RU2276979C2

RU2276979C2 - Pharmaceutical composition with anti-diarrhea effect

Info

Publication number: RU2276979C2
Application number: RU2004118447/15A
Authority: RU
Original assignee: Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН")
Priority date: 2004-06-21
Filing date: 2004-06-21
Publication date: 2006-05-27
Also published as: RU2004118447A

Abstract

FIELD: medicine, pharmacy.

SUBSTANCE: invention relates to pharmaceutical compositions with anti-diarrheic effect. Pharmaceutical composition comprises the therapeutically effective amount of loperamide hydrochloride as an active component and special additives. Lactose, starch, aerosil, talk and stearate are used as special additives. Pharmaceutical composition is prepared in the form of solid gelatinous capsules. Loperamide capsules satisfy all requirement of the State Pharmacopoeia of XI Edition. Invention provides bioavailability of the pharmaceutical composition of loperamide capsules at the level 98.5%.

EFFECT: improved and valuable pharmaceutical properties of composition.

3 cl, 1 tbl, 3 ex

Description

Изобретение относится к области медицины, конкретно к лекарственным препаратам, обладающим антидиарейным действием.The invention relates to medicine, specifically to drugs with antidiarrheal action.

Широкое распространение в медицинской практике в последние годы получил лоперамид в качестве симптоматического средства при острой и хронической диарее.In recent years, loperamide has become widespread in medical practice as a symptomatic agent in acute and chronic diarrhea.

По литературным данным наиболее распространенной формой лоперамида являются бислойные таблетки, содержащие слой лоперамида и слой симетикона (полидиметилсилоксана). Так, в Европейском патенте ЕР 0428296, 1991 г. приведены составы для жевательной бислойной таблетки и бислойной таблетки для проглатывания. Соотношение семитикон: лоперамид колеблется от 100:1 до 10:1. В жевательной бислойной таблетке слой симетикона включает в свой состав дикальций фосфат, коллоидный диоксид кремния, симетикон, стеариновую кислоту, аспартам и вкусовые добавки. Слой лоперамида наряду с гидрохлоридом лоперамида содержит сахар, маннитол, стеариновую кислоту, коллоидный диоксид кремния, аспартам и вкусовые добавки. Слой симетикона в бислойной таблетке для проглатывания содержит первые четыре компонента, а вместо аспартама и вкусовых добавок в слой включен натрийгликолят крахмала. В слой лоперамида вместо аспартама и вкусовых добавок включены микрокристаллическая целлюлоза и натрийгликолят крахмала. В патенте описана технология изготовления таблеток, которая имеет достаточно трудоемкий характер: отдельно осуществляется грануляция симетикона и отдельно лоперамида, а затем грануляты лоперамида и симетикона прессуются как отдельные слои с использованием пресса для бислойных таблеток. Сложный состав и достаточно трудоемкий способ изготовления бислойных композиций не нашел применения в медицинской практике.According to published data, the most common form of loperamide is a bilayer tablet containing a layer of loperamide and a layer of simethicone (polydimethylsiloxane). So, in European patent EP 0428296, 1991, compositions for chewable bilayer tablets and bilayer tablets for swallowing are given. The ratio of semiticon: loperamide ranges from 100: 1 to 10: 1. In a chewable bilayer tablet, the simethicone layer includes dicalcium phosphate, colloidal silicon dioxide, simethicone, stearic acid, aspartame, and flavorings. The loperamide layer along with loperamide hydrochloride contains sugar, mannitol, stearic acid, colloidal silicon dioxide, aspartame and flavorings. The simethicone layer in the bilayer swallow tablet contains the first four components, and starch sodium glycolate is included in the layer instead of aspartame and flavors. Instead of aspartame and flavors, microcrystalline cellulose and starch sodium glycolate are included in the loperamide layer. The patent describes the technology for the manufacture of tablets, which is quite time-consuming: simethicone and loperamide are separately granulated, and then the loperamide and simethicone granules are pressed as separate layers using a bilayer tablet press. The complex composition and rather laborious method of manufacturing bilayer compositions did not find application in medical practice.

Описан состав и способ приготовления твердой лекарственной формы лоперамида для перорального приема (международная заявка WO 92/02223, 1992 г.). Композиция содержит от 0,1 до 5,0% лоперамида и от 95,0 до 99,9% фармацевтически приемлемых добавок. В состав таблетки входят следующие компоненты, вес.%:The composition and method of preparing a solid dosage form of loperamide for oral administration (international application WO 92/02223, 1992) are described. The composition contains from 0.1 to 5.0% loperamide and from 95.0 to 99.9% pharmaceutically acceptable additives. The composition of the tablet includes the following components, wt.%:

Лоперамида гидрохлоридLoperamide hydrochloride - 0,80- 0.80 ПоливинилпирролидонPolyvinylpyrrolidone - 4,00- 4.00 Натрийгликолят крахмалаSodium starch glycolate - 4,00- 4.00 Микрокристаллическая целлюлозаMicrocrystalline cellulose - 90,95- 90.95 Стеарат магнияMagnesium stearate - 0,25- 0.25

Процесс изготовления таблетки также является достаточно трудоемким: лоперамида гидрохлорид растворяют в этаноле с получением истинного раствора. Затем смесь поливинилпирролидона, натрийгликолята крахмала и микрокристаллической целлюлозы гранулируется со спиртовым раствором лоперамида гидрохлорида. Далее композиция высушивается в псевдоожиженном слое и просеивается через сито, затем добавляется стеарат магния и композиция прессуется в таблетки.The tablet manufacturing process is also quite laborious: loperamide hydrochloride is dissolved in ethanol to give a true solution. Then the mixture of polyvinylpyrrolidone, sodium starch glycolate and microcrystalline cellulose is granulated with an alcoholic solution of loperamide hydrochloride. The composition is then dried in a fluidized bed and sieved through a sieve, then magnesium stearate is added and the composition is pressed into tablets.

Описана фармацевтическая композиция лоперамида (пат. РФ №2172172, 2002 г.), выполненная в виде капсул, содержащих эффективное количество лоперамида и целевые добавки при следующем соотношении компонентов, % от массы действующего вещества:The pharmaceutical composition of loperamide is described (US Pat. RF No. 2172172, 2002), made in the form of capsules containing an effective amount of loperamide and target additives in the following ratio of components,% by weight of the active substance:

ЛактозаLactose - 4500-5500- 4500-5500 Крахмал картофельный и/или кукурузныйPotato and / or corn starch - 1350-1650- 1350-1650 Кислота стеариноваяStearic acid - 180-220- 180-220 ПоливинилпирролидонPolyvinylpyrrolidone - 180-220- 180-220

Недостатком данной композиции являются возникающие при масштабировании нестабильные результаты по количественному определению лоперамида гидорхлорида в капсульной смеси.The disadvantage of this composition is the unstable results of scaling by quantitative determination of loperamide hydrochloride in a capsule mixture.

Задачей данного изобретения является фармацевтическая композиция лоперамида, выполненная в виде капсул, позволяющая получить стабильные результаты по количественному определению лоперамида гидрохлорида в капсульной смеси при масштабировании в условиях промышленного производства.The objective of the invention is the pharmaceutical composition of loperamide, made in the form of capsules, which allows to obtain stable results for the quantitative determination of loperamide hydrochloride in the capsule mixture when scaling in industrial production.

Это достигается с помощью фармацевтического состава, содержащего в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество лоперамида гидрохлорида и целевые добавки в определенном соотношении. В качестве целевых добавок используют лактозу, крахмал, аэросил, тальк и соль стеариновой кислоты в количестве 62,0-76,0 мас. ч. на 1 мас. ч. действующего вещества при следующем соотношении компонентов, мас. ч. на 1 мас. ч. действующего вещества:This is achieved using a pharmaceutical composition containing as active ingredient a therapeutically effective amount of loperamide hydrochloride and target additives in a specific ratio. As target additives, lactose, starch, aerosil, talc and stearic acid salt are used in an amount of 62.0-76.0 wt. hours for 1 wt. including active substance in the following ratio of components, wt. hours for 1 wt. hours of active substance:

ЛактозаLactose - 47,0-57,5- 47.0-57.5 КрахмалStarch - 13,5-16,5- 13.5-16.5 АэросилAerosil - 0,3-0,4- 0.3-0.4 ТалькTalc - 0,6-0,8- 0.6-0.8 Соль стеариновой кислотыStearic acid salt - 0,6-0,8- 0.6-0.8

В качестве крахмала используют кукурузный и/или картофельный крахмал, а в качестве соли стеариновой кислоты - магниевую или кальциевую соли.Corn and / or potato starch is used as starch, and magnesium or calcium salts are used as stearic acid salt.

Предлагаемое соотношение действующего вещества и целевых добавок найдено экспериментальным путем и является оптимальным, позволяющим получать стабильные результаты по количественному определению содержания лоперамида гидрохлорида в капсуле при масштабировании и переходе к промышленным объемам производства капсул лоперамида. Кроме того, заявляемый фармацевтический состав обеспечивает соответствие всем требованиям действующей Госфармакопеи XI издания, в том числе, например, однородность капсульной смеси при рассмотрении невооруженным глазом, отклонение при определении средней массы содержимого капсулы составляет: до 0,1 г - ±15%, от 0,11 до 0,30 г - ±10%, и т.д.The proposed ratio of active substance and target additives was found experimentally and is optimal, allowing to obtain stable results for the quantitative determination of the content of loperamide hydrochloride in a capsule during scaling and transition to industrial volumes of production of capsules of loperamide. In addition, the claimed pharmaceutical composition ensures compliance with all the requirements of the current State Pharmacopoeia of the XI edition, including, for example, the uniformity of the capsule mixture when examined with the naked eye, the deviation in determining the average weight of the contents of the capsule is: up to 0.1 g - ± 15%, from 0 , 11 to 0.30 g - ± 10%, etc.

Фармацевтический состав антидиарейного действия выполнен в виде твердой желатиновой капсулы, наполненной однородной смесью порошков лоперамида гидрохлорида и целевых добавок.The pharmaceutical composition of the antidiarrheal action is made in the form of a hard gelatin capsule filled with a homogeneous mixture of loperamide hydrochloride powders and target additives.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.The following examples illustrate the invention.

Пример 1. (Целевые добавки - 62,0 мас. ч. на 1 мас. ч. действующего вещества, см. Таблицу 1).Example 1. (Target additives - 62.0 parts by weight per 1 part by weight of the active substance, see Table 1).

В смесителе смешивают до равномерного распределения ингредиентов 0,2 г лоперамида гидрохлорида, 9,40 г лактозы, 2,70 г картофельного крахмала, 0,06 г аэросила, 0,12 г стеарата магния и 0,12 г талька. При визуальном рассмотрении невооруженным глазом капсульная смесь имеет однородный характер. Капсулирование полученной смеси в твердые желатиновые капсулы производят на машине для капсулирования. Получают в среднем 84 капсулы с содержанием в каждой капсуле 0,002 г ±5% лоперамида гидрохлорида, полностью отвечающих требованиям Госфармакопеи XI изд.0.2 g of loperamide hydrochloride, 9.40 g of lactose, 2.70 g of potato starch, 0.06 g of aerosil, 0.12 g of magnesium stearate and 0.12 g of talc are mixed until the ingredients are evenly distributed. When visually examined with the naked eye, the capsule mixture has a uniform character. The resulting mixture is encapsulated in hard gelatin capsules using an encapsulation machine. Receive an average of 84 capsules with a content in each capsule of 0.002 g ± 5% loperamide hydrochloride, fully meeting the requirements of the Gosfarmakopei XI ed.

Пример 2. (Целевые добавки - 76,0 мас. ч. на 1 мас. ч. действующего вещества, см. Таблицу 1).Example 2. (Target additives - 76.0 parts by weight per 1 part by weight of the active substance, see Table 1).

Получение капсул лоперамида гидрохлорида осуществляют по примеру 1, исходя из 200 г лоперамида гидрохлорида, 11500 г лактозы, 3300 г кукурузного крахмала, 80 г аэросила, 160 г талька и 160 г стеарата кальция. Получают 92500 капсул с содержанием в каждой капсуле 0,002 г ±5% лоперамида гидрохлорида. Полученные капсулы отвечают требованиям Госфармакопеи XI изд. (однородность капсульной смеси, отклонение при определении средней массы порошка менее 10%). Состав капсульной смеси стабилен при масштабировании.Obtaining capsules of loperamide hydrochloride is carried out according to example 1, starting from 200 g of loperamide hydrochloride, 11500 g of lactose, 3300 g of corn starch, 80 g of aerosil, 160 g of talc and 160 g of calcium stearate. 92500 capsules are obtained with 0.002 g ± 5% loperamide hydrochloride in each capsule. The resulting capsules meet the requirements of the State Pharmacopoeia XI ed. (homogeneity of the capsule mixture, deviation in determining the average mass of the powder is less than 10%). The composition of the capsule mixture is stable when scaling.

Пример 3. (Целевые добавки - 69,0 мас. ч. на 1 мас. ч. действующего вещества, см. Таблицу 1).Example 3. (Target additives - 69.0 parts by weight per 1 part by weight of the active substance, see Table 1).

Получение капсул лоперамида осуществляют по примеру 1, исходя из 20 кг лоперамида гидрохлорида, 1045 кг лактозы, 300 кг кукурузного крахмала, 7 кг аэросила, 14 кг талька и 14 кг стеарата магния. Состав капсульной смеси однороден и стабилен при масштабировании. Получено, в среднем, 9850000 капсул со средним содержанием в каждой капсуле 0,002 г ±4,9% лоперамида гидрохлорида. Таким образом, как и в предыдущих примерах, предлагаемый фармацевтический состав позволяет получить капсульную смесь, на свойства которого не влияет масштабирование, и капсулы, полученные из нее, отвечают требованиям Госфармакопеи XI изд.Obtaining capsules of loperamide is carried out according to example 1, starting from 20 kg of loperamide hydrochloride, 1045 kg of lactose, 300 kg of corn starch, 7 kg of aerosil, 14 kg of talc and 14 kg of magnesium stearate. The composition of the capsule mixture is uniform and stable when scaling. Received, on average, 9850000 capsules with an average content of 0.002 g ± 4.9% loperamide hydrochloride in each capsule. Thus, as in the previous examples, the proposed pharmaceutical composition allows to obtain a capsule mixture, the properties of which are not affected by scaling, and the capsules obtained from it meet the requirements of the Gosfarmakopei XI ed.

Дополнительные исследования подтвердили полную идентичность фармакологического действия заявляемого состава в виде капсул лоперамида со стандартным образцом, в качестве которого использовали известный препарат Имодиум фирмы Гедеон Рихтер, Венгрия. Биодоступность заявляемого состава капсул лоперамида составляет 98,5%, что позволяет сделать вывод о равноценности фармакологического действия заявляемого состава и стандартного образца.Additional studies have confirmed the complete identity of the pharmacological action of the claimed composition in the form of capsules of loperamide with a standard sample, which was used as a well-known drug Imodium company Gideon Richter, Hungary. The bioavailability of the claimed composition of the capsules of loperamide is 98.5%, which allows us to conclude that the pharmacological effects of the claimed composition and the standard sample are equivalent.

Таблица 1Table 1 ИнгредиентыIngredients Содержание, мас. ч. на 1 мас. ч. лоперамида гидрохлоридаContent, wt. hours for 1 wt. including loperamide hydrochloride ПримерыExamples 1one 22 33 ЛактозаLactose 47,047.0 57,557.5 52,2552.25 КрахмалStarch 13,513.5 16,516.5 15,015.0 АэросилAerosil 0,30.3 0,40.4 0,350.35 ТалькTalc 0,60.6 0,80.8 0,70.7 Соль стеариновой кислотыStearic acid salt 0,60.6 0,80.8 0,70.7

Claims

1. The pharmaceutical composition of the antidiarrheal action in the form of a hard gelatin capsule containing therapeutically effective amount of loperamide hydrochloride as the active ingredient, and lactose, potato and / or corn starch as target additives, characterized in that it additionally contains aerosil, talc and salt stearic acid and the total number of target additives is 62.0-76.0 wt.h. per 1 part by weight active substance.

2. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it contains the target additives in the following ratio of components, parts by weight per 1 part by weight active substance:

Lactose 47.0-57.5 Potato and / or corn starch 13.5-16.5 Aerosil 0.3-0.4 Talc 0.6-0.8 Stearic acid salt 0.6-0.8

3. The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, characterized in that as the salt of stearic acid, it contains a magnesium or calcium salt.