RU2278657C2 - Предконцентрат микроэмульсии - Google Patents
Предконцентрат микроэмульсии Download PDFInfo
- Publication number
- RU2278657C2 RU2278657C2 RU2004118489/15A RU2004118489A RU2278657C2 RU 2278657 C2 RU2278657 C2 RU 2278657C2 RU 2004118489/15 A RU2004118489/15 A RU 2004118489/15A RU 2004118489 A RU2004118489 A RU 2004118489A RU 2278657 C2 RU2278657 C2 RU 2278657C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- microemulsion
- oil
- microemulsion preconcentrate
- active component
- propylene glycol
- Prior art date
Links
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 title claims abstract description 72
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 23
- UYAAVKFHBMJOJZ-UHFFFAOYSA-N diimidazo[1,3-b:1',3'-e]pyrazine-5,10-dione Chemical compound O=C1C2=CN=CN2C(=O)C2=CN=CN12 UYAAVKFHBMJOJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229940116423 propylene glycol diacetate Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 claims description 27
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 20
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 20
- -1 adrenol TM Chemical compound 0.000 claims description 17
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 17
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 17
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 16
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 14
- PPPFYBPQAPISCT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl acetate Chemical compound CC(O)COC(C)=O PPPFYBPQAPISCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 4
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 3
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 claims description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 3
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 claims description 3
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 claims description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 2
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N Biofenac Chemical compound OC(=O)COC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 2
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004420 aceclofenac Drugs 0.000 claims description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 claims description 2
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 claims description 2
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 claims description 2
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 claims description 2
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 claims description 2
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001474 meclozine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 claims description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 2
- UYLUJGRCKKSWHS-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-1-one Chemical compound CC=C=O UYLUJGRCKKSWHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 claims description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 2
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 27
- 239000003921 oil Substances 0.000 abstract description 20
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 4
- JABXMSSGPHGCII-UHFFFAOYSA-N acetic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)=O.CC(O)CO JABXMSSGPHGCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 26
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 21
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 13
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 13
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 13
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 11
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 9
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 9
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 8
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 8
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 5
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- MMKRHZKQPFCLLS-UHFFFAOYSA-N ethyl myristate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMKRHZKQPFCLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 4
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 4
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 3
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 2
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920002507 Poloxamer 124 Polymers 0.000 description 2
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 2
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 2
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 2
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940031016 ethyl linoleate Drugs 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 2
- FMMOOAYVCKXGMF-UHFFFAOYSA-N linoleic acid ethyl ester Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC FMMOOAYVCKXGMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229940093448 poloxamer 124 Drugs 0.000 description 2
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N (2e,4e,6e,8e,10e,12e)-docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Polymers OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 12-hydroxyoctadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(O)=O ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114069 12-hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxyethyl)oxolane-3,4-diol Polymers OCC(O)C1OCC(O)C1O JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTNFLUQQANUSLR-UHFFFAOYSA-N 2-octanoyloxyethyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCCCCC HTNFLUQQANUSLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 6-Ketone, O18-Me-Ussuriedine Natural products CC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N D-alpha-Tocopheryl Acid Succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N Isosilybin A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC(=CC=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N Silybin Natural products COc1cc(ccc1O)C2OC3C=C(C=CC3OC2CO)C4Oc5cc(O)cc(O)c5C(=O)C4O VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 235000021324 borage oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- VUMKHNRLJLWSOI-UHFFFAOYSA-N dioctan-3-yl butanedioate Chemical compound CCCCCC(CC)OC(=O)CCC(=O)OC(CC)CCCCC VUMKHNRLJLWSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N docosahexaenoic acid (DHA) Natural products COC(=O)C(C)NOCC1=CC=CC=C1 KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- FMMOOAYVCKXGMF-MURFETPASA-N ethyl linoleate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC FMMOOAYVCKXGMF-MURFETPASA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 229940124452 immunizing agent Drugs 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- BKRIRZXWWALTPU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-methoxycarbonylphenyl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 BKRIRZXWWALTPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000010491 poppyseed oil Substances 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 235000019719 rose oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010666 rose oil Substances 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 description 1
- SEBFKMXJBCUCAI-DBMPWETRSA-N silybin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-DBMPWETRSA-N 0.000 description 1
- 229940043175 silybin Drugs 0.000 description 1
- 235000014899 silybin Nutrition 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N sorbitan Polymers OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине. Описан предконцентрат микроэмульсии, содержащий активный компонент, масло, поверхностно-активное вещество и гидрофильный растворитель, выбранный из группы, состоящей из пропиленгликольдиацетата, пропиленгликольмоноацетата и солей вышеуказанных веществ. Предконцентрат микроэмульсии может содержать в качестве активного вещества не только гидрофобные соединения, но также и гидрофильные соединения или белки. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 6 табл., 3 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к предконцентрату микроэмульсии.
Уровень техники
Микроэмульсии применяют как солюбилизирующую композицию для гидрофобных лекарственных средств, плохо растворимых в воде. Микроэмульсии типа "масло в воде" (O/W) трудно производить коммерчески, поскольку их дисперсионной средой является вода, и их устойчивость на протяжении периода хранения не достигает нужного уровня. По этой причине часто используются содержащие лекарственные средства капсулированные предконцентраты микроэмульсий, состоящие из гидрофильной фазы, липофильной фазы и поверхностно-активного вещества. После перорального введения капсулированный предкоцентрат микроэмульсии распадается и растворяется желудочным соком с образованием микроэмульсии.
Примерами предконцентратов микроэмульсий являются Sandimmun Neoral™, содержащий широко известное гидрофобное лекарственное средство циклоспорин, описанный в ЕР 520949А1 (Novartis), экстракт Cardus marianus или силибин (Silibin), описанный в US 2001/005726 AA, и пероральная микроэмульсионная композиция, содержащая в качестве активного средства бифенилдиметилдикарбоксилат, описанная в опубликованной заявке на патент Кореи №1998-083257.
Однако предконцентраты микроэмульсий, описанные в вышеуказанных патентах, содержат только гидрофобные лекарственные средства, но не гидрофильные или белковые лекарственные средства, и, таким образом, имеют ограниченное применение.
Производство лекарственных средств с такими предконцентратами микроэмульсий ограничивается выбором их гидрофильной фазы. Например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль или этанол, если они используются для гидрофильной фазы, могут испаряться или могут взаимодействовать с желатиновой оболочкой мягкой капсулы и поглощаться ею со временем в ходе капсулирования, причем посредством этого изменяется первоначальный состав микроэмульсии и иногда даже могут произойти осаждение и сепарация лекарственного средства. В частности, этанол со временем может испариться полностью.
Мягкие капсулы теряют свою форму из-за взаимодействия их желатиновой оболочки с гидрофильной фазой микроэмульсии во время капсулирования, и содержимое просачивается через зазоры в стыке, причем посредством этого снижается выход. Во время процессов сушки и старения мягких капсул происходят необратимый обмен растворителя между влагой в желатиновой оболочке и гидрофильной фазой микроэмульсии и миграция других компонентов, за счет чего в большой мере изменяется первоначальный состав гидрофильной фазы в микроэмульсии. В результате лекарственное средство отделяется, и система микроэмульсии разрушается. Такие вредные явления продолжают появляться на протяжении периода хранения, что делает затруднительным массовое получение и массовую продажу микроэмульсий лекарственных средств.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение относится к предконцентрату микроэмульсии, способному доставлять гидрофильные и белковые лекарственные средства, а также гидрофобные лекарственные средства, и не взаимодействующему с желатиновой оболочкой во время капсулирования с сохранением, таким образом, устойчивости продукта.
Согласно одному аспекту изобретение относится к предконцентрату микроэмульсии, содержащему активный компонент, масло, поверхностно-активное вещество и гидрофильный растворитель, выбранный из группы, состоящей из пропиленгликольдиацетата, пропиленгликольмоноацетата и солей вышеуказанных веществ.
В предконцентрате микроэмульсии согласно настоящему изобретению, предпочтительно, массовое отношение суммарного количества масла, гидрофильного растворителя и поверхностно-активного вещества к активному компоненту составляет 0,5-10. Предпочтительно, когда массовое соотношение масла, гидрофильного растворителя и поверхностно-активного вещества составляет 0,5-60:0,5-60:0,5-80. Предпочтительнее, массовое соотношение масла, гидрофильного растворителя и поверхностно-активного вещества составляет 5-30:5-30:5-60.
Предконцентрат микроэмульсии по настоящему изобретению может дополнительно содержать фармацевтически приемлемую добавку. Фармацевтически приемлемая добавка может представлять собой, по меньшей мере, одну добавку, выбранную из группы, состоящей из антиоксиданта, загустителя, консерванта и ароматизирующего вещества.
Настоящее изобретение относится к пероральному фармацевтическому препарату, содержащему предконцентрат микроэмульсии. Пероральный фармацевтический препарат может представлять собой любые дозированные формы, например мягкие капсулы, желатиновые закрытые твердые капсулы или жидкость.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 представляет результат определения гранулометрического состава микроэмульсии после разбавления водой предконцентрата микроэмульсии циклоспорина, составленного согласно примеру 1-а, и
Фиг.2 представляет фотографии мягких капсул, из которых одна заполнена композицией (В) согласно примеру 1-а по настоящему изобретению, а другая заполнена обычной композицией (А), где обе капсулы подвергались воздействию воздуха в течение 30 дней после калсулирования.
Фиг.3. представляет график, показывающий концентрацию циклоспорина в крови в испытании на биоэквивалентность согласно Экспериментальному примеру 3 с использованием мягких капсул с циклоспоринсодержащей микроэмульсией (испытываемые капсулы), полученных в примере 1, причем каждая капсула содержит 100 мг циклоспорина, и использованием Sandimmun Neoral фирмы Novartis.
Осуществление изобретения
Далее настоящее изобретение будет описываться подробно.
Предконцентрат микроэмульсии по настоящему изобретению в своей основе содержит базовую композицию, включающую гидрофильный растворитель, масло и поверхностно-активное вещество, и фармацевтически активный компонент. Фармацевтически активный компонент смешивается с базовой композицией и растворяется в ней с образованием предконцентрата микроэмульсии. Гидрофильный растворитель представляет собой пропиленгликольдиацетат, пропиленгликольмоноацетат или соль одного из вышеуказанных веществ. Такие гидрофильные растворители можно смешивать в любом сочетании.
Пропиленгликольдиацетат - амфипатический растворитель как для гидрофобных лекарственных средств, таких как циклоспорин, так и для гидрофильных лекарственных средств, имеет молекулярную массу примерно 160 и температуру кипения 186°С, так что он менее летуч при комнатной температуре и менее реакционноспособен в отношении оболочки желатиновой капсулы по сравнению с обычно используемыми пропиленгликолем или этанолом. Соответственно, пропиленгликольдиацетат подходит в качестве гидрофильного растворителя.
В предконцентрате микроэмульсии по настоящему изобретению, предпочтительно, массовое отношение базовой композиции, содержащей гидрофильный растворитель, масло и поверхностно-активное вещество, к активному компоненту составляет 0,5-10. Предпочтительно, когда массовое соотношение масла, гидрофильного растворителя и поверхностно-активного вещества составляет 0,5-60:0,5-60:0,5-80. Предпочтительнее, массовое соотношение масла, гидрофильного растворителя и поверхностно-активного вещества составляет 5-30:5-30:5-60.
Предконцентрат микроэмульсии по настоящему изобретению дополнительно может содержать фармацевтически приемлемые добавки, такие как антиоксидант, загуститель, консервант, регулятор растворения, ароматизирующее вещество, краситель и т.п. Например, антиоксидантами могут являться токоферолы и их соли, загустители могут представлять собой полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза и Eudragit™, ароматизирующие вещества могут включать яблочную и ананасную отдушки и т.п. и консерванты могут включать бензойную кислоту.
Фармацевтически приемлемыми активными компонентами для предконцентрата микроэмульсии по настоящему изобретению могут являться, но не ограничиваясь ими, противовоспалительные средства и аналгезирующие средства, такие как пироксикам, кеторолак, кетопропен, ацетаминофен, ацеклофенак, напроксен, габапентин и т.п.; антигипертензивные лекарственные средства, такие как амлодипин, фелодипин, эналаприл, изосорбид динитрат, теразоцин, карведилол, нифедипин, каптоприл и т.п.; противогрибковые средства, такие как итраконазол, флуконазол, кетоконазол и т.п.; противораковые лекарственные средства, такие как фторурацил, паклитаксел, адриамицин и т.п.; стероидные лекарственные средства, такие как эстрадиол, прогестин, тестостерон и т.п.; лекарственные средства против эректильной дисфункции, такие как альпростадил; лекарственные средства против болезни Альцгеймера, такие как донепезил, ривастигмин, физостигмин, адренол и т.п.; лекарственные средства против остеопороза, такие как алендронат; иммунизирующие средства, такие как циклоспорин, такролимус и т.п.; противорвотные средства, такие как ондансетрон, скополамин, меклизин и т.п.; транквилизаторы, такие как флуоксетин, венлафаксин и т.п.; и фармацевтически приемлемые соли вышеуказанных лекарственных средств.
Предконцентрат микроэмульсии по настоящему изобретению может содержать в качестве активного компонента не только вышеперечисленные синтетические лекарственные средства, пептиды и гормональные лекарственные средства, но также рекомбинантные белковые лекарственные средства, такие как человеческий инсулин, человеческие гормоны роста, эритропоэтин, человеческий фактор роста клеток эпидермиса и т.п.
Подходящим поверхностно-активным веществом для предконцентрата микроэмульсии по настоящему изобретению может являться, по меньшей мере, одно вещество из числа, но не ограничиваясь ими, полиоксиэтилегликолевых производных натуральных или гидрогенизированных растительных масел, полиоксиэтилированных сложных эфиров жирных кислот сорбитанов, сложных эфиров жирных кислот и полиоксиэтилена, сополимеров полиоксиэтилена и поликсипропилена, диокстилсукцината, диоктилсульфосукцината натрия, ди-[α-этилгексил]сукцината или лаурилсульфата натрия, фосфолипидов, производных фосфолипидов, полиэтиленгликолевых моно- и диэфиров жирных кислот, желчных кислот, желчных солей, продуктов переэтерификации триглицеридов натуральных растительных масел и полиалкиленполиолов, продуктов этерификации каприловой или каприновой кислоты глицерином, сложных эфиров жирных кислот сорбитанов, сложных эфиров жирных кислот и пентаэритрита и сложных эфиров жирных кислот и пентаэритритола, простых эфиров полиалкиленгликолей, 12-гидроксистеарата полиэтиленгликоля 660, токоферилсукцината полиэтиленгликоля 1000 и холестеринов и их производных.
Полиоксиэтиленгликолевые производные натуральных или гидрогенизированных растительных масел - продукты взаимодействия натуральных или гидрогенизированных растительных масел и этиленгликоля - коммерчески доступны под торговыми наименованиями "Cremophor RH 40", "Cremophor EL" и т.д.
Полиоксиэтилированные сложные эфиры жирных кислот сорбитанов коммерчески доступны под торговыми наименованиями "Твин". Твин 20 и Твин 80 являются предпочтительными поверхностно-активными веществами для предконцентрата микроэмульсии по настоящему изобретению.
Эфиры жирных кислот и полиоксиэтилена коммерчески доступны под торговыми наименованиями "Myrj" и "Brij".
Сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена коммерчески доступны под торговыми наименованиями "полоксамер" и "плюроник".
Примерами полиэтиленгликолевых моно- и диэфиров жирных кислот являются полиэтиленгликольдикаприлат, полиэтиленгликольдилаурат, полиэтиленгликольгидроксистеарат, полиэтиленгликольизостеарат, полиэтиленгликольлаурат, полиэтиленгликольрицинолат и полиэтиленгликольстеарат.
Характерным примером желчных кислот и желчных солей является таурохолат натрия.
Продукты переэтерификации триглицеридов натуральных растительных масел и полиалкиленполиолов коммерчески доступны под торговым наименованием "Labrafil". Labrafil M 1944 CS и "Labrasol" предпочтительны в качестве поверхностно-активных веществ для предконцентрата микроэмульсии по настоящему изобретению.
Продукты этерификации каприловой или каприновой кислоты глицерином коммерчески доступны под торговым наименованием "Imwitor™".
Примерами сложных эфиров жирных кислот сорбитанов являются сорбитанмонолаурат, сорбитанмонопальмитат, сорбитанмоностеарат, сорбитантристеарат, сорбитанмоноолеат и сорбитантриолеат, которые коммерчески доступны под торговым наименованием "спаны".
Вышеперечисленные поверхностно-активные вещества можно использовать по отдельности или в сочетании, по меньшей мере, двух поверхностно-активных веществ, причем предпочтительно применение, по меньшей мере, двух поверхностно-активных веществ.
Примером масла, которое можно использовать для предконцентрата микроэмульсии по настоящему изобретению, является, но не ограничивается перечисленным, по меньшей мере, одно масло, выбранное из группы, состоящей из растительных масел, животных масел, ненасыщенных длинноцепочечных жирных кислот, продуктов этерификации ненасыщенных длинноцепных жирных кислот, токоферолов и производных токоферолов.
Примерами растительных масел для предконцентрата микроэмульсии по настоящему изобретению являются кукурузное масло, масло бурачника, кунжутное масло, масло розы грузинской, арахисовое масло, оливковое масло и маковое масло. Примерами животных масел являются сквалены и омега-3 жирные кислоты, состоящие из эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты (DHA).
Примерами продуктов этерификации жирных кислот растительных масел являются триглицериды жирных кислот, моно- и диглицериды жирных кислот, моно- и диацетилированные моноглицериды жирных кислот. Примерами ненасыщенных длинноцепных жирных кислот являются линолевая кислота и олеиновая кислота.
Примерами продуктов этерификации ненасыщенных длинноцепных жирных кислот являются этиллинолеат, этилолеат и этилмиристат. Примерами токоферолов и их производных являются ацетаты токоферолов и dl-альфа-токоферол.
Вышеперечисленные масла можно использовать по отдельности или в сочетании, по меньшей мере, двух масел.
Предконцентрат микроэмульсии используют для получения перорального фармацевтического препарата обычными способами, известными в данной области. Фармацевтический препарат может иметь разные дозированные формы, например, мягких капсул, закрытых твердых желатиновых капсул или жидкости. Например, фармацевтически активный компонент растворяют в гидрофильном растворителе при умеренном нагревании. В смесь добавляют масло и поверхностно-активное вещество и перемешивают до однородного состояния, и, при необходимости, в смесь добавляют фармацевтически приемлемую добавку. Конечную композицию перерабатывают в мягкие капсулы с использованием машины для изготовления мягких капсул.
Настоящее изобретение будет описано подробнее со ссылкой на приведенные далее примеры. Примеры приводятся только в целях иллюстрации и не предназначаются для ограничения объема изобретения.
Пример 1
Изготовление предконцентрата микроэмульсии с циклоспорином и мягких капсул
Активный компонент циклоспорин (100 г) при нагревании и перемешивании растворяют в гидрофильном растворителе, содержащем 100 г пропиленгликольмоноацетата и 150 г пропиленгликольдиацетата. В раствор добавляют в качестве масел 50 г Peceol, 60 г Capmul, 130 г Labrafac и в качестве поверхностно-активных веществ 350 г Cremphor RH 40 и 200 г Labrasol, перемешивают с получением гомогенного предконцентрата микроэмульсии. Полученный предконцентрат микроэмульсии загружают в машину для изготовления мягких капсул и формуют в мягкие капсулы согласно общим процедурам, широко применяемым в данной области техники. Каждая капсула содержит 100 мг циклоспорина.
Мягкие капсулы с разными составами предконцентратов микроэмульсий, указанными ниже в табл.1, получают в примерах 1-а, 1-b и 1-с, используя тот же способ, который описан выше.
| Таблица 1 единицы: граммы |
|||||
| Компонент | Пример 1 | Пример 1-а | Пример 1-b | Пример 1-с | |
| Гидрофильный растворитель | Пропиленгликольдиацетат | 150 | 225 | 120 | 250 |
| Пропиленгликольмоноацетат | 100 | - | - | - | |
| Поверхностно-активное вещество | Cremophor RH 40 | 350 | 450 | 400 | 450 |
| Твин 20 | - | 120 | - | 50 | |
| Labrasol | 200 | - | 150 | - | |
| Масло | Peceol | 50 | 125 | - | - |
| Capmul MCM | 60 | - | 120 | - | |
| Labrafac CC | 130 | 150 | 150 | - | |
| Ацетат токоферола | - | - | - | 300 | |
| Активный компонент | Циклоспорин | 100 | 100 | 100 | 100 |
Примеры 2-5
Изготовление предконцентратов микроэмульсий различных лекарственных средств и мягких капсул
С использованием тех же способов, какие описываются в примере 1, получают предконцентраты микроэмульсий различных лекарственных средств, имеющие составы, указанные ниже в табл.2, и изготавливают мягкие капсулы с предконцентратами микроэмульсий. Каждая капсула содержит эффективную дозу активного компонента, требуемую для определенного лечебного действия.
| Таблица 2 единицы: граммы |
|||||
| Компонент | Пример 2 | Пример 3 | Пример 4 | Пример 5 | |
| Гидрофильный растворитель | Пропиленгликольдиацетат | 250 | - | 150 | 180 |
| Пропиленгликольмоноацетат | - | 200 | 70 | - | |
| Поверхностно-активное вещество | Cremophor RH 40 | 400 | 350 | 330 | - |
| Полоксамер 124 | 100 | - | 120 | 350 | |
| Labrafil | - | 150 | - | 150 | |
| Масло | Mivacet | 50 | 120 | - | - |
| Этиллинолеат | 60 | - | 120 | - | |
| Labrafac CC | 140 | 160 | 150 | 250 | |
| Активный компонент | Ондансетрон | 100 | - | - | - |
| Габапентин | - | 100 | - | - | |
| Алендронат | - | - | 100 | - | |
| Венлафаксин | - | - | - | 100 | |
Примеры 6-8
Изготовление предконцентратов микроэмульсий и мягких капсул
С использованием тех же способов, какие описываются в примере 1, получают предконцентраты микроэмульсий различных лекарственных средств, имеющие составы, указанные ниже в табл.3, и изготавливают мягкие капсулы с предконцентратами микроэмульсий. Каждая капсула содержит эффективную дозу активного компонента, требуемую для определенного лечебного действия.
| Таблица 3 единицы: граммы |
||||
| Компонент | Пример 6 | Пример 7 | Пример 8 | |
| Гидрофильный растворитель | Пропиленгликольдиацетат | 150 | 225 | 120 |
| Пропиленгликольмоноацетат | 100 | - | - | |
| Поверхностно-активное вещество | Полоксамер 124 | 400 | 450 | 450 |
| Твин 80 | 100 | 120 | - | |
| Labrasol | - | - | 100 | |
| Лецитин желтка | - | - | 150 | |
| Масло | Этилмиристат | 50 | 50 | - |
| Capmul MCM | 50 | - | 120 | |
| Labrafac СС | 130 | 150 | - | |
| Lipiodol | - | - | 200 | |
| Активный компонент | Итраконазол | 100 | - | - |
| Простагландин | - | 100 | - | |
| Паклитаксел | - | - | 100 | |
Примеры 9-11
Изготовление предконцентратов микроэмульсий и мягких капсул
С использованием тех же способов, какие описываются в примере 1, получают предконцентраты микроэмульсий различных лекарственных средств, имеющие составы, указанные ниже в табл.4, и изготавливают мягкие капсулы с предконцентратами микроэмульсий. Каждая капсула содержит эффективную дозу активного компонента, требуемую для определенного лечебного действия.
| Таблица 4 единицы: граммы |
||||
| Компонент | Пример 9 | Пример 10 | Пример 11 | |
| Гидрофильный растворитель | Пропиленгликольдиацетат | 150 | 225 | 120 |
| Пропиленгликольмоноацетат | - | - | 50 | |
| Поверхностно-активное вещество | Солютол HS 15 | 200 | 150 | 450 |
| Labrasol | - | - | 50 | |
| Лецитин желтка | - | - | 150 | |
| Масло | Capmul MCM | 50 | - | 120 |
| Labrafac CC | - | 150 | - | |
| Линолевая кислота | - | - | 50 | |
| Молочная кислота | 100 | - | 50 | |
| Активный компонент | Инсулин | 100 | - | - |
| Человеческий гормон EGF | - | 100 | - | |
| Интерферон | - | - | 100 | |
Экспериментальный пример 1
Анализ гранулометрического состава микроэмульсии
После разбавления водой предконцентрата микроэмульсии, полученного в примере 1-а, анализируют гранулометрический состав образовавшейся микроэмульсии с использованием Nicomp 380. Результаты приводятся на фиг.1.
Как видно из фиг.1, предконцентрат микроэмульсии по настоящему изобретению образует микроэмульсию типа "масло в воде", имеющую средний размер частиц в дисперсной масляной фазе 30 нм или менее.
Экспериментальный пример 2
Исследование деформации мягких капсул
Изменения формы мягких капсул наблюдают с использованием предконцентрата микроэмульсии, полученного в примере 1-а, и обычного концентрата микроэмульсии, полученного согласно примеру 3 патента Кореи №01-31064. После заполнения пустых мягких капсул каждым из предконцентратов микроэмульсий мягкие капсулы оставляют под воздействием воздуха на 30 дней до оценки внешнего вида капсул. Как видно на фотографиях мягких капсул на фиг.2, капсула В, заполненная предконцентратом микроэмульсии по настоящему изобретению, совершенно сохраняет свою первоначальную форму, в то время как капсула А, заполненная обычным предконцентратом микроэмульсии, деформируется из-за взаимодействия с желатиновой оболочкой капсулы.
Экспериментальный пример 3
Испытание на биоэквивалентность
Испытание на биоэквивалентность проводят на 6 собаках с использованием мягких капсул с циклоспоринсодержащей микроэмульсией (испытываемые капсулы), полученных в примере 1, причем каждая капсула содержит 100 мг циклоспорина, и использованием для сравнения эталонных капсул Sandimmun Neoral фирмы Novartis. Испытание на биоэквивалентность проводят согласно схеме кроссоверного исследования 2×2 с использованием метода латинского квадрата.
| Таблица 5 | |||
| Группа | Субъект | Фаза | |
| I | II | ||
| 1 | А, В, С | Эталон | Испытываемые |
| 2 | D, E, F | Испытываемые | Эталон |
Шесть собак произвольно разделяют на две группы по 3 особи и метят в алфавитном порядке. Каждой собаке вводят перорально вышеописанную капсулу, содержащую 100 мг циклоспорина. Между двумя обработками обеспечивают период вымывания в одну неделю. Экспериментальных животных не кормят, начиная с полудня накануне дня испытания. В день испытания испытываемые и эталонные капсулы вводят животным перорально на пустой желудок и не дают ни корма, ни воды в течение 4 часов после введения. Животных кормят через 4 часа после введения.
Отбирают 2 мл венозной крови из головной вены с использованием обработанных гепарином шприцов в моменты времени 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 6,0, 8,0 и 12,0 часов после введения испытываемых и эталонных капсул. Отобранные образцы крови сразу же замораживают при -60°С. Концентрацию циклоспорина в крови измеряют с использованием радиоиммуноанализа (RIA). Результаты приводятся на фиг.3. Фармакокинетические параметры испытываемых и эталонных капсул вычисляют на основании данных фиг.3. Результаты приводятся в табл.6.
| Таблица 6 Фармакокинетические параметры испытываемых и эталонных капсул |
|||
| Площадь под кривой (час. нг/мл) | Cmax (нг/мл) | Тmax (час) | |
| Эталонные | 8290,6 | 1241,1 | 1,33 |
| Испытываемые | 7649,7 | 1189,9 | 1,25 |
| Отклонение, % | -7,73% | -4,13% | -6,25% |
Как видно из экспериментальных примеров, предконцентрат микроэмульсии по настоящему изобретению образует устойчивую микроэмульсию с частицами дисперсной фазы размером 30 нм и менее и имеет низкую реакционную способность в отношении желатиновой оболочки мягких капсул. Предконцентрат микроэмульсии по настоящему изобретению может содержать гидрофильные и белковые лекарственные средства, а также гидрофобные лекарственные средства, плохо растворимые в воде, и обеспечивает устойчивость при хранении композиции, поскольку во время составления не взаимодействует с желатиновой оболочкой капсул.
Claims (6)
1. Предконцентрат микроэмульсии, содержащий активный компонент, масло, поверхностно-активное вещество и гидрофильный растворитель, выбранный из группы, состоящей из пропиленгликольдиацетата, пропиленгликольмоноацетата и солей указанных веществ, в котором массовое соотношение масла, гидрофильного растворителя и поверхностно-активного вещества составляет 5-30:5-30:5-60.
2. Предконцентрат микроэмульсии по п.1, в котором массовое отношение суммарного количества масла, гидрофильного растворителя и поверхностно-активного вещества к активному компоненту составляет 5-10.
3. Предконцентрат микроэмульсии по п.1, в котором активный компонент выбирают из группы, состоящей из пироксикама, кеторолака, кетопропена, ацетаминофена, ацеклофенака, напроксена, габапентина, амлодипина, фелодипина, эналаприла, изосорбида динитрата, теразоцина, карведилола, нифедипина, каптоприла, итраконазола, флуконазола, кетоконазола, фторурацила, паклитаксела, адриамицина, эстрадиола, прогестина, тестостерона, альпростадила, донепезила, ривастигмина, физостигмина, адренола™, алендроната, циклоспорина, такролимуса, ондансетрона, скополамина, меклизина, флуоксетина, венлафаксина и фармацевтически приемлемых солей вышеуказанных компонентов.
4. Предконцентрат микроэмульсии по п.1, в котором активным компонентом является циклоспорин.
5. Пероральный фармацевтический препарат, содержащий предконцентрат микроэмульсии по любому из пп.1-4.
6. Фармацевтический препарат по п.5, представляющий собой мягкую капсулу, желатиновую закрытую твердую капсулу или жидкость.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2001-0085994 | 2001-12-27 | ||
| KR10-2001-0085994A KR100441167B1 (ko) | 2001-12-27 | 2001-12-27 | 마이크로에멀젼 예비 농축액 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004118489A RU2004118489A (ru) | 2005-04-20 |
| RU2278657C2 true RU2278657C2 (ru) | 2006-06-27 |
Family
ID=36088114
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004118489/15A RU2278657C2 (ru) | 2001-12-27 | 2002-12-26 | Предконцентрат микроэмульсии |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050118254A1 (ru) |
| EP (1) | EP1458359A4 (ru) |
| JP (1) | JP2005516959A (ru) |
| KR (1) | KR100441167B1 (ru) |
| CN (1) | CN1332648C (ru) |
| AU (1) | AU2002359041A1 (ru) |
| BR (1) | BR0214960A (ru) |
| IL (2) | IL162421A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA04005913A (ru) |
| RU (1) | RU2278657C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003055466A1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9289416B2 (en) | 2010-08-04 | 2016-03-22 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical dosage forms comprising 6′-fluoro-(N-methyl- or N,N-dimethyl-)-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine |
| RU2589830C2 (ru) * | 2010-08-04 | 2016-07-10 | Грюненталь Гмбх | ЛЕКАРСТВЕННАЯ ДОЗИРОВАННАЯ ФОРМА, КОТОРАЯ СОДЕРЖИТ 6'-ФТОР-(N-МЕТИЛ- ИЛИ N, N-ДИМЕТИЛ-)-4-ФЕНИЛ-4', 9'-ДИГИДРО-3'Н-СПИРО[ЦИКЛОГЕКСАН-1, 1'-ПИРАНО[3, 4, b]ИНДОЛ]-4-АМИН |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100494096B1 (ko) * | 2002-08-05 | 2005-06-13 | 한미약품 주식회사 | 감기약 성분을 함유하는 경구투여용 조성물 |
| KR100577514B1 (ko) * | 2003-10-21 | 2006-05-10 | 한미약품 주식회사 | 비페닐디메틸디카복실레이트, 및 카르두스 마리아누스추출물 또는 이로부터 정제된 실리빈을 함유하는 경구용마이크로에멀젼 조성물 |
| PE20050596A1 (es) * | 2003-12-19 | 2005-10-18 | Novartis Ag | Microemulsion que comprende un inhibidor renina |
| EP1713444A4 (en) * | 2004-02-13 | 2012-06-20 | Bioavailability Inc | MICROEMULSION PREPARATION OF HIGHLY CONCENTRATED PROPOFOL FOR APPLICATIONS IN ANESTHESIA |
| ES2425937T3 (es) * | 2004-03-24 | 2013-10-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Estabilizante de emulsión |
| US7297679B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-11-20 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US20070015693A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7202209B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-04-10 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7276476B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-02 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7288520B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-10-30 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US20070015691A1 (en) | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7501393B2 (en) * | 2005-07-27 | 2009-03-10 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| US9839667B2 (en) | 2005-10-14 | 2017-12-12 | Allergan, Inc. | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| US7745400B2 (en) * | 2005-10-14 | 2010-06-29 | Gregg Feinerman | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| US9486408B2 (en) | 2005-12-01 | 2016-11-08 | University Of Massachusetts Lowell | Botulinum nanoemulsions |
| WO2008058366A1 (en) * | 2006-09-28 | 2008-05-22 | Université de Montréal | Oil-in-water emulsions, methods of use thereof, methods of preparation thereof and kits thereof |
| AU2007353340A1 (en) * | 2006-12-01 | 2008-11-20 | Anterios, Inc. | Peptide nanoparticles and uses therefor |
| BRPI0719756A2 (pt) * | 2006-12-01 | 2014-01-21 | Anterios Inc | Nanopartículas de entidades anfifílicas |
| CA2672973C (en) | 2006-12-21 | 2016-03-08 | Novagali Pharma Sa | Process for manufacturing ophthalmic oil-in-water emulsions |
| KR100866979B1 (ko) * | 2007-03-23 | 2008-11-05 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 이트라코나졸을 함유한 마이크로이멀젼계 하이드로겔 및이의 제조방법 |
| WO2008151022A2 (en) | 2007-05-31 | 2008-12-11 | Anterios, Inc. | Nucleic acid nanoparticles and uses therefor |
| GB2451811A (en) * | 2007-08-09 | 2009-02-18 | Ems Sa | Delivery composition for solubilising water-insoluble pharmaceutical active ingredients |
| KR102080429B1 (ko) * | 2008-06-26 | 2020-02-21 | 안테리오스, 인코퍼레이티드 | 경피 운반 |
| ES2979118T3 (es) | 2009-03-09 | 2024-09-24 | Basf As | Composiciones que comprenden una mezcla de aceites de ácidos grasos y un ácido graso libre, y procedimientos y usos de las mismas |
| US9452135B2 (en) | 2012-03-20 | 2016-09-27 | Particle Dynamics International, Llc | Gelling agent-based dosage form |
| US10898458B2 (en) | 2012-03-30 | 2021-01-26 | Micelle Biopharma, Inc. | Self-micellizing fatty acids and fatty acid ester compositions and their use in the treatment of disease states |
| EP3072510B1 (en) | 2012-03-30 | 2019-05-08 | Micelle BioPharma, Inc. | Omega-3 fatty acid ester compositions |
| US9480651B2 (en) | 2012-03-30 | 2016-11-01 | Sancilio & Company, Inc. | Omega-3 fatty acid ester compositions unitary pharmaceutical dosage forms |
| US20160228397A1 (en) | 2012-03-30 | 2016-08-11 | Sancilio & Company, Inc. | Omega-3 fatty acid ester compositions |
| CN104706591B (zh) * | 2013-12-16 | 2018-09-04 | 天津迈迪瑞康生物医药科技有限公司 | 一种前列地尔药物组合物、其制备方法及用途 |
| KR101542364B1 (ko) * | 2014-10-31 | 2015-08-07 | 대화제약 주식회사 | 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 |
| KR102487144B1 (ko) | 2016-11-21 | 2023-01-12 | 에이리온 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 큰 물질의 경피 전달 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996004187A1 (en) * | 1994-08-05 | 1996-02-15 | Andersen, Irma | Container with opening means, making thereof and tool for making container |
| US5665700A (en) * | 1990-03-29 | 1997-09-09 | Skua Investments Limited | Pharmaceutical formulations |
| RU2143897C1 (ru) * | 1993-12-21 | 2000-01-10 | Эли Лилли Энд Компани | Способы подавления атрофии кожи и влагалища |
| US6063762A (en) * | 1997-12-05 | 2000-05-16 | Chong Kun Dang Corp. | Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition |
| US6159933A (en) * | 1997-04-29 | 2000-12-12 | Sherman; Bernard Charles | Emulsion preconcentrate comprising a cyclosporin, propylene carbonate, and glycerides |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2222770B (en) * | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| US5342625A (en) * | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| GB9113872D0 (en) * | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| SE9503143D0 (sv) * | 1995-09-12 | 1995-09-12 | Astra Ab | New preparation |
| NZ280689A (en) * | 1995-12-15 | 1997-08-22 | Bernard Charles Sherma Sherman | Pharmaceutical composition comprising a cyclosporipharmaceutical composition comprising a cyclosporin; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylen; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylene carbonate or polyethylene glycol ne carbonate or polyethylene glycol |
| SE9701162D0 (sv) * | 1997-03-27 | 1997-03-27 | Karolinska Innovations Ab | New use II |
| US6187747B1 (en) * | 1997-09-08 | 2001-02-13 | Panacea Biotech Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
| US6028067A (en) * | 1997-12-05 | 2000-02-22 | Chong Kun Dang Corp. | Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition |
| JP2002513750A (ja) * | 1998-05-07 | 2002-05-14 | エラン コーポレーシヨン ピーエルシー | 溶媒／助溶剤を含まないマイクロエマルジョン及びエマルジョンプレ濃縮物のドラッグデリバリーシステム |
| US6267985B1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
| US6294192B1 (en) * | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
| KR100342942B1 (ko) * | 1999-07-05 | 2002-07-02 | 민경윤 | 카르두스 마리아누스 추출물 또는 이로부터 정제된 실리빈을함유하는 경구용 마이크로에멀젼 조성물 |
| JP2001122779A (ja) * | 1999-10-26 | 2001-05-08 | Toyo Capsule Kk | 経口投与用シクロスポリン含有ミクロエマルジョン濃縮液 |
-
2001
- 2001-12-27 KR KR10-2001-0085994A patent/KR100441167B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-12-26 RU RU2004118489/15A patent/RU2278657C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-26 MX MXPA04005913A patent/MXPA04005913A/es unknown
- 2002-12-26 AU AU2002359041A patent/AU2002359041A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-26 BR BR0214960-5A patent/BR0214960A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-12-26 EP EP02793523A patent/EP1458359A4/en not_active Withdrawn
- 2002-12-26 JP JP2003556044A patent/JP2005516959A/ja active Pending
- 2002-12-26 CN CNB028263634A patent/CN1332648C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-26 WO PCT/KR2002/002443 patent/WO2003055466A1/en not_active Ceased
- 2002-12-26 US US10/500,230 patent/US20050118254A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-26 IL IL16242102A patent/IL162421A0/xx unknown
-
2004
- 2004-06-09 IL IL162421A patent/IL162421A/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5665700A (en) * | 1990-03-29 | 1997-09-09 | Skua Investments Limited | Pharmaceutical formulations |
| RU2143897C1 (ru) * | 1993-12-21 | 2000-01-10 | Эли Лилли Энд Компани | Способы подавления атрофии кожи и влагалища |
| WO1996004187A1 (en) * | 1994-08-05 | 1996-02-15 | Andersen, Irma | Container with opening means, making thereof and tool for making container |
| US6159933A (en) * | 1997-04-29 | 2000-12-12 | Sherman; Bernard Charles | Emulsion preconcentrate comprising a cyclosporin, propylene carbonate, and glycerides |
| US6063762A (en) * | 1997-12-05 | 2000-05-16 | Chong Kun Dang Corp. | Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9289416B2 (en) | 2010-08-04 | 2016-03-22 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical dosage forms comprising 6′-fluoro-(N-methyl- or N,N-dimethyl-)-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine |
| RU2589830C2 (ru) * | 2010-08-04 | 2016-07-10 | Грюненталь Гмбх | ЛЕКАРСТВЕННАЯ ДОЗИРОВАННАЯ ФОРМА, КОТОРАЯ СОДЕРЖИТ 6'-ФТОР-(N-МЕТИЛ- ИЛИ N, N-ДИМЕТИЛ-)-4-ФЕНИЛ-4', 9'-ДИГИДРО-3'Н-СПИРО[ЦИКЛОГЕКСАН-1, 1'-ПИРАНО[3, 4, b]ИНДОЛ]-4-АМИН |
| US10912763B2 (en) | 2010-08-04 | 2021-02-09 | Grünenthal GmbH | Pharmaceutical dosage forms comprising 6′-fluoro-(N-methyl- or N,N-dimethyl-)-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2002359041A1 (en) | 2003-07-15 |
| IL162421A0 (en) | 2005-11-20 |
| EP1458359A4 (en) | 2007-05-30 |
| KR20030055873A (ko) | 2003-07-04 |
| MXPA04005913A (es) | 2004-09-13 |
| US20050118254A1 (en) | 2005-06-02 |
| CN1332648C (zh) | 2007-08-22 |
| RU2004118489A (ru) | 2005-04-20 |
| JP2005516959A (ja) | 2005-06-09 |
| EP1458359A1 (en) | 2004-09-22 |
| BR0214960A (pt) | 2004-12-28 |
| WO2003055466A1 (en) | 2003-07-10 |
| CN1610538A (zh) | 2005-04-27 |
| KR100441167B1 (ko) | 2004-07-21 |
| IL162421A (en) | 2010-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2278657C2 (ru) | Предконцентрат микроэмульсии | |
| US6306434B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin solid-state microemulsion | |
| CN101862306B (zh) | 新型难溶性药物口服固体自乳化制剂及其制备方法 | |
| US6063762A (en) | Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition | |
| JP2818298B2 (ja) | サイクロスポリン誘導体含有医薬組成物 | |
| HU223073B1 (hu) | Ciklosporint tartalmazó gyógyszerkészítmény és eljárás annak előállítására | |
| JP2002509877A (ja) | 抗癌組成物 | |
| JP2002505271A (ja) | サイクロスポリン類またはマクロライド含有エマルジョン前濃縮物 | |
| WO1996036316A1 (en) | Self-emulsifying formulations of lipophilic drugs | |
| KR101025641B1 (ko) | 매스틱 자가유화에멀젼 조성물 및 이를 함유하는 캡슐 | |
| CN101439015A (zh) | 有增进生物可利用性的医药组合物 | |
| PL188986B1 (pl) | Preparaty zawierające cyklosporynę w postaci miękkich kapsułek oraz sposób ich wytwarzania | |
| US6028067A (en) | Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition | |
| EP0985412B1 (en) | Cyclosporin compositions | |
| SK2482002A3 (en) | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration | |
| PL188500B1 (pl) | Preparaty w postaci miękkich kapsułek zawierającecyklosporynę | |
| AU741923B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| WO2006050123A1 (en) | Spontaneously dispersible pharmaceutical compositions | |
| KR101279568B1 (ko) | 메게스트롤 아세테이트를 포함하는 경구용 약학 조성물 | |
| US6979672B2 (en) | Cyclosporin-based pharmaceutical compositions | |
| KR20040074504A (ko) | 사이클로스포린 함유 연질캅셀제 및 그 제조방법 | |
| MXPA97008934A (en) | Self-emulsifying formulations of lipofili drugs | |
| MXPA00005507A (es) | Composicion preconcentrada en forma de microemulsion que contiene ciclosporina |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20151227 |