RU2278121C2 - Производные миканолида, фармацевтическая композиция на их основе и их применение - Google Patents
Производные миканолида, фармацевтическая композиция на их основе и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2278121C2 RU2278121C2 RU2003124760/04A RU2003124760A RU2278121C2 RU 2278121 C2 RU2278121 C2 RU 2278121C2 RU 2003124760/04 A RU2003124760/04 A RU 2003124760/04A RU 2003124760 A RU2003124760 A RU 2003124760A RU 2278121 C2 RU2278121 C2 RU 2278121C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dimethyl
- dimethylamino
- hexadec
- trioxetetracyclo
- dioxo
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 177
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 157
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 67
- -1 halogenated Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 41
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 18
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- FRSSSNZRKRZFQB-UHFFFAOYSA-N 1-oxacycloundeca-2,4,6,8,10-pentaen-4-yl N-(2-ethoxyphenyl)carbamate Chemical compound O1C=CC=CC=CC=C(C=C1)OC(NC1=C(C=CC=C1)OCC)=O FRSSSNZRKRZFQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JZCFSNBYJXVJPO-UHFFFAOYSA-N 1-oxacycloundeca-2,4,6,8,10-pentaen-4-yl N-(4-tert-butylphenyl)carbamate Chemical compound O1C=CC=CC=CC=C(C=C1)OC(NC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)=O JZCFSNBYJXVJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QZEIIBDSOBSUNB-UHFFFAOYSA-N 1-oxacycloundeca-2,4,6,8,10-pentaen-4-yl N-(1-adamantyl)carbamate Chemical compound O1C=CC=CC=CC=C(C=C1)OC(NC12CC3CC(CC(C1)C3)C2)=O QZEIIBDSOBSUNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GJMYJAKXQORSRL-UHFFFAOYSA-N 1-oxacycloundeca-2,4,6,8,10-pentaen-4-yl N-(1-benzothiophen-3-yl)carbamate Chemical compound O1C=CC=CC=CC=C(C=C1)OC(NC1=CSC2=C1C=CC=C2)=O GJMYJAKXQORSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XBFXEKYMQKZLKH-UHFFFAOYSA-N 1-oxacycloundeca-2,4,6,8,10-pentaen-4-yl N-(2,5-dimethoxyphenyl)carbamate Chemical compound O1C=CC=CC=CC=C(C=C1)OC(NC1=C(C=CC(=C1)OC)OC)=O XBFXEKYMQKZLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GCVVYKNJZXDLOV-UHFFFAOYSA-N 1-oxacycloundeca-2,4,6,8,10-pentaen-4-yl N-(2-methoxyphenyl)carbamate Chemical compound O1C=CC=CC=CC=C(C=C1)OC(NC1=C(C=CC=C1)OC)=O GCVVYKNJZXDLOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GBGGQUUSBWOVDV-UHFFFAOYSA-N 1-oxacycloundeca-2,4,6,8,10-pentaen-4-yl N-(5-phenylthiophen-2-yl)carbamate Chemical compound O1C=CC=CC=CC=C(C=C1)OC(NC=1SC(=CC=1)C1=CC=CC=C1)=O GBGGQUUSBWOVDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MMQQYGQIPKKTAH-UHFFFAOYSA-N 1-oxacycloundeca-2,4,6,8,10-pentaen-4-yl N-naphthalen-2-ylcarbamate Chemical compound O1C=CC=CC=CC=C(C=C1)OC(NC1=CC2=CC=CC=C2C=C1)=O MMQQYGQIPKKTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZNFYHMMSNWKCIB-UHFFFAOYSA-N 1-oxacycloundeca-2,4,6,8,10-pentaen-4-yl N-thiophen-2-ylcarbamate Chemical compound O1C=CC=CC=CC=C(C=C1)OC(NC=1SC=CC=1)=O ZNFYHMMSNWKCIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MPXBKJKHARELAM-UHFFFAOYSA-N 1-oxacycloundeca-2,4,6,8,10-pentaen-4-yl N-thiophen-3-ylcarbamate Chemical compound O1C=CC=CC=CC=C(C=C1)OC(NC1=CSC=C1)=O MPXBKJKHARELAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MIHKFFKHOSCKFJ-UHFFFAOYSA-N 1-oxacycloundeca-2,4,6,8,10-pentaen-4-yl thiophene-3-carboxylate Chemical compound O1C=CC=CC=CC=C(C=C1)OC(=O)C1=CSC=C1 MIHKFFKHOSCKFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- CCTKRDIHJDBXJK-UHFFFAOYSA-N [2-(1-oxacycloundeca-2,4,6,8,10-pentaen-4-yl)-1-benzothiophen-3-yl] acetate Chemical compound C(C)(=O)OC1=C(SC2=C1C=CC=C2)C1=CC=CC=CC=COC=C1 CCTKRDIHJDBXJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- FECBSALYZZBMMU-UHFFFAOYSA-N [2-(1-oxacycloundeca-2,4,6,8,10-pentaen-4-yl)thiophen-3-yl] acetate Chemical compound C(C)(=O)OC1=C(SC=C1)C1=CC=CC=CC=COC=C1 FECBSALYZZBMMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 53
- 239000000047 product Substances 0.000 description 52
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 description 43
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 37
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 5
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- BDFAOUQQXJIZDG-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-1-thiol Chemical compound CC(C)CS BDFAOUQQXJIZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001473283 Mikania Species 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(tritiooxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO[3H])O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- UVEDAAOMQYZOSC-SEPHDYHBSA-N (e)-but-2-enedioate;dimethylazanium Chemical compound C[NH2+]C.C[NH2+]C.[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O UVEDAAOMQYZOSC-SEPHDYHBSA-N 0.000 description 2
- UVEDAAOMQYZOSC-UAIGNFCESA-N (z)-but-2-enedioate;dimethylazanium Chemical compound C[NH2+]C.C[NH2+]C.[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O UVEDAAOMQYZOSC-UAIGNFCESA-N 0.000 description 2
- JJBIUAQBFXXVMO-UHFFFAOYSA-N 1-oxacycloundeca-2,4,6,8,10-pentaen-4-yl N-(2-tert-butyl-6-methylphenyl)carbamate Chemical compound O1C=CC=CC=CC=C(C=C1)OC(NC1=C(C=CC=C1C)C(C)(C)C)=O JJBIUAQBFXXVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- AQJCXXSUNBPQIZ-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;n-methylmethanamine Chemical compound CNC.CS(O)(=O)=O AQJCXXSUNBPQIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 2
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBMAYSYTZAVZPY-UHFFFAOYSA-N 1,7-dimethyl-4-propan-2-ylcyclodecane Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CCCC(C)CC1 IBMAYSYTZAVZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUWBDQJTQTVBSQ-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-4-isocyanatobenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(N=C=O)C=C1 WUWBDQJTQTVBSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000101411 Micrechites serpyllifolius Species 0.000 description 1
- 244000153083 Mikania cordata Species 0.000 description 1
- 244000068786 Mikania scandens Species 0.000 description 1
- 241001502129 Mullus Species 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010072903 Prostatic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N dATP Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N dATP Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J dCTP(4-) Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)C1 RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J 0.000 description 1
- HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N dGTP Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NHVNXKFIZYSCEB-XLPZGREQSA-N dTTP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 NHVNXKFIZYSCEB-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- IBMAYSYTZAVZPY-QDMKHBRRSA-N germacrane Chemical compound CC(C)[C@H]1CC[C@@H](C)CCC[C@@H](C)CC1 IBMAYSYTZAVZPY-QDMKHBRRSA-N 0.000 description 1
- 229930001431 germacrane Natural products 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930004725 sesquiterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000004354 sesquiterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002311 trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D493/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым производным миканолида формулы I:
соответствующей общим субформулам (I)1 и (I)2:
где R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в описании. Изобретение также относится к лекарственному средству и фармацевтической композиции на основе соединений формулы I и применению соединений формулы I для получения лекарственного средства, предназначенного для ингибирования ДНК-полимераз и лечения заболеваний, возникающих вследствие аномальных клеточных пролиферации. Технический результат - получение новых производных миканолида, обладающих ценным фармацевтическим действием. 5 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Объектом изобретения являются новые производные миканолида, способы их получения, а также их терапевтические применения, в частности, в качестве противораковых, антибактериальных и противовирусных лекарственных средств.
Тропические растения рода Mikania, такие как M. cordata, M. scandens или M. micrantha, входят в некоторые традиционные фармакопеи Индии, Южной Америки и Центральной Америки. Под названиями гуако, беюко-финка, цепу, французская лиана, матафинка, а также ведолин, экстракты из Mikania используют в качестве антибиотиков и противовоспалительных средств.
Из экстрактов из Mikania выделены и охарактеризованы активные вещества, такие как миканолиды и дигидромиканолиды (их структуры представлены ниже) и, в меньшей мере, сканденолиды. Они представляют собой сесквитерпены семейства гермакранов, то есть включающие 4-изопропил-1,7-диметилциклодекан в качестве углеводородного скелета (Herz и др., Tetrahedron Lett., 3111-3115 (1967); Kiang и др., Phytochemistry 7, 1035-1037 (1968); Cuenca и др., J. Nat. Prod., 51, 625-626 (1988)).
В случае исследований экстрактов из Mikania упоминается антимикробная активность против Staphylococus aureus и Candida albicans (Facey и др., J. Pharm. Pharmacol., 51, 1455-1460 (1999); Mathur и др., Rev. Latinoam. Quim., 6, 201-205 (1975)). Для дигидромиканолида также описаны активность против рыб вида Mullus, а также общая активность против рыб и бактерицидная активность (Vasquez и др., AG Meeting, Амстердам, Нидерланды, 26-30 июля 1999 г., стенд № 316).
В целях выяснения структур некоторые простые производные миканолида и дигидромиканолида, в частности соединения нижепредставленных общих формул (А1) и (А2):
в которых R означает атом водорода или ацетил, были синтезированы и описаны Herz и др., J. Org. Chem., 35, 1453-1464 (1970). Однако в случае этих соединений не было обнаружено никакой фармакологической активности.
В заявке на патент РСТ WO-01/39720 описано, что миканолид и дигидромиканолид обладают антипролиферативной активностью, связанной с ингибированием ДНК-полимеразы. Однако миканолиды не обладают всеми желательными физико-химическими свойствами для медикаментозного применения, так как они не являются в достаточной мере водорастворимыми или достаточно стабильными, что делает их фармацевтическое использование относительно затруднительным, в особенности в форме инъекций.
В настоящее время заявитель получил новые полусинтетические производные миканолида, которые могут быть использованы для лечения заболеваний, возникающих вследствие аномальных клеточных пролифераций, в частности для лечения рака, вирусных заболеваний и бактериальных и паразитарных инфекций. Эти соединения обладают лучшей растворимостью и лучшей стабильностью, чем таковые для миканолида и дигидромиканолида, при полном сохранении активности на уровне последних или даже выше.
Объектом изобретения являются соединения общей формулы (I):
соответствующей общим субформулам (I)1 и (I)2:
в которых
R1 означает атом водорода или SR4 или NR4R5;
R2 означает SR6 или NR6R7;
R3 означает ОН, O(CO)R14, OSiR15R16R17, O(CO)OR18 или O(CO)NHR18;
R4 и R6 означают, независимо, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил или один из арильных или аралкильных радикалов, возможно, замещенных по их арильной группе радикалом или радикалами, выбираемыми из алкильных, гидроксильных или алкоксильных;
R5 и R7 означают, независимо, атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил или один из арильных или аралкильных радикалов, возможно замещенных по их арильной группе радикалом или радикалами, выбираемыми из алкильных, гидроксильных или алкоксильных;
причем R4 и R5 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членный гетероцикл, причем дополнительные звенья цепи выбирают из -CR8R9-, -NR10-, -O- и -S-, имея в виду, однако, что в вышеуказанном гетероцикле может быть только одно звено цепи, выбираемое из -О- или -S-;
и R6 и R7 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членный гетероцикл, причем дополнительные звенья цепи выбирают из -CR11R12-, -NR13-, -O- и -S-, имея в виду, однако, что в вышеуказанном гетероцикле может быть только одно звено цепи, выбираемое из -О- или -S-;
R8, R10, R11 и R13 означают, независимо, в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил, алкоксикарбонил или аралкил;
R9 и R12, означающие, независимо, в каждом случае, когда они имеются, атом водорода, или каждый из R9 и R12, который может образовывать с R8 и R11, соответственно, -О-(СН2)2-О-, связанный с одной и другой стороны с атомом углерода, который его несет, причем такой радикал, однако, только один раз является NR4R5 или NR6R7, означают, независимо, в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил;
R14 означает алкил, циклоалкил или адамантил или один из арильных, гетероарильных, аралкильных или гетероаралкильных радикалов, возможно замещенных по их арильной или гетероарильной группе радикалом или радикалами, выбираемыми из атома галогена и алкила, галогеналкила, нитрогруппы, гидроксила, алкоксила, алкилтиогруппы или фенила; или R14 является таким, что R14-COOH означает природную аминокислоту или оптический энантиомер такой аминокислоты;
R15, R16 и R17 означают, независимо, алкил или фенил;
R18 означает алкил, циклоалкил или адамантил или один из арильных, гетероарильных, аралкильных или гетероаралкильных радикалов, возможно замещенных по их арильной или гетероарильной группе радикалом или радикалами, выбираемыми из атома галогена и алкила, галогеналкила, нитрогруппы, гидроксила, алкоксила, алкилтиогруппы или фенила;
имея в виду, однако, что когда соединения отвечают общей субформуле (I)2, тогда R1 не означает атом водорода;
или соли этих соединений.
Под алкилом, когда это не уточняется особо, понимают линейный или разветвленный алкил с 1-12 атомами углерода и, предпочтительно, с 1-6 атомами углерода. Под циклоалкилом, когда это не уточняется особо, понимают углеродную моноциклическую систему с 3-7 атомами углерода. Под галогеналкилом понимают алкил, в котором, по меньшей мере, один из атомов водорода (и возможно, все) заменен атомом галогена. Под карбоциклическим или гетероциклическим арилом, когда это не уточняется особо, понимают карбоциклическую или гетероциклическую систему, включающую 1-3 конденсированных цикла, из которых, по меньшей мере, один является ароматическим циклом, причем систему называют гетероциклической, когда, по меньшей мере, один из циклов, который она включает, содержит гетероатом или гетероатомы (О, N или S). Под арилом, когда это не уточняется особо, понимают карбоциклический арильный радикал. Под гетероарилом понимают гетероциклический арильный радикал. Наконец, под атомом галогена понимают атомы фтора, хлора, брома или йода.
Под алкоксильными, гидроксиалкильными, циклоалкилалкильными, аралкильными и гетероаралкильными радикалами понимают, соответственно, алкоксильные, гидроксиалкильные, циклоалкилалкильные и аралкильные радикалы, в которых алкил, циклоалкил, арил и гетероаралкил имеют вышеуказанные значения.
Под природной аминокислотой понимают валин (Val), лейцин (Leu), изолейцин (Ile), метионин (Met), фенилаланин (Phe), аспарагин (Asn), глутаминовую кислоту (Glu), глутамин (Gln), гистидин (His), лизин (Lys), аргинин (Arg), аспарагиновую кислоту (Asp), глицин (Gly), аланин (Ala), серин (Ser), треонин (Thr), тирозин (Tyr), триптофан (Trp), цистеин (Cys) или пролин (Pro).
Под линейным или разветвленным алкилом с 1-6 атомами углерода понимают, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил, неопентил, изопентил, гексил, изогексил. Под алкоксилом понимают, в частности, метокси-, этокси- и изопропоксигруппу и, в особенности, метокси- и этоксигруппу. Под циклоалкилом понимают, в частности, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Под галогеналкилом понимают, в частности, трифторметил. Под карбоциклическим арилом понимают, в частности, фенил, нафтил и фенантрил, предпочтительно, фенил и нафтил и, более предпочтительно, фенил. Под гетероциклическим арилом понимают, в частности, пирролил, фуранил, бензофуранил, тиенил, бензотиенил, пиридил, пиримидинил, триазинил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, индолил и хинолил и, предпочтительно, фуранил, бензофуранил, тиенил и бензотиенил. Под аралкилом понимают, в частности, фенилалкил и, предпочтительно, бензил. Под гетероаралкилом понимают, в частности, тиенилалкил, фуранилалкил, пирролилалкил и тиазолилалкил (причем алкильной группой вышеуказанных радикалов, предпочтительно, является метил) и, предпочтительно, тиенилалкил (предпочтительно, тиенилметил).
Соединение общей формулы (I), обладающее, по меньшей мере, одной из следующих характеристик, предпочтительно, представляет собой:
- соединение, отвечающее общей субформуле (I)1;
- R1 означает атом водорода или NR4R5;
- R2 означает NR6R7;
- R3 означает ОН или O(CO)R14, OSiR15R16R17 или O(CO)NHR18.
Более предпочтительно, соединением общей формулы (I) является такое, которое обладает, по меньшей мере, одной из следующих характеристик:
- соединение, отвечающее общей субформуле (I)1;
- R1 означает атом водорода;
- R2 означает NR6R7;
- R3 означает O(CO)R14, OSiR15R16R17 или O(CO)NHR18.
Наиболее предпочтительно, соединение общей формулы (I) обладает, по меньшей мере, одной из следующих характеристик:
- соединение, отвечающее общей субформуле (I)1;
- R1 означает атом водорода;
- R2 означает NR6R7 и, предпочтительно, NR6R7, в котором R6 и R7 выбирают, независимо, из атома водорода и алкила;
- R3 означает O(CO)R14, OSiR15R16R17 или O(CO)NHR18.
Кроме того, R2, в высшей степени предпочтительно, означает NR6R7, в котором R6 и R7 означают алкил, и в особенности NR6R7, в котором R6 и R7 означают метил. R3 означает, в высшей степени предпочтительно, O(CO)NHR18.
Также предпочтительно R4 означает алкил или аралкил и R5 означает атом водорода или алкил или R4 и R5 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7-членный гетероцикл, причем дополнительные звенья цепи выбирают из -CR8R9-, -NR10-, -O- и -S-. Предпочтительно, R8 означает, независимо, в каждом случае, когда он имеется, атом водорода или алкил (и предпочтительно, атом водорода) и R9 означает, в каждом случае, когда он имеется, атом водорода. R10 означает, независимо, в каждом случае, когда он имеется, атом водорода или алкил.
Предпочтительно еще R6 означает алкил или аралкил и R7 означает атом водорода или алкил или R6 и R7 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7-членный гетероцикл, причем дополнительные звенья цепи выбирают из -CR11R12-, -NR13-, -O- и -S-. Предпочтительно, R11 означает, независимо, в каждом случае, когда он имеется, атом водорода или алкил или алкоксикарбонил (и предпочтительно, атом водорода) или R11 и R12 вместе означают -О-(СН2)2-О-, связанный с одной и другой стороны с атомом углерода, который его несет. Предпочтительно, R13 означает, независимо, в каждом случае, когда он имеется, атом водорода или алкил.
Кроме того, R14 предпочтительно означает алкил или циклоалкил или один из арильных или гетероарильных радикалов, возможно замещенных атомом галогена или галогеналкилом или фенилом. Более предпочтительно R14 означает циклоалкил или один из арильных или гетероарильных радикалов, возможно замещенных атомом галогена или галогеналкилом. Еще более предпочтительно R14 означает циклогексил или один из фенильного, тиенильного или бензотиенильного радикалов, замещенных атомом галогена.
Кроме того, R15, R16 и R17 предпочтительно означают алкил. Особенно предпочтительно, один из R15, R16 и R17 означает трет-бутил и два других означают метил.
Наконец, R18 предпочтительно означает алкил, циклоалкил или адамантил или один из арильных или гетероарильных радикалов, возможно замещенных атомом галогена или алкилом, галогеналкилом, алкоксилом, алкилтиогруппой или фенилом. Более предпочтительно R18 означает циклоалкил или один из арильных или гетероарильных радикалов, возможно замещенных алкилом, алкоксилом или алкилтиогруппой. Еще более предпочтительно R18 означает один из фенильного, тиенильного или бензотиенильного радикалов, возможно замещенных алкилом, алкоксилом или алкилтиогруппой.
Кроме того, когда R4 и R5 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7-членный гетероцикл, NR4R5 предпочтительно означает один из пирролильного, пиперидильного, пиперазинильного, морфолинильного или тиоморфолинильного радикалов, возможно замещенного алкилом (причем алкил, предпочтительно, представляет собой метил или этил и, более предпочтительно, метил) по одному из его атомов углерода или азота, или -О-(СН2)2-О-, связанный с одной и другой стороны с атомом углерода. Более предпочтительно, когда R4 и R5 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7-членный гетероцикл, NR4R5 означает один из пирролильного, пиперидильного, пиперазинильного, морфолинильного или тиоморфолинильного радикалов, возможно замещенного алкилом (причем алкил, предпочтительно, представляет собой метил) по одному из его атомов углерода или азота.
Точно также, когда R6 и R7 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7-членный гетероцикл, NR6R7 предпочтительно означает один из пирролильного, пиперидильного, пиперазинильного, морфолинильного или тиоморфолинильного радикалов, возможно замещенного алкилом (причем алкил, предпочтительно, представляет собой метил или этил и, более предпочтительно, метил) по одному из его атомов углерода или азота, или -О-(СН2)2-О-, связанный с одной и другой стороны с одним атомом углерода. Более предпочтительно, когда R6 и R7 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7-членный гетероцикл, NR6R7 означает один из пирролильного, пиперидильного, пиперазинильного, морфолинильного или тиоморфолинильного радикалов, возможно замещенного алкилом (причем алкил, предпочтительно, представляет собой метил) по одному из его атомов углерода или азота.
Изобретение относится в особенности к следующим соединениям, описанным в примерах:
- 12-диизопропиламинометил-7-метил-3,6,10,15-тетраоксапентацикло[12.2.1.02,4.05,7.09,13]гептадец-1(17)-ен-11,16-дион;
- 12-диметиламино-3-диметиламинометил-11-гидрокси-8-метил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
- 12-бензил(метил)амино-3-бензил(метил)аминометил-11-гидрокси-8-метил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
- 11-гидрокси-8-метил-12-морфолино-3-морфолинометил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
- 12-диметиламино-11-гидрокси-3,8-диметил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
- 11-гидрокси-3,8-диметил-12-(4-метилпиперидино)-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
- 11-гидрокси-3,8-диметил-12-пирролидино-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
- этил-1-[11-гидрокси-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-12-ил]-4-пиперидинкарбоксилат;
- 12-(4-бензилпиперидино)-11-гидрокси-3,8-диметил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
- 11-гидрокси-3,8-диметил-12-пиперидино-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
- 12-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)-11-гидрокси-3,8-диметил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
- 11-гидрокси-3,8-диметил-12-морфолино-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
- 11-(трет-бутилдиметилсилокси)-12-диметиламино-3,8-диметил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
- 3,8-диметил-12-(4-метилпиперидино)-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-илацетат;
- 3,8-диметил-12-(4-метилпиперидино)-4,14-диоксо-11-фенилкарбонилокси-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен;
- этил-3,8-диметил-12-(4-метилпиперидино)-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-илкарбонат;
- 11-гидрокси-12-изобутилсульфанил-3-изобутилсульфанилметил-8-метил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
- 11-гидрокси-12-изобутилсульфанил-3,8-диметил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
- 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-илбензоат;
- 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-илацетат;
- 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-илциклогексанкарбоксилат;
- 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-4-фторбензоат;
- 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-илгептаноат;
- 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-4-(трифторметил)бензоат;
- 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-2-тиофенкарбоксилат;
- 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-3,3-диметилбутаноат;
- 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-1-бензотиофен-2-карбоксилат;
- 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-2-фуроат;
- 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-5-нитро-2-фуроат;
- 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-2-тиенилацетат;
- 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-илфеноксиацетат;
- 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-4-трет-бутилфенилкарбамат;
- 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-илтиен-2-илкарбамат;
- 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-2-метоксифенилкарбамат;
- 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-2-(метилтио)фенилкарбамат;
- 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-2-этоксифенилкарбамат;
- 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-илтиен-3-илкарбамат;
- 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-1-бензотиен-3-илкарбамат;
- 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-N-(трет-бутоксикарбонил)глицинат;
- 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-илтиен-3-илацетат;
- 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-1-бензотиен-3-илацетат;
- 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-илтиофен-3-карбоксилат;
- 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-5-фенилтиен-2-илкарбамат;
- 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-1-адамантилкарбамат;
- 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-2-нафтилкарбамат;
- 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-2-трет-бутил-6-метилфенилкарбамат;
- 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-2,5-диметоксифенилкарбамат;
а также их солям.
Особенно предпочтительно изобретение относится к следующим соединениям:
- 12-(диметиламино)-11-гидрокси-3,8-диметил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
- 11-(трет-бутилдиметилсилокси)-12-(диметиламино)-3,8-диметил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
- 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-илбензоат;
- 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-илциклогексанкарбоксилат;
- 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-4-фторбензоат;
- 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-2-тиофенкарбоксилат;
- 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-3,3-диметилбутаноат;
- 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-1-бензотиофен-2-карбоксилат;
- 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-4-трет-бутилфенилкарбамат;
- 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-2-этоксифенилкарбамат;
а также их солям.
В том, что касается солей соединений общей формулы (I), предпочтительны малеаты, фумараты, метансульфонаты и гидрохлориды соединений общей формулы (I) и особенно таковые, описанные в примерах, а именно:
- 11-гидрокси-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-12-ил(диметил)аммониймалеат;
- 11-гидрокси-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-12-ил(диметил)аммонийфумарат;
- 11-гидрокси-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-12-ил(диметил)аммонийметансульфонат;
- 11-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-12-(диметиламино)-3,8-диметил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дионгидрохлорид;
- 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-2-тиофенкарбоксилатгидрохлорид.
Объектом изобретения являются также соединения общей формулы (I)':
соответствующей общим субформулам (I)'1 и (I)'2:
в которых
R1 означает атом водорода или SR4 или NR4R5;
R2 означает SR6 или NR6R7;
R3 означает ОН, O(CO)R14, O(CO)OR14 или OSiR15R16R17;
R4 и R6 означают, независимо, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил или один из арильных или аралкильных радикалов, возможно замещенных по их арильной группе радикалом или радикалами, выбираемыми из алкильных, гидроксильных или алкоксильных;
R5 и R7 означают, независимо, атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил или один из арильных или аралкильных радикалов, возможно замещенных по их арильной группе радикалом или радикалами, выбираемыми из алкильных, гидроксильных или алкоксильных;
причем R4 и R5 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членный гетероцикл, причем дополнительные звенья цепи выбирают из -CR8R9-, -NR10-, -O- и -S-, имея в виду, однако, что в вышеуказанном гетероцикле может быть только одно звено цепи, выбираемое из -О- или -S-;
и R6 и R7 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членный гетероцикл, причем дополнительные звенья цепи выбирают из -CR11R12-, -NR13-, -O- и -S-, имея в виду, однако, что в вышеуказанном гетероцикле может быть только одно звено цепи, выбираемое из -О- или -S-;
R8, R10, R11 и R13 означают, независимо, в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил, алкоксикарбонил или аралкил;
R9 и R12, означающие, независимо, в каждом случае, когда они имеются, атом водорода, или каждый из R9 и R12 может образовывать с R8 и R11, соответственно, -О-(СН2)2-О-, связанный с одной и другой стороны с атомом углерода, который его несет, причем такой радикал, однако, только один раз является NR4R5 или NR6R7, означают, независимо, в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил;
R14 означает алкил или циклоалкил или один из арильных, гетероарильных, аралкильных или гетероаралкильных радикалов, возможно замещенных по их арильной или гетероарильной группе радикалом или радикалами, выбираемыми из атома галогена и алкила, галогеналкила, нитрогруппы, гидроксила или алкоксила;
R15, R16 и R17 означают, независимо, алкил или фенил;
имея в виду, однако, что когда соединения отвечают общей субформуле (I)'2, тогда R1 не означает атом водорода;
или соли этих соединений.
Объектом изобретения являются также соединения общей формулы (I)":
соответствующей общим субформулам (I)"1 и (I)"2:
в которых
R1 означает атом водорода или SR4 или NR4R5;
R2 означает SR6 или NR6R7;
R3 означает ОН, O(CO)R14, O(CO)OR14 или OSiR15R16R17;
R4, R5, R6 и R7 означают, независимо, атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил или один из арильных или аралкильных радикалов, возможно замещенных по их арильной группе радикалом или радикалами, выбираемыми из алкильных, гидроксильных или алкоксильных;
причем R4 и R5 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членный гетероцикл, причем дополнительные звенья цепи выбирают из -CR8R9-, -NR10-, -O- и -S-, имея в виду, однако, что в вышеуказанном гетероцикле может быть только одно звено цепи, выбираемое из -О- или -S-;
и R6 и R7 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членный гетероцикл, причем дополнительные звенья цепи выбирают из -CR11R12-, -NR13-, -O- и -S-, имея в виду, однако, что в вышеуказанном гетероцикле может быть только одно звено цепи, выбираемое из -О- или -S-;
R8, R10, R11 и R13 означают, независимо, в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил, алкоксикарбонил или аралкил;
R9 и R12, означающие, независимо, в каждом случае, когда они имеются, атом водорода, или каждый из R9 и R12 может образовывать с R8 и R11, соответственно, -О-(СН2)2-О-, связанный с одной и другой стороны с атомом углерода, который его несет, причем такой радикал, однако, только один раз является NR4R5 или NR6R7, означают, независимо, в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил;
R14, R15, R16 и R17 означают, независимо, атом водорода, алкил или один из арильных или аралкильных радикалов, возможно, замещенных по их арильной группе радикалом или радикалами, выбираемыми из алкила, гидроксила или алкоксила;
имея в виду, однако, что когда соединения отвечают общей субформуле (I)"2, тогда R1 не означает атом водорода;
или соли этих соединений.
Соединения согласно настоящему изобретению могут ингибировать аномальные клеточные пролиферации у пациента, например млекопитающего, такого как человек, путем введения этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I), (I)' или (I)" или фармацевтически приемлемой соли такого соединения.
Соединения общей формулы (I), (I)' или (I)" обладают противоопухолевой активностью. Они могут быть использованы для лечения опухолей у пациента путем введения вышеуказанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I), (I)' или (I)" или фармацевтически приемлемой соли такого соединения. Примеры опухолей или злокачественных новообразований включают раковые заболевания пищевода, желудка, кишечника, полости рта, глотки, гортани, легких, ободочной кишки, молочной железы, шейки матки, тела эндометрия, яичников, предстательной железы, яичек, мочевого пузыря, почек, печени, поджелудочной железы, костей, соединительных тканей, кожи, например меланомы, глаз, головного мозга и центральной нервной системы, а также карциному щитовидной железы, лейкоз, болезнь Ходжкина, лимфомы, другие, чем болезнь Ходжкина, множественные миеломы и другие.
Они также могут быть использованы для лечения паразитарных инфекций путем ингибирования гемофлагеллатов (например, в случае трипаносомоза или инфекций за счет лейшмании) или путем ингибирования малярийного плазмодия (как, например, при малярии), но также для лечения вирусных инфекций или заболеваний.
Эти свойства делают соединения согласно изобретению пригодными для фармацевтического применения. Следовательно, объектом изобретения являются также соединения общей формулы (I), (I)' или (I)", описанные выше, или их фармацевтически приемлемые соли, применяемые в качестве лекарственных средств. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения или их фармацевтически приемлемые соли. Кроме того, объектом изобретения является применение этих соединений или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственных средств, предназначенных для ингибирования ДНК-полимераз, и, в частности, для лечения заболеваний, возникающих вследствие аномальных клеточных пролифераций (как в особенности рак или атеросклероз, доброкачественная гиперплазия предстательной железы и фиброзы), а также вирусных и паразитарных заболеваний, в особенности вызываемых простейшими (как, например, малярия) или протистами (как, например, заболевания, вызываемые амебами). Наконец, изобретение относится к применению соединений формулы (I), (I)' или (I)", описанных выше, или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний бактериального происхождения.
Под фармацевтически приемлемой солью понимают, в частности, аддитивные соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, фосфат, дифосфат и нитрат, или с органическими кислотами, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, памоат и стеарат. В рамки настоящего изобретения также входят соли, когда их используют, получаемые, исходя из оснований, таких как гидроксид натрия или гидроксид калия. В качестве других примеров фармацевтически приемлемых солей можно сослаться на статью "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm., 33, 201-217 (1986).
Фармацевтические композиции, включающие соединение согласно изобретению, могут находиться в твердой форме, как, например, порошки, пилюли, гранулы, таблетки, липосомы, желатиновые капсулы или суппозитории. Пилюли, таблетки или желатиновые капсулы могут быть покрыты веществом, способным защищать композицию от воздействия кислоты желудочного сока или ферментов в желудке субъекта в течение периода времени, достаточного для того, чтобы эта композиция могла пройти нерасщепленной в тонкую кишку этого субъекта. Соединение также может быть введено локально, например, в то же самое место, где находится опухоль. Соединение может быть также введено для достижения пролонгированного высвобождения (например, используя композицию с пролонгированным высвобождением или насос для перфузии). Соответствующими твердыми носителями могут быть, например, фосфат кальция, стеарат магния, карбонат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидин и воск.
Фармацевтические композиции, включающие соединение согласно изобретению, также могут находиться в жидкой форме, как, например, растворы, эмульсии, суспензии или в виде композиции с пролонгированным высвобождением. Соответствующими жидкими носителями могут быть, например, вода, органические растворители, такие как глицерин, или гликоли, такие как полиэтиленгликоль, также как их смеси, в изменяемых соотношениях, в воде.
Введение лекарственного средства согласно изобретению можно осуществлять локально, перорально, парентерально, путем внутримышечной инъекции и т.д.
Дозу соединения согласно настоящему изобретению, предназначенную для лечения вышеуказанных заболеваний или нарушений, изменяют в зависимости от способа введения, возраста и массы тела излечиваемого субъекта, а также состояния последнего, и в конечном счете ее определяет лечащий врач или ветеринар. Такое количество, определенное лечащим врачом или ветеринаром, называют в данном контексте как "терапевтически эффективное количество".
Те же самые преимущества, а также преимущества, указанные выше для соединений общей формулы (I), относятся, при внесении необходимых изменений, к соединениям общей формулы (I)' или (I)", к лекарственным средствам общей формулы (I), (I)' или (I)", к фармацевтическим композициям, включающим соединение общей формулы (I), (I)' или (I)", и к применениям соединения общей формулы (I), (I)' или (I)" для получения лекарственных средств.
Согласно изобретению соединения общей формулы (I), (I)' или (I)" можно получать нижеописанными способами.
Получение соединений общей формулы (I), (I)' или (I)" и их солей
Получение соединений общей субформулы (I)1
Случай 1: R1=H
Получение этого типа соединений в общих чертах представлено на нижеприводимой схеме 1. Получают из дигидромиканолида присоединением нуклеофильного соединения, такого как первичный или вторичный амин HNR6R7, или тиола R6SH в присутствии основания в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или ацетон, при температуре, предпочтительно, 0-50°С и, более предпочтительно, при комнатной температуре.
В случае, где R3 не означает ОН, полученное промежуточное соединение обрабатывают одним из реагентов общей формулы R14(CO)-Hal (или эквивалентным реагентом, как, например, ангидрид (R14(CO))2O), R18O(CO)-Hal, Hal-SiR15R16R17 (где Hal означает атом галогена) или R18-NCO, для получения конечного целевого соединения. В общем, эту реакцию осуществляют в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, трихлорэтан, ацетонитрил, тетрагидрофуран или толуол, при температуре, предпочтительно, 0-110°С и, в случае необходимости, в присутствии основания, такого как триэтиламин или 4-диметиламинопиридин. Эти типы реакции хорошо известны специалисту (который, в частности, может успешно обратиться за указаниями к известной работе Greene и др., "Protective groups in Organic Synthesis", 2nd edition, Wiley, New-York, 1991), ввиду их частого использования в целях защиты спиртовой группы или аминогруппы. Например, в том, что касается реакции силилирования, ее обычно проводят путем обработки спиртового соединения силилхлоридом в присутствии основания в апротонном растворителе и при температуре 0-50°С.
Схема 1
Дополнительный способ получения соединений с R3=OCOR14 состоит в обработке промежуточного спирта кислотой R14-COOH в присутствии основания, как, например, диметиламинопиридин, и реагента сочетания, как, например, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (EDC·HCl).
Случай 2: R1=R2≠H
Соединения формулы (I)1, в которой R1=R2≠H и R3 означает гидроксил, могут быть получены из миканолида присоединением нуклеофильного соединения, такого как первичный или вторичный амин HNR4R5, или тиола R4SH в присутствии основания в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или ацетон, при температуре, предпочтительно, 0-50°С и, более предпочтительно, при комнатной температуре.
В случае, когда R3 не означает ОН, вторую реакцию осуществляют с помощью соединения общей формулы R14(CO)-Hal (или эквивалентного реагента, как, например, ангидрид (R14(CO))2O), R18O(CO)-Hal, Hal-SiR15R16R17 (где Hal означает атом галогена) или R18-NCO, для получения конечного целевого соединения. Эта реакция может быть осуществлена аналогично реакции, указанной в случае 1.
Схема 2
Дополнительный способ получения соединений с R3=OCOR14 состоит в обработке промежуточного спирта кислотой R14-COOH в присутствии основания, как, например, диметиламинопиридин, и реагента сочетания, как, например, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (EDC·HCl).
Случай 3: R1≠H и R1≠R2
В этому случае соединение общей формулы (I)2 подвергают тем же реакциям, что и в случае 1, для получения целевого конечного соединения, в котором R1≠R2.
Схема 3
Получение соединений общей субформулы (I)2
Соединения субформулы (I)2 могут быть получены согласно схеме 4 из миканолида присоединением нуклеофильного соединения, такого как первичный или вторичный амин HNR6R7, или тиола R6SH в присутствии основания в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или ацетон, при температуре, предпочтительно, 0-50°С и, более предпочтительно, при комнатной температуре.
Схема 4
Соли соединений общей формулы (I)
Некоторые соединения согласно изобретению могут быть получены в виде фармацевтически приемлемых солей обычными способами. В том, что касается этих солей, специалист успешно может обратиться за указаниями к статье Gould и др. "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm., 33, 201-217 (1986).
Все технические и научные термины, используемые в настоящем контексте, если только они не определены другим образом, имеют общепринятые значения, понятные любому специалисту в данной области, к которой относится настоящее изобретение. Точно также все публикации, заявки на патенты, все патенты и все другие источники, указанные в настоящем контексте, включены в качестве ссылок.
Следующие примеры даны для пояснения вышеуказанных методик и не должны ни в коем случае рассматриваться как ограничение объема изобретения.
Примеры
Используемая в случае примеров номенклатура соответствует нормам IUPAC. Названия даны с помощью программного обеспечения ACD/Name® (версия 4.53) для примеров 1-36 и с помощью программного обеспечения ACD/Name® (версия 5.0) для примеров 37-52.
Указанная на нижеприводимой фигуре нумерация использована для примеров 1-36 в том, что касается положений заместителей -СН2-R1, R2 и R3 в случае полициклов общих субформул (I)1 и (I)2:
Пример 1
12-диизопропиламинометил-7-метил-3,6,10,15-тетраоксапентацикло[12.2.1.02,4.05,7.09,13]гептадец-1(17)-ен-11,16-дион
К раствору миканолида (100 мкмоль; 29 мг) в ацетоне (1 мл) добавляют диизопропиламин (500 мкмоль; 70 мкл). Реакционную массу перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток экстрагируют диэтиловым эфиром, отфильтровывают и высушивают в вакууме. Получают 10 мг продукта в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 0,90-1,30 (м, 15H); 1,85 (м, 2H); 2,15 (т, 2H); 3,15-3,50 (м, 4H); 3,95 (с, 1H); 4,75 (м, 1H); 5,50 (с, 1H); 6,00 (с, 1H); 6,25 (с, 1H); 7,60 (с, 1H).
Пример 2
12-диметиламино-3-диметиламинометил-11-гидрокси-8-метил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион
К раствору миканолида (30 мкмоль; 9 мг) в ацетоне (0,3 мл) добавляют раствор диметиламина (160 мкмоль; 80 мкл; 2 М в тетрагидрофуране). Реакционную массу перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют диэтиловым эфиром, отфильтровывают и высушивают в вакууме. Получают 6 мг целевого соединения в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,11 (с, 3H); 1,94-1,97 (м, 2H); 2,20 (с, 6H); 2,47 (с, 6H); 2,67 (м, 2H); 2,85 (т, 1H); 3,07 (д, 1H); 3,15 (м, 1H); 3,52 (д, 1H); 3,63 (м, 1H); 4,62 (м, 1H); 5,36 (с, 1H); 5,47 (с, 1H); 8,00 (с, 1H).
13C-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 20,68; 42,85; 43,37; 44,71; 45,92; 49,95; 57,84; 58,24; 61,61; 62,97; 67,94; 77,09; 80,67; 131,46; 151,01; 172,03; 174,98.
Пример 3
12-бензил(метил)амино-3-бензил(метил)аминометил-11-гидрокси-8-метил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион
Это соединение получают по методике, подобной описанной для синтеза соединения примера 2. Целевой продукт получают в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,12 (с, 3H); 1,96 (м, 2H); 2,10 (м, 1H); 2,15 (с, 3H); 2,47 (м, 2H); 2,83 (д, 2H); 2,89 (д, 1H); 3,22 (д, 1H), 3,26 (м, 1H); 3,58 (дд, 2H); 3,69 (м, 1H); 3,89 (д, 1H); 3,93 (с, 2H); 4,73 (м, 1H); 5,47 (д, 1H); 5,52 (с, 1H); 7,23-7,40 (м, 10H); 8,10 (с, 1H).
13C-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 20,65; 39,08; 40,54; 42,09; 43,09; 43,52; 50,18; 56,57; 57,85; 60,17; 61,14; 62,21; 62,33; 68,37; 77,22; 81,01; 126,07; 128,30; 131,48; 138,88; 139,67; 150,35; 172,16; 175,18.
Пример 4
11-гидрокси-8-метил-12-морфолино-3-морфолинометил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион
Это соединение получают согласно методике, подобной описанной для синтеза соединения примера 2. Целевой продукт получают в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,13 (с, 3H); 1,85-2,10 (м, 2H); 2,36 (м, 2H); 2,40 (м, 2H); 2,74 (м, 4H); 2,88 (т, 1H); 2,95 (м, 2H); 3,10 (д, 1H); 3,24 (м, 1H); 3,50-3,70 (м, 10H); 4,64 (м, 1H); 5,49 (с, 1H); 5,50 (д, 1H); 8,01 (с, 1H).
Пример 5
12-диметиламино-11-гидрокси-3,8-диметил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион
К раствору дигидромиканолида (100 мкмоль; 29 мг) в ацетоне (1 мл) добавляют раствор диметиламина (500 мкмоль; 250 мкл; 2 М в тетрагидрофуране). Реакционную массу перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток экстрагируют диэтиловым эфиром, отфильтровывают и высушивают в вакууме. Получают 25 мг целевого продукта в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,10 (с, 3H); 1,25 (д, 3H), 1,90 (дд, 1H); 1,99 (т, 1H); 2,49 (с, 6H); 2,58 (т, 1H); 2,94 (м, 1H); 3,06 (д, 1H); 3,51 (м, 1H); 3,63 (м, 1H); 4,62 (м, 1H); 5,34 (с, 1H); 5,37 (д, 1H); 8,00 (с, 1H).
Пример 6
11-гидрокси-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-12-ил(диметил)аммониймалеат
К раствору соединения примера 5 (0,1 ммоль; 34 мг) в ацетоне (0,5 мл) добавляют раствор малеиновой кислоты (0,1 ммоль; 11,6 мг) в ацетоне (0,5 мл). Осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают при пониженном давлении. Получают 24 мг целевого продукта в виде порошка белого цвета. Температура плавления: 178,5°С.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,09 (с, 3H); 1,28 (д, 3H); 1,94 (дд, 1H); 2,05 (м, 1H); 2,63 (т, 1H); 2,70-3,70 (м, 9H); 3,79 (т, 1H); 4,38 (с, 1H); 4,68 (м, 1H); 5,45 (с, 1H); 6,07 (с, 2H); 8,31 (с, 1H).
Пример 7
11-гидрокси-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-12-ил(диметил)аммонийфумарат
К раствору соединения примера 5 (0,1 ммоль; 34 мг) в ацетоне (0,5 мл) добавляют раствор фумаровой кислоты (0,1 ммоль; 11,6 мг) в ацетоне (3 мл). Осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают при пониженном давлении. Получают 15 мг целевого продукта в виде порошка белого цвета. Температура плавления: 159°С.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,11 (с, 3H); 1,25 (д, 3H); 1,92 (дд, 1H); 2,02 (м, 1Н); 2,58 (т, 1H); 2,80-4,00 (м, 11H); 4,64 (м, 1H); 5,34 (с, 1H); 6,61 (с, 2H); 8,01 (с, 1H).
Пример 8
11-гидрокси-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-12-ил(диметил)аммонийметансульфонат
К раствору соединения примера 5 (0,1 ммоль; 34 мг) в ацетоне (2 мл) добавляют раствор метансульфокислоты (0,1 ммоль; 1 мл; 0,1 н. в ацетоне). Осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают при пониженном давлении. Получают 24 мг целевого продукта в виде порошка белого цвета. Температура плавления: 220°С.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,09 (с, 3H); 1,29 (д, 3H); 1,97 (дд, 1H); 2,07 (м, 1H); 2,30 (с, 3H); 2,65 (т, 1H); 2,80-3,15 (м, 7H); 3,28 (д, 1H); 3,85 (т, 1H); 4,66-4,72 (м, 2H); 5,49 (с, 1H); 6,94 (с, 1H); 8,44 (с, 1H); 10,04 (с, 1H).
Пример 9
11-гидрокси-3,8-диметил-12-(4-метилпиперидино)-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион
Это соединение получают согласно методике, подобной описанной для синтеза соединения примера 5. Целевой продукт получают в виде порошка белого цвета. Температура плавления: 210°С.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 0,80-3,50 (м, 23H); 3,60-3,75 (м, 2H); 4,62 (м, 1H); 5,32 (с, 2H); 8,01 (с, 1H).
Пример 10
11-гидрокси-3,8-диметил-12-пирролидино-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион
Это соединение получают согласно методике, подобной описанной для синтеза соединения примера 5. Целевой продукт получают в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,12 (с, 3H); 1,25 (д, 3H); 1,69 (м, 4H); 1,91 (дд, 1H); 2,00 (м, 1H); 2,60 (т, 1H); 2,80 (м, 4H); 2,95 (м, 1H); 3,02 (д, 1H); 3,45 (с, 1H); 3,63 (м, 1H); 4,61 (м, 1H); 5,34 (с, 1H); 5,42 (д, 1H); 7,97 (с, 1H).
Пример 11
Этил-1-[11-гидрокси-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-12-ил]-4-пиперидинкарбоксилат
Это соединение получают согласно методике, подобной описанной для синтеза соединения примера 5. Целевой продукт получают в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,00-4,00 (м, 25H); 4,04 (к, 2H); 4,64 (м, 1H); 5,35 (с, 1H); 5,48 (д, 1H); 8,07 (с, 1H).
Пример 12
12-(4-бензилпиперидино)-11-гидрокси-3,8-диметил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион
Это соединение получают согласно методике, подобной описанной для синтеза соединения примера 5. Целевой продукт получают в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,00-1,80 (м, 12H); 1,85-2,10 (м, 2H); 2,35-4,00 (м, 6H); 4,63 (м, 1H); 5,33 (м, 2H); 7,00-7,20 (м, 5H); 8,03 (с, 1H).
Пример 13
11-гидрокси-3,8-диметил-12-пиперидино-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион
Это соединение получают согласно методике, подобной описанной для синтеза соединения примера 5. Целевой продукт получают в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,11 (с, 3H); 1,26 (д, 3H); 1,35-1,70 (м, 6H); 1,85-2,14 (м, 2H); 2,57-3,18 (м, 7H); 3,50-3,75 (м, 2H); 4,64 (м, 1H); 5,34 (м, 2H); 8,04 (с, 1H).
Пример 14
12-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)-11-гидрокси-3,8-диметил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион
Это соединение получают согласно методике, подобной описанной для синтеза соединения примера 5. Целевой продукт получают в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,11 (с, 3H); 1,26 (д, 3H); 1,40-1,80 (м, 6H); 1,85-2,05 (м, 2H); 2,58-4,00 (м, 17H); 4,67 (м, 1H); 5,37 (с, 1H); 5,44 (д, 1H); 8,08 (с, 1H).
Пример 15
11-гидрокси-3,8-диметил-12-морфолино-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион
Это соединение получают согласно методике, подобной описанной для синтеза соединения примера 5. Целевой продукт получают в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,10 (с, 3H); 1,25 (д, 3H); 1,89 (дд, 1H); 2,01 (м, 1H); 2,61 (т, 1H); 2,75 (м, 2H); 3,95 (м, 3H); 3,08 (д, 1H); 3,55-3,75 (м, 5H); 4,63 (1H); 5,33 (с, 1H); 5,54 (д, 1H); 8,04 (с, 1H).
Пример 16
11-(трет-бутилдиметилсилокси)-12-диметиламино-3,8-диметил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион
К раствору соединения примера 5 (80 мкмоль; 27 мг) и имидазола (160 мкмоль; 11 мг) в диметилформамиде (0,5 мл) добавляют трет-бутилдиметилсилилхлорид (80 мкмоль; 12 мг). Полученный раствор перемешивают в течение 20 часов, затем реакционную массу выливают в воду. Водную фазу экстрагируют два раза этилацетатом, органическую фазу промывают водой, затем раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают. Остаток элюируют на диоксиде кремния смесью изопропилацетата и дихлорметана (в соотношении 20:80). Получают 20 мг продукта в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 0,04 (с, 3H); 0,07 (с, 3H); 0,89 (с, 9H); 1,14 (с, 3H); 1,25 (д, 3H); 1,90 (дд, 1H); 1,99 (дд, 1H); 2,48 (с, 6H); 2,63 (т, 1H); 2,93-2,98 (м, 1H); 3,12 (д, 1H); 3,43 (м, 1H); 3,80 (м, 1H); 4,61 (м, 1H); 5,36 (с, 1H); 8,03 (с, 1H).
Пример 17
3,8-диметил-12-(4-метилпиперидино)-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-илацетат
К раствору соединения примера 9 (100 мкмоль; 40 мг) в пиридине (0,5 мл) добавляют уксусный ангидрид (150 мкмоль; 15 мкл). Полученный раствор перемешивают в течение 20 часов, затем реакционную массу выливают в воду. Водную фазу экстрагируют два раза этилацетатом и полученную органическую фазу промывают водой, затем раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают. Остаток элюируют на диоксиде кремния смесью изопропилацетата и дихлорметана (в соотношении 20:80). Получают 16 мг продукта в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 0,90 (д, 3H); 1,11 (с, 3H); 1,26 (д, 3H); 1,35 (м, 1H); 1,60 (м, 2H), 1,94 (дд, 1H); 2,03 (д, 1H); 2,09 (с, 3H); 2,43 (т, 1H); 2,60 (т, 1H); 2,98 (д, 1H); 2,94-3,05 (м, 2H); 3,36-3,45 (м, 4H); 4,07 (д, 1H); 4,64 (дд, 1H); 4,70 (м, 1H); 5,38 (с, 1H); 8,12 (с, 1H).
Пример 18
3,8-диметил-12-(4-метилпиперидино)-4,14-диоксо-11-фенилкарбонилокси-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен
К раствору соединения примера 9 (100 мкмоль; 40 мг) в пиридине (0,5 мл) добавляют бензоилхлорид (400 мкмоль; 46 мкл). Реакционную массу перемешивают в течение 2 часов, затем обрабатывают таким же образом, как в случае получения соединения примера 17. Получают 25 мг продукта в виде порошка белого цвета. Температура плавления: 234°С.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 0,73 (д, 3H); 1,18 (с, 3H); 1,25 (м, 1H); 1,27 (д, 3H); 1,45-1,60 (м, 2H); 2,00 (дд, 1H); 2,10 (м, 1H); 2,65 (т, 1H); 2,92-3,15 (м, 3H); 3,45 (м, 2H); 3,54 (д, 1H); 4,18 (д, 1H); 4,36 (т, 1H); 4,74 (м, 1H); 4,95 (т, 1H); 5,41 (с, 1H); 7,58 (т, 2H); 7,70 (т, 1H); 8,01 (д, 2H); 8,19 (с, 1H).
Пример 19
Этил-3,8-диметил-12-(4-метилпиперидино)-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-илкарбонат
К раствору соединения примера 9 (100 мкмоль; 40 мг) в пиридине (0,5 мл) добавляют этилхлорформиат (300 мкмоль; 28 мкл). Реакционную массу перемешивают в течение 2 часов, затем обрабатывают таким же образом, как в случае получения соединения примера 17. Получают 20 мг продукта в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 0,88 (д, 3H); 1,10-1,40 (м, 12H); 1,59 (м, 2H); 2,90-2,10 (м, 2H); 2,35-2,50 (м, 2H); 2,58 (т, 1H); 2,80 (д, 1H); 2,95-3,07 (м, 2H); 3,40 (д, 1H); 4,11-4,25 (м, 3H); 4,43 (дд, 1H); 4,70 (м, 1H); 5,39 (с, 1H); 8,13 (с, 1H).
Пример 20
11-гидрокси-12-изобутилсульфанил-3-изобутилсульфанилметил-8-метил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион
К раствору миканолида (100 мкмоль; 30 мг) и диметиламинопиридина (10 мкмоль; 1,2 мг) в ацетоне (1 мл) добавляют 2-метил-1-пропантиол (500 мкмоль; 54 мкл). Реакционную массу перемешивают в течение двух часов при комнатной температуре, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток экстрагируют диэтиловым эфиром, осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и высушивают в вакууме. Получают 35 мг продукта в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 0,96 (м, 12H); 1,15 (с, 3H); 1,77 (м, 2H); 1,93 (д, 2H); 2,50 (м, 4H); 2,80-2,98 (м, 4H); 3,39 (м, 1H); 3,76 (м, 1H); 4,07 (д, 1H); 4,62 (к, 1H); 5,52 (с, 1H); 5,62 (с, 1H); 8,06 (с, 1H).
Пример 21
11-гидрокси-12-изобутилсульфанил-3,8-диметил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион
К раствору дигидромиканолида (100 мкмоль; 30 мг) и диметиламинопиридина (10 мкмоль; 1,2 мг) в ацетоне (1 мл) добавляют 2-метил-1-пропантиол (500 мкмоль; 54 мкл). Реакционную массу перемешивают в течение двух часов при комнатной температуре, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток экстрагируют диэтиловым эфиром, осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и высушивают в вакууме. Получают 25 мг продукта в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 0,96 (т, 6H); 1,13 (с, 3H); 1,25 (д, 3H); 1,78 (м, 1H); 1,89 (дд, 1H); 2,00 (т, 1H); 2,48 (м, 2H); 2,62 (т, 1H); 2,82 (д, 1H), 2,98 (м, 1H); 3,78 (м, 1H); 4,07 (д, 1H); 4,57 (м, 1H); 5,40 (с, 1H); 5,61 (д, 1H); 8,06 (с, 1H).
Пример 22
12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-илбензоат
Это соединение получают согласно методике, подобной описанной для синтеза соединения примера 18. Целевой продукт получают в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,21 (с, 3H); 1,28 (д, 3H); 1,98 (дд, 1H); 2,08 (т, 1H); 2,48 (с, 6H); 2,66 (т, 1H); 3,01 (м, 1H); 3,51 (д, 1H); 4,04 (д, 1H); 4,71 (м, 1H); 5,06 (дд, 1H); 4,43 (с, 1H); 7,58 (м, 2H); 7,70 (т, 1H); 8,01 (д, 2H); 8,20 (с, 1H).
Пример 23
12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-илацетат
Это соединение получают согласно методике, подобной описанной для синтеза соединения примера 17. Целевой продукт получают в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,14 (с, 3H); 1,26 (д, 3H); 1,94 (дд, 1H); 2,05 (т, 1H); 2,08 (с, 3H); 2,45 (с, 6H); 2,62 (т, 1H); 3,97 (м, 1H); 3,32 (м, 1H); 3,90 (д, 1H); 4,68 (м, 1H); 4,78 (м, 1H); 5,39 (с, 1H); 8,12 (с, 1H).
Пример 24
12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-илциклогексанкарбоксилат
Это соединение получают согласно методике, подобной описанной для синтеза соединения примера 18. Целевой продукт получают в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,14 (с, 3H); 1,26 (д, 3H); 1,08-1,48 (м, 5H); 1,58 (м, 1H); 1,68 (м, 2H); 1,84 (т, 2H); 1,93 (дд, 1H); 2,03 (т, 1H); 2,37 (м, 1H); 2,44 (с, 6H); 2,61 (т, 1H); 2,98 (м, 1H); 3,32 (т, 1H); 3,87 (д, 1H); 4,66 (м, 1H); 4,77 (дд, 1H); 5,40 (с, 1H); 8,12 (с, 1H).
Пример 25
12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-4-фторбензоат
Это соединение получают согласно методике, подобной описанной для синтеза соединения примера 18. Целевой продукт получают в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,20 (с, 3H); 1,28 (д, 3H); 1,97 (дд, 1H); 2,08 (т, 1H); 2,46 (с, 6H); 2,65 (т, 1H); 3,00 (м, 1H); 3,50 (д, 1H); 4,04 (д, 1H); 4,71 (м, 1H); 5,04 (дд, 1H); 5,43 (с, 1H); 7,41 (т, 2H); 8,06 (дд, 2H); 8,20 (с, 1H).
Пример 26
11-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-12-(диметиламино)-3,8-диметил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дионгидрохлорид
К раствору соединения примера 16 (0,22 ммоль; 100 мг) в ацетоне (2 мл) добавляют раствор хлористого водорода (0,3 ммоль; 0,3 мл; 1 н. в диэтиловом эфире). Осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством ацетона, диэтиловым эфиром и высушивают при пониженном давлении. Получают 70 мг целевого продукта в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 0,14 (д, 6H); 0,90 (с, 9H); 1,15 (с, 3H); 1,27 (д, 3H); 1,85 (дд, 1H); 2,05 (т, 1H); 2,72 (т, 1H); 2,90-3,25 (м, 7H); 3,72 (м, 1H); 3,93 (м, 1H); 4,76 (м, 2H); 5,46 (с, 1H); 8,70 (д, 1H); 11,64 (с, 1H).
Пример 27
12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-илгептаноат
Это соединение получают согласно методике, подобной описанной для синтеза соединения примера 18. Целевой продукт получают в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 0,86 (т, 3H); 1,14 (с, 3H); 1,20-1,35 (м, 9H); 1,55 (м, 2H); 1,95 (дд, 1H); 2,02 (т, 1H); 2,35 (т, 2H); 2,44 (с, 6H); 2,61 (т, 1H); 2,96 (м, 1H); 3,33 (т, 1H); 3,89 (д, 1H); 4,68 (м, 1H); 4,77 (дд, 1H); 5,40 (с, 1H); 8,12 (с, 1H).
Пример 28
12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-4-(трифторметил)бензоат
Это соединение получают согласно методике, подобной описанной для синтеза соединения примера 18. Целевой продукт получают в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,21 (с, 3H); 1,28 (д, 3H); 2,01 (дд, 1H); 2,06 (т, 1H); 2,48 (с, 6H); 2,66 (т, 1H); 3,00 (м, 1H); 3,55 (д, 1H); 4,09 (д, 1H); 4,73 (м, 1H); 5,04 (дд, 1H); 5,44 (с, 1H); 7,96 (д, 2H); 8,19 (д, 2H); 8,21 (с, 1H).
Пример 29
12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-2-тиофенкарбоксилат
Это соединение получают согласно методике, подобной описанной для синтеза соединения примера 18. Целевой продукт получают в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,20 (с, 3H); 1,27 (д, 3H); 1,99 (м, 1H); 2,07 (т, 1H); 2,49 (с, 6H); 2,65 (т, 1H); 3,00 (м, 1H); 3,47 (д, 1H); 4,00 (д, 1H); 4,70 (м, 1H); 5,01 (дд, 1H); 5,43 (с, 1H); 7,26 (т, 1H); 7,87 (д, 1H); 8,01 (дд, 1H); 8,18 (с, 1H).
Пример 30
12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-3,3-диметилбутаноат
Это соединение получают согласно методике, подобной описанной для синтеза соединения примера 18. Целевой продукт получают в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,00 (с, 9H); 1,15 (с, 3H); 1,26 (д, 3H); 1,94 (дд, 1H); 2,03 (т, 1H); 2,24 (дд, 2H); 2,45 (с, 6H); 2,62 (т, 1H); 2,98 (м, 1H); 3,32 (д, 1H); 3,86 (д, 1H); 4,65 (м, 1H); 4,81 (дд, 1H); 5,40 (с, 1H); 8,12 (с, 1H).
Пример 31
12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-1-бензотиофен-2-карбоксилат
Это соединение получают согласно методике, подобной описанной для синтеза соединения примера 18. Целевой продукт получают в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,22 (с, 3H); 1,28 (д, 3H); 2,01 (дд, 1H); 2,08 (м, 1H); 2,50 (с, 6H); 2,66 (т, 1H); 3,00 (м, 1H); 3,52 (д, 1H); 4,05 (д, 1H); 4,71 (м, 1H); 5,06 (дд, 1H); 5,44 (с, 1H); 7,50 (т, 1H); 7,56 (т, 1H); 8,09 (т, 2H); 8,21 (с, 1H); 8,27 (с, 1H).
Пример 32
12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-2-фуроат
Это соединение получают согласно методике, подобной описанной для синтеза соединения примера 18. Целевой продукт получают в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,19 (с, 3H); 1,27 (д, 3H); 1,97 (дд, 1H); 2,07 (т, 1H); 2,47 (с, 6H); 2,64 (т, 1H); 3,00 (м, 1H); 3,46 (д, 1H); 4,00 (д, 1H); 4,70 (м, 1H); 4,98 (дд, 1H); 5,43 (с, 1H); 6,72 (д, 1H); 7,36 (д, 1H); 8,03 (с, 1H); 8,18 (с, 1H).
Пример 33
12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-5-нитро-2-фуроат
Это соединение получают согласно методике, подобной описанной для синтеза соединения примера 18. Целевой продукт получают в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,19 (с, 3H); 1,28 (д, 3H); 1,98 (дд, 1H); 2,08 (т, 1H); 2,45 (с, 6H); 2,64 (т, 1H); 3,00 (м, 1H); 3,53 (д, 1H); 4,08 (д, 1H); 4,72 (м, 1H); 4,97 (дд, 1H); 5,44 (с, 1H); 7,65 (д, 1H); 7,80 (д, 1H); 8,21 (с, 1H).
Пример 34
12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-2-тиофенкарбоксилатгидрохлорид
К раствору соединения примера 29 (0,44 ммоль; 196 мг) в ацетоне (4 мл) добавляют раствор хлористого водорода (0,8 ммоль; 0,8 мл; 1 н. в диэтиловом эфире). Осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством ацетона, диэтиловым эфиром и высушивают при пониженном давлении. Получают 180 мг целевого продукта в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,23 (с, 3H); 1,29 (д, 3H); 1,90 (дд, 1H); 2,13 (т, 1H); 2,76 (т, 1H); 2,85-3,25 (м, 7H); 3,95 (м, 1H); 4,78 (м, 1H); 5,02 (м, 1H); 5,38 (м, 1H); 5,51 (с, 1H); 7,29 (т, 1H); 7,97 (с, 1H); 8,08 (д, 1H); 8,86 (с, 1H); 12,12 (с, 1H).
Пример 35
12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-2-тиенилацетат
Это соединение получают согласно методике, подобной описанной для синтеза соединения примера 18. Целевой продукт получают в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,14 (с, 3H); 1,26 (д, 3H); 1,94 (дд, 1H); 2,04 (м, 1H); 2,38 (с, 6H); 2,61 (т, 1H); 2,97 (м, 1H); 3,37 (д, 1H); 3,88 (д, 1H); 4,00 (д, 2H); 4,68 (м, 1H); 4,78 (дд, 1H); 5,39 (с, 1H); 6,98 (м, 2H); 7,43 (д, 1H); 8,12 (с, 1H).
Пример 36
12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-илфеноксиацетат
Это соединение получают согласно методике, подобной описанной для синтеза соединения примера 18. Целевой продукт получают в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,23 (с, 3H); 1,35 (д, 3H); 2,04 (дд, 1H); 2,13 (т, 1H); 2,58 (с, 6H); 2,67 (т, 1H); 3,06 (м, 1H); 3,48 (д, 1H); 4,08 (д, 1H); 4,77 (м, 1H); 4,86 (м, 1H); 4,96 (дд, 2H); 5,50 (с, 1H); 7,05 (м, 3H); 7,38 (м, 2H); 8,23 (с, 1H).
Пример 37
8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-4-трет-бутилфенилкарбамат
К раствору соединения примера 5 (200 мкмоль; 67 мг) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) добавляют 4-трет-бутилфенилизоцианат (250 мкмоль; 44 мг). Полученный раствор перемешивают в течение 20 часов при температуре 60°С, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток элюируют на диоксиде кремния, используя смесь ацетона и дихлорметана (в соотношении 20:80). Остаток экстагируют диэтиловым эфиром, отфильтровывают и высушивают в вакууме. Получают 36 мг продукта в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,18 (с, 3H); 1,25 (с, 9H); 1,27 (д, 3H); 1,95 (дд, 1H); 2,08 (т, 1H); 2,48 (с, 6H); 2,64 (т, 1H); 2,98 (м, 1H); 3,37 (м, 1H); 3,91 (д, 1H); 4,69 (м, 1H); 4,80 (дд, 1H); 5,40 (с, 1H); 7,29 (д, 2H); 7,38 (д, 2H); 8,12 (с, 1H); 9,67 (с, 1H).
Пример 38
8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-илтиен-2-илкарбамат
Это соединение получают согласно методике, подобной описанной для синтеза соединения примера 18. Целевой продукт получают в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,18 (с, 3H); 1,26 (д, 3H); 1,95 (м, 1H); 2,06 (м, 1H); 2,48 (с, 6H); 2,64 (т, 1H); 2,97 (м, 1H); 3,36 (м, 1H); 3,90 (м, 1H); 4,68 (м, 1H); 4,79 (м, 1H); 5,40 (с, 1H); 6,61 (с, 1H); 6,82 (с, 1H); 6,94 (с, 1H); 8,13 (с, 1H); 10,78 (с, 1H).
Пример 39
8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-2-метоксифенилкарбамат
Это соединение получают согласно методике, подобной описанной для синтеза соединения примера 18. Целевой продукт получают в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,17 (с, 3H); 1,27 (д, 3H); 1,94 (дд, 1H); 2,05 (т, 1H); 2,48 (с, 6H); 2,63 (т, 1H); 2,98 (м, 1H); 3,37 (м, 1H); 3,80 (с, 3H); 3,87 (д, 1H); 4,68 (м, 1H); 4,80 (дд, 1H); 5,40 (с, 1H); 6,90 (т, 1H); 7,02 (д, 1H); 7,09 (т, 1H); 7,59 (д, 1H); 8,12 (с, 1H); 8,59 (с, 1H).
Пример 40
8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-2-(метилтио)фенилкарбамат
Это соединение получают согласно методике, подобной описанной для синтеза соединения примера 18. Целевой продукт получают в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,17 (с, 3H); 1,27 (д, 3H); 1,95 (дд, 1H); 2,08 (т, 1H); 2,40 (с, 3H); 2,48 (с, 6H); 2,63 (т, 1H); 2,98 (м, 1H); 3,37 (с, 1H); 3,84 (д, 1H); 4,67 (м, 1H); 4,80 (дд, 1H); 5,39 (с, 1H); 7,15-7,25 (м, 3H); 7,32 (т, 1H); 8,10 (с, 1H); 8,90 (с, 1H).
Пример 41
8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-2-этоксифенилкарбамат
Это соединение получают согласно методике, подобной описанной для синтеза соединения примера 18. Целевой продукт получают в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,17 (с, 3H); 1,27 (д, 3H); 1,35 (т, 3H); 1,95 (дд, 1H); 2,05 (т, 1H); 2,48 (с, 6H); 2,63 (т, 1H); 2,98 (м, 1H); 3,34 (м, 1H); 3,90 (д, 1H); 4,07 (к, 2H); 4,67 (м, 1H); 4,79 (дд, 1H); 5,40 (с, 1H); 6,90 (т, 1H); 7,01 (д, 1H); 7,07 (т, 1H); 7,58 (д, 1H); 8,12 (с, 1H); 8,46 (с, 1H).
Пример 42
8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-илтиен-3-илкарбамат
Это соединение получают согласно методике, подобной описанной для синтеза соединения примера 18. Целевой продукт получают в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,18 (с, 3H); 1,27 (д, 3H); 1,95 (дд, 1H); 2,05 (м, 1H); 2,48 (с, 6H); 2,64 (т, 1H); 2,98 (м, 1H); 3,36 (м, 1H); 3,90 (д, 1H); 4,68 (м, 1H); 4,80 (дд, 1H); 5,40 (с, 1H); 7,04 (д, 1H); 7,22 (с, 1H); 7,43 (т, 1H); 8,12 (с, 1H); 10,08 (с, 1H).
Пример 43
8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-1-бензотиен-3-илкарбамат
Это соединение получают согласно методике, подобной описанной для синтеза соединения примера 18. Целевой продукт получают в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,20 (с, 3H); 1,28 (д, 3H); 1,98 (дд, 1H); 2,07 (м, 1H); 2,48 (с, 6H); 2,65 (т, 1H); 2,98 (м, 1H); 3,40 (м, 1H); 3,97 (д, 1H); 4,70 (м, 1H); 4,82 (дд, 1H); 5,40 (с, 1H); 7,40 (м, 2H); 7,65 (с, 1H); 7,95 (д, 1H); 8,14 (м, 2H); 10,00 (с, 1H).
Пример 44
8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-N-(трет-бутоксикарбонил)глицинат
К раствору соединения примера 5 (200 мкмоль; 60 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (200 мкмоль; 38 мг), N-трет-бутоксикарбонилглицин (200 мкмоль; 35 мг), триэтиламин (200 мкмоль; 28 мкл) и диметиламинопиридин (10 мкмоль; 3 мг). Раствор перемешивают в течение трех часов при комнатной температуре, выливают в раствор NaHCO3, затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия, после чего сушат над сульфатом магния и фильтруют. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток элюируют на диоксиде кремния, используя смесь ацетона и дихлорметана (в соотношении 40:60). Остаток экстрагируют диэтиловым эфиром, отфильтровывают и высушивают в вакууме. Получают 25 мг продукта в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,15 (с, 3H); 1,26 (д, 3H); 1,39 (с, 9H); 1,92 (дд, 1H); 2,05 (т, 1H); 2,43 (с, 6H); 2,62 (т, 1H); 2,98 (м, 1H); 3,35 (т, 1H); 3,75 (т, 2H); 3,84 (д, 1H); 4,67 (м, 1H); 4,81 (дд, 1H); 5,40 (с, 1H); 7,25 (т, 1H); 8,13 (с, 1H).
Пример 45
8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-илтиен-3-илацетат
Это соединение получают согласно методике, подобной описанной для синтеза соединения примера 44. Целевой продукт получают в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,14 (с, 3H); 1,26 (д, 3H); 1,94 (дд, 1H); 2,05 (м, 1H); 2,37 (с, 6H); 2,61 (т, 1H); 2,97 (м, 1H); 3,33 (т, 1H); 3,77 (с, 2H); 3,88 (д, 1H); 4,67 (м, 1H); 4,78 (дд, 1H); 5,39 (с, 1H); 7,04 (д, 1H); 7,36 (с, 1H); 7,50 (т, 1H); 8,11 (с, 1H).
Пример 46
8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-1-бензотиен-3-илацетат
Это соединение получают согласно методике, подобной описанной для синтеза соединения примера 44. Целевой продукт получают в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,13 (с, 3H); 1,25 (д, 3H); 1,94 (дд, 1H); 2,04 (т, 1H); 2,26 (с, 6H); 2,60 (т, 1H); 2,96 (м, 1H); 3,32 (м, 1H); 3,88 (д, 1H); 4,04 (с, 2H); 4,67 (м, 1H); 4,74 (дд, 1H); 5,38 (с, 1H); 7,40 (м, 2H); 7,64 (с, 1H); 7,79 (д, 1H); 7,99 (д, 1H); 8,09 (с, 1H).
Пример 47
8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-илтиофен-3-карбоксилат
Это соединение получают согласно методике, подобной описанной для синтеза соединения примера 44. Целевой продукт получают в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,19 (с, 3H); 1,27 (д, 3H); 1,97 (дд, 1H); 2,07 (т, 1H); 2,48 (с, 6H); 2,65 (т, 1H); 2,99 (м, 1H); 3,46 (д, 1H); 3,98 (с, 1H); 4,70 (м, 1H); 5,02 (м, 1H); 5,43 (с, 1H); 7,49 (с, 1H); 7,69 (с, 1H); 8,18 (с, 1H); 8,40 (с, 1H).
Пример 48
8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-5-фенилтиен-2-илкарбамат
Это соединение получают согласно методике, подобной описанной для синтеза соединения примера 37. Целевой продукт получают в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,20 (с, 3H); 1,27 (д, 3H); 1,97 (дд, 1H); 2,03 (т, 1H); 2,38 (с, 6H); 2,67 (м, 1H); 2,98 (м, 1H); 3,37 (д, 1H); 3,94 (м, 1H); 4,69 (м, 1H); 4,81 (м, 1H); 5,41 (с, 1H); 6,60 (с, 1H); 7,22 (м, 2H); 7,36 (т, 2H); 7,55 (д, 2H); 8,14 (с, 1H); 10,93 (с, 1H).
Пример 49
8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-1-адамантилкарбамат
Это соединение получают согласно методике, подобной описанной для синтеза соединения примера 37. Целевой продукт получают в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,14 (с, 3H); 1,26 (д, 3H); 1,60 (с, 6H); 1,80-1,94 (м, 6H); 1,94-2,09 (м, 4H); 2,47 (с, 6H); 2,62 (т, 1H); 2,96 (м, 1H); 3,21 (д, 1H); 3,38 (с, 1H); 3,76 (с, 1H); 4,64 (м, 2H); 5,37 (с, 1H); 6,96 (с, 1H); 8,05 (с, 1H).
Пример 50
8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-2-нафтилкарбамат
Это соединение получают согласно методике, подобной описанной для синтеза соединения примера 37. Целевой продукт получают в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,20 (с, 3H); 1,28 (д, 3H); 1,96 (дд, 1H); 2,07 (т, 1H); 2,48 (с, 6H); 2,66 (т, 1H); 3,01 (м, 1H); 3,37 (м, 1H); 3,95 (д, 1H); 4,70 (м, 1H); 4,87 (дд, 1H); 5,42 (с, 1H); 7,38 (т, 1H); 7,46 (т, 1H); 7,55 (д, 1H); 7,82 (м, 3H); 8,10 (с, 1H); 8,14 (с, 1H); 10,01 (с, 1H).
Пример 51
8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-2-трет-бутил-6-метилфенилкарбамат
Это соединение получают согласно методике, подобной описанной для синтеза соединения примера 37. Целевой продукт получают в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,14 (с, 3H); 1,20-1,42 (м, 12H); 1,92 (дд, 1H); 2,05 (м, 1H); 2,25 (с, 3H); 2,52 (с, 6H); 2,62 (м, 1H); 2,95 (м, 1H); 3,36 (м, 1H); 3,88 (м, 1H); 4,80-4,95 (м, 2H); 5,40 (с, 1H); 7,13 (м, 2H); 7,22 (с, 1H); 8,13 (с, 1H); 8,69 (с, 1H).
Пример 52
8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-2,5-диметоксифенилкарбамат
Это соединение получают согласно методике, подобной описанной для синтеза соединения примера 37. Целевой продукт получают в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР-спектр (диметилсульфоксид) δ в м.д.: 1,17 (с, 3H); 1,27 (д, 3H); 1,94 (дд, 1H); 2,06 (м, 1H); 2,48 (с, 6H); 2,64 (т, 1H); 2,98 (м, 1H); 3,33 (м, 1H); 3,69 (с, 3H); 3,76 (с, 3H); 3,89 (д, 1H); 4,68 (м, 1H); 4,80 (дд, 1H); 5,40 (с, 1H); 6,63 (д, 1H); 6,94 (д, 1H); 7,32 (с, 1H); 8,12 (с, 1H); 8,58 (с, 1H).
Фармакологическое исследование соединений согласно изобретению
Полезность соединений согласно изобретению может быть показана, в частности, влиянием обработок с помощью этих же самых соединений на:
- встраивание меченого 32Р цитозина в фрагмент ДНК в присутствии ДНК-полимеразы E. coli (неклеточная система);
- встраивание меченого тритием тимидина в ДНК опухолевых клеток НТ29 при делении за период времени 3 часа (клеточная система);
- пролиферацию двух человеческих клеточных линий Mia-Paca2 и DU-145.
1) Методики
Клеточные линии
Клеточные линии DU-145 (человеческие клетки рака предстательной железы), НТ29 (рак ободочной кишки) и Mia-Paca2 (человеческие клетки рака поджелудочной железы) были получены из Американской коллекции тканевых культур (Роквилл, Мэриленд, США).
Встраивание дезоксицитидин-5'-[альфа32Р]трифосфата в ДНК в присутствии ДНК-полимеразы в неклеточной системе
Маркировку ДНК осуществляли в фрагменте ДНК, который включает нуклеотиды, благодаря активности фермента ДНК-полимеразы. Среди этих нуклеотидов dCTP маркирован радиоактивным фосфором (32Р).
Плазмидную ДНК (рс ДНК 3, Invitrogen, Нидерланды) разбавляли до концентрации 2 нг в 45 мкл раствора ТЕ (10 ммоль Трис-HCl, рН 8; 1 ммоль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТУ)) и денатурировали путем нагревания при температуре 100°С в течение 10 минут, после чего помещали прямо в лед. Денатурированную ДНК помещали в пробирку, которая содержит буферный раствор dATP, dGTP, dTTP, фермента ДНК-полимеразы Кленова и алеаторные праймеры (Rediprime II, произвольная первичная система мечения, RPN 1633, RPN 1634, Amersham pharmacia biotech). Для инициирования реакции добавляли 2 мкл дезоксицитидин-5'-[альфа32Р]трифосфата Redivue (удельная активность 250 мкКи, Amersham, Orsay, Франция). Реакцию проводили в присутствии или в отсутствие тестируемого соединения в течение 10 минут при температуре 37°С. Реакцию прекращали путем добавления 5 мкл ЭДТУ (0,2 М). Маркированную ДНК выделяли из 200 мкл изопропанола после центрифугирования в течение 10 минут со скоростью 12000 оборотов в минуту, затем промывали 70%-ным этанолом. После полного высушивания ДНК растворяли в 50 мкл ТЕ. Подсчету подвергали 10 мкл в 5 мл сцинтилляционной жидкости (Instagel plus и сцинтилляционный счетчик Packard, Rungis, Франция). Результаты выражали в процентах ингибирования встраивания маркированного нуклеотида в образец по отношению к контролю: 100-[(число распадов в минуту обработанного образца/число распадов в минуту контроля)·100].
Встраивание меченого тритием тимидина в ДНК клеток в экспоненциальной фазе роста
Производили посев клеток НТ29 на 96-луночные планшеты (culturPlate-96, Packard, Rungis, Франция) (4000 клеток на лунку) со средой (1,2-диметоксиэтан; Gibco BRL, Cergy-Pontoise, Франция), дополненной 10% фетальной телячьей сывороткой (Gibco BRL, Cergy-Pontoise, Франция). На 3 день среду удаляли и заменяли средой, содержащей меченый тритием тимидин (5'-тимидин TRK.328, 1 мКи, 0,6 мкКи на лунку, Amersham, Orsay, Франция) с соединением или без него. Обработки осуществляли в течение 3 часов. Затем среду удаляли и клетки промывали 2 раза по 200 мкл забуференного фосфатом физиологического раствора (Gibco BRL, Cergy-Pontoise, Франция). В течение 10 минут при комнатной температуре добавляли раствор для лизиса (1,25% додецилсульфата натрия, 5 ммоль ЭДТУ), после чего добавляли 75 мкл сцинтилляционной жидкости (микросцинт 40, Packard, Rungis, Франция). Считывание планшетов осуществляли на счетном устройстве Topcount (Packard, Rungis, Франция). Эти тесты осуществляли в двукратном повторении и результаты выражали в виде соотношения встраивания маркированного нуклеотида в образец, обработанный соединением, к встраиванию маркированного нуклеотида в контрольный образец (число распадов в минуту образца/число распадов в минуту контроля).
Измерение клеточной пролиферации
Клетки, помещенные в 80 мкл модифицированной по способу Дульбекко среды Игла (Gibco-BRL, Cergy-Pontoise, Франция), дополненной 10% фетальной телячьей сывороткой, инактивированной путем нагревания (Gibco-BRL, Cergy-Pontoise, Франция), 50000 единиц/л пенициллина, 50 мг/л стрептомицина (Gibco-BRL, Cergy-Pontoise, Франция) и 2 ммоль глутамина (Gibco-BRL, Cergy-Pontoise, Франция) высевали на 96-луночный планшет в день 0. Клетки обрабатывали с 1 дня в течение 96 часов возрастающими концентрациями каждого из тестируемых соединений. По окончании этого периода клеточную пролиферацию в количественном отношении оценивали колориметрическим анализом, основанным на расщеплении соли тетразолия WST1 митохондриальными дегидрогеназами в живых клетках, приводящем к образованию формазана (Boehringer Mannheim, Meylan, Франция). Эти тесты осущствляли в двукратном повторении с 8 определениями по тестируемой концентрации. Продукты растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) в концентрации 10-2 М и использовали при культивировании с 0,5% ДМСО в конце.
2) Результаты
В концентрации 100 мкг/мл соединение примера 16 ингибирует также, как дигидромиканолид, активность ДНК-полимеразы в неклеточной системе представлена в таблице I.
| Таблица I | |
| Ингибирование встраивания в % | |
| Дигидромиканолид | 77±11 |
| Соединение примера 16 | 70±8 |
Кроме того, соединение примера 16, как и дигидромиканолид, ингибирует встраивание меченого тритием тимидина в ДНК человеческих клеток НТ29 (таблица II).
| Таблица II | |||
| (число распадов в минуту образца/число распадов в минуту контроля) | |||
| Концентрация мкг/мл | 100 | 50 | 25 |
| Дигидромиканолид | 0,14 | 0,22 | 0,98 |
| Соединение примера 16 | 0,52 | 0,58 | 0,71 |
Наконец, соединения примеров 1-3, 9, 16, 18, 22, 24-32, 37 и 39-43 ингибируют пролиферацию клеточных линий DU-145 с ингибирующей концентрацией ИК50 (ингибирующая на 50% концентрация) ниже или равной 30 мкмоль, тогда как соединения примеров 1-10, 12, 16-20, 22, 24-37 и 39-44 ингибируют пролиферацию клеточных линий Mia-Paca2 с ингибирующей концентрацией ИК50 ниже или равной 30 мкмоль.
Claims (12)
1. Производные миканолида общей формулы (I)
соответствующей общим субформулам (I)1 и (I)2
в которых R1 означает атом водорода или SR4 или NR4R5;
R2 означает SR6 или NR6R7;
R3 означает ОН, O(CO)R14, OSiR15R16R17, O(CO)OR18 или O(CO)NHR18;
R4 и R6 означают, независимо, алкил, или один из арильных или аралкильных радикалов, возможно, замещенных по их арильной группе радикалом или радикалами, выбираемыми из алкильных, гидроксильных или алкоксильных;
R5 и R7 означают, независимо, атом водорода, алкил, или один из арильных или аралкильных радикалов, возможно, замещенных по их арильной группе радикалом или радикалами, выбираемыми из алкильных, гидроксильных или алкоксильных;
причем R4 и R5 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членный гетероцикл, причем дополнительные звенья цепи выбирают из -CR8R9- и -O-, имея в виду, однако, что в вышеуказанном гетероцикле может быть только одно звено цепи, выбираемое из -O-;
и R6 и R7 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членный гетероцикл, причем дополнительные звенья цепи выбирают из -CR11R12- и -O-, имея в виду, однако, что в вышеуказанном гетероцикле может быть только одно звено цепи, выбираемое из -O-;
R8 и R11 означают, независимо, в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил, алкоксикарбонил или аралкил;
R9 и R12, означающие, независимо, в каждом случае, когда они имеются, атом водорода, или каждый из R9 и R12, который может образовывать с R8 и R11, соответственно, -О-(СН2)2-O-, связанный с одной и другой стороны с атомом углерода, который его несет, причем такой радикал, однако, только один раз является NR4R5 или NR6R7, означают, независимо, в каждом случае, когда они имеются, атом водорода или алкил;
R14 означает алкил, циклоалкил или адамантил или один из арильных или гетероарильных радикалов, таких как фурильный, тиофеновый или бензотиофеновый, гетероаралкильных радикалов, основанных на фуране, тиофене или бензотиофене, или аралкильных радикалов, возможно замещенных по их арильной или гетероарильной группе радикалом или радикалами, выбираемыми из атома галогена и алкила, галогеналкила, нитрогруппы, алкоксила или фенила; или
R14 является таким, что R14-СООН означает природную аминокислоту;
R15, R16 и R17 означают, независимо, алкил;
R18 означает алкил или адамантил или один из арильных или гетероарильных радикалов, таких как фурильный, тиофеновый или бензотиофеновый, возможно замещенных по их арильной или гетероарильной группе радикалом или радикалами, выбираемыми из алкила, галогеналкила, алкоксила, алкилтиогруппы или фенила;
при условии, что когда соединения отвечают общей субформуле (I)2, тогда R1 не означает атом водорода,
или соль соединения общей формулы (I).
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно отвечает общей субформуле (I)1 или соль такого соединения.
3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что
R1 означает атом водорода или NR4R5;
R2 означает NR6R7;
R3 означает ОН или O(СО)R14, OSiR15R16R17 или O(CO)NHR18.
4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно отвечает общей субформуле (I)2.
5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является одним из следующих соединений:
1) 12-диизопропиламинометил-7-метил-3,6,10,15-тетраоксапентацикло[12.2.1.02,4.05,7.09,13] гептадец-1(17)-ен-11,16-дион;
2) 12-диметиламино-3-диметиламинометил-11-гидрокси-8-метил-5, 9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)ен-4,14-дион;
3) 12-бензил (метил) амино-3-бензил (метил) аминометил-11-гидрокси-8-метил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08.10] гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
4) 11-гидрокси-8-метил-12-морфолино-3-морфолинометил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
5) 12-диметиламико-11-гидрокси-3,8-диметил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
6) 11-гидрокси-3,8-диметил-12-(4-метилпиперидино)-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
7) 11-гидрокси-3,8-диметил-12-пирролидино-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
8) этил-1-[11-гидрокси-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-12-ил]-4-пиперидинкарбоксилат;
9) 12-(4-бензилпиперидино)-11-гидрокси-3,8-диметил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13 (16)-ен-4,14-дион;
10) 11-гидрокси-3,8-диметил-12-пиперидино-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13 (16)-ен-4,14-дион;
11) 12-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)-11-гидрокси-3,8-диметил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
12) 11-гидрокси-3,8-диметил-12-морфолино-5,9,15-триоксатетрацикло[ 11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
13) 11-(трет-бутилдиметилсилокси)-12-диметиламино-3,8-диметил-5, 9,15-триоксатетрацикло [11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13 (16)-ен-4,14-дион;
14) 3,8-диметил-12-(4-метилпиперидино)-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-илацетат;
15) 3,8-диметил-12-(4-метилпиперидино)-4,14-диоксо-11-фенилкарбонилокси-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10] гексадец-13 (16)-ен;
16) этил-3,8-диметил-12-(4-метилпиперидино)-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-илкарбонат;
17) 11-гидрокси-12-изобутилсульфанил-3-изобутилсульфанилметил-8-метил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
18) 11-гидрокси-12-изобутилсульфанил-3,8-диметил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
19) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-илбензоат;
20) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-илацетат;
21) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0.2,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-илциклогексанкарбоксилат;
22) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0.2,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-4-фторбензсат;
23) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0.2,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-илгептаноат;
24) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло [11.2.1.0.2,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-4-(трифторметил)бензоат;
25) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0.2,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-2-тиофенкарбоксилат;
26) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0.2,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-3,3-диметилбутаноат;
27) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0.2,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-1-бензотиофен-2-карбоксилат;
28) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0.2,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-2-фуроат;
29) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0.2,6.08,10] гексадец-13(16)-ен-11-ил-5-нитро-2-фуроат;
30) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0.2,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-2-тиенилацетат;
31) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0.2,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-илфеноксиацетат;
32) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-4-трет-бутилфенилкарбамат;
33) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-с]оксирено[f]оксациклоундецин-9-илтиен-2-илкарбамат;
34) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-с]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-2-метоксифенилкарбамат;
35) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-с]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-2-(метилтио)фенилкарбамат;
36) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-с]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-2-этоксифенилкарбамат;
37) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-с]оксирено[f]оксациклоундецин-9-илтиен-3-илкарбамат;
38) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-с]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-1-бензотиен-3-илкарбамат;
39) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-N-(трет-бутоксикарбонил)глицинат;
40) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-илтиен-3-илацетат;
41) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-1-бензотиен-3-илацетат;
42) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-с]оксирено[f]оксациклоундецин-9-илтиофен-3-карбоксилат;
43) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-5-фенилтиен-2-илкарбамат;
44) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-1-адамантилкарбамат;
45) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-2-нафтилкарбамат;
46) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-с]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-2-трет-бутил-6-метилфенилкарбамат;
47) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-с]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-2,5-диметоксифенилкарбамат,
или его соли.
6. Лекарственное средство, предназначенное для ингибирования ДНК-полимеразы, содержащее соединение общей формулы (I), такой как указанная в п.1, или его фармацевтически приемлемую соль.
7. Лекарственное средство по п.6, отличающееся тем, что содержит одно из следующих соединений:
1) 12-диизопропиламинометил-7-метил-3,6,10,15-тетраоксапентацикло[12.2.1.02,4.05,7.09,13]гептадец-1(17)-ен-11,16-дион;
2) 12-диметиламино-3-диметиламинометил-11-гидрокси-8-метил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0.2,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
3) 12-бензил(метил)амино-3-бензил(метил)аминометил-11-гидрокси-8-метил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.0.2,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
4) 11-гидрокси-8-метил-12-морфолино-3-морфолинометил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
5) 12-диметиламино-11-гидрокси-3,8-диметил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
6) 11-гидрокси-3,8-диметил-12-(4-метилпиперидино)-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
7) 11-гидрокси-3,8-диметил-12-пирролидино-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
8) этил-1-[11-гидрокси-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-12-ил]-4-пиперидинкарбоксилат;
9) 12-(4-бензилпиперидино)-11-гидрокси-3,8-диметил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
10) 11-гидрокси-3,8-диметил-12-пиперидино-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
11) 12-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)-11-гидрокси-3,8-диметил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
12) 11-гидрокси-3,8-диметил-12-морфолино-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
13) 11-(трет-бутилдиметилсилокси)-12-диметиламино-3,8-диметил-5, 9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
14) 3,8-диметил-12-(4-метилпиперидино)-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-илацетат;
15) 3,8-диметил-12-(4-метилпиперидино)-4,14-диоксо-11-фенилкарбонилокси-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен;
16) этил-3,8-диметил-12-(4-метилпиперидино)-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-илкарбонат;
17) 11-гидрокси-12-изобутилсульфанил-3-изобутилсульфанилметил-8-метил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
18) 11-гидрокси-12-изобутилсульфанил-3,8-диметил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
19) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-илбензоат;
20) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-илацетат;
21) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-илциклогексанкарбоксилат;
22) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-4-фторбензоат;
23) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-илгептаноат;
24) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-4-(трифторметил)бензоат;
25) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-2-тиофенкарбоксилат;
26) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-3,3-диметилбутаноат;
27) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацккло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-1-бензотиофен-2-карбоксилат;
28) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-2-фуроат;
29) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-5-нитро-2-фуроат;
30) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-2-тиенилацетат;
31) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-илфеноксиацетат;
32) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-4-трет-бутилфенилкарбамат;
33) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекгидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-илтиен-2-илкарбамат;
34) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-2-метоксифенилкарбамат;
35) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-2-(метилтио)фенилкарбамат;
36) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-2-этоксифенилкарбамат;
37) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-с]оксирено[f]оксациклоундецин-9-илтиен-3-илкарбамат;
38) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-с]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-1-бензотиен-3-илкарбамат;
39) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-с]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-N-(трет-бутоксикарбонил)глицинат;
40) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-илтиен-3-илацетат;
41) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-1-бензотиен-3-илацетат;
42) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-илтиофен-3-карбоксилат;
43) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-5-фенилтиен-2-илкарбамат;
44) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-с]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-1-адамантилкарбамат;
45) 8-(диметипамино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-с]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-2-нафтилкарбамат;
46) 8-(диметиламико)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-с]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-2-трет-бутил-6-метилфенилкарбамат;
47) 8- (диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-с]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-2,5-диметоксифенилкарбамат,
или его фармацевтически приемлемые соли.
8. Фармацевтическая композиция, предназначенная для ингибирования ДНК-полимеразы, содержащая в качестве действующего начала соединение общей формулы (I), такой как указанная в п.1, или его фармацевтически приемлемую соль.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что она содержит в качестве действующего начала одно из следующих соединений:
1) 12-диизопропиламинометил-7-метил-3,6,10,15-тетраоксапентацикло[12.2.1.02,4.05,7.09,13]гептадец-1(17)-ен-11,16-дион;
2) 12-диметиламино-3-диметиламинометил-11-гидрокси-8-метил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
3) 12-бензил (метил) амино-3-бензил (метил) аминометил-11-гидрокси-8-метил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
4) 11-гидрокси-8-метил-12-морфолино-3-морфолинометил-5, 5,15-трисксатетраиикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
5) 12-диметиламино-11-гидрокси-3,8-диметил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-диок;
6) 11-гидрокси-3,8-диметил-12-(4-метилпиперидино)-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
7) 11-гидрокси-3,8-диметил-12-пирролидино-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
8) этил-1-[11-гидрокси-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-12-ил]-4-пиперидинкарбоксилат;
9) 12-(4-бензилпиперидино)-11-гидрокси-3,8-диметил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13 (16)-ен-4,14-дион;
10) 11-гидрокси-3,8-диметил-12-пиперидино-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
11) 12-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)-11-гидрокси-3,8-диметил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
12) 11-гидрокси-3,8-диметил-12-морфолино-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
13) 11-(трет-бутилдиметилсилокси)-12-диметиламино-3,8-диметил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
14) 3,6-диметил-12-(4-метилпиперидино)-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-илацетат;
15) 3,8-диметил-12-(4-метилпиперидино)-4,14-диоксо-11-фенилкарбонилокси-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен;
16) этил-3,8-диметил-12-(4-метилпиперидино)-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-илкарбонат;
17) 11-гидрокси-12-изобутилсульфанил-3-изобутилсульфанилметил-8-метил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
18) 11-гидрокси-12-изобутилсульфанил-3,8-диметил-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-4,14-дион;
19) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-илбензоат;
20) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-илацетат;
21) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-илциклогексанкарбоксилат;
22) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-4-фторбензоат;
23) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-илгептаноат;
24) 12- (диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-4-(трифторметил)бензоат;
25) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-2-тиофенкарбоксилат;
26) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-3,3-диметилбутаноат;
27) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-1-бензотиофен-2-карбоксилат;
28) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-2-фуроат;
29) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-5-нитро-2-фуроат;
30) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-ил-2-тиенилацетат;
31) 12-(диметиламино)-3,8-диметил-4,14-диоксо-5,9,15-триоксатетрацикло[11.2.1.02,6.08,10]гексадец-13(16)-ен-11-илфеноксиацетат;
32) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-с]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-4-трет-бутилфенилкарбамат;
33) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-с]оксирено[f]оксациклоундецин-9-илтиен-2-илкарбамат;
34) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-с]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-2-метоксифенилкарбамат;
35) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-с]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-2-(метилтио)фенилкарбамат;
36) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-с]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-2-этоксифенилкарбамат;
37) 8-(диметиламино)-3,Юа-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-с]оксирено[f]оксациклоундецин-9-илтиен-3-илкарбамат;
38) 8-(диметиламино)-3,Юа-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-с]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-1-бензотиен-3-илкарбамат;
39) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-c]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-N-(трет-бутоксикарбонил)глицинат;
40) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро [3,2-с]оксирено[f]оксациклоундецин-9-илтиен-3-илаиетат;
41) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-с]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-1-бензотиен-3-илацетат;
42) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-
метенофуро[3,2-с]оксирено[f]оксациклоундецин-9-илтиофен-3-карбоксилат;
43) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-с]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-5-фенилтиен-2-илкарбамат;
44) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-с]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-1-адамантилкарбамат;
45) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-с]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-2-нафтилкарбамат;
46) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-с]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-2-трет-бутил-6-метилфенилкарбамат;
47) 8-(диметиламино)-3,10а-диметил-2,6-диоксодекагидро-4,7-метенофуро[3,2-с]оксирено[f]оксациклоундецин-9-ил-2,5-диметоксифенилкарбамат,
или его фармацевтически приемлемую соль.
10. Применение соединения общей формулы (I), такой как указанная в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, предназначенного для ингибирования ДНК-полимераз.
11. Применение соединения общей формулы (I), такой как указанная в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, возникающих вследствие аномальных клеточных пролифераций.
12. Применение по п.11, отличающееся тем, что заболеванием, возникающим вследствие аномальных клеточных пролифераций, является рак.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0100397A FR2819513B1 (fr) | 2001-01-12 | 2001-01-12 | Nouveaux derives du mikanolide, leur preparation et leurs applications therapeutiques |
| FR01/00397 | 2001-01-12 | ||
| FR01/14688 | 2001-11-14 | ||
| FR0114688 | 2001-11-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003124760A RU2003124760A (ru) | 2005-01-10 |
| RU2278121C2 true RU2278121C2 (ru) | 2006-06-20 |
Family
ID=26212826
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003124760/04A RU2278121C2 (ru) | 2001-01-12 | 2002-01-11 | Производные миканолида, фармацевтическая композиция на их основе и их применение |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6887869B2 (ru) |
| EP (1) | EP1353926B1 (ru) |
| JP (1) | JP4418627B2 (ru) |
| KR (1) | KR100859227B1 (ru) |
| CN (1) | CN1234711C (ru) |
| AR (1) | AR035681A1 (ru) |
| AT (1) | ATE319716T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002229870B2 (ru) |
| BR (1) | BR0206311A (ru) |
| CA (1) | CA2433981A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ20032167A3 (ru) |
| DE (1) | DE60209698T2 (ru) |
| ES (1) | ES2260417T3 (ru) |
| MX (1) | MXPA03006162A (ru) |
| MY (1) | MY130454A (ru) |
| NZ (1) | NZ526690A (ru) |
| PL (1) | PL365342A1 (ru) |
| RU (1) | RU2278121C2 (ru) |
| TW (1) | TWI293302B (ru) |
| WO (1) | WO2002055523A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005007103A2 (en) * | 2003-07-11 | 2005-01-27 | University Of Kentucky Research Foundation | Use of parthenolide derivatives as antileukemic and cytotoxic agents |
| US7678904B2 (en) | 2003-07-11 | 2010-03-16 | University Of Kentucky | Use of parthenolide derivatives as antileukemic and cytotoxic agents |
| CN103004761B (zh) * | 2012-12-27 | 2013-12-04 | 中山火炬职业技术学院 | 一种薇甘菊正丁醇提取物及其制备方法和用途 |
| CN106719727A (zh) * | 2016-12-13 | 2017-05-31 | 安徽东健化工科技有限公司 | 一种除虫剂 |
| CN111484503B (zh) * | 2020-01-10 | 2022-05-27 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室(贵州医科大学天然产物化学重点实验室) | 一种薇甘菊内酯衍生物及其制备方法和应用 |
| CN115918668B (zh) * | 2022-12-13 | 2024-03-22 | 西南林业大学 | 倍半萜内酯作抗烟草花叶病毒药物的应用及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2115649C1 (ru) * | 1992-10-05 | 1998-07-20 | Рон-Пуленк Роре С.А. | Способ получения производных таксана и исходные и промежуточные продукты для его получения |
| RU2125998C1 (ru) * | 1992-12-04 | 1999-02-10 | Бристоль-Мейерз Сквибб Компани | 6,7-модифицированные паклитакселы и промежуточные соединения |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2801792B1 (fr) * | 1999-12-01 | 2003-04-18 | Sod Conseils Rech Applic | Un nouveau medicament, le dihydromikanolide, son obtention par extraction de la plante mikania micrantha et son utilisation comme agent anti-proliferatif |
-
2001
- 2001-12-25 TW TW090132164A patent/TWI293302B/zh active
- 2001-12-31 MY MYPI20015945A patent/MY130454A/en unknown
-
2002
- 2002-01-11 AR ARP020100095A patent/AR035681A1/es unknown
- 2002-01-11 US US10/250,383 patent/US6887869B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-11 AU AU2002229870A patent/AU2002229870B2/en not_active Ceased
- 2002-01-11 EP EP02710969A patent/EP1353926B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-11 ES ES02710969T patent/ES2260417T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-11 CA CA002433981A patent/CA2433981A1/fr not_active Abandoned
- 2002-01-11 DE DE60209698T patent/DE60209698T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-11 CN CNB02803614XA patent/CN1234711C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-11 BR BR0206311-5A patent/BR0206311A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-11 AT AT02710969T patent/ATE319716T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-01-11 CZ CZ20032167A patent/CZ20032167A3/cs unknown
- 2002-01-11 JP JP2002556192A patent/JP4418627B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-11 WO PCT/FR2002/000092 patent/WO2002055523A1/fr not_active Ceased
- 2002-01-11 MX MXPA03006162A patent/MXPA03006162A/es active IP Right Grant
- 2002-01-11 RU RU2003124760/04A patent/RU2278121C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-11 KR KR1020037009279A patent/KR100859227B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-11 NZ NZ526690A patent/NZ526690A/en unknown
- 2002-01-11 PL PL02365342A patent/PL365342A1/xx not_active Application Discontinuation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2115649C1 (ru) * | 1992-10-05 | 1998-07-20 | Рон-Пуленк Роре С.А. | Способ получения производных таксана и исходные и промежуточные продукты для его получения |
| RU2125998C1 (ru) * | 1992-12-04 | 1999-02-10 | Бристоль-Мейерз Сквибб Компани | 6,7-модифицированные паклитакселы и промежуточные соединения |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Facey Р.С. et al, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 1999, v.51, p.1455-1460. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1353926A1 (fr) | 2003-10-22 |
| NZ526690A (en) | 2005-02-25 |
| ATE319716T1 (de) | 2006-03-15 |
| CZ20032167A3 (en) | 2004-05-12 |
| DE60209698D1 (de) | 2006-05-04 |
| US20040122084A1 (en) | 2004-06-24 |
| CN1234711C (zh) | 2006-01-04 |
| US6887869B2 (en) | 2005-05-03 |
| AU2002229870B2 (en) | 2006-07-13 |
| MY130454A (en) | 2007-06-29 |
| AR035681A1 (es) | 2004-06-23 |
| WO2002055523A1 (fr) | 2002-07-18 |
| PL365342A1 (en) | 2004-12-27 |
| JP2004520353A (ja) | 2004-07-08 |
| TWI293302B (en) | 2008-02-11 |
| CA2433981A1 (fr) | 2002-07-18 |
| CN1484646A (zh) | 2004-03-24 |
| EP1353926B1 (fr) | 2006-03-08 |
| KR100859227B1 (ko) | 2008-09-18 |
| KR20030066806A (ko) | 2003-08-09 |
| MXPA03006162A (es) | 2003-09-16 |
| BR0206311A (pt) | 2004-02-17 |
| DE60209698T2 (de) | 2006-11-16 |
| ES2260417T3 (es) | 2006-11-01 |
| JP4418627B2 (ja) | 2010-02-17 |
| RU2003124760A (ru) | 2005-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20100204201A1 (en) | Hiv integrase inhibitors | |
| US8318740B2 (en) | Compounds for protein kinase inhibition | |
| TW200838540A (en) | Sulfamoyl-containing derivatives and uses thereof | |
| ES2968421T3 (es) | Atropisomerismo para la selectividad potenciada de inhibidor de cinasa | |
| US12428422B2 (en) | Purine derivatives as SIK-3 inhibitors | |
| JP6155026B2 (ja) | プロテインキナーゼ阻害のための新規化合物及びその治療的使用 | |
| US20040138245A1 (en) | Product comprising mikanolide, dihydromikanolide or an analogue thereof combine with another anti-cancer agent for therapeutic use in cancer treatment | |
| EP4043467A1 (en) | Class of functional molecules targeting proteolysis pathways, preparation and application thereof | |
| RU2278121C2 (ru) | Производные миканолида, фармацевтическая композиция на их основе и их применение | |
| Aristoff et al. | Synthesis and biochemical evaluation of the CBI-PDE-I-dimer, a benzannelated analog of (+)-CC-1065 that also produces delayed toxicity in mice | |
| WO2014009222A1 (en) | Combination therapy for the treatment of cancer and immunosuppression | |
| CN104327097B (zh) | 雷帕霉素的三氮唑衍生物和用途 | |
| CN104530081B (zh) | 雷帕霉素的氮杂环衍生物和用途 | |
| CN116768903B (zh) | 一种吡咯并嘧啶衍生物及其制备方法、药物组合物和应用 | |
| CN114478561B (zh) | 一种依帕司他石蒜碱偶联物及其制备方法和用途 | |
| CN109516990A (zh) | 嘧啶并三氮唑类化合物、其制备方法和用途 | |
| CN101474186B (zh) | 具有抗肿瘤活性的2,3,4,7,8-多取代吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物 | |
| ZA200305313B (en) | Mikanolide derivatives, their preparation and therapeutic uses. | |
| AU2003204339B2 (en) | Cytotoxic Alkaloid Derivatives Including Asmarine A and B Isolated from a Sponge | |
| CN119745890A (zh) | 吡咯烷[3,4-d]嘧啶衍生物在制备PARPs/ATR多靶点抑制中的应用 | |
| TW202523325A (zh) | 新穎化合物、包含其的醫藥組成物及使用其治療癌症的方法 | |
| Pérez-Pérez et al. | Molecules | |
| JPS61172870A (ja) | キノン化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110112 |