RU2272031C2 - Замещенные 2-анилино-бензимидазолы, их применение в качестве ингибиторов na+/h+-обмена, а также содержащее их лекарственное средство - Google Patents
Замещенные 2-анилино-бензимидазолы, их применение в качестве ингибиторов na+/h+-обмена, а также содержащее их лекарственное средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2272031C2 RU2272031C2 RU2003120069/04A RU2003120069A RU2272031C2 RU 2272031 C2 RU2272031 C2 RU 2272031C2 RU 2003120069/04 A RU2003120069/04 A RU 2003120069/04A RU 2003120069 A RU2003120069 A RU 2003120069A RU 2272031 C2 RU2272031 C2 RU 2272031C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- treatment
- medicament
- manufacture
- benzimidazol
- Prior art date
Links
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title abstract description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 6
- OUAAURDVPDKVAK-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-1h-benzimidazol-2-amine Chemical class N=1C2=CC=CC=C2NC=1NC1=CC=CC=C1 OUAAURDVPDKVAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 48
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 39
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- YOXWANAZTUMYFT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichloroanilino)-1h-benzimidazol-4-ol Chemical compound N=1C=2C(O)=CC=CC=2NC=1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl YOXWANAZTUMYFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract 3
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims abstract 2
- -1 (1H-benzimidazol-2-yl) - (2-chloro-6-methylphenyl) Chemical group 0.000 claims description 59
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 15
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 8
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000007958 sleep Effects 0.000 claims description 5
- 206010041235 Snoring Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 4
- SVNAYKOOWLIQMK-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichloroanilino)-3h-benzimidazol-5-ol Chemical compound N1C2=CC(O)=CC=C2N=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl SVNAYKOOWLIQMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 claims description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 3
- GXJKPWCJBLYIAO-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-4,5,6,7-tetrafluoro-1h-benzimidazol-2-amine Chemical compound N=1C2=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C2NC=1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl GXJKPWCJBLYIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MAAILZWJEIZUER-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-4,5-difluoro-1h-benzimidazol-2-amine Chemical compound N1C2=C(F)C(F)=CC=C2N=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl MAAILZWJEIZUER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BRENTEJWYIYWAN-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-4,6-difluoro-1h-benzimidazol-2-amine Chemical compound N=1C2=CC(F)=CC(F)=C2NC=1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl BRENTEJWYIYWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VYSNASLVFXPRST-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-4-fluoro-1h-benzimidazol-2-amine Chemical compound N1C=2C(F)=CC=CC=2N=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl VYSNASLVFXPRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NWCMYNSCLOPRNB-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-6-fluoro-1h-benzimidazol-2-amine Chemical compound N1C2=CC(F)=CC=C2N=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl NWCMYNSCLOPRNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SXLMEPQWOAXDAB-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylphenyl)-1h-benzimidazol-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC1=NC2=CC=CC=C2N1 SXLMEPQWOAXDAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CRMUOTAHUCAAOJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-6-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-benzimidazol-2-amine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NC2=CC=CC=C2N1 CRMUOTAHUCAAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 2
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 68
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 57
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 26
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 20
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 14
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 9
- SUCGVQHNGIQXGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1N=C=S SUCGVQHNGIQXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AYPSHJCKSDNETA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(Cl)=NC2=C1 AYPSHJCKSDNETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 7
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100114469 Arabidopsis thaliana COR27 gene Proteins 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 0 Cc1c(C)c(*)c(Cc2nc(c(*)c(*)c(*)c3*)c3[n]2)c(*)c1* Chemical compound Cc1c(C)c(*)c(Cc2nc(c(*)c(*)c(*)c3*)c3[n]2)c(*)c1* 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 4
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFOJKRHEYSIXGL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichloroanilino)-3h-benzimidazol-5-ol;hydrobromide Chemical compound Br.N1C2=CC(O)=CC=C2N=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl FFOJKRHEYSIXGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OJSCBKGRGMBEEW-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1N OJSCBKGRGMBEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical group [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- IRRFGVPASSPDFO-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-4,5-difluoro-1h-benzimidazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C2=C(F)C(F)=CC=C2N=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl IRRFGVPASSPDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- RMKXBMWBKJEDJW-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-2-nitrophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC(F)=C1[N+]([O-])=O RMKXBMWBKJEDJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRQRUPXWCCVCEU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-3,4,5,6-tetrafluorophenyl)-3-(2,6-dichlorophenyl)thiourea Chemical compound NC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1NC(=S)NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl YRQRUPXWCCVCEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSDDVDMJPJDFSS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-4,6-difluorophenyl)-3-(2,6-dichlorophenyl)thiourea Chemical compound NC1=CC(F)=CC(F)=C1NC(=S)NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl BSDDVDMJPJDFSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDODPHKSKCIFID-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-5-fluorophenyl)-3-(2,6-dichlorophenyl)thiourea Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1NC(=S)NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JDODPHKSKCIFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COZCYSHGNSLVNK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-5-methoxyphenyl)-3-(2,6-dichlorophenyl)thiourea Chemical compound COC1=CC=C(N)C(NC(=S)NC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 COZCYSHGNSLVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSMNVFQJEHZORS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-6-fluorophenyl)-3-(2,6-dichlorophenyl)thiourea Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1NC(=S)NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl SSMNVFQJEHZORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJPRBWLNMHKZFR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminophenyl)-3-[2-chloro-6-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)NC1=C(Cl)C=CC=C1C(F)(F)F VJPRBWLNMHKZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKIUKTIWGQBXHT-UHFFFAOYSA-N 1-(6-amino-2,3-difluorophenyl)-3-(2,6-dichlorophenyl)thiourea Chemical compound NC1=CC=C(F)C(F)=C1NC(=S)NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KKIUKTIWGQBXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZLBIIDEAITPGY-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichloroanilino)-1h-benzimidazol-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1C=2C(O)=CC=CC=2NC=1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl NZLBIIDEAITPGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGNXDMSEEPNKCF-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC(F)=CC(F)=C1N QGNXDMSEEPNKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- UWVJLVCTGUZMGX-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-4,5,6,7-tetrafluoro-1h-benzimidazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1C2=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C2NC=1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl UWVJLVCTGUZMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYXJVYSZRNDIPJ-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-4-fluoro-1h-benzimidazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C=2C(F)=CC=CC=2N=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl NYXJVYSZRNDIPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXMMNFKVWNOGMG-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-6-fluoro-1h-benzimidazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C2=CC(F)=CC=C2N=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl ZXMMNFKVWNOGMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZVCEUQEWAZZCQ-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-6-methoxy-1h-benzimidazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DZVCEUQEWAZZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPJCWTTWFUIUJK-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-6-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-benzimidazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NC2=CC=CC=C2N1 PPJCWTTWFUIUJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- SSNCMIDZGFCTST-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(F)C=CC=C1F SSNCMIDZGFCTST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODQZTBSIAAKINN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-6-hydroxyphenyl)-3-(2,6-dichlorophenyl)thiourea Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1NC(=S)NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl ODQZTBSIAAKINN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCBLPDGFTQNTBD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanato-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(Cl)=C1N=C=O OCBLPDGFTQNTBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCAXITAPTVOLGL-UHFFFAOYSA-N 2,3-diaminophenol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1N PCAXITAPTVOLGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPEUQAOOZXFRKZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-6-nitroaniline Chemical compound NC1=C(F)C=C(F)C=C1[N+]([O-])=O WPEUQAOOZXFRKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIRRDAWDNHRRLB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromoaniline Chemical compound NC1=C(Br)C=CC=C1Br XIRRDAWDNHRRLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBLXCTYLWZJBKA-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F VBLXCTYLWZJBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPBDRUWRLBSDB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1Br AOPBDRUWRLBSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJLAWMDJTMMTQB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluoroaniline Chemical compound NC1=C(F)C=CC=C1Cl ZJLAWMDJTMMTQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFNLHDJJZSJARK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1N WFNLHDJJZSJARK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1Cl AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- PEMNTZYICNLRSQ-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetrafluorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=C(N)C(F)=C(F)C(F)=C1F PEMNTZYICNLRSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QILZDWMMWFCBPW-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=C(F)C(F)=C1N QILZDWMMWFCBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXNUJYHFQHQZBE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1N AXNUJYHFQHQZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPWRHKISAQTCCG-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC(F)=C(F)C=C1N PPWRHKISAQTCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- KWEWNOOZQVJONF-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1N KWEWNOOZQVJONF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGAHETWGCFCMDK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzene-1,2-diamine Chemical compound COC1=CC=C(N)C(N)=C1 AGAHETWGCFCMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- LRMMJHSYRGMTQV-UHFFFAOYSA-N Brc(cccc1)c1Nc1nc(cccc2)c2[nH]1 Chemical compound Brc(cccc1)c1Nc1nc(cccc2)c2[nH]1 LRMMJHSYRGMTQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122072 Carbonic anhydrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- HZDQKPPIIVQERW-UHFFFAOYSA-N Cc(cccc1C)c1Nc1nc(cccc2)c2[nH]1 Chemical compound Cc(cccc1C)c1Nc1nc(cccc2)c2[nH]1 HZDQKPPIIVQERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003417 Central Sleep Apnea Diseases 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- FAYSGSYEOJUAAI-UHFFFAOYSA-N Fc1cccc(Cl)c1Nc1nc2ccccc2[nH]1 Chemical compound Fc1cccc(Cl)c1Nc1nc2ccccc2[nH]1 FAYSGSYEOJUAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020591 Hypercapnia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 108091006649 SLC9A3 Proteins 0.000 description 1
- 102100030375 Sodium/hydrogen exchanger 3 Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- NTECHUXHORNEGZ-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 3',6'-bis(acetyloxymethoxy)-2',7'-bis[3-(acetyloxymethoxy)-3-oxopropyl]-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-5-carboxylate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(C(=O)OCOC(C)=O)=CC=C2C21C1=CC(CCC(=O)OCOC(C)=O)=C(OCOC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CCC(=O)OCOC(=O)C)C(OCOC(C)=O)=C1 NTECHUXHORNEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- YCNIBOIOWCTRCL-UHFFFAOYSA-N azane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound [NH4+].[O-]C(=O)C(F)(F)F YCNIBOIOWCTRCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002199 base oil Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000012105 intracellular pH reduction Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N mercury(2+) Chemical compound [Hg+2] BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPMWATCGGMJYJA-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-4,6-difluoro-1h-benzimidazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1C2=CC(F)=CC(F)=C2NC=1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl GPMWATCGGMJYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZBNVXFSBFWSFI-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-5,6-difluoro-1h-benzimidazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C=2C=C(F)C(F)=CC=2N=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl ZZBNVXFSBFWSFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBQVQMUYHCYGQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-6-fluorophenyl)-1h-benzimidazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NC2=CC=CC=C2N1 UFBQVQMUYHCYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBGBMJIJDMQAGS-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-6-methylphenyl)-1h-benzimidazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NC2=CC=CC=C2N1 QBGBMJIJDMQAGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIXSSRGFPANEPS-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylphenyl)-1h-benzimidazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1NC1=NC2=CC=CC=C2N1 XIXSSRGFPANEPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000004986 phenylenediamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003428 phospholipase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Описывается соединение формулы I
представляющее собой такое соединение, как 2-(2,6-дихлорфениламино)-1Н-бензимидазол-4-ол и другие, а также их применение для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые воздействует ингибирование Na+/Н+-обмена. Данные соединения могут быть использованы, в частности, для лечения или профилактики нарушений дыхательного импульса, острых и хронических заболеваний почек. 3 н. и 14 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к замещенным бензимидазолам формулы I
где означают:
R1 и R5
независимо друг от друга F, Cl, Br, I, CN, алкил с 1-4 C-атомами,
который не замещен или частично или полностью замещен фтором,
или
R1 и R5
циклоалкил с 3-7 C-атомами,
который не замещен или частично или полностью замещен фтором,
или
R1 и R5
OH, O-алкил с 1-4 C-атомами, который не замещен или частично или полностью замещен фтором,
или
R1 и R5
OCOR10, NR11R12, COR13, COOH, COOR14, CONR11R12, -(O)n-SOmR15,
n 0 или 1
m 0, 1 или 2;
или
R1 и R5
O-фенил,
который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, I, алкил с 1-4 C-атомами, OH, O-алкил с 1-4 C-атомами, NR16R17, CN или (C1-C4)-алкилсульфонил,
который не замещен или частично или полностью фторирован,
R16 и R17
H или алкил с 1-4 C-атомами,
причем алкильные группы не замещены или частично или полностью фторированы,
R10
H или алкил с 1-4 C-атомами,
который не замещен или частично или полностью замещен фтором,
R11 и R12
независимо друг от друга H или алкил с 1-4 C-атомами,
которые могут быть частично или полностью фторированы, и любая CH2-группа может быть заменена на O или NR18
или R11 и R12вместе образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо;
или R11 и R12
COR19 или SO2R20;
R18, R19 и R20
независимо друг от друга H или алкил с 1-4 C-атомами,
который не замещен или частично или полностью замещен фтором;
R13 и R14
алкил с 1-4 C-атомами,
который не замещен или частично или полностью замещен фтором;
R15
алкил или O-алкил с 1-4 C-атомами,
причем алкильные группы не замещены или частично или полностью фторированы,
или
R15
OH или NR21R22;
R21 и R22
независимо друг от друга H или алкил с 1-4 C-атомами, который не замещен или частично или полностью замещен фтором, в котором любая CH2-группа может быть заменена на O или NR23;
R23
H или алкил с 1-4 C-атомами,
который не замещен или частично или полностью замещен фтором;
или R21 и R22
вместе образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо;
однако R1 и R5 не могут одновременно быть Cl или CH3;
R2, R3 и R4
H или один из остатков R2, R3 или R4 может означать F;
R6, R7, R8 и R9
независимо друг от друга H, F, Cl, Br, I, CN, алкил или O-алкил c 1-4 C-атомами,
которые не замещены или частично или полностью замещены фтором,
или R6, R7, R8 и R9
циклоалкил с 3-7 C-атомами,
который не замещен или частично или полностью замещен фтором,
или R6, R7, R8 и R9
OH, OCOR24 или NR25R26;
R24
H или алкил с 1-4 C-атомами,
который не замещен или частично или полностью замещен фтором;
R25 и R26
независимо друг от друга H или алкил с 1-4 C-атомами,
который не замещен или частично или полностью замещен фтором,
или
R25 и R26
COR27; или R25 и R26
вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо, в котором любая CH2-группа может быть заменена на O или NR18;
R27
H или алкил с 1-4 C-атомами,
который не замещен или полностью или частично замещен фтором,
а также их фармацевтически приемлемые соли или трифторацетаты.
Предпочтительны соединения формулы I, где означают:
R1 и R5
независимо друг от друга F, Cl, Br, CN, алкил с 1-4 C-атомами, CF3, CH2CF3, CF2CF3, циклоалкил с 3-7 C-атомами, O-алкил с 1-4 C-атомами, OH, OCF3, OCH2CF3, OCF2CF3, OCOR10, NR11R12, COR13, COOH, COOR14, CONR11R12, -Om-SO2R15 или O-фенил;
m 0 или 1;
R10
H, алкил с 1-4 C-атомами, CF3, CH2CF3 или CF2CF3,
R11 и R12
независимо друг от друга H, алкил с 1-4 C-атомами, CF3, CH2CF3, CF2CF3, причем любая CH2-группа может быть заменена на O или NR18 и причем R11 и R12 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать 5-, 6- или 7-членное кольцо,
или R11 и R12
COR19 или SO2R20;
R18, R19 и R20 независимо друг от друга H или алкил с 1-4 C-атомами, CF3, CH2CF3 или CF2CF3,
R13 и R14
алкил с 1-4 C-атомами, CF3, CH2CF3 или CF2CF3;
R15
алкил с 1-4 C-атомами, CF3, CH2CF3, CF2CF3, OH, O-алкил с 1-4 C-атомами, OCF3, OCH2CF3, OCF2CF3 или NR21R22;
R21 и R22
независимо друг от друга H, алкил с 1-4 C-атомами, CF3, CH2CF3 или CF2CF3;
или
R21 и R22 вместе с атомом азота, с которым они связаны,
-(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2-O-(CH2)2- или -(CH2)2-NR30-(CH2)2;
-(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2-O-(CH2)2- или -(CH2)2-NR30-(CH2)2;
R30
H, CH3 или CF3;
однако R1 и R5 не могут быть одновременно Cl или CH3,
R2, R3 и R4
H или один из остатков R2, R3 или R4 может означать F;
R6, R7, R8 и R9
независимо друг от друга H, F, Cl, Br, I, CN, алкил с 1-4 C-атомами, CF3, CH2CF3, CF2CF3, циклоалкил с 3-7 C-атомами, OH, O-алкил с 1-4 C-атомами, OCF3, OCH2CF3, OCF2CF3, OCOR24 или NR25R26;
R24
H, алкил с 1-4 C-атомами, CF3, CH2CF3 или CF2CF3;
R25 и R26
независимо друг от друга H, алкил с 1-4 C-атомами, CF3, CH2CF3, CF2CF3, COR27; или
R25 и R26
вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо;
R27
H, алкил с 1-4 C-атомами, CF3, CH2CF3 или CF2CF3,
а также их фармацевтически приемлемые соли или трифторацетаты.
Особенно предпочтительны соединения формулы I, где означают:
R1 и R5
независимо друг от друга F, Cl, Br, CN, метил, этил, изопропил, CF3, циклопропил, OH, O-метил, O-этил, O-изопропил, OCF3, O-ацетил, NH2, NMe2, NEt2, N-пирролидино, N-пиперидино, N-морфолино, N-(N'-метил)пиперазино, NHSO2Me, ацетил, COOH, COOR14, CONR11R12, SO2R15 или O-фенил,
R11 и R12
независимо друг от друга H, метил или этил;
R14
метил или этил,
R15
CH3, CF3, OH, OCH3, OCF3 или NR21R22;
R21 и R22
независимо друг от друга H или метил;
однако R1 и R5 не являются одновременно Cl или CH3,
R2, R3 и R4
H; R6, R7, R8 и R9
независимо друг от друга H, F, Cl, CN, CH3, C2H5, изопропил, CF3, циклопропил, OH, OCH3, OCF3, O-ацетил или NR25R26;
R25 и R26
независимо друг от друга H, метил или ацетил;
а также их фармацевтически приемлемые соли или трифторацетаты.
Наиболее предпочтительны соединения формулы I, где означают:
R1 и R5
независимо друг от друга F, Cl, Br, CN, метил, этил, изопропил, CF3, циклопропил, OH, O-метил, O-этил, O-изопропил, OCF3, O-ацетил, NH2, NMe2, NEt2, N-пирролидино, N-пиперидино, N-морфолино, N-(N'-метил)пиперазино, NHSO2Me, ацетил, COOH, COOR14, CONR11R12, SO2R15 или O-фенил,
R11 и R12
независимо друг от друга H, метил или этил;
R14
метил или этил,
R15
CH3, CF3, OH, OCH3, OCF3 или NR21R22;
R21 и R22
независимо друг от друга H или метил;
однако R1 и R5 не являются одновременно Cl или CH3,
R2, R3 и R4
H;
R6 и R9 независимо друг от друга H, F, Cl, CN, CH3, CF3, циклопропил, OH, OCH3, OCF3, O-ацетил или NR25R26;
R25 и R26
независимо друг от друга H, метил или ацетил;
R7 и R8
независимо друг от друга H, F или OH;
а также их фармацевтически приемлемые соли или трифторацетаты.
Исключительно предпочтительны
(1H-бензимидазол-2-ил)-(2,6-дихлорфенил)амин;
2-(2,6-дихлорфениламино)-1H-бензимидазол-4-ол;
(1H-бензимидазол-2-ил)-(2,6-диметилфенил)амин;
(1H-бензимидазол-2-ил)-(2-хлор-6-метилфенил)амин;
(2,6-дихлорфенил)-(5,6-дифтор-1H-бензимидазол-2-ил)амин;
(2,6-дихлорфенил)-(4-метил-1H-бензимидазол-2-ил)амин;
(1H-бензимидазол-2-ил)-(2-хлор-6-фторфенил)амин;
(1H-бензимидазол-2-ил)-(2,6-дибромфенил)амин;
2-(2,6-дихлорфениламино)-5-фторбензимидазол;
2-(2,6-дихлорфениламино)-4-фторбензимидазол;
2-(2-трифторметил-6-хлорфениламино)бензимидазол;
2-(2,6-дихлорфениламино)-4,5-дифторбензимидазол;
2-(2,6-дихлорфениламино)-5-гидроксибензимидазол;
2-(2,6-дихлорфениламино)-4,5,6,7-тетрафторбензимидазол;
2-(2,6-дихлорфениламино)-4,6-дифторбензимидазол;
(1H-бензимидазол-2-ил)-(2-хлорфенил)амин;
(1H-бензимидазол-2-ил)-(2-трифторметилфенил)амин;
(1H-бензимидазол-2-ил)-(2-бромфенил)амин; и
(1H-бензимидазол-2-ил)-o-толиламин;
и их фармацевтически приемлемые соли или трифторацетаты.
Далее, изобретение охватывает применение замещенных бензимидазола формулы I для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые воздействуют ингибиторы Na+/H+-обмена типа 3, где означают:
R1 и R5
независимо друг от друга H, F, Cl, Br, I, CN, алкил с 1-4 C-атомами,
который не замещен или частично или полностью замещен фтором;
или
R1 и R5
циклоалкил с 3-7 C-атомами,
который не замещен или частично или полностью замещен фтором,
или
R1 и R5
OH, O-алкил с 1-4 C-атомами,
который не замещен или частично или полностью замещен фтором,
или
R1 и R5
OCOR10, NR11R12, COR13, COOH, COOR14, CONR11R12, -(O)n-SOmR15,
n 0 или 1;
m 0, 1 или 2; или
R1 и R5
O-фенил,
который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, I, алкил с 1-4 C-атомами, OH, O-алкил с 1-4 C-атомами, NR16R17, CN или (C1-C4)-алкилсульфонил,
который не замещен или частично или полностью фторирован,
R16 и R17
H или алкил с 1-4 C-атомами,
причем алкильные группы не замещены или частично или полностью фторированы,
R10
H или алкил с 1-4 C-атомами,
который не замещен или частично или полностью замещен фтором,
R11 и R12
независимо друг от друга H, алкил с 1-4 C-атомами, которые должны быть частично или полностью фторированы и любая CH2-группа должна быть замещена на O или NR18
или R11 и R12
вместе 5-, 6- или 7-членное кольцо;
или R11 и R12
COR19 или SO2R20;
R18, R19 и R20
независимо друг от друга H или алкил с 1-4 C-атомами, который не замещен или частично или полностью замещен фтором;
R13 и R14
алкил с 1-4 C-атомами,
который не замещен или частично или полностью замещен фтором;
R15
алкил или O-алкил с 1-4 C-атомами,
причем алкильные группы не замещены или частично или полностью фторированы,
или
R15
OH или NR21R22;
R21 и R22
независимо друг от друга H или алкил с 1-4 C-атомами, который не замещен или частично или полностью замещен фтором, в котором любая CH2-группа может быть замещена на О или NR23;
R23
H или алкил с 1-4 C-атомами,
который не замещен или частично или полностью замещен фтором;
или
R21 и R22
вместе образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо;
R2, R3 и R4
H или F;
R6, R7, R8 и R9
независимо друг от друга H, F, Cl, Br, I, CN, алкил или O-алкил с 1-4 C-атомами, которые не замещены или частично или полностью замещены фтором,
или R6, R7, R8 и R9
циклоалкил с 3-7 C-атомами,
который не замещен или частично или полностью замещен фтором,
или R6, R7, R8 и R9
OH, OCOR24 или NR25R26;
R24
H или алкил с 1-4 C-атомами,
который не замещен или частично или полностью замещен фтором;
R25 и R26
независимо друг от друга H или алкил с 1-4 C-атомами,
который не замещен или частично или полностью замещен фтором,
или
R25 и R26
COR27;
или R25 и R26
вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-, 6- или 7-членное кольцо, в котором любая CH2-группа может быть заменена на O или NR18;
R27
H или алкил с 1-4 C-атомами,
который не замещен или частично или полностью замещен фтором,
а также их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительно применение соединений формулы I, где означают:
R1 и R5
независимо друг от друга H, F, Cl, Br, CN, алкил с 1-4 C-атомами, CF3, CH2CF3, CF2CF3, циклоалкил с 3-7 C-атомами, O-алкил с 1-4 C-атомами, OH, OCF3, OCH2CF3, OCF2CF3, OCOR10, NR11R12, COR13, COOH, COOR14, CONR11R12,-Om-SO2R15 или O-фенил;
m 0 или 1;
R10
H, алкил с 1-4 C-атомами, CF3, CH2CF3 или CF2CF3,
R11 и R12
независимо друг от друга H, алкил с 1-4 C-атомами, CF3, CH2CF3, CF2CF3, причем любая CH2-группа может быть заменена на O или NR18 и причем R11 и R12 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать 5-, 6- или 7-членное кольцо,
или R11 и R12
COR19 или SO2R20;
R18, R19 и R20
независимо друг от друга H или алкил с 1-4 C-атомами, CF3, CH2CF3 или CF2CF3,
R13 и R14
алкил с 1-4 C-атомами, CF3, CH2CF3 или CF2CF3;
R15
алкил с 1-4 C-атомами, CF3, CH2CF3, CF2CF3, OH, O-алкил с 1-4 C-атомами, OCF3, OCH2CF3 OCF2CF3 или NR21R22;
R21 и R22 независимо друг от друга H, алкил с 1-4 C-атомами, CF3, CH2CF3 или CF2CF3;
или
R21 и R22
вместе с атомом азота, с которым они связаны, -(CH2)4,
-(CH2)5, -(CH2)2-O-(CH2)2- или -(CH2)2-NR30-(CH2)2;
R30
H, CH3 или CF3,
однако R1 и R5 не могут одновременно быть Cl или CH3, и причем водородом может быть не более одного заместителя R1 и R5;
R2, R3 и R4
H или F;
R6, R7, R8 и R9
независимо друг от друга H, F, Cl, Br, I, CN, алкил с 1-4 C-атомами, CF3, CH2CF3, CF2CF3, циклоалкил с 3-7 C-атомами, OH, O-алкил с 1-4 C-атомами, OCF3, OCH2CF3, OCF2CF3, OCOR24 или NR25R26;
R24
H, алкил с 1-4 C-атомами, CF3, CH2CF3 или CF2CF3;
R25 и R26
независимо друг от друга H, алкил с 1-4 C-атомами, CF3, CH2CF3, CF2CF3, COR27;
или
R25 и R26
вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо;
R27
H, алкил с 1-4 C-атомами, CF3, CH2CF3 или CF2CF3,а также их фармацевтически приемлемые соли.
Особенно предпочтительно применение соединений формулы I, где означают:
R1 и R5
независимо друг от друга H, F, Cl, Br, CN, метил, этил, изопропил, CF3, циклопропил, OH, O-метил, O-этил, O-изопропил, OCF3, O-ацетил, NH2, NMe2, NEt2, N-пирролидино, N-пиперидино, N-морфолино, N-(N'-метил)пиперазино, NHSO2Me, ацетил, COOH, COOR14, CONR11R12, SO2R15 или O-фенил,
R11 и R12
независимо друг от друга H, метил или этил;
R14
метил или этил;
R15
CH3, CF3, OH, OCH3, OCF3 или NR21R22;
R21 и R22
независимо друг от друга H или метил;
однако R1 и R5 не являются одновременно Cl или CH3, и не более одного из заместителей R1 и R5 означает водород;
R2, R3 и R4
H;
R6, R7, R8 и R9
независимо друг от друга H, F, Cl, CN, CH3, С2Н5, изопропил, CF3, циклопропил, OH, OCH3, OCF3, O-ацетил или NR25R26;
R25 и R26
независимо друг от друга H, метил или ацетил;
а также их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительно применение соединений формулы I, где означают:
R1 и R5
независимо друг от друга F, Cl, Br, CN, метил, этил, изопропил, CF3, циклопропил, OH, O-метил, O-этил, O-изопропил, OCF3, O-ацетил, NH2, NMe2, NEt2, N-пирролидино, N-пиперидино, N-морфолино, N-(N'-метил)пиперазино, NHSO2Me, ацетил, COOH, COOR14, CONR11R12, SO2R15 или O-фенил,
R11 и R12
независимо друг от друга H, метил или этил;
R14
метил или этил;
R15
CH3, CF3, OH, OCH3, OCF3 или NR21R22;
R21 и R22
независимо друг от друга H или метил;
однако R1 и R5 не являются одновременно Cl или CH3, и не более одного из заместителей R1 и R5 означает водород;
R2, R3 и R4
H;
R6 и R9
независимо друг от друга H, F, Cl, CN, CH3, CF3, циклопропил, OH, OCH3, OCF3, O-ацетил или NR25R26;
R25 и R26
независимо друг от друга H, метил или ацетил;
R7 и R8
независимо друг от друга H, F или OH;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
Совершенно предпочтительно применение соединений формулы I, представляющих собой:
1: (1H-бензимидазол-2-ил)-(2,6-дихлорфенил)амин;
2: 2-(2,6-дихлорфениламино)-1H-бензимидазол-4-ол;
3: (1H-бензимидазол-2-ил)-(2,6-диметилфенил)амин;
4: (1H-бензимидазол-2-ил)-(2-хлор-6-метилфенил)амин;
5: 2,6-дихлорфенил)-(5,6-дифтор-1H-бензимидазол-2-ил)амин;
6: 2,6-дихлорфенил)-(4-метил-1H-бензимидазол-2-ил)амин;
7: (1H-бензимидазол-2-ил)-(2-хлор-6-фторфенил)амин;
8: 1H-бензимидазол-2-ил)-(2,6-дибромфенил)амин;
9: 2-(2,6-дихлорфениламино)-5-фторбензимидазол;
10: 2-(2,6-дихлорфениламино)-4-фторбензимидазол;
11: 2-(2-трифторметил-6-хлорфениламино)бензимидазол;
12: 2-(2,6-дихлорфениламино)-4,5-дифторбензимидазол;
13: 2-(2,6-дихлорфениламино)-5-гидроксибензимидазол;
14: 2-(2,6-дихлорфениламино)-4,5,6,7-тетрафторбензимидазол;
15: 2-(2,6-дихлорфениламино)-4,6-дифторбензимидазол;
16: (1H-бензимидазол-2-ил)-(2-хлорфенил)амин;
17: (1H-бензимидазол-2-ил)-(2-трифторметилфенил)амин;
18: (1H-бензимидазол-2-ил)-(2-бромфенил)амин; и
19: (1H-бензимидазол-2-ил)-o-толиламин;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Если соединения формулы I содержат один или более центров симметрии, они могут иметь как S-, так и R-конфигурацию. Соединения могут находиться в виде оптических изомеров, диастереомеров, рацематов или их смесей. Далее, соединения формулы I могут находиться в виде таутомеров или смеси таутомеров. При замещении у соответствующего атома N бензимидазольной структуры могут образовываться соединения в форме различных изомеров относительно двойных связей или смеси изомеров относительно двойных связей.
Указанные алкильные остатки или частично или полностью фторированные алкильные остатки могут быть как линейными, так и разветвленными.
CH2-структурными единицами являются также концевые CH3-группы в алкильной цепи, которые в этой связи понимаются как группировки CH2-H.
Описаны также способы получения применяемых соединений. Итак, вещества, описываемые формулой I, могут быть получены известным специалисту способом исходя из соответствующих изотиоцианатов II и соответствующих фенилендиаминов III.
Образованная при этом промежуточная тиомочевина циклизуется окисью ртути-II (J. Med. Chem., 1975, 18, 90-99), метилиодида (Synthesis, 1974, 41-42) или карбодиимидом (Synthesis, 1977, 864-865) до соответствующего бензимидазола I. Применяемые при этом изотиоцианаты II могут быть получены, если отсутствуют в продаже, известным из литературы способом из соответствующего анилина по известным специалисту методикам, например обработкой тиофосгеном (J. Med. Chem., 1975, 18, 90-99) или тиокарбонилдиимидазолом (Justus Liebigs Ann. Chem., 1962, 657).
Также, исходя из анилинов, путем обработки NaOH, сероуглеродом и метилиодидом известным из литературы способом получают соответствующие N-арилдитиокарбаматы (Synthesis, 1981, 961) и из них снова N-арилдитиокарбонимидаты IV (Synthesis, 1983, 375), которые в присутствии фенилендиамина III при повышенных температурах могут быть превращены в желаемый бензимидазол I.
Наконец, описанные соединения I можно получить, исходя из анилина и соответствующих 2-замещенных бензимидазолов V путем нагревания.
X означает удаляемую группу, как например, Cl, Br или SO3H (J. Org. Chem., 1986, 51, 1882).
Английский патент 1171904 описывает общую формулу, которая уже позволяет o,o-дизамещение в анилиновой части. Однако какие-либо указания о фактически полученных соединениях типа 1, которые представляют собой пример о,о-дизамещения, отсутствуют, не говоря уже о каком-либо экспериментальном описании.
Соединения, описанные в английском патенте 1171904, защищены как антибактериально действующие вещества. Для соединений согласно данному изобретению не было подтверждено примером какого-либо антибактериального действия, так что классы веществ по патенту GB 1171904 как по структурным, так и по их фармакологическим свойствам существенно отличаются от соединений согласно изобретению.
Далее, некоторые из бензимидазолов согласно изобретению могли быть конструктивно созданы из патента WO 9808818, которые описаны там как ингибиторы фосфолипазы. Правда, там не описан ни один представитель этого класса соединений, ни экспериментально, ни фармакологически.
Можно показать, что соединения формулы I представляют собой исключительные ингибиторы натрий-водородного (NHE) обмена, в частности, натрий-водородного обмена типа 3 (NHE3).
Благодаря этому свойству данные соединения пригодны для лечения заболеваний, которые вызываются кислородным голоданием. Вследствие своих фармакологических свойств эти соединения исключительно пригодны в качестве антиаритмических лекарственных средств с кардиозащитными компонентами для профилактики и лечения инфаркта, а также для лечения сужения сердечных сосудов, причем они также профилактически подавляют или сильно уменьшают патофизиологические процессы при возникновении повреждений, вызванных ишемией, в частности, при возникновении вызванной ишемией сердечной аритмии. Благодаря своим защитным действиям в отношении патологических гипоксических и ишемических ситуаций соединения формулы I согласно изобретению могут, вследствие подавления клеточного механизма Na+/H+-обмена, применяться как лекарственное средство для лечения всех острых или хронических повреждений, вызванных ишемией, или заболеваний, первичной или вторичной причиной которых является ишемия. Это касается их применения как лекарственного средства для оперативных вмешательств, например, при трансплантации органов, причем соединения могут применяться для защиты органов донора перед или во время изъятия, для защиты изъятых органов, например, при обработке физиологическим раствором или хранении в физиологических растворах, а также при переносе в организм реципиента. Соединения являются также ценным защитно-действующим лекарственным средством при проведении ангиопластических оперативных вмешательств, например, на сердце, а также на периферических сосудах. В соответствии с их защитным действием в отношении вызванных ишемией повреждений эти соединения пригодны также как лекарственное средство для лечения ишемии нервной системы, особенно центральной нервной системы (ЦНС), причем они пригодны, например, для лечения апоплексических ударов или отеков мозга. Соединения формулы I согласно изобретению подходят также и для лечения различных форм шока, как, например, аллергических, кардиогенных, гиповолемических и бактериальных шоков.
Далее, эти соединения вызывают улучшение дыхательных механизмов и поэтому предназначены для лечения состояний дыхательной системы при следующих клинических состояниях и заболеваниях: повреждение центральных механизмов дыхания (например, центральные апное во время сна, внезапная смерть ребенка, постоперационная гипоксия), нарушения дыхания, обусловленные мышечной тканью, нарушение дыхания после длительного искусственного дыхания, нарушение дыхания при адаптации в высокогорных областях, обструктивные и смешанные формы апное во время сна, острые и хронические болезни легких с гипоксией и гиперкапнией.
Кроме того, эти соединения повышают мышечный тонус верхних дыхательных путей, так что подавляется храп.
Комбинация ингибиторов Na+/H+-обмена с ингибитором карбоангидразы (например, ацетазоламидом), при этом последний участвует в метаболическом ацидозе и тем самым уже повышает дыхательную деятельность, оказывается благоприятной благодаря усиленному действию и понижению дозы вводимого действующего вещества.
Было показано, что соединения, применяемые согласно изобретению, обладают мягким послабляющим действием и поэтому благоприятны как слабительное или могут применяться при угрожающем запоре, причем предотвращение ишемических повреждений в области кишечника, связанных с запором, особенно благоприятно.
Далее, возникает возможность предотвратить образование желчных камней.
Далее, соединения формулы I, применяемые согласно изобретению, отличаются сильным ингибирующим действием в отношении пролиферации клеток, например, на клеточной пролиферации фибробласта и пролиферации клеток гладкой мускулатуры сосудов. Поэтому соединения формулы I рассматриваются как ценные терапевтические средства для заболеваний, при которых пролиферация клеток является первичной или вторичной причиной, и могут поэтому применяться как антиатеросклеротические средства, средства от поздних осложнений диабета, раковых заболеваний, фиброзных заболеваний, таких, как фиброз легких, фиброз печени или почек, гипертрофии и гиперплазии органов, в частности, при гиперплазии предстательной железы или, соответственно, гипертрофии предстательной железы.
Соединения, применяемые согласно изобретению, являются активными ингибиторами клеточного натрий-протонного обмена, который при многочисленных заболеваниях (эссенциальная гипертония, атеросклероз, диабет и т.д.) также повышен в таких клетках (измерения легко доступны), как, например, эритроциты, тромбоциты или лейкоциты. Соединения, применяемые согласно изобретению, пригодны поэтому как исключительные и простые научные инструменты, например, при их применении как диагностических средств для определения и идентификации определенных форм гипертонии, а также атеросклероза, диабета, профилеративных заболеваний и т.д. Соединения формулы I подходят для профилактической терапии для предотвращения образования высокого кровяного давления, например эссенциальной гипертонии.
Кроме того, было обнаружено, что ингибиторы Na+/H+-обмена оказывают благотворное влияние на липопротеины сыворотки. В целом известно, что для возникновения артериосклеротических изменений сосудов, особенно коронарных болезней сердца, существенный фактор риска представляет высокое значение жира в крови, так называемая гиперлипопротеинемия. Поэтому исключительное значение для профилактики и снижения атеросклеротических изменений имеет снижение повышенного уровня липопротеинов в сыворотке. Соединения, применяемые согласно изобретению, могут поэтому привлекаться для профилактики и снижения атеросклеротических изменений, поскольку они исключают случайные факторы риска. Благодаря защите сосудов от синдрома эндотелиальной дисфункции соединения формулы I являются ценным лекарственным средством для профилактики и лечения спазмов коронарных сосудов, атерогенеза и атеросклероза, гипертрофии левого желудочка и дилатеральной кардиомиопатии, и тромботических заболеваний.
Названные соединения находят поэтому применение для получения лекарственного средства для предотвращения и лечения апное во время сна и мышечно-обусловленных нарушений дыхания; для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения храпа; для получения лекарственного средства для снижения кровяного давления; для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения заболеваний, вызываемых ишемией и реперфузией центральных и периферических органов, таких как острая почечная недостаточность, апоплексический удар, эндогенные шоковые состояния, болезни пищеварения и т.д.; для получения лекарственного средства для лечения поздних диабетических нарушений и хронических заболеваний почек, в первую очередь всех простудных заболеваний почек (нефритов), которые связаны с увеличенным осаждением протеина/альбумина; для получения лекарственного средства для лечения поражений эктопаразитами в медицине и ветеринарии; для получения лекарственного средства для лечения названных заболеваний в комбинации с веществами, понижающими кровяное давление, предпочтительно с блокаторами ангиотензин-превращающих энзимов (ACE), с диуретиками и салюретиками, как фуросемид, гидрохлоротиазид, антагонистами псевдоальдостерона и антагонистами альдостерона; и с антагонистами рецепторов ангиотензина.
Блокаторы натрий-протонного обмена формулы I, а также их комбинации со снижающими кровяное давление и/или действующими как полилипиды средствами пригодны в качестве лекарственного средства нового типа для подавления повышенного уровня жира в крови.
Предпочтительно названные соединения находят применение для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения апное во время сна и мышечно-обусловленных нарушений дыхания; для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения храпа; для получения лекарственного средства для снижения кровяного давления; для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения заболеваний, вызванных ишемией и реперфузией центральных и периферических органов, таких как острая почечная недостаточность, болезни кишечника и т.д.; для получения лекарственного средства для лечения поздних диабетических повреждений и хронических болезней почек, прежде всего простуды почек (нефритов), которые связаны с усиленным выделением протеина/альбумина; для получения лекарственного средства для лечения поражений эктопаразитами в медицине и ветеринарии; для получения лекарственного средства для лечения названных заболеваний в комбинации с веществами, снижающими кровяное давление, предпочтительно с блокаторами ангиотензин- превращающих энзимов (ACE), с диуретиками и салюретиками, как фуросемид, гидрохлоротиазид, антагонистами псевдоальдостерона и антагонистами альдостерона; с модуляторами рецепторов аденозина, особенно с активаторами рецепторов аденозина (A2-агонисты), и антагонистами рецепторов ангиотензина.
Лекарственное средство, содержащее соединение I, может при этом применяться орально, парантерально, внутривенно, ректально, трансдермально или путем ингаляции, причем предпочтительное применение зависит от конкретного проявления заболевания. Соединения I могут при этом применяться отдельно или вместе с фармацевтическими вспомогательными веществами, причем как в ветеринарии, так и в медицине человека.
Какие вспомогательные вещества подходят для готовой формы лекарственного средства, известно специалисту из своего профессионального опыта. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами суппозиториев, вспомогательными веществами для таблеток, и другими носителями действующих веществ могут применяться, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, вспениватели, корректоры вкуса, консерванты, агенты растворения или красители.
Для оральной формы применения активные соединения смешиваются с подходящими для этого добавками, такими как носители, стабилизаторы или инертные разбавители и обычными методами приводятся в подходящую для употребления форму, например, таблетки, драже, капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей могут применяться, например, гуммиарабика, магнезия, карбонат магния, фосфат кальция, молочный сахар, глюкоза или крахмал, в первую очередь кукурузный крахмал. При этом готовый препарат может быть как влажным, так и сухим гранулятом. В качестве масляных носителей или растворителей рассматриваются, например, растительные или животные масла, например, подсолнечное масло или рыбий жир.
Для подкожного или внутривенного использования применяемые активные соединения переводятся в раствор, суспензию или эмульсию, при желании с использованием обычных для этого веществ, таких как агенты растворения, эмульгаторы и другие вспомогательные вещества. Под растворителем имеются в виду, например, вода, физиологический раствор поваренной соли или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, а также растворы сахаров, как раствор глюкозы или маннита, а также смесь различных названных растворителей.
Как фармацевтические готовые препараты для применения в форме аэрозолей или спреев подходят, например, растворы, суспензии или эмульсии действующих веществ формулы I в растворителях, не вызывающих сомнений с точки зрения фармацевтики, как например, этанол или вода, или смесь такого растворителя.
Готовая лекарственная форма может при необходимости содержать и другие фармацевтические вспомогательные вещества, например ПАВ, эмульгаторы и стабилизаторы, а также рабочий газ. Такая готовая форма содержит обычно действующее вещество в концентрации от 0,1 до 10, в первую очередь от 0,3 до 3 вес.%.
Дозировка применяемого активного вещества формулы I и частота применения зависят от активности и длительности применения соединений; кроме того, от типа и тяжести заболевания, а также пола, возраста, веса и индивидуальной восприимчивости млекопитающих, подвергающихся лечению.
В среднем дневная доза соединения формулы I для пациента весом около 75 кг составляет не менее 0,001 мг/кг, предпочтительно 0,01 мг/кг, максимально до 10 мг/кг, предпочтительно 1 мг/кг веса тела. При острых вспышках заболевания, например, непосредственно после перенесения инфаркта сердца, могут быть необходимы еще более высокие и, прежде всего, более частые дозировки, например, до 4 доз в день. В первую очередь при внутривенном применении пациенту, перенесшему инфаркт, на станции интенсивной терапии может быть необходимо до 200 мг в день.
Описание исследований и примеры
Список применяемых сокращений:
| ЭА | этилацетат |
| Rt | время удерживания |
| TFA | трифторуксусная кислота |
| ТГФ | тетрагидрофуран |
| LCMS | жидкостная хроматографическая масс-спектроскопия |
| MS | масс-спектроскопия |
| CI | химическая ионизация |
Общее.
Употребляемые далее времена удерживания (Rt) означают измеренные жидкостной хроматографической масс-спектроскопией при следующих параметрах:
стационарная фаза: Merck Purospher 3μ2×55 мм;
подвижная фаза: 95% H2O (0,05% TFA) → 95% ацетонитрил; 4 мин; 95% ацетонитрил; 1,5 мин → 5% ацетонитрил; 1 мин; 0,5 мл/мин.
Пример 1: (1 H-бензимидазол-2-ил)-(2,6-дихлорфенил)амин-гидрохлорид
(1H-бензимидазол-2-ил)-(2,6-дихлорфенил)амин может быть получен по известному из литературы методу (J. Med. Chem., 1975, 18, 90). Перекристаллизация из горячей разбавленной соляной кислоты дает соответствующий гидрохлорид в виде бесцветного твердого вещества. (MS-CI: 278,2, 280,0; LCMS-Rt=3,605 мин).
Пример 2: 2-(2,6-Дихлорфениламино)-1H-бензимидазол-4-ол-гидрохлорид
Промежуточный продукт 1: 1-(2-Амино-6-гидроксифенил)-3-(2,6-дихлорфенил)тиомочевина
1,0 эквивалент 2,6-дихлорфенилизотиоканата помещают в эфир уксусной кислоты с 1,0 эквивалентом 2,3-диаминфенола и 1 час нагревают с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры осадок отсасывают, промывают эфиром и сушат. Выход тиомочевины составляет 61%. Т.пл. 202-204°C.
2-(2,6-Дихлорфениламино)-1H-бензимидазол-4-ол-гидрохлорид
Промежуточный продукт 1 растворяют в этаноле и соединяют с 8 эквивалентами метилиодида. Нагревают 8 час с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор фильтруют через активированный уголь и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток растирают с 0,5 н. HCl и через 30 мин осадок откачивают. Остаток еще раз размешивают с этилацетатом и высушивают, при этом целевое соединение может быть выделено с выходом 47%. Т.пл.: 333-335°C; MS (CI+): 294,1; 296,1.
Пример 3: Соль (1H-бензимидазол-2-ил)-(2,6-диметилфенил)амина трифторуксусной кислоты
2,6-Диметиланилин (0,5 г) и 2-хлорбензимидазол (0,63 г) смешивают в колбе и затем выдерживают 2 час при 200°C. После охлаждения остаток растворяют при кипении с 1н. HCl и удаляют из колбы. Затем выделенное из раствора перемешивают 30 мин при комнатной температуре, после чего отсасывают от нерастворимой части и выпаривают фильтрат. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой RP-18 смесью ацетонитрил/вода (0,05% TFA). Очищенные фракции соединяют, концентрируют и затем перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил/вода. Получено 500 мг белых кристаллов.
(LCMS-Rt: 3,30 мин; MS (ES+, M+H+): 238,1).
Пример 4: (1H-бензимидазол-2-ил)-(2-хлор-6-метилфенил)амин-гидрохлорид
2-Хлор-6-метиланилин (0,46 г) и 2-хлорбензимидазол (0,5 г) смешивают в колбе и затем выдерживают 30 мин при 170°C. После охлаждения остаток растворяют с 1 н. HCl и 10% этанола при температуре кипения и вымывают из колбы. Затем выделенное из раствора перемешивают 30 мин при комнатной температуре, после чего отсасывают от нерастворимого и фильтрат выпаривают. Остаток путем ВЭЖХ с обращенной фазой RP-18 очищают смесью ацетонитрил/вода (0,05% TFA). Очищенные фракции соединяют, ацетонитрил откачивают, раствором карбоната калия доводят pH до 10, три раза экстрагируют этилацетатом и затем очищенные фазы высушивают, фильтруют и концентрируют. Остаток собирают смесью HCl/вода и сушат вымораживанием. Получено 227 мг целевого соединения.
LCMS-Rt: 3,71 мин; MS (ES+, M+H+): 258,0.
Пример 5: (2,6-Дихлорфенил)-(5,6-дифтор-1H-бензимидазол-2-ил)амин-гидрохлорид
2,6-Дихлорфенилизотиоцианат (0,3 г) и 4,5-дифтор-1,2-фенилендиамин (0,21 г) перемешивают в ТГФ (15 мл) 4 час при комнатной температуре, затем концентрируют и сушат в высоком вакууме. Пенообразный остаток растворяют в этаноле и при перемешивании нагревают до 70°C. Затем по каплям добавляют метилиодид (0,73 мл). Через три часа нагревание прекращают и состав выдерживают в течение ночи. После концентрирования обрабатывают водой и этилацетатом, эфирную фазу отделяют, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают путем ВЭЖХ с обращенной фазой RP-18 смесью ацетонитрил/вода (0,05% TFA). Очищенные фракции соединяют, ацетонитрил откачивают, раствором карбоната калия устанавливают pH 10, трижды экстрагируют этилацетатом и затем соединенные фазы сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток собирают 2 н. HCl и сушат вымораживанием. Получено 55 мг целевого соединения.
LCMS-Rt: 3,83 мин; MS (CI+, M+H+): 314,1.
Пример 6: Соль (2,6-дихлорфенил)-(4-метил-1H-бензимидазол-2-ил)амина трифторуксусной кислоты
2,6-Дихлорфенилизотиоцианат (0,15 г) и 2,3-диаминотолуол (0,09 г) растворяют в ТГФ (15 мл), перемешивают 4 час при комнатной температуре, после чего примешивают к N,N'-дициклогексилкарбодиимиду (0,23 г) и кипятят 6 час с обратным холодильником. После выстаивания в течение ночи реакционную смесь концентрируют, примешивают к смеси ацетонитрил/вода (80:20), нерастворимую часть отфильтровывают и раствор очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой RP-18 смесью ацетонитрил/вода (0,05% TFA). Фракции, содержащие продукт, соединяют и высушивают. Кристаллизацией из смеси этилацетат/эфир/гептан получают 85 мг целевого соединения.
LCMS-Rt: 3,81 мин; MS (ES+, M+H+): 292,0.
Пример 7: (1H-бензимидазол-2-ил)-(2-хлор-6-фторфенил)амин-гидрохлорид
2-Хлор-6-фторанилин (0,48 г) и 2-хлорбензимидазол (0,5 г) смешивают в колбе и выдерживают 30 мин при 170°C. После охлаждения остаток 1н. HCl и 10% этанола при кипении вымывают растворением из колбы. Затем выделенное из раствора 30 мин перемешивают при комнатной температуре, после чего отсасывают от нерастворимой части и фильтрат выпаривают. Остаток с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой RP-18 очищают смесью ацетонитрил/вода (0,05% TFA). Очищенные фракции соединяют, ацетонитрил откачивают, раствором карбоната калия устанавливают pH 10, трижды экстрагируют этилацетатом и затем соединенные фазы сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток собирают смесью HCl/вода и сушат вымораживанием. Получено 27 мг целевого соединения.
LCMS-Rt: 3,45 мин; MS (ES+, M+H+): 262,0.
Пример 8: Соль (1H-бензимидазол-2-ил)-(2,6-дибромфенил)амина трифторуксусной кислоты
2,6-Диброманилин (0,5 г) растворяют в абсолютном диоксане (5 мл), добавляют по каплям триметилсилилхлорид (0,22 г), после чего перемешивают 2 час при комнатной температуре. Затем добавляют растворенный в диоксане 2-хлорбензимидазол (0,3 г) и кипятят с обратным холодильником. После 4 час охлаждают, диоксан откачивают и остаток нагревают 10 мин до 190°C. После охлаждения остаток растворяют 1 н. HCl при кипении и вымывают из колбы. Затем отфильтровывают от нерастворимой части и фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой RP-18 смесью ацетонитрил/вода (0,05% TFA). Очищенные фракции соединяют и сушат вымораживанием. Получено 2,4 мг целевого соединения.
LCMS-Rt: 3,74 мин; MS (ES+, M+H+): 369,2.
Пример 9: 2-(2,6-Дихлорфениламино)-5-фторбензимидазол гидрохлорид
a) 1-(2-Амино-5-фторфенил)-3-(2,6-дихлорфенил)тиомочевина
Смесь 4,37 г (0,0346 моль) 4-фтор-1,2-диаминобензола и 7,07 г (0,0346 моль) 2,6-дихлорфенилизотиоцианата в 150 мл этилацетата кипятят три часа с обратным холодильником. После отгонки растворителя остаток растворяют в метаноле, обрабатывают активированным углем, отгоняют 2/3 объема раствора и оставляют тиомочевину на несколько часов кристаллизоваться на ледяной бане, при этом получают 8,9 г желаемого продукта. Бесцветные кристаллы. 1. Т.пл. 175-178°C; 2. Т.пл. 294-296°C. MS (ES+, M+H+): 329,9.
b) 2-(2,6-Дихлорфениламино)-5-фторбензимидазол гидрохлорид
1-(2-Амино-5-фторфенил)-3-(2,6-дихлорфенил)тиомочевину растворяют в этаноле и примешивают к 8 эквивалентам метилиодида. Нагревают при перемешивании в течение 6 час. Растворитель отгоняют, остаток смешивают с водой, затем добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия подщелачивают и экстрагируют. После отгонки растворителя очищают на хроматографической колонне, заполненной силикагелем, смесью метиленхлорида и метанола (10:1). После отгонки растворителя при пониженном давлении растворяют этилацетатом, и раствор смешивают с избытком эфирного раствора соляной кислоты. Перемешивают примерно 30 мин при комнатной температуре, отфильтровывают кристаллическое вещество и перекристаллизовывают из смеси этилацетата и этанола. Бесцветный кристаллический продукт. Т.пл. 294-296°C;
MS:(CI+, M+H+): 296.
Пример 10: 2-(2,6-Дихлорфениламино)-4-фторбензимидазол гидрохлорид
a) 3-Фтор-2-нитрофенилгидразин
Смесь 0,01 M 2,6-дифторнитробензола и 0,01 M гидрата гидразина (99%-ного) перемешивают в 30 мл тетрагидрофурана в течение ночи при комнатной температуре (экзотермическая реакция), и остаток после отгонки растворителя обработкой диизопропиловым эфиром кристаллизуют. Кристаллическое вещество. Т.пл. 93-95°C.
MS (CI+, M+H+): 172,1.
b) 2,3-диаминофторбензол получают гидрированием 0,0038 моль 3-фтор-2-нитрофенилгидразина в 50 мл метанола с палладием на угле (10%-ным) как катализаторе до полного поглощения водорода. После фильтрации получают 2,3-диаминфторбензол в виде желтого маслянистого вещества.
MS (CI+, M+H+): 127,2.
c) 1-(2-Амино-6-фторфенил)-3-(2,6-дихлорфенил)тиомочевину получают реакцией 0,011 M 2,3-диаминофторбензола с 0,011 M 2,6-дихлорфенилизотиоцианата в 30 мл безводного ТГФ при комнатной температуре. После отгонки растворителя тиомочевину кристаллизуют с помощью этилацетата. Кристаллическое твердое вещество. Т. пл. 315°C.
MS (CI+, M+H+): 330,1.
d) 2-(2,6-Дихлорфениламино)-4-фторбензимидазол гидрохлорид получают аналогично примеру 9 реакцией 1-(2-амино-6-фторфенил)-3-(2,6-дихлорфенил)тиомочевины с 8 эквивалентами метилиодида в этаноле. Бесцветное кристаллическое твердое вещество с широким интервалом температур плавления от 268 до 296°C при вспенивании.MS (CI+, M+H+): 296,1.
Пример 11: 2-(2-Трифторметил-6-хлорфениламино)бензимидазол гидрохлорид
a) 1-(2-Аминофенил)-3-(6-хлор-2-трифторметилфенил)мочевину получают реакцией эквивалентного количества 1,2-диаминобензола и 2-трифторметил-6-хлорфенилизоцианата в безводном ТГФ, причем желаемое производное мочевины через короткий промежуток времени выкристаллизовывается. Перемешивают около 20 часов при комнатной температуре и отфильтровывают кристаллический осадок. Температура разложения 310°C.
MS (E+, M+H+): 330,1.
b) 2-(2-Трифторметил-6-хлорфениламино)бензимидазол гидрохлорид
0,8 г 1-(2-аминофенил)-3-(6-хлор-2-трифторметилфенил)мочевины нагревают в 10 мл POCl3 в течение 5 час с обратным холодильником, при этом образуется прозрачный раствор. После отгонки POCl3 маслянистый остаток обрабатывают водой при пониженном давлении, при этом происходит медленная кристаллизация. Кристаллы отфильтровывают и пропускают через хроматограф, заполненный силикагелем, со смесью из 10 частей дихлорметана и 1 части метанола. После отгонки растворителя остаток растворяют в этилацетате и добавлением насыщенного раствора хлористого углерода в диэтиловом эфире сильно подкисляют. Кристаллический осадок отфильтровывают. Бесцветные или слабо-желтые кристаллы. Т.пл. 255-288°C. MS (CI+, M+H+): 312,2.
Пример 12: 2-(2,6-Дихлорфениламино)-4,5-дифторбензимидазол гидрохлорид
S0100308, 32902-001-15834
a) 1-(2-Амино-5,6-дифторфенил)-3-(2,6-дихлорфенил)тиомочевину получают кипячением смеси 0,01 M 1,2-диамино-3,4-дифторбензола с 0,01 M 2,6-дихлорфенилизотиоцианата в 50 мл этилацетата в течение 4 час. После отгонки растворителя тиомочевину обрабатывают диизопропиловым эфиром до кристаллизации. Кристаллическое твердое вещество. Т.пл.>310°C.
MS (CI+, M+H+): 348,0.
b) 2-(2,6-Дихлорфениламино)-4,5-дифторбензимидазол гидрохлорид получают аналогично примеру 9.b) из 3,2 г 1-(2-амино-5,6-дифторфенил)-3-(2,6-дихлорфенил)тиомочевины и 10,6 г метилиодида. Кристаллическое твердое вещество. Т.пл. 228-230°C.
MS (CI+, M+H+): 314,0.
Пример 13: 2-(2,6-Дихлорфениламино)-5-гидроксибензимидазол гидробромид
a) 1-(2-Амино-5-метоксифенил)-3-(2,6-дихлорфенил)тиомочевину получают аналогично примеру 12a) из 0,005 M 1,2-диамино-4-метоксибензола и 0,005 M 2,6-дихлорфенилизотиоцианата. Кристаллическое твердое вещество. Т.пл.: 164-166°C и повторная кристаллизация; точка разложения: 200°C.
MS (ES+, M+): 342,0.
b) 2-(2,6-Дихлорфениламино)-5-метоксибензимидазол гидрохлорид получают аналогично примеру 9 реакцией 0,0025 M 1-(2-амино-5-метоксифенил)-3-(2,6-дихлорфенил)тиомочевины с 0,0205 M метилиодида в 20 мл этанола. После отгонки растворителя остаток растворяют в небольшом количестве этилацетата, добавлением насыщенного раствора хлористого водорода в диэтиловом эфире делают очень кислым и через несколько часов отфильтровывают кристаллы. Т.пл. 172-174°C, MS (CI+, M+H+): 308,0.
c) 2-(2,6-Дихлорфениламино)-5-гидроксибензимидазол гидробромид
Смесь 0,05 г 2-(2,6-дихлорфениламино)-5-метоксибензимидазол гидрохлорида, 0,5 мл ледяной уксусной кислоты и 0,5 мл бромистоводородной кислоты (48%-ной) кипятят 3 час с обратным холодильником, после чего отгоняют растворитель. Твердый остаток кристаллизуют небольшим количеством этилацетата. Получают 0,02 г 2-(2,6-дихлорфениламино)-5-гидроксибензимидазол гидробромида с т.пл. 265-269°C, MS (CI+, M+H+): 294,1.
Пример 14: 2-(2,6-дихлорфениламино)-4,5,6,7-тетрафторбензимидазол гидрохлорид
a) 1-(2-Амино-3,4,5,6-тетрафторфенил)-3-(2,6-дихлорфенил)тиомочевину получают кипячением смеси 1 г 1,2-диамино-3,4,5,6-тетрафторбензола с 1,13 г 2,6-дихлорфенилизотиоцианата в 30 мл безводного тетрагидрофурана в течение 4 час. После отгонки растворителя тиомочевину кристаллизуют диизопропиловым эфиром и получают 1,88 г 1-(2-амино-3,4,5,6-(тетрафторфенил)-3-(2,6-дихлорфенил)тиомочевины в виде кристаллического твердого вещества. Т.пл.>300°C. MS (ES+, M+H+): 384,06.
b) 2-(2,6-Дихлорфениламино)-4,5,6,7-тетрафторбензимидазол гидрохлорид получают аналогично примеру 9.b) из 1,5 г 1-(2-амино-3,4,5,6-тетрафторфенил)-3-(2,6-дихлорфенил)тиомочевины и 4,4 г метилиодида, после чего обрабатывают на хроматографической колонне, заполненной силикагелем, смесью 10 частей этилацетата, 5 частей н-гептана, 5 частей дихлорметана, 5 частей метанола и 1 части водного концентрированного аммиака. Кристаллическое твердое вещество. Т.пл. 220-222°C.
MS (CI+, M+H+): 350,2.
Пример 15: 2-(2,6-Дихлорфениламино)-4,6-дифторбензимидазол гидрохлорид
a) 1,2-Диамино-3,5-дифторбензол получают гидрированием 5 г 2-амино-3,5-дифторнитробензола с 0,8 г палладиевого катализатора на угле при комнатной температуре и нормальном давлении. После отгонки растворителя получают темное частично кристаллическое масло, которое без дальнейшей очистки применяется на стадии b).
b) 1-(2-Амино-4,6-дифторфенил)-3-(2,6-дихлорфенил)тиомочевину получают выдерживанием смеси 0,01 M 1,2-диамино-3,5-дифторбензола с 0,01 M 2,6-дихлорфенилизотиоцианата в 60 мл безводного ТГФ в течение 1-2 суток при комнатной температуре. После отгонки растворителя тиомочевину кристаллизуют диизопропиловым эфиром. Кристаллическое твердое вещество. Т.пл. 310-314°C. MS (CI+, M+H+): 348,1.
c) 2-(2,6-Дихлорфениламино)-4,5-дифторбензимидазол гидрохлорид получают аналогично примеру 9.b) из 2 г 1-(2-амино-4,6-дифторфенил)-3-(2,6-дихлорфенил)тиомочевины и 6,4 г метилиодида. Кристаллическое твердое вещество. Т.пл. 232-234°C. MS (CI+, M+H+): 314,2.
Пример 16: Соль (1H-бензимидазол-2-ил)-(2-хлорфенил)амина трифторуксусной кислоты
2-Хлоранилин (0,5 г) и 2-хлорбензимидазол (0,6 г) смешивают в колбе и затем выдерживают 2 час при 225°C. После охлаждения остаток 1 н. HCl растворяют при кипячении и вымывают из колбы, отсасывают от нерастворимой части, фильтрат с помощью карбоната калия доводят до pH 9-10 и концентрируют. Остаток обрабатывают горячим метанолом, нерастворимую часть отфильтровывают, маточный раствор смешивают с эфиром и осадок снова отфильтровывают. Маточный раствор концентрируют, и остаток снова кристаллизуют из смеси метанол/эфир. После отсасывания кристаллов маточный раствор концентрируют, и остаток с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой RP-18 очищают смесью ацетонитрил/вода (0,05% TFA). Очищенные фракции соединяют и сушат вымораживанием. Получено 100 мг целевого соединения.
LCMS-Rt: 3,16 мин; MS (CI+, M+H+): 244,0.
Пример 17: Соль (1H-бензимидазол-2-ил)-(2-трифторметилфенил)амина трифторуксусной кислоты
2-Аминобензотрифторид (0,5 г) и 2-хлорбензимидазол (0,47 г) смешивают в колбе и затем выдерживают 2 час при 225°C. После охлаждения остаток растворяют при кипении 1 н. раствором HCl и вымывают из колбы, после охлаждения отсасывают от нерастворимой части. Фильтрат концентрируют и остаток с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой RP-18 очищают смесью ацетонитрил/вода (0,05% TFA). Очищенные фракции соединяют и сушат вымораживанием. Получено 52 мг целевого соединения.
LCMS-RT: 3,65 мин; MS (CI+, M+H+): 278,1.
Пример 18: Соль (1H-бензимидазол-2-ил)-(2-бромфенил)амина трифторуксусной кислоты
2-Броманилин (0,5 г) и 2-хлорбензимидазол (0,44 г) получают соответственно примеру 17.
Получено 117 мг целевого соединения.
LCMS Rt: 3,55 мин; MS (ES+, M+H+): 288,0.
Пример 19: (1H-бензимидазол-2-ил)-o-толиламин-гидрохлорид
2-Метиланилин (0,5 г) и 2-хлорбензимидазол (0,71 г) смешивают в колбе и затем выдерживают 2 час при 250°C. После охлаждения остаток при кипении растворяют 1 н. раствором HCl и вымывают из колбы, затем отсасывают от нерастворимой части и фильтрат выпаривают. Остаток с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой RP-18 очищают смесью ацетонитрил/вода (0,05% TFA). Очищенные фракции соединяют, ацетонитрил откачивают, раствором карбоната калия подщелачивают, трижды экстрагируют этилацетатом и, наконец, соединенные фазы сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток собирают 2 н. HCl и сушат вымораживанием. Получено 110 мг целевого соединения.
LCMS-Rt: 3,54 мин; MS (CI+, M+H+): 224,1.
Фармакологические данные
Описание теста
В этом тесте устанавливают восстановление внутриклеточных pH (pHв) после подкисления, которое начинается при функционально-активном Na+/H+-обмене также в отсутствие бикарбонатов. Для этого было определено pHв c помощью pH-чувствительного флюоресцентного красителя BCECF (Calbiochem, применяется предварительная стадия BCECF-AM). Сначала клетки заполнялись BCECF. Флюоресценция BCECF определялась спектрометром "Ratio Fluorescence Spectrometer" (Proton Technology International, South Brunswick, Нью-Йорк, США) при длинах волн возбуждения 505 и 440 нм и длине волны эмиссии 535 нм и по калибровочным кривым пересчитывалась в pHв. Клетки уже инкубировались при нагрузке BCECF в буфере NH4Cl (pH 7,4) (NH4Cl-буфер: 115 мМ NaCl, 20 мМ NH4Cl, 5 мМ KCl, 1 мМ CaCl2, 1 мМ MgSO4, 20 мМ Hepes, 5 мМ глюкозы, 1 мг/мл BSA; добавлением 1 M NaOH получают pH 7,4). Внутриклеточное подкисление индуцируется добавлением 975 мкл буфера, не содержащего NH4Cl (см. ниже) к 25 мкл аликвоты клеток, инкубированных в буфере, содержащем NH4Cl. Последующая скорость восстановления pH регистрировалась при Na+/H+-обмене типа 1 две минуты, при Na+/H+-обмене типа 2 - пять минут и при Na+/H+-обмене типа 3 - три минуты. Для расчета ингибирующей активности исследованных веществ клетки сначала исследовались в буферах, в которых происходит полное восстановление или вовсе не происходит восстановления. Для полного (100%) восстановления pH клетки инкубировались в Na+-содержащем буфере (133,8 мМ NaCl, 4,7 мМ KCl, 1,25 мМ CaCl2, 1,25 мМ MgCl2, 0,97 мМ Na2HPO4, 0,23 мМ Na2HPO4, 5 мМ Hepes, 5 мМ глюкозы, добавлением 1 M NaOH получают pH 7,0). Для определения величин нулевого значения восстановления (0%) клетки инкубировались в буфере, не содержащем Na+ (133,8 мМ холинхлорида, 4,7 мМ HCl, 1,25 мМ CaCl2, 1,25 мМ MgCl2, 0,97 мМ K2HPO4, 0,23 мМ KH2PO4, 5 мМ Hepes, 5 мМ глюкозы, добавлением 1 M NaOH доводят pH до 7,0). Тестируемые вещества оседают в Na+-содержащем буфере. Восстановление внутриклеточного pH при каждой исследованной концентрации вещества выражено в процентах от максимального восстановления. Из процентных величин восстановления pH с помощью программы Sigma-Plot рассчитаны IC-значения каждого вещества для отдельного типа натрий-водородного обмена.
Результаты:
| Пример | IC50 [мкМ], (rNa+/H+-обмен типа 3) |
| 1 | 0,53 |
| 2 | 0,47 |
| 3 | 0,64 |
| 4 | 0,49 |
| 5 | 0,78 |
| 6 | 0,39 |
| 7 | 0,52 |
| 8 | 0,65 |
| 9 | 1,0 |
| 10 | 3,2 |
| 11 | 0,83 |
| 12 | 2,9 |
| 13 | 1,1 |
| 14 | 5,6 |
| 15 | 1,6 |
| 16 | 0,63 |
| 17 | 3,5 |
| 18 | 1,2 |
| 19 | 3,5 |
Claims (17)
1. Соединение формулы I
представляющее
2-(2,6-дихлорфениламино)-1Н-бензимидазол-4-ол;
(1Н-бензимидазол-2-ил)-(2-хлор-6-метилфенил)амин;
(2,6-дихлорфенил)-(5,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)амин;
(2,6-дихлорфенил)-(4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)амин;
(1Н-бензимидазол-2-ил)-(2-хлор-6-фторфенил)амин;
(1Н-бензимидазол-2-ил)-(2,6-дибромфенил)амин;
2-(2,6-дихлорфениламино)-5-фторбензимидазол;
2-(2,6-дихлорфениламино)-4-фторбензимидазол;
2-(2-трифторметил-6-хлорфениламино)бензимидазол;
2-(2,6-дихлорфениламино)-4,5-дифторбензимидазол;
2-(2,6-дихлорфениламино)-5-гидроксибензимидазол;
2-(2,6-дихлорфениламино)-4,5,6,7-тетрафторбензимидазол;
2-(2,6-дихлорфениламино)-4,6-дифторбензимидазол;
(1Н-бензимидазол-2-ил)-(2-хлорфенил)амин;
(1Н-бензимидазол-2-ил)-(2-трифторметилфенил)амин;
(1Н-бензимидазол-2-ил)-(2-бромфенил)амин или
(1Н-бензимидазол-2-ил)-о-толиламин
и их фармацевтически приемлемые соли или трифторацетаты.
2. Применение соединений формулы I, а также их фармацевтически приемлемые соли по п.1 для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые воздействует ингибирование Na+/H+-обмена.
3. Применение соединения I по п.1 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нарушений дыхательного импульса.
4. Применение соединения I по п.1 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нарушения дыхания, в частности, обусловленных сном нарушений дыхания, как апное во время сна.
5. Применение соединения I по п.1 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики храпа.
6. Применение соединения I по п.1 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики острых и хронических заболеваний почек, в частности, острой почечной недостаточности и хронической почечной недостаточности.
7. Применение соединения I по п.1 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нарушений функций кишечника.
8. Применение соединения I по п.1 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нарушений желчной функций.
9. Применение соединения I по п.1 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний периферической и центральной нервных систем и апоплексического удара.
10. Применение соединения I по п.1 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний периферических органов и конечностей.
11. Применение соединения I по п.1 для получения лекарственного средства для лечения шоковых состояний.
12. Применение соединения I по п.1 для получения лекарственного средства для использования при хирургических операциях и трансплантациях органов.
13. Применение соединения I по п.1 для получения лекарственного средства для консервации и хранения трансплантатов для хирургических мероприятий.
14. Применение соединения I по п.1 для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, первичной или вторичной причиной которых является пролиферация клеток.
15. Применение соединения I по п.1 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нарушений жирового обмена.
16. Применение соединения I по п.1 для получения лекарственного средства для лечения поражений эктопаразитами в медицине и ветеринарии.
17. Лекарственное средство для лечения заболеваний, на которые воздействует ингибирование Na+/H+-обмена, содержащее соединение формулы I по п.1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10060292.4 | 2000-12-05 | ||
| DE10060292A DE10060292A1 (de) | 2000-12-05 | 2000-12-05 | Verwendung substituierter Benzimidazole zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, welche durch Inhibierung des Na+/H+-Austauschers beeinflusst werden können und sie enthaltendes Medikament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003120069A RU2003120069A (ru) | 2004-12-27 |
| RU2272031C2 true RU2272031C2 (ru) | 2006-03-20 |
Family
ID=7665784
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003120069/04A RU2272031C2 (ru) | 2000-12-05 | 2001-11-22 | Замещенные 2-анилино-бензимидазолы, их применение в качестве ингибиторов na+/h+-обмена, а также содержащее их лекарственное средство |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6686384B2 (ru) |
| EP (1) | EP1341770B1 (ru) |
| JP (1) | JP4323803B2 (ru) |
| KR (1) | KR20030070045A (ru) |
| CN (1) | CN1478081A (ru) |
| AR (1) | AR032778A1 (ru) |
| AT (1) | ATE329906T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002219135A1 (ru) |
| BR (1) | BR0115936A (ru) |
| CA (1) | CA2430412A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ20031538A3 (ru) |
| DE (2) | DE10060292A1 (ru) |
| EE (1) | EE200300193A (ru) |
| HR (1) | HRP20030449A2 (ru) |
| HU (1) | HUP0400967A3 (ru) |
| IL (1) | IL156161A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA03004932A (ru) |
| NO (1) | NO20032490L (ru) |
| NZ (1) | NZ526250A (ru) |
| PL (1) | PL366305A1 (ru) |
| RU (1) | RU2272031C2 (ru) |
| SK (1) | SK6822003A3 (ru) |
| WO (1) | WO2002046169A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200303932B (ru) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000078728A1 (en) * | 1999-06-22 | 2000-12-28 | Neurosearch A/S | Novel benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds |
| DE10163239A1 (de) * | 2001-12-21 | 2003-07-10 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Imidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie enthaltendes Medikament |
| US20030187045A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-10-02 | Uwe Heinelt | Substituted imidazolidines, process for their preparation, and their use as a medicament or diagnostic |
| DE10304374A1 (de) * | 2003-02-04 | 2004-08-05 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Neue substituierte 2-Aminoimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| US20050054705A1 (en) | 2003-02-04 | 2005-03-10 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | N-substituted (benzoimidazol-2-yl) phenylamines, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them |
| DE10304294A1 (de) * | 2003-02-04 | 2004-08-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | N-Substituierte(Benzoimidazol-2-yl)-phenyl, Verfahren zu ihrer Herstellung , ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE10341240A1 (de) * | 2003-09-08 | 2005-04-07 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte Thienoimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| GB0401334D0 (en) * | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7470712B2 (en) * | 2004-01-21 | 2008-12-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino-benzazoles as P2Y1 receptor inhibitors |
| US7429608B2 (en) | 2005-01-20 | 2008-09-30 | Amgen Inc. | Benzo[d]imidazol analogs as vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
| TWI370820B (en) * | 2005-04-27 | 2012-08-21 | Takeda Pharmaceutical | Fused heterocyclic compounds |
| WO2006136580A2 (en) * | 2005-06-21 | 2006-12-28 | Neurosearch A/S | 2-(phenylamino)benzimidazole derivatives and their use as modulators of small-conductance calcium-activated potassium channels |
| PE20070427A1 (es) * | 2005-08-30 | 2007-04-21 | Novartis Ag | Compuestos derivados de benzimidazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas |
| WO2008051533A2 (en) * | 2006-10-25 | 2008-05-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Benzimidazole compounds |
| US20120088737A2 (en) * | 2009-10-02 | 2012-04-12 | Ajinomoto Co., Inc | Novel acyl guanidine derivatives |
| CN102712601A (zh) * | 2009-11-12 | 2012-10-03 | 赛尔维他股份公司 | 化合物、其制备方法、药物组合物、化合物的用途、用于调节或调控丝氨酸/苏氨酸激酶的方法以及丝氨酸/苏氨酸激酶调节剂 |
| US8604217B2 (en) | 2009-11-12 | 2013-12-10 | Selvita S.A. | Compound, a process for its preparation, a pharmaceutical composition, use of a compound, a method for modulating or regulating serine/threonine kinases and a serine/threonine kinases modulating agent |
| CN102060780B (zh) * | 2010-12-27 | 2014-11-05 | 雅本化学股份有限公司 | 2-(n-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制备方法 |
| CN103435554A (zh) * | 2013-09-06 | 2013-12-11 | 中国药科大学 | 2-苯氨基苯并咪唑类化合物及其用途 |
| US9951027B2 (en) * | 2014-02-11 | 2018-04-24 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Benzimidazol-2-amines as MIDH1 inhibitors |
| CN105061324B (zh) * | 2015-08-14 | 2017-09-12 | 广西师范大学 | 一种2‑芳基‑1,3‑二氢苯并咪唑衍生物及其合成方法和应用 |
| CN109331014B (zh) * | 2018-10-29 | 2021-06-04 | 南方医科大学南方医院 | 一种苯并咪唑衍生物在制备治疗心衰药物中的用途 |
| CN112675169A (zh) * | 2020-12-23 | 2021-04-20 | 南京景瑞康分子医药科技有限公司 | Itm-1b4在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用 |
| EP4565566A1 (en) * | 2022-08-01 | 2025-06-11 | Council of Scientific and Industrial Research, an Indian Registered Body Incorporated under Regn. of Soc. Act (Act XXI of 1860) | Substituted benzimidazoles for treating viral diseases |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2043344C1 (ru) * | 1991-05-20 | 1995-09-10 | Курский Государственный Медицинский Институт | N-2-(1- r1-5-r2-6-r3- бензимидазолил)сукцинаминовые кислоты, проявляющие нейролептическую, антигипоксическую и антиаритмическую активность |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1171904A (en) | 1965-10-21 | 1969-11-26 | Unilever Ltd | Anilinobenzimidazoles having Antibacterial Properties |
| DE4328869A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19548812A1 (de) | 1995-12-27 | 1997-07-03 | Hoechst Ag | Verwendung von Inhibitoren des zellulären Na·+·/H·+·-Exchangers (NHE) zur Herstellung eines Medikaments zur Atemstimulation |
| EA002357B1 (ru) | 1995-12-28 | 2002-04-25 | Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производные бензимидазола |
| WO1998008818A1 (en) | 1996-08-26 | 1998-03-05 | Genetics Institute, Inc. | Inhibitors of phospholipase enzymes |
-
2000
- 2000-12-05 DE DE10060292A patent/DE10060292A1/de not_active Ceased
-
2001
- 2001-11-22 DE DE50110181T patent/DE50110181D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-22 PL PL01366305A patent/PL366305A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-22 HU HU0400967A patent/HUP0400967A3/hu unknown
- 2001-11-22 CA CA002430412A patent/CA2430412A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-22 BR BR0115936-4A patent/BR0115936A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-22 MX MXPA03004932A patent/MXPA03004932A/es unknown
- 2001-11-22 EP EP01999563A patent/EP1341770B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-22 IL IL15616101A patent/IL156161A0/xx unknown
- 2001-11-22 AT AT01999563T patent/ATE329906T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-22 EE EEP200300193A patent/EE200300193A/xx unknown
- 2001-11-22 NZ NZ526250A patent/NZ526250A/en unknown
- 2001-11-22 AU AU2002219135A patent/AU2002219135A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-22 WO PCT/EP2001/013586 patent/WO2002046169A1/de not_active Ceased
- 2001-11-22 HR HR20030449A patent/HRP20030449A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-11-22 SK SK682-2003A patent/SK6822003A3/sk unknown
- 2001-11-22 RU RU2003120069/04A patent/RU2272031C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-22 CN CNA018200443A patent/CN1478081A/zh active Pending
- 2001-11-22 JP JP2002547908A patent/JP4323803B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-22 CZ CZ20031538A patent/CZ20031538A3/cs unknown
- 2001-11-22 KR KR10-2003-7007467A patent/KR20030070045A/ko not_active Withdrawn
- 2001-12-03 AR ARP010105612A patent/AR032778A1/es unknown
- 2001-12-04 US US10/000,028 patent/US6686384B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-05-20 US US10/441,124 patent/US6958357B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-21 ZA ZA200303932A patent/ZA200303932B/en unknown
- 2003-06-02 NO NO20032490A patent/NO20032490L/no unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2043344C1 (ru) * | 1991-05-20 | 1995-09-10 | Курский Государственный Медицинский Институт | N-2-(1- r1-5-r2-6-r3- бензимидазолил)сукцинаминовые кислоты, проявляющие нейролептическую, антигипоксическую и антиаритмическую активность |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JEN Т. et. al. Amidines and Related Compounds. Journal of Medicinal Chemistry, 1975, vol.18, №1, p.90-99. TUNCBILEK M. et. al. Synthesis and Aktimicrobial Activity of Some New Anilino Benzimidazoles. Archiv der Pharmazie - Pharmaceutical and Medicinal Chemistry, December 1997, vol.330, №12, p.372-376. OMAR A-M. M.E. ″The Cylcodesulfurization of Thio Compounds″, Synthesis, January 1974, №1, p.41, 42. ЛЕБЕДЕВА М.Н. и др. Зависимость острой токсичности от строения в ряду 2-замещенных бензимидазолов. Медицинская паразитология и паразитарные болезни. - М.: Медицина, 1975, т. 44, №3, с.316-322. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK6822003A3 (en) | 2003-11-04 |
| ATE329906T1 (de) | 2006-07-15 |
| KR20030070045A (ko) | 2003-08-27 |
| HUP0400967A3 (en) | 2004-10-28 |
| AR032778A1 (es) | 2003-11-26 |
| EP1341770A1 (de) | 2003-09-10 |
| CN1478081A (zh) | 2004-02-25 |
| US6686384B2 (en) | 2004-02-03 |
| US20030191170A1 (en) | 2003-10-09 |
| ZA200303932B (en) | 2004-04-15 |
| HUP0400967A2 (hu) | 2004-08-30 |
| WO2002046169A1 (de) | 2002-06-13 |
| CZ20031538A3 (cs) | 2003-09-17 |
| NO20032490L (no) | 2003-07-22 |
| MXPA03004932A (es) | 2003-09-10 |
| PL366305A1 (en) | 2005-01-24 |
| EP1341770B1 (de) | 2006-06-14 |
| IL156161A0 (en) | 2003-12-23 |
| HRP20030449A2 (en) | 2005-04-30 |
| AU2002219135A1 (en) | 2002-06-18 |
| JP2004517086A (ja) | 2004-06-10 |
| US20020132842A1 (en) | 2002-09-19 |
| DE50110181D1 (de) | 2006-07-27 |
| US6958357B2 (en) | 2005-10-25 |
| CA2430412A1 (en) | 2002-06-13 |
| EE200300193A (et) | 2003-08-15 |
| NO20032490D0 (no) | 2003-06-02 |
| BR0115936A (pt) | 2003-10-28 |
| JP4323803B2 (ja) | 2009-09-02 |
| DE10060292A1 (de) | 2002-06-20 |
| NZ526250A (en) | 2004-11-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2272031C2 (ru) | Замещенные 2-анилино-бензимидазолы, их применение в качестве ингибиторов na+/h+-обмена, а также содержащее их лекарственное средство | |
| JP2011016825A (ja) | 新規な置換された２−アミノイミダゾール、その製造方法、その医薬または診断薬としての使用、および、その化合物を含有する医薬品 | |
| RU2315766C2 (ru) | Замещенные тиофены, их применение в качестве лекарственного или диагностического средства и содержащее их лекарственное средство | |
| JP4630270B2 (ja) | Ｎ−置換（ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニルアミン、それらの製造方法、医薬又は診断剤としてのそれらの使用及び該物質を含有する医薬 | |
| EP1664058B1 (de) | Substituierte thienoimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltende medikamente | |
| AU2002361990B2 (en) | Substituted imidazolidines, method for the production thereof, use thereof as a drug or for diagnosis, and drug containing substituted imidazolidines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20061123 |