогательных средств предпочтительно подбирают таким образом, чтобы они не причинили ущерб формированию специфических свойств рецептур согласно изобретению и, при необходимости, имеющемуся молекулярно-дисперсному распределению, в частности, характерному для твердого раствора, и не способствовали дестабилизации системы.

Вспомогательными средствами являются, например, обычные галеновые добавки, общее количество которых по отношению к полимерному компоненту может достигать 100 мас.%. Вспомогательными средствами являются, например, следующие.

Наполнители, а именно многоатомные спирты, например маннит, сорбит, ксилит и изомальт (смотри немецкую заявку на патент DE 19536394), при окислении которых образуются моносахариды, а также тальк, сахароза, лактоза, крахмал хлебных злаков, кукурузный или картофельный крахмал. В случае использования наполнителей их количество составляет, в частности, от 0,02 до 50 мас.%, предпочтительно от 0,2 до 20 мас.% по отношению к общей массе смеси.

Лубриканты, вещества, придающие скользкость, и разделительные средства, а именно стеараты магния, алюминия и кальция, тальк, силиконы, а также животные или растительные жиры, в частности, гидрированные и твердые при комнатной температуре продукты, температура плавления которых предпочтительно составляет 30°С или выше. Для улучшения переработки расплавов способом экструзии согласно немецкой заявке на патент DE 19731277 предпочтительно использование триглециридов жирных кислот с числом атомов углерода 12, 14, 16 и 18, а в соответствии с немецкой заявкой на патент DE 195 36394 для улучшения переработки экструзионным способом расплава полимера и активного вещества, содержащего изомальт, предпочтительно использование лецитина. Пригодными являются также воска, в частности, карнаубский воск. Указанные жиры и воска предпочтительно могут использоваться самостоятельно или в смеси с моно- и/или диглицеридами или фосфатидами, в частности, лецитином. Моно- и диглицериды предпочтительно являются производными жирных кислот вышеуказанных типов. Функцию лубрикантов, придающих скользкость веществ и разделительных средств, как правило, выполняют используемые согласно изобретению липиды, поэтому в рецептуру добавляют лишь незначительные количества таких вспомогательных средств, а предпочтительно, обходятся без них. В случае использования вспомогательных средств их общее количество по отношению к общей массе смеси предпочтительно составляет от 0,1 до 10 мас.%, в частности, от 0,1 до 1 мас.%.

Средства, улучшающие текучесть, например, кремнеземы, в частности диоксиды кремния высокой чистоты, выпускаемые под торговым наименованием Aerosil^®, могут добавляться в количестве, составляющем, в частности, от 0,1 до 5 мас.% по отношению к общей массе смеси.

Красители, в частности, азокрасители, органические или неорганические пигменты или красители природного происхождения, причем в случае использования неорганических пигментов их количество по отношению к общей массе смеси составляет от 0,001 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 3 мас.%.

Стабилизаторы, а именно антиоксиданты, светостабилизаторы, аннигиляторы гидропероксидов, акцепторы свободных радикалов, стабилизаторы, защищающие от поражения микробами.

Пластифакторы, в частности описанные ниже вещества.

Кроме того, могут быть добавлены смачивающие агенты, консерванты, средства взрывания, адсорбенты, смазки для отделения изделий от формы, а также поверхностно-активные вещества, в частности анионогенные и неионогенные, например мыла и мылоподобные поверхностно-активные вещества, алкилсульфаты и алкилсульфонаты, соли желчных кислот, алкоксилированные алифатические спирты, алкоксилированные алкилфенолы, алкоксилированные жирные кислоты, эфиры жирных кислот и глицерина, которые могут быть алкоксилированы, солюбилизаторы, в частности Cremophor (полиэтоксилированное касторовое масло), Gelucire, витамин Е - ТПГС (токоферол полиэтилен гликоль сукцинат) и Tween (этоксилированный эфир сорбитана и жирной кислоты) (смотри, например, Н. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Поскольку рецептуры согласно изобретению при контакте с водой или водными растворителями образуют эмульсии, они могут содержать небольшие количества (как правило, менее 1 мас.%) вспомогательных поверхностно-активных веществ, в частности, обладающих высокими числами ГЛБ, преимущественно превышающими 8, 10 и в частности, 15 единиц. В предпочтительном варианте можно отказаться от использования такой добавки.

Под вспомогательными средствами в рамках настоящего изобретения следует подразумевать также добавки, предназначенные для получения твердого, содержащего фармацевтически активное вещество, раствора. Такими вспомогательными средствами являются, например, пентаэритрит и тетраацетат пентаэритрита, мочевина, фосфатиды, в частности, лецитин, а также многоатомные спирты, например ксилит и маннит, при окислении которых образуются моносахариды, лимонная и янтарная кислоты, желчные кислоты, стеарины и другие, например, описанные в J.L. Ford, Pharm. Ada Helv. 61, (1986), S.69-88 вещества.

К фармацевтическим вспомогательным средствам относятся также основания и кислоты, добавляемые для регулирования растворимости активного вещества (смотри, например, К. Thoma et al., Pharm. Ind. 51, (1989), S.98-101).

Вспомогательными средствами согласно изобретению являются также индиферентные основы, специфичные для той или иной лекарственной формы, в частности, для перорально принимаемых препаратов, прежде всего, таблеток и капсул, а также легкоплавкие и жидкие вспомогательные средства, например полиалкиленгликоли низкой молекулярной массы, в частности полиэтиленгликоль и/или полипропиленгликоль со среднемассовой молекулярной массой менее 1000, вода или соответствующие содержащие воду системы.

Могут использоваться также вспомогательные средства, предназначенные для корректировки вкусовых ощущений и маскировки запаха, в частности, сахаристые вещества и ароматизаторы.

Вариант изобретения, предусматривающий использование вспомогательных средств, основан на специальных знаниях, приведенных, например, в издании Fiedler, H.B., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik, und an-grenzende Gebiete, 4.Aufl., Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (1996).

Содержащий вспомогательные средства компонент, включаемый в состав твердых рецептур согласно изобретению, предпочтительно включает, по меньшей мере, одно из указанных выше дополнительных вспомогательных средств. Он может содержать дополнительные вспомогательные средства из указанных выше и/или другие вспомогательные средства.

Вариантом осуществления настоящего изобретения являются основы рецептур, содержащие компонент со вспомогательными средствами. В этом случае содержание дополнительных, фармацевтически приемлемых вспомогательных средств в рецептурах согласно изобретению может составлять до 91 мас.%, предпочтительно до 60 мас.%, в частности, до 40 мас.%.

Особым вариантом осуществления настоящего изобретения являются рецептуры, содержащие:

i) низкомолекулярный гепарин, в частности гепарин со среднемассовой молекулярной массой от около 500 до около 10000,

ii) по меньшей мере, одну ненасыщенную жирную кислоту, предпочтительно выбранную из группы: олеиновая кислота, линолевая кислота и/или линоленовая кислота, или соответствующие моно- или диглицериды,

iii) по меньшей мере, один полимер, выбранный из группы: поливинилпирролидоны, сополимеры винилпирролидона, в частности сополимер винилпирролидона с винилацетатом, или производные целлюлозы, в частности гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы,

iv) при необходимости, дополнительные вспомогательные средства, например, добавки, улучшающие текучесть.

Рецептуры согласно изобретению содержат предпочтительно менее 5 мас.%, в частности, менее 1 мас.% воды. Особым вариантом осуществления изобретения являются рецептуры, преимущественно не содержащие воду.

Рецептуры согласно изобретению предпочтительно обладают твердой консистенцией. Термин «твердая консистенция» в данном случае имеет то же значение, что и представленные в соответствующих фармакопеях лекарственные препараты. Кроме того, рецептуры согласно изобретению могут обладать полутвердой консистенцией или консистенцией вязкой жидкости. Термины «полутвердая консистенция» и «консистенция вязкой жидкости» в рамках настоящего изобретения имеют значения, аналогичные приведенным в соответствующих фармакопеях лекарственным препаратам. Например, при относительно высоких содержаниях липидов, прежде всего, липидов, обладающих низкой температурой плавления, рецептуры согласно изобретению могут иметь полутвердую консистенцию. Обеспечить полутвердую консистенцию и, при желании, консистенцию вязкой жидкости можно путем добавления соответствующих вспомогательных средств, в частности, легкоплавких или жидких индифферентных основ лекарственных препаратов.

Объектом настоящего изобретения является также применение рецептур согласно изобретению в качестве лекарственной формы при оральном приеме, по меньшей мере, одного гепарина, глюкозаминогликана или гепароида.

В соответствии с этим рецептуры согласно изобретению находят преимущественное применение как в медицине человека, так и в ветеринарии. При этом их применяют в виде лекарственных форм, то есть рецептуры согласно изобретению, при необходимости, в сочетании с дополнительными вспомогательными средствами, обладают формами, удобными для использования в фармацевтической практике.

Таким образом, термин «лекарственная форма» означает любую форму введения активных веществ в организм, предпочтительно, в организм млекопитающих, в частности, людей, а также пользовательного скота и домашних животных.

К общеупотребительным лекарственным формам относятся, прежде всего, эмульсии и микроэмульсии, грануляты, капсулы, шарики, порошки, суспензии, свечи, таблетки, в частности, снабженные покрытием.

Эмульсии и микроэмульсии могут быть типа «масло в воде» или «вода в масле» и могут содержать рецептуры согласно изобретению в качестве дисперсной или диспергирующей фазы. Стабилизация таких эмульсий и микроэмульсий может быть осуществлена посредством известных, применяемых для этой цели эмульгаторов. Преимущество рецептур согласно изобретению состоит в том, что, как правило, в их состав вводят лишь незначительные количества эмульгатора, а согласно особому варианту осуществления настоящего изобретения можно воздержаться от добавления эмульгаторов, в частности, эмульгаторов типа «масло в воде» с числом ГЛБ более 10, в частности, более 15 единиц.

Грануляты состоят из твердых зерен рецептур согласно изобретению, причем каждое зерно представляет собой агломерат порошкообразных частиц. Грануляты в качестве лекарственной формы предназначены предпочтительно для орального применения. Потребителю могут быть предложены однократные дозы лекарственных форм, например, грануляты, упакованные в пакетики, бумажные кульки или пузырьки, или многократные дозы, требующие использования упаковки соответствующего размера. Такие грануляты зачастую не являются непосредственной лекарственной формой, а представляют собой промежуточные продукты, образующиеся при приготовлении тех или иных лекарственных форм, например, при таблетировании гранулята, заполнении гранулятом капсул из жесткого желатина или изготовлении смесей гранулятов с сухими соками (питьевых гранулятов), требующих смешивания с водой перед непосредственным приемом.

Капсулы, как правило, представляют собой жесткие, состоящие из двух, вставляемых друг в друга частей, или мягкие, обладающие замкнутым внутренним объемом гильзы разнообразных форм и размеров, заполненные рецептурами согласно изобретению. Кроме того, возможно обволакивание (матричная заливка) рецептур согласно изобретению соответствующими полимерами, то есть изготовление микрокапсул или микросфер. Жесткие и мягкие капсулы преимущественно состоят из желатина, причем в состав мягких капсул вводят соответствующее количество пластифицирующих веществ, в частности, глицерина или сорбитола. Капсулы из жесткого желатина предназначены для заполнения рецептурами согласно изобретению, обладающими твердой консистенцией, например гранулятом, порошком или шариками. Капсулы из мягкого желатина используют, главным образом, для заполнения рецептурами, обладающими полутвердой консистенцией, а при необходимости - консистенцией вязкой жидкости.

Шарики представляют собой грануляты на основе рецептур согласно изобретению, диаметру частиц которых соответствует интервал примерно от 0,5 до 2 мм. Предпочтительными являются шарики с узким распределением частиц по размеру (предпочтительно от 0,8 до 1,2 мм), причем частицы преимущественно обладают круглой формой.

Полутвердые лекарственные формы представляют собой рецептуры согласно изобретению, введенные в состав соответствующих индиферентных основ, известных из практики приготовления галеновых препаратов.

Свечи являются твердыми рецептурами и предназначены для ректального, вагинального или уретального применения. Учитывая специфический способ применения свечей, варьируемые количества рецептур согласно изобретению, как правило, включают в состав подходящих индиферентных основ, например, плавящихся при комнатной температуре жиров, в частности гидрированного жира, макроголов (полиэтиленгликолей, обладающих молекулярной массой от 1000 до 3000), желатина, пластифицированного глицерином, и других подобных материалов.

Таблетки являются твердыми лекарственными формами, предназначенными, прежде всего, для орального применения. В рамках настоящего изобретения термин «оральное применение» по своему значению равноценен, в частности, термину «пероральное применение», то есть таблетки предназначены для всасывания и соответствующего воздействия активного вещества в желудочно-кишечном тракте. Особыми вариантами осуществления изобретения являются таблетки с покрытием, слоистые таблетки, таблетки в оболочке, таблетки с модифицированным выделением свободного активного вещества, матричные, шипучие, жевательные таблетки, а также пилюли. Рецептуры согласно изобретению, как правило, содержат, по меньшей мере, часть вспомогательных средств, необходимых для приготовления и использования таблеток, а именно связующих, наполнителей, веществ, придающих скользкость, лубрикантов и средства взрывания. При необходимости, таблетки на основе рецептур согласно изобретению могут содержать соответствующие дополнительные вспомогательные средства. В этой связи следует упомянуть, в частности, средства, способствующие таблетированию, например лубриканты и вещества, придающие скользкость, в том числе указанные выше, причем предпочтительным является стеарат магния, используемый, прежде всего, для облегчения спрессовывания.

Таблетки могут быть покрыты соответствующими, приведенными ниже материалами, например, снабжены лаковой пленкой или дражирующими вспомогательными средствами. К таблеткам с покрытием относятся, в частности, драже и таблетки с лаковым покрытием.

Порошки представляют собой тонкодисперсные твердые рецептуры согласно изобретению с размером частиц, составляющим, как правило, менее 1 мм. В данном случае справедливы указанные выше варианты изобретения, касающиеся гранулятов.

Согласно изобретению предпочтительными являются капсулы, заполненные измельченным гранулятом, порошком или шариками на основе рецептур согласно изобретению, смеси гранулированных рецептур согласно изобретению с сухими соками (питьевые грануляты) и добавками, корректирующими вкусовые ощущения, а также, в частности, таблетки.

Лекарственные формы согласно изобретению, как правило, соответствующим образом упаковывают. Твердые лекарственные формы часто упаковывают в материалы из пластика и/или металла, снабженные трафаретной печатью.

Объектом настоящего изобретения является также способ получения рецептуры согласно изобретению путем перемешивания компонентов i), ii), iii) и, при необходимости, iv) с образованием пластичной смеси. Таким образом, для получения пластичной смеси необходимо осуществить, по меньшей мере, две технологические операции: во-первых, перемешать входящие в ее состав компоненты и, во-вторых, пластифицировать полученную смесь, то есть перевести ее в пластичное состояние. Эти операции для отдельных, нескольких компонентов или определенных частей компонентов можно осуществлять последовательно, одновременно, попеременно или в иной последовательности. В соответствии с этим в принципе можно осуществлять перевод смеси в пластичное состояние одновременно с процессом перемешивания или сначала приготовить смесь, а затем перевести ее в пластичное состояние. В ходе процесса может быть образовано несколько пластичных смесей разного состава, которые перемешивают друг с другом и/или с другими компонентами или частями компонентов. В частности, маточную смесь, образованную определенной частью компонентов, например липидного и полимерного, можно подвергнуть гранулированию с формированием пластичной смеси, и, добавляя другие компоненты, например компонент, содержащий активные вещества, перевести полученный гранулят в другую пластичную смесь, состав которой может соответствовать составу конечной рецептуры. Можно также сначала загрузить все компоненты, после чего перевести их в пластичное состояние одновременно с перемешиванием или сначала произвести перемешивание, после чего перевести полученную смесь в пластичное состояние.

Пластичная смесь может быть получена путем плавления или при температуре ниже точки плавления, если дополнительно использовать механическую энергию, например, осуществляя пластикацию, перемешивание или гомогенизацию. Пластичную смесь предпочтительно получают при температуре ниже 220°С. Она, как правило, образуется не в результате приготовления пасты или частичного растворения одного или нескольких компонентов в жидкостях или растворителях, а главным образом или только благодаря тепловому или термомеханическому воздействию на компонент (компоненты), то есть путем тепловой пластификации. Пластичную смесь предпочтительно получают экструзионным способом, особенно предпочтительно экструзией расплавов. Технологические операции пластифицирования могут быть осуществлены известным способом, например, в соответствии с европейскими заявками на патент ЕР-А-0240904, ЕР-А-0337256, ЕР-А-0358108 и международными заявками на патент WO 97/15291, WO 97/15291 (смотри содержание этих документов и, в частности, приведенные в них варианты осуществления экструзии расплава).

Полимерный компонент в составе общей смеси всех компонентов должен быть способен переходить в пластичное состояние в температурном интервале от 30 до 200°С, предпочтительно от 40 до 170°С, следовательно, точке стеклования смеси должна соответствовать область температур ниже 220°С, предпочтительно ниже 180°С. При необходимости, температура стеклования может быть понижена благодаря использованию обычных, фармацевтически приемлемых пластифицирующих вспомогательных средств.

Такими пластификаторами являются, например, следующие:

органические, предпочтительно труднолетучие соединения, например, алканолы с 7-30 атомами углерода, этиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, триметилолпропан, триэтиленгликоль, бутандиолы, пентанолы, например, пентаэритрит, гексанолы, полиалкиленгликоли, предпочтительно обладающие молекулярной массой от 200 до 1000, например, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли и полиэтиленполипропиленгликоли, силиконы, ароматические эфиры карбоновых кислот (например, диалкилфталаты, эфиры тримеллитовой, бензойной, терефталевой кислот) или алифатические эфиры дикарбоновых кислот (например, диалкиладипаты, эфиры себациновой, азелаиновой, лимонной и винной кислот), эфиры жирных кислот, например, моноацетат, диацетат или триацетат глицерина, или диэтилсульфосукцинат натрия. Если существует потребность в использовании пластификаторов, их концентрация в общем случае составляет от 0,5 до 30 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 10 мас.% по отношению к общей массе полимера и пластификатора.

Чтобы получать стабильные при хранении рецептуры и твердые, не обладающие склонностью к холодному течению лекарственные формы, максимальное количество пластификаторов по отношению к массе их смеси с полимером должно составлять предпочтительно 30 мас.%. Необходимость в использовании пластификаторов, как правило, отсутствует, поскольку пластифицирующими свойствами обладают сами липидные компоненты согласно изобретению.

Способ согласно изобретению может быть осуществлен предпочтительно при температуре ниже 200°С, предпочтительно ниже 170°С, но выше комнатной температуры (25°С), предпочтительно выше 40°С. Предпочтительный температурный интервал, в котором осуществляют экструзию рецептур согласно изобретению, составляет от 80 до 150°С. В частности, способ реализуют в температурной области, расположенной на 40°С, предпочтительно на 30°С и особенно предпочтительно на 20°С выше или ниже температуры размягчения смеси компонентов рецептур.

В определенных случаях предпочтительным может быть введение компонентов или части компонентов в виде раствора или суспензии в растворителе. В частности, целесообразным является использование низкомолекулярных летучих растворителей, например воды, моноспиртов с 1-6 атомами углерода и соответствующих простых эфиров, эфиров моноалканолов с 1-6 атомами углерода и карбоновых кислот с 1-6 атомами углерода, алканов. Другим пригодным для использования растворителем является жидкий диоксид углерода. Водорастворимые активные вещества могут использоваться в виде водных растворов или, предпочтительно, могут поглощаться водным раствором или дисперсией полимерного компонента или определенной части этого компонента. Аналогичным образом могут вводиться и активные вещества, растворимые в одном из упомянутых выше растворителей, если жидкое состояние используемых компонентов реализуется благодаря использованию органического растворителя. Используемые согласно изобретению компоненты могут содержать небольшие количества растворителей, что обусловлено, например, их гигроскопичностью, наличием включений растворителя или кристаллической воды. Общее содержание растворителя в пластичной смеси предпочтительно составляет менее 10%, особенно предпочтительно менее 5%. Пластичная смесь предпочтительно образуется без добавления растворителя, в частности, путем экструзии не содержащего растворитель расплава.

Компоненты рецептуры, то есть активное вещество, липид, полимер, и, при необходимости, дополнительные вспомогательные средства, можно сначала перемешать, а затем перевести в пластичное состояние и гомогенизировать, для чего поочередно могут использоваться емкости с мешалкой, перемешивающие устройства, смесители для твердых веществ и другое оборудование. После этого в смесь, находящуюся в высокоэффективном смесителе в пластичном состоянии, могут быть введены и гомогенизированы чувствительные активные вещества при предпочтительном соблюдении непродолжительного времени их пребывания в этом аппарате. Активное вещество (активные вещества) может быть (могут быть) введено (введены) как таковое (таковые), то есть, в частности, в твердом состоянии, или в виде раствора, суспензии или дисперсии.

В некоторых вариантах осуществления способа согласно изобретению может оказаться предпочтительным предварительное смешивание активного вещества с липидом и последующее добавление полученной смеси к пластифицированному полимеру. Такая последовательность технологических операций может быть предпочтительна, в частности, в том случае, если активное вещество и/или липид являются термически неустойчивыми продуктами.

Пластифицирование, плавление и/или перемешивание осуществляют в одном из обычно используемых для этого устройств. Особенно пригодными являются экструдеры или обогреваемые емкости с мешалкой, например, смесители указанного ниже типа.

В качестве смесительного оборудования могут быть пригодны устройства, используемые для приготовления смесей в технологии синтетических полимеров, например, описанные в «Mischen beim Herstellen und Verarbeiten von Kunststoffen», H. Pahl, VDI-Verlag, 1986. Особенно пригодны экструдеры, динамические и статические смесители, а также емкости с мешалкой, одновальные мешалки со снимающими устройствами, в частности, так называемые пастомешалки, многовальные мешалки, в частности, PDSM, смесители для твердых веществ, а также, предпочтительно, смесительные реакторы (например, ORP, CRP, АР, DTB фирмы List, Reactotherm фирмы Krauss-Maffei или смеситель типа Бейкер-Перкинс фирмы Buss), двухлопастные двухлотковые смесители (корытные мешалки), смесители с верхним затвором (закрытые смесители) или системы ротор/статор (например, Dispax фирмы IKA).

Технологические операции перемешивания и пластифицирования, а следовательно, в частности, и плавления могут быть осуществлены в одном и том же аппарате или в двух и более эксплуатируемых независимо друг от друга смесительных устройствах. Маточная смесь может быть приготовлена в одном из обычных, упомянутых выше смесителей, в частности, используемых для гранулирования. Приготовленную маточную смесь можно подавать на непосредственную переработку, например, в экструдер, где ее экструдируют, при необходимости, с добавлением дополнительных компонентов.

Способ согласно изобретению может быть реализован в одношнековых, шнековых или снабженных несколькими шнеками экструдерах, в частности, в двухшнековых экструдерах с однонаправленным или разнонаправленным вращением шнеков, при необходимости, оснащенных месильными дисками. Если при экструзии происходит испарение растворителей, в общем случае экструдеры оборудуют зоной дегазации. Пригодными для использования являются, например, экструдеры конструктивного ряда ZSK фирмы Werner und Pfleiderer.

В зависимости от конструкции смесительного устройства его питание осуществляют обычным, непрерывным или периодическим способом. Порошкообразные компоненты можно подавать в смеситель свободно, например, через дифференциальные весовые дозаторы. Пластичные смеси можно подавать непосредственно из экструдера или дозировать шестеренчатым насосом, что является предпочтительным, в частности, если речь идет о высоких вязкостях и давлениях. Жидкие среды можно дозировать пригодным для этого насосом.

Как указано выше, липидный компонент можно вводить в состав рецептуры непрерывно или периодически. Так, сначала можно совместить, по меньшей мере, часть липидного компонента, по меньшей мере, с частью полимерного компонента (матрицы), а затем, используя полученную смесь в качестве маточной, приготовить рецептуру согласно изобретению путем формирования пластичной смеси предпочтительно экструзионным способом при возможном добавлении других составных частей. Предпочтительным является непрерывное добавление к пластичной смеси, по меньшей мере, части липидного компонента. Такой способ предпочтителен, в частности, в том случае, если липиды, подлежащие использованию согласно изобретению, могут быть переработаны в полутвердом или жидком состоянии. Следовательно, с технологической точки зрения предпочтительными являются те из указанных выше липидов, которые обладают относительно низкой температурой плавления, причем из них, в свою очередь, предпочтительны те липиды, которые при комнатной температуре, то есть при 20-30°С, обладают полутвердой (воскообразные липиды) и, предпочтительно, жидкой (масла) консистенцией. Предпочтительным является дозирование таких липидов непосредственно в смесительное устройство, в частности, в экструдер, благодаря чему можно отказаться от необходимости осуществления отдельно реализуемой операции гранулирования.

Пластичная смесь, полученная путем перемешивания полимерного компонента с активным веществом, липидным компонентом и, при необходимости, дополнительными вспомогательными средствами, находится в пастообразном, вязкотекучем или жидкотекучем (термопластичном) состоянии и, следовательно, также пригодна для переработки экструзионным способом. Температура стеклования этой смеси предпочтительно лежит ниже температуры деструкции каждого из входящих в ее состав компонентов.

Рецептура согласно изобретению в виде пластичной смеси, при необходимости, охлажденной или затвердевшей, в частности, в виде экструдата пригодна для приготовления общепринятых лекарственных форм любым общепринятым способом.

Объектом настоящего изобретения является также способ получения лекарственных форм на основе рецептур согласно изобретению, причем рецептуру можно получить описанным выше способом и превратить ее в желаемую лекарственную форму, при необходимости, добавляя дополнительные вспомогательные средства. Для получения лекарственных форм можно использовать различные способы формования, например, формование пластичной смеси, в частности, путем экструзии (экструзии расплавов), а также формование пластичной смеси, в частности, экструдата (при необходимости, после его охлаждения или затвердевания), например, путем гранулирования, размалывания, прессования, литья в формы, литья под давлением, таблетирования при сжатии, таблетирования при сжатии в сочетании с нагреванием. Кроме того, рецептура может быть преобразована в желаемую лекарственную форму путем совмещения с пригодной индифферентной основой. Например, твердые рецептуры благодаря использованию подходящей индифферентной основы могут быть превращены в полутвердые или жидкие рецептуры.

Описанным выше способом может быть получено множество лекарственных форм, в частности, находящихся в твердом состоянии. Например, размалыванием или рубкой затвердевшей или, по крайней мере, частично затвердевшей пластичной смеси можно получить порошки или грануляты, которые могут использоваться для непосредственного лечения или могут быть переработаны, при необходимости, с добавлением обычных вспомогательных средств в указанные выше лекарственные формы, прежде всего, в таблетки.

Лекарственные формы предпочтительно формуют перед затвердеванием пластичной смеси и, при необходимости, преобразуют в пригодное для терапевтического применения состояние путем нанесения покрытия, в том числе пленочного, а также плакировки или дражирования.

В зависимости от вязкости пластичной смеси лекарственная форма может быть получена формованием смеси перед ее затвердеванием, осуществляемым самыми разнообразными способами, например, литьем в формы, литьем под давлением, прессованием, раздавливанием или каландрованием. В соответствии со способом согласно изобретению описанную выше пластичную смесь подают на одну или несколько стадий формования. Подача может быть осуществлена прессами, насосами, например шестеренчатым насосом, или, предпочтительно, посредством экструдера.

Особенно предпочтительным является приготовление пластичной смеси в одном или нескольких экструдерах, предпочтительно, в одном экструдере и ее подача на стадию формования посредством этого же или дополнительно присоединенного экструдера. Во многих случаях предпочтительным оказывается экструдирование с выходом экструдата в направлении наискось вниз и/или, при необходимости, оснащение экструдера направляющим желобом для осторожной транспортировки экструдированного прутка, позволяющей избежать его разрыва.

В зависимости от количества и совместимости используемых активных веществ может оказаться предпочтительным приготовление способом согласно изобретению многослойных экструдатов, например соэкструдатов, описанных, в частности, в международной заявке WO 96/19963.

Многослойные твердые лекарственные формы могут быть получены, в частности, путем соэкструзии, причем одновременная подача в экструзионную головку несколько смесей, состоящих из отдельных или нескольких указанных выше компонентов, осуществляется таким образом, чтобы мог быть получен экструдат желаемой слоистой структуры. Предпочтительным является использование разных полимеров для получения разных слоев.

Многослойные лекарственные формы, предпочтительно, состоят из двух или трех слоев и могут находиться в открытом или закрытом состоянии, в частности, в виде открытых или закрытых многослойных таблеток.

Если формование осуществляют путем соэкструзии, то получаемые в отдельных экструдерах или иных устройствах смеси направляют в общую соэкструзионную головку, из которой выходит образующийся соэкструдат. Тип экструзионных головок определяется желаемой лекарственной формой. Например, пригодны головки с плоским выходным зазором оформляющего канала, так называемые плоскощелевые головки, и головки с кольцеобразным сечением зазора. При этом конструктивное исполнение выходного зазора определяется основой рецептуры, в частности, полимерным компонентом, и желаемой лекарственной формой.

Первая стадия формования предпочтительно реализуется в месте выгрузки экструдата из экструдера через обладающий соответствующей конфигурацией мундштук, диафрагму или иное выходное отверстие, например, через диафрагму с отверстиями, круглый мундштук или плоскощелевую головку. Таким образом, как правило, осуществляют непрерывное изготовление экструдата, например, в виде ленты или прутка с предпочтительно постоянным круглым, овальным, закругленным или плоским и широким поперечным сечением.

Пригодной последующей операцией формования экструдата является, например, холодная рубка, то есть резка или рубка, по меньшей мере, частично затвердевшего прутка, горячая рубка, то есть резка или рубка прутка, находящегося в пластичном состоянии, или раздавливание прутка на плющильном устройстве. Способом горячей или холодной рубки можно получать, например, грануляты (горячее и холодное гранулирование) или шарики. Горячее гранулирование, как правило, обеспечивает получение лекарственных форм (шариков) диаметром от 0,5 до 3 мм, в то время как холодное гранулирование обычно приводит к образованию гранул цилиндрической формы диаметром от 0,5 до 10 мм и отношением длины к диаметру от 1 до 10. Указанными способами могут быть получены однослойные, а при соэкструзии многослойные, открытые и закрытые лекарственные формы, например, таблетки продолговатой формы, таблетки в виде пастилок и шарики. Благодаря осуществлению дополнительной технологической операции лекарственные формы могут быть снабжены наносимым обычными способами покрытием. Материалами, пригодными для изготовления пленочных покрытий, являются указанные выше полимерные связующие, в частности, полиакрилаты, например, типа Eudragit^®, сложные эфиры целлюлозы, например, фталаты гидроксипропилцеллюлозы, а также простые эфиры целлюлозы, например, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза, и желатин. Могут быть реализованы и дополнительные технологические операции, например, придание шарикам, полученным горячей или холодной рубкой, округлой формы путем их обработки на соответствующих устройствах, как, например, описано в немецкой заявке на патент DE-A-19629753.

Особенно предпочтительным является осуществление всех технологических операций путем переработки пластичной смеси или сохранившего пластичность экструдата. Наряду с горячей рубкой, при необходимости, с последующим приданием частицам округлой формы, пригоден, в частности, способ, в соответствии с которым пластичную смесь или обладающий пластичностью экструдат формуют, превращая в лекарственную форму, на соответствующем формовочном каландре. Пригодный формовочный каландр, как правило, снабжен формовочными вальцами и/или лентами, причем, по меньшей мере, один из формовочных вальцев и/или, по меньшей мере, одна из лент имеет углубления для заполнения пластичной смесью и ее формования. Предпочтительно используют формовочный каландр с разнонаправленным вращением формовочных вальцев, причем поверхность, по меньшей мере, одного из них снабжена углублениями для заполнения пластичной смесью и ее формования. Устройства, включающие пригодные формовочный каландр и формовочные вальцы, приведены, например, в европейских заявках на патент ЕР-А-0 240 904, ЕР-А-0240906 и международной заявке WO 96/19962, а пригодные ленты и устройства с такими лентами приведены в европейской заявке на патент ЕР-А-0 358 105.

Формование сохранившей пластичность смеси или экструдата предпочтительно осуществляют при температурах плавления ниже 220°С, особенно предпочтительно ниже 180°С и еще более предпочтительно ниже 150°С, то есть в температурных областях, необходимых для образования пластичной смеси, или при более низких температурах. Если речь идет о формовании при более низких температурах, его осуществляют при температуре, предпочтительно на 5-70°С, предпочтительно на 10-50°С и особенно предпочтительно на 15-40°С ниже температуры, максимально достигаемой при образовании пластичной смеси, но, предпочтительно, выше температуры затвердевания пластичной смеси.

Согласно изобретению получение рецептур и приготовление лекарственных форм могут частично или полностью осуществляться в стерильных рабочих условиях, например, в чистых помещениях с использованием стерилизованных приборов, в частности весов, мешалок, экструдеров и формующего оборудования, в частности каландров, плющильных и рубящих устройств. Используемые вещества могут вводиться в процесс в стерилизованном состоянии, при необходимости, с добавлением соответствующих антибактериальных и/или антивирусных вспомогательных средств, и/или технологические условия, в частности температура, могут быть подобраны таким образом, чтобы получать стерильные рецептуры и лекарственные формы. Полученные на заключительной стадии процесса стерильные дозировочные формы могут быть упакованы в пленочную оболочку, например, путем вакуумного формования или заваривания. Формование и пакование могут производиться одновременно, в частности, если формование пластичной смеси осуществляют на формовочных вальцах каландра. Для этого в дополнение к пластичной смеси между расплавом и формовочным вальцем помещают пленочные материалы, благодаря чему одновременно с формованием пластичной смеси может создаваться оболочка и/или упаковка дозировочной формы, как это описано в международной заявке на патент WO-96/19963.

Другим объектом настоящего изобретения является применение основы рецептуры согласно изобретению при приеме, в частности при оральном приеме, по меньшей мере, одного водорастворимого активного вещества, в частности гепарина, глюкозаминогликана или гепариноида. Целью этого применения является, в частности, улучшение фармакологического действия компонента, содержащего активные вещества. Таким образом, это применение включает, в частности, способ улучшения фармакологического действия компонента, содержащего активные вещества, при приеме, в частности, при оральном приеме, по меньшей мере, одного гепарина, глюкозаминогликана или гепариноида, причем применяют основу рецептуры согласно изобретению. При этом в основу предпочтительно одним из описанных выше способов вводят, по меньшей мере, один гепарин, глюкозаминогликан или гепариноид. В частности, полимерная матрица основы служит для поглощения, по меньшей мере, одного липида при получении твердой рецептуры согласно изобретению, предназначенного для улучшения фармакологического действия компонента с активным веществом. Улучшение фармакологического действия, в частности, при оральном приеме основы рецептуры, содержащей гепарин, глюкозаминогликан и/или гепариноид, распространяется на млекопитающее, в частности на человека, пользовательный скот или домашнее животное.

Полимерная матрица образована описанным выше полимерным компонентом или, по меньшей мере, частью полимерного компонента. В состав полимерной матрицы входит, по меньшей мере, один липид, входящий в состав описанного выше липидного компонента. В частности, предпочтительно, чтобы поглощение липида полимерной матрицей преимущественно сопровождалось его молекулярно-дисперсным распределением в ней. Гомогенное распределение липида в матрице является предпочтительным, в частности, учитывая его способность усиливать действие активных веществ. Это преимущество может быть обеспечено и в отсутствие молекулярно-дисперсного распределения активного вещества в полимерной матрице. Липиды, которые могут усилить фармакологическое действие активного вещества, известны специалистам как агенты, способствующие его всасыванию. Учитывая это обстоятельство, специалисты могут выбрать, например, по меньшей мере, часть липидного компонента. Здесь следует сослаться на варианты осуществления изобретения, приведенные выше при описании липидного компонента.

В частности, предпочтение всегда отдается применению согласно изобретению, при котором благодаря одновременному приему активного вещества и липидов может быть обеспечено усиление действия активного вещества. Прежде всего, это касается пути применения, включающего желудочно-кишечный тракт, то есть, в частности, внутрикишечного, прежде всего, ректального и, предпочтительно, орального приема. Еще более предпочтительным является такое применение, при котором без осуществления соответствующих мероприятий, в частности, без добавления, по меньшей мере, одного липида активное вещество, подлежащее приему этим путем, не может быть применено с достаточной эффективностью. Подобная ситуация характерна для таких водорастворимых активных веществ, как гепарины, глюкозаминогликаны и гепариноиды.

Лекарственные формы согласно изобретению, содержащие эффективное количество активного вещества, дают подвергаемым лечению индивидуумам, предпочтительно, млекопитающим, в частности человеку, а также пользовательному скоту и домашнему животному. Показано ли такое лечение и в какой форме его нужно осуществлять, зависит от конкретной ситуации и подлежит медицинской оценке (установлению диагноза), которую следует производить с учетом имеющихся признаков, симптомов и/или нарушенных функций, рисков возникновения определенных признаков, симптомов и/или нарушенных функций и прочих факторов. Лекарственные формы согласно изобретению, как правило, дают один или несколько раз в день вместе или попеременно с другими препаратами таким образом, чтобы подвергаемый лечению индивидуум получал суточную дозу, позволяющую проводить лечение.

Рецептуры согласно изобретению применяют преимущественно в качестве антикоагулянтов. Речь при этом идет о профилактике и лечении тромбоэмболических заболеваний, например артериальных и венозных тромбозов и эмболии, о раннем и долговременном лечении инфаркта миокарда, в частности, при повышенном риске тромбоэмболических осложнений, о пред- и послеоперационной профилактике тромбозов во избежание их возникновения в экстракорпоральной системе кровообращении, например, во время гемодиализа и гемофильтрации, о профилактике коагулопатии, в частности, проявляющейся в гиперкоагуляторной фазе, и профилактике сходных состояний, о которых свидетельствует эффект подавления свертываемости крови. К другим показаниям относятся, например, глубокие тромбозы вен, эмболия легочной артерии, сердечно-сосудистые заболевания, непостоянная ангина, инфаркт миокарда, кровоизлияние в мозг, аритмия, воспаления, ревматоидный артрит, хронические заболевания, воспалительные кожные заболевания, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, подавление ангиогенеза, подавление метастаз и рака.

Приведенные ниже примеры поясняют настоящее изобретение, не ограничивая его объема.

На фиг.1 показана концентрация гепарина в эндотелии полой (Vena Cava) и брюшной (Aorta abdominalis) вен мужских особей крыс Wistar после внутрижелудочного применения плацебо (0), низкомолекулярного гепарина (ревипарина) и рецептур Е1 и Е2 согласно изобретению.

На фиг.2 показаны случаи тромбозов у мужских особей крыс Wistar после применения плацебо (0), низкомолекулярного гепарина (ревипарина) и рецептур Е1 и Е2 согласно изобретению.

Пример 1

В двухшнековом лабораторном экструдере фирмы Haake с диаметром шнеков 16 мм при температуре 110°С экструдировали смесь 20 мас.% LMWE (ревипарина - низкомолекулярного гепарина с молекулярно-массовым распределением от 2000 до 10000), 64 мас.% Kollidon^® VA-64, 16 мас.% олеиновой кислоты и 1 мас.% аэросила 200, получая белый гомогенный расплав, который после охлаждения измельчали на лабораторной мельнице. Полученный порошковый гранулят Е1 разводили водой до образования водной эмульсии. Размер капелек эмульсии определяли прибором Mastersizer фирмы Malvern (Великобритания). 90% частиц препарата обладало величиной менее 25 мкм, величина 50% частиц не превышала 1,8 мкм (бимодальное распределение).

Пример 2

Аналогично примеру 1 при температуре 130°С экструдировали смесь 20 мас.% LMWE (ревипарина - низкомолекулярного гепарина с молекулярно-массовым распределением от 2000 до 10000), 70 мас.% гидроксипропилцеллюлозы (Klucel^® EF), 10 мас.% олеиновой кислоты и 1 мас.% аэросила 200. Получали белый расплав, при охлаждении переходящий в твердое состояние, который измельчали на лабораторной мельнице, превращая в порошковый гранулят Е2, и разводили водой. Размер капелек образующейся водной эмульсии определяли прибором Mastersizer фирмы Malvern (Великобритания). 90% частиц препарата обладали величиной менее 32 мкм, величина 50% частиц не превышала 12 мкм.

Пример 3

Экструзию осуществляли аналогично примеру 1 при температуре 110°С, однако исходная смесь вместо гепарина LMWE содержала 20 мас.% сульфата декстрана фирмы ICN. Охлажденный пруток полученного экструдата цвета слоновой кости подвергали измельчению на лабораторной мельнице.

Пример 4

Экструзию осуществляли аналогично примеру 2 при температуре 110°С, однако исходная смесь вместо гепарина LMWE содержала 20 мас.% сульфата декстрана фирмы ICN. Пруток экструдата желтоватого цвета после охлаждения подвергали измельчению на лабораторной мельнице.

Пример 5

20 мас.% пальмитиновой кислоты и 20 мас.% олеиновой кислоты загружали в обогреваемый резервуар и переводили смесь в жидкое состояние, нагревая до температуры 70°С. Затем в резервуар вводили 3 мас.% гидроксипропилцеллюлозы и 57 мас.% низкомолекулярного гепарина и гомогенизировали смесь путем перемешивания/разминания. Полученной еще теплой смесью заполняли капсулы из жесткого желатина.

Пример 6

Ревипарин, вводимый согласно примерам 1 и 2, обладает начальной, препятствующей свертыванию крови удельной активностью, равной 136 IU/мг (IU=иммунизирующая единица). Последующий контроль содержания ревипарина в экструдате осуществляли посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии. Биологическую активность экструдированного ревипарина определяли, измеряя эффект подавления фактора свертывания крови (Ха) по Teien, A.N. et al.: Assay of heparin in plasma using a chromogenic substrate, Tromb. Res. 8, 413-416 (1976). Активность экструдатов Е1 и Е2 при содержании активного вещества 23,4% и 17,7% составляла соответственно 31,3 IU/мг и 24,1 IU/мг, то есть 98 и 100% от первоначальной активности.

Пример 7

Экструдаты Е1 или Е2, ревипарин или плацебо (раствор поваренной соли) посредством зонда вводили в желудок мужских особей крыс Wistar. Испытание каждого вещества проводили на двадцати животных. Доза активного вещества в каждом случае составляла 0,025 мг/кг массы тела. Через четыре часа после введения испытуемых веществ исследовали эндотелий Vena Cava и Aorta abdominalis находящихся под наркозом животных, подвергая его обработке согласно Hiebert and Jaques (Artery, 2, 26, 1976). Содержание связанного эндотелием ревипарина определяли путем электрофореза геля агарозы, как описано в статье Jaques et al., J. Lab. Clin. Med., 115, 422, 1990. После приема Е1 и Е2 были обнаружены значительно более высокие концентрации ревипарина в эндотелии.

Пример 8

Мужские особи крыс Wistar подвергали кратковременному наркозу. После вскрытия кожного покрова выше яремной вены (Vena jugularis) применяли пять капель раствора формалин/метанол (10/65 об.%), химически индуцируя тромбоз, как описано в статье Blake et al., J. Clin. Path., 12, 118, 1959. Через четыре часа после индукции тромбоза исследовали яремную вену на наличие твердого сгустка. Испытание каждой группы веществ производили на двадцати животных. Экструдаты Е1 или Е2, ревипарин или плацебо (поваренную соль) применяли внутрижелудочно посредством зонда за 24 часа до индукции тромбоза. Доза составляла 7,5 мг/кг массы тела.

Экспериментальные результаты оценивали по количеству случаев тромбоза (в процентах) для каждой группы испытуемых веществ (фиг.2). Установлено явно более существенное подавление возникновения тромбоза в результате приема экструдатов Е1 и Е2 по сравнению с ревипарином.

Claims

1. Рецептура для орального применения в твердом состоянии, содержащая i) от 1 до 60 мас.% низкомолекулярного гепарина со среднемассовой молекулярной массой от около 500 до около 10000, и основу рецептуры, состоящую из ii) от 3 до 50 мас.%, по меньшей мере, одной ненасыщенной жирной кислоты в качестве липидного компонента, выбранной из группы, включающей олеиновую кислоту, линолевую кислоту и/или линоленовую кислоту, или соответствующие моно- или диглицериды, причем максимальное значение числа гидрофильно-липофильного баланса липидного компонента составляет 12, iii) от 5 до 96 мас.%, по меньшей мере, одного полимерного компонента, выбранного из группы, включающей поливинилпирролидоны, сополимеры винилпирролидона, в частности, с винилацетатом, или производные целлюлозы, в частности, гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, и iv) от 0 до 91 мас.%, при необходимости, дополнительных фармацевтически приемлемых вспомогательных средств, причем суммарное содержание компонентов i), ii), iii) и, при необходимости, компонента iv) в рецептуре составляет 100 мас.%.

2. Рецептура по п.1, отличающаяся тем, что максимальное значение числа гидрофильно-липофильного баланса липидного компонента составляет 8, предпочтительно 5.

3. Рецептура по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что температура плавления липидного компонента не превышает 50°С, предпочтительно 40°С, в частности, составляет менее 30°С.

4. Рецептура по п.3, отличающаяся тем, что, по меньшей мере, часть липидного компонента находится в молекулярно-дисперсном состоянии.

5. Рецептура по п.1 или 2, отличающаяся тем, что, по меньшей мере, часть липидного компонента находится в молекулярно-дисперсном состоянии.

6. Рецептура по любому из пп.1, 2 и 4, отличающаяся тем, что она содержит

i) от 5 до 40 мас.%, предпочтительно от 10 до 30 мас.% низкомолекулярного гепарина,

ii) от 6 до 35 мас.%, предпочтительно от 11 до 30 мас.% липидного компонента,

iii) от 10 до 80 мас.%, предпочтительно от 20 до 70 мас.% полимерного компонента,

iv) от 0 до 60 мас.%, предпочтительно от 0 до 40 мас.% дополнительных фармацевтически приемлемых вспомогательных средств,

причем суммарное содержание компонентов i), ii), iii) и, при необходимости, компонента iv) в рецептуре составляет 100 мас.%.

7. Рецептура по п.3, отличающаяся тем, что она содержит

8. Рецептура по п.5, отличающаяся тем, что она содержит

i) от 5 до 40 мас.%, предпочтительно от 10 до 30 мас.% низкомолекулярното гепарина,

9. Рецептура по п.1, отличающаяся тем, что максимальное количество липидного компонента по отношению к полимерному компоненту составляет 40 мас.%, предпочтительно 30 мас.%, в частности 25 мас.%.