RU2267491C1 - Physiologically active composition, substituted 1-oxo-1,2-dihydro[2,7]naphthyridines, method for their preparing, using and set - Google Patents
Physiologically active composition, substituted 1-oxo-1,2-dihydro[2,7]naphthyridines, method for their preparing, using and set Download PDFInfo
- Publication number
- RU2267491C1 RU2267491C1 RU2004121472/04A RU2004121472A RU2267491C1 RU 2267491 C1 RU2267491 C1 RU 2267491C1 RU 2004121472/04 A RU2004121472/04 A RU 2004121472/04A RU 2004121472 A RU2004121472 A RU 2004121472A RU 2267491 C1 RU2267491 C1 RU 2267491C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- optionally substituted
- group
- dihydro
- oxo
- general formula
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 29
- GCCFYOUSCICNCD-UHFFFAOYSA-N 2h-2,7-naphthyridin-1-one Chemical class C1=NC=C2C(O)=NC=CC2=C1 GCCFYOUSCICNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 claims description 15
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 claims description 15
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- PDGODEDWTDRGNE-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydro-2,7-naphthyridine Chemical compound C1=NC=C2CNC=CC2=C1 PDGODEDWTDRGNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 abstract description 6
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 abstract 1
- -1 1-oxo-1,2-dihydro [2,7] naphthyridine-3,4-dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 12
- WBLIDEHDYYBAEI-UHFFFAOYSA-N 2,7-naphthyridine-3,4-dicarboxylic acid Chemical compound OC(C1=C(C(O)=O)N=CC2=CN=CC=C12)=O WBLIDEHDYYBAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- HQMRIBYCTLBDAK-UHFFFAOYSA-M bis(2-methylpropyl)alumanylium;chloride Chemical compound CC(C)C[Al](Cl)CC(C)C HQMRIBYCTLBDAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 2
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical group N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCMMECMKVPHMDE-UHFFFAOYSA-N 2,7-naphthyridine Chemical class C1=NC=C2C=NC=CC2=C1 HCMMECMKVPHMDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 2
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CC(*)(C=C1)*=CC2=C1C(*)=C(*)*(*)C2=O Chemical compound CC(*)(C=C1)*=CC2=C1C(*)=C(*)*(*)C2=O 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N chembl557217 Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical class [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960004905 gramicidin Drugs 0.000 description 1
- ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N gramicidina Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- VHSIAYLBCLUAFT-UHFFFAOYSA-N n-[3-acetyl-6-(4-chlorophenyl)-7-(2,4-dichlorophenyl)-1-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1C=C2C(NC(=O)C)=C(C(C)=O)C(=O)N(C)C2=NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl VHSIAYLBCLUAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical class NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 125000002256 xylenyl group Chemical group C1(C(C=CC=C1)C)(C)* 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
Данное изобретение относится к физиологически активным веществам, лекарственным и агрохимическим кандидатам, к физиологически активным композициям, синтезу новых химических веществ, поиску новых способов их получения и применения.This invention relates to physiologically active substances, medicinal and agrochemical candidates, to physiologically active compositions, the synthesis of new chemicals, the search for new methods for their preparation and use.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым физиологически активным композициям, новым замещенным 1-оксо-1,2-дигидро[2,7]нафтиридинам, способам их получения и применения.More specifically, the present invention relates to new physiologically active compositions, new substituted 1-oxo-1,2-dihydro [2,7] naphthyridines, methods for their preparation and use.
Существует большое количество физиологически активных соединений-лидеров и лекарств, молекулы которых включают нафтиридиновый фрагмент. Достаточно сослаться на базу «EnsembleR» фирмы Prous Science (www.prous.com), включающую более 130000 биологически активных соединений, из которых более тысячи трехсот соединений представляют собой различные замещенные нафтиридиновые системы, обладающие широким спектром биологической активности.There are a large number of physiologically active leader compounds and drugs whose molecules include the naphthyridine moiety. It is enough to refer to the Ensemble R database of Prous Science (www.prous.com), which includes more than 130,000 biologically active compounds, of which more than one thousand three hundred compounds are various substituted naphthyridine systems with a wide spectrum of biological activity.
Известны также несколько десятков 1-оксо-1,2-дигидро[2,7]нафтиридинов, представленных ниже общей формулой 1 и в таблице 1.Several dozen 1-oxo-1,2-dihydro [2,7] naphthyridines are also known, which are presented below by general formula 1 and in table 1.
в которых: R1 представляет атом водорода, инертный заместитель, необязательно замещенный C1-C5 алкил, необязательно замещенную амино группу;in which: R 1 represents a hydrogen atom, an inert substituent, optionally substituted C1-C5 alkyl, optionally substituted amino group;
R2 и R3 независимо друг от друга представляют атом водорода, нитрильную группу, формильную группу, инертный заместитель, необязательно замещенный C1-С5 алкил, карбоксильную группу, необязательно замещенную С1-6алкилоксикарбонильную группу или необязательно замещенную карбамоильную группу, исключая соединения, в которых R2 и R3 одновременно представляют карбоксильную группу, необязательно замещенную C1-6алкилоксикарбонильную группу или необязательно замещенную карбамоильную группу;R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom, a nitrile group, a formyl group, an inert substituent, an optionally substituted C 1 -C 5 alkyl, a carboxyl group, an optionally substituted C 1-6 alkyloxycarbonyl group or an optionally substituted carbamoyl group, excluding compounds wherein R 2 and R 3 simultaneously represent a carboxyl group, an optionally substituted C 1-6 alkyloxycarbonyl group, or an optionally substituted carbamoyl group;
R4, находящийся при атомах углерода пиридинового фрагмента, представляет: атом водорода, атом галогена, инертный заместитель, необязательно замещенный гидрокси С1-5алкил, необязательно замещенную амино группу, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную С1-6алкилоксикарбонильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу;R 4 present at the carbon atoms of the pyridine moiety is: a hydrogen atom, a halogen atom, an inert substituent, an optionally substituted hydroxy C 1-5 alkyl, an optionally substituted amino group, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted C 1-6 alkyloxycarbonyl group, optionally substituted carbamoyl group;
R4, находящийся при атоме азота пиридинового фрагмента, образует пиридиниевую соль с фармакологически приемлемым анионом и представляет инертный заместитель.R 4 located at the nitrogen atom of the pyridine fragment forms a pyridinium salt with a pharmacologically acceptable anion and is an inert substituent.
Известные 1-оксо-1,2-дигидро[2,7]нафтиридины проявляют различные виды биологической активности. В частности, нафтиридинон 42 (табл.1) обладает анальгетической активностью, связанной с тем, что он является антагонистом тахикининовых NK рецепторов [Hosoki, R., Yanagisawa, M., Onishi, Y., Yoshioka, K., Otsuka, M. Pharmacological profiles of new orally active nonpeptide tachykinin NK1 receptor anatgonists. Eur. J. Pharmacol. 1998, 341(2-3): 235].Known 1-oxo-1,2-dihydro [2,7] naphthyridines exhibit various types of biological activity. In particular, naphthyridinone 42 (Table 1) has analgesic activity due to the fact that it is an antagonist of tachykinin NK receptors [Hosoki, R., Yanagisawa, M., Onishi, Y., Yoshioka, K., Otsuka, M. Pharmacological profiles of new orally active nonpeptide tachykinin NK1 receptor anatgonists. Eur. J. Pharmacol. 1998, 341 (2-3): 235].
Соединение 28 (табл. 1) эффективно и селективно ингибирует фосфодиэстеразу-5, оно может быть использовано для лечения различных болезней органов кровообращения, например, эректильной дисфункции [Tanabe Seiyaku Co., Ltd. JP 2001031679, 02.06.2001; WO 0012503 03.09.2000]. Нафтиридин 43 (табл.1) является высокоэффективным антагонистом субстанции Р (substance Р) и потенциально может быть использован для лечения аутоиммунных заболеваний [Takeda Chemical Industries, Ltd. JP 2002348289, 12.04.2002; WO 0274771, 09.26.2002].Compound 28 (Table 1) effectively and selectively inhibits phosphodiesterase-5, it can be used to treat various diseases of the circulatory system, for example, erectile dysfunction [Tanabe Seiyaku Co., Ltd. JP 2001031679, 06/02/2001; WO 0012503 09/03/2000]. Naphthyridine 43 (Table 1) is a highly effective antagonist of the substance P (substance P) and can potentially be used to treat autoimmune diseases [Takeda Chemical Industries, Ltd. JP 2002348289, 04/12/2002; WO 0274771, 09.26.2002].
Следует отметить, что не были известны физиологически активные композиции, действующей на никотиновые рецепторы, включающие в качестве активной субстанции замещенные 1-оксо-1,2-дигидро-[2,7]нафтиридин общей формулы 1. Не были известны также замещенные 1-оксо-1,2-дигидро-[2,7]нафтиридин-3,4-дикарбоновой кислоты и их производные.It should be noted that physiologically active compositions acting on nicotinic receptors were not known, including substituted 1-oxo-1,2-dihydro [2,7] naphthyridine of the general formula 1 as an active substance. Substituted 1-oxo were also not known -1,2-dihydro- [2,7] naphthyridine-3,4-dicarboxylic acid and their derivatives.
Учитывая высокий потенциал физиологической активности замещенных 1-оксо-1,2-дигидро[2,7]нафтиридинов, актуальным является разработка новых физиологически активных и фармацевтических композиций, включающих соединения этого типа, новых лигандов никотиновых рецепторов, новых замещенных 1-оксо-1,2-дигидро[2,7] нафтиридинов, способов их получения и применения.Given the high physiological potential of substituted 1-oxo-1,2-dihydro [2,7] naphthyridines, the development of new physiologically active and pharmaceutical compositions including compounds of this type, new nicotine receptor ligands, new substituted 1-oxo-1, is relevant. 2-dihydro [2,7] naphthyridines, methods for their preparation and use.
В результате проведенных исследований, направленных на поиск новых физиологически активных композиций, физиологически активных веществ, соединений-лидеров, изобретатели получили новые физиологически активные композиции, включающие 1-оксо-1,2-дигидро[2,7]нафтиридины, в том числе неизвестные ранее замещенные 1-оксо-1,2-дигидро[2,7]нафтиридины, разработали способы их получения и применения.As a result of studies aimed at finding new physiologically active compositions, physiologically active substances, and leader compounds, the inventors obtained new physiologically active compositions, including 1-oxo-1,2-dihydro [2,7] naphthyridines, including previously unknown substituted 1-oxo-1,2-dihydro [2,7] naphthyridines, developed methods for their preparation and use.
Настоящее изобретение относится к новым физиологически активным композициям, включающим замещенные 1-оксо-1,2-дигидро[2,7]нафтиридины, новым замещенным 1-оксо-1,2-дигидро[2,7]нафтиридин-3,4-дикарбоновым кислотам и их производным, способам их получения и применения.The present invention relates to new physiologically active compositions, including substituted 1-oxo-1,2-dihydro [2,7] naphthyridines, new substituted 1-oxo-1,2-dihydro [2,7] naphthyridine-3,4-dicarboxylic acids and their derivatives, methods for their preparation and use.
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании изобретения.The following are definitions of terms that are used in the description of the invention.
«Комбинаторная библиотека» означает коллекцию соединений, полученных параллельным синтезом, предназначенную для поиска соединения-хита или соединения-лидера, а также для оптимизации физиологической активности хита или лидера, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.“Combinatorial library” means a collection of compounds obtained by parallel synthesis designed to search for a hit compound or leader compound, as well as to optimize the physiological activity of a hit or leader, each library compound corresponding to a common scaffold and the library is a collection of related homologues or analogues.
«Фокусированная библиотека» означает комбинаторную библиотеку, или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации. Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.) определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.).“Focused library” means a combinatorial library, or a collection of several combinatorial libraries, or a collection of libraries and substances, specially organized in order to increase the likelihood of finding hits and leaders or to increase the efficiency of their optimization. The design of focused libraries, as a rule, is associated with a directed search for effectors (inhibitors, activators, agonists, antagonists, etc.) of specific biological targets (enzymes, receptors, ion channels, etc.).
«Соединение-хит» («хит») означает соединение, проявившее в процессе первичного скрининга искомую физиологическую активность.“Hit compound” (“hit”) means a compound that exhibits the desired physiological activity during the initial screening process.
«Соединение-лидер» («лидер») означает соединение с выдающейся (максимальной) физиологической активностью, связанной с конкретной биомишенью, относящейся к определенной (или нескольким) патологиям или болезням.“Leader compound” (“leader”) means a compound with outstanding (maximum) physiological activity associated with a particular bio-target related to a specific (or several) pathologies or diseases.
«Скэффолд» означает общую структурную формулу или молекулярный каркас или инвариантную область соединений, характерную для всех соединений, входящих в комбинаторную библиотеку.“Scaffold” means a general structural formula or molecular framework or invariant region of compounds, characteristic of all compounds included in the combinatorial library.
«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза в процессе их синтеза.“Substituent" means a chemical radical that binds to a scaffold or intermediate in the synthesis process.
«Инертный заместитель» (или «не мешающий», "Non-interfering substituent") означает низко- или нереакционоспособный радикал, включая, но не ограничивая С1-С7алкил, С2-С7алкенил, С2-С7алкинил, С1-С7алкокси, С7-С12аралкил, замещенный аралкил, С7-С12гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, С7-С12алкарил, С3-С10циклоалкил, С3-С10циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C2-С12акоксиалкил, С2-С10алкилсульфинил, С2-С10алкилсульфонил, (СН2)m-O-(С1-С7алкил), -(CH2)m-N(C1-С7алкил)n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил; где m и n имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными «инертными заместителями» являются С1-С7алкил, C2-C7алкенил, С2-С7алкинил, С1-С7алкокси, С7-С12аралкил, С7-С12алкарил, С3-С10циклоалкил, С3-С10циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, (CH2)m-O-(C1-C7алкил), -(CH2)m-N(C1-С7алкил)n, арил, замещенный арил, гетероциклил и замещенный гетероциклил."Inert substituent" (or "non-interfering", "Non-interfering substituent") means a low or non-reactive radical, including but not limited to C 1 -C 7 alkyl, C 2 -C 7 alkenyl, C 2 -C 7 alkynyl , C 1 -C 7 alkoxy, C 7 -C 12 aralkyl, substituted aralkyl, C 7 -C 12 heterocyclylalkyl, substituted heterocyclylalkyl, C 7 -C 12 alkaryl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkenyl, phenyl , substituted phenyl, toluyl, xylenyl, biphenyl, C 2 -C 12 acoxyalkyl, C 2 -C 10 alkylsulfinyl, C 2 -C 10 alkylsulfonyl, (CH 2 ) m -O- (C 1 -C 7 alkyl), - ( CH 2 ) m —N (C 1 -C 7 alkyl) n , aryl, substituted aryl, substituted alkoxy, ft oralkyl, aryloxyalkyl, heterocyclyl, substituted heterocyclyl and nitroalkyl; where m and n are from 1 to 7. Preferred "inert substituents" are C 1 -C 7 alkyl, C 2 -C 7 alkenyl, C 2 -C 7 alkynyl, C 1 -C 7 alkoxy, C 7 -C 12 aralkyl, C 7 -C 12 alkaryl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkenyl, phenyl, substituted phenyl, (CH 2 ) m -O- (C 1 -C 7 alkyl), - (CH 2 ) m- N (C 1 -C 7 alkyl) n , aryl, substituted aryl, heterocyclyl and substituted heterocyclyl.
«Замещенная группа, замещенный радикал или скэффолд» означают, соответственно группу, радикал или скэффолд, у которых имеется заместитель, включая но не ограничивая: инертный заместитель, атом галогена, нитро группа, циано группа, сульфо группа, гидроксильная группа, амино группа, карбоксиалкильная группа, карбоксильная группа, карбамоильная группа. Например: замещенный алкил означает алкил, у которого один или несколько заместителей, например, гидроксиалкил или метилоксикарбонилалкил, амино-метоксикарбонил-метил, диметиламиноалкил, 2-гидрокси-2-метоксикарбонил-этил и др.; замещенная амино группа означает амино группу, у которой имеется один или два заместителя, например, ациламино группа, N,N-диалкиламино группа, N-ацил-N-арил-амино группа, ацетил-метоксикарбонилметил-амино группа и др.; замещенный фенил означает фенил, у которого имеется один или несколько заместителей, например 2-метоксикарбонилфенил, 4-амино-3-метоксикарбонилфенил, 3,4-диаминофенил и др."Substituted group, substituted radical or scaffold" means, respectively, a group, radical or scaffold that has a substituent, including but not limited to: inert substituent, halogen atom, nitro group, cyano group, sulfo group, hydroxyl group, amino group, carboxyalkyl group, carboxyl group, carbamoyl group. For example: substituted alkyl means alkyl with one or more substituents, for example, hydroxyalkyl or methyloxycarbonylalkyl, amino-methoxycarbonylmethyl, dimethylaminoalkyl, 2-hydroxy-2-methoxycarbonyl-ethyl, etc .; substituted amino group means an amino group which has one or two substituents, for example, an acylamino group, an N, N-dialkylamino group, an N-acyl-N-aryl-amino group, an acetyl-methoxycarbonylmethyl-amino group, etc .; substituted phenyl means phenyl which has one or more substituents, for example 2-methoxycarbonylphenyl, 4-amino-3-methoxycarbonylphenyl, 3,4-diaminophenyl, etc.
«Необязательно замещенная группа, необязательно замещенный радикал или скэффолд» означают, соответственно группу, радикал или скэффолд, включающие группы, радикалы или скэффолды с заместителями и без заместителей. Например, понятие необязательно замещенная аминогруппа включает: незамещенную аминогруппу и аминогруппы, содержащие любые, не противоречащие химии заместители, включая но не ограничивая ациламино группы, N,N-диалкиламино группы, N-ацил-N-арил-амино группы, ацил-метоксикарбонилметил-амино группы и др."Optionally substituted group, optionally substituted radical or scaffold" means, respectively, a group, radical or scaffold, including groups, radicals or scaffolds with and without substituents. For example, the concept of an optionally substituted amino group includes: an unsubstituted amino group and amino groups containing any substituents not contradicting the chemistry, including but not limited to acylamino groups, N, N-dialkylamino groups, N-acyl-N-aryl-amino groups, acyl-methoxycarbonylmethyl- amino groups, etc.
«Арил» означает один или более ароматических циклов, каждой из которых включает 5 или 6 атомов углерода. «Арил» может быть конденсированным полициклом, например, как нафталин, или неконденсированным, например как бифенил. «Замещенный арил» имеет один или несколько «не мешающих» заместителей.“Aryl” means one or more aromatic rings, each of which includes 5 or 6 carbon atoms. “Aryl” may be a condensed polycycle, for example, as naphthalene, or non-condensed, for example, as biphenyl. “Substituted aryl” has one or more “non-interfering” substituents.
«Галоген» означает атом фтора, хлора, брома или иода.“Halogen” means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
«Гетероцикл» означает один или несколько насыщенных, ненасыщенных или ароматических циклов с 5, 6 или 7 атомами, по крайней мере, один из которых является гетероатомом. Преимущественными гетероатомами являются азот, сера и кислород. «Гетероцикл» может быть конденсированным полициклом, например, как бензимидазол, хинолин, бензотиазол, бензоксазол, или неконденсированным, например, как бипиридил.“Heterocycle” means one or more saturated, unsaturated or aromatic rings with 5, 6 or 7 atoms, at least one of which is a heteroatom. Preferred heteroatoms are nitrogen, sulfur and oxygen. A “heterocycle” may be a condensed polycycle, for example, as benzimidazole, quinoline, benzothiazole, benzoxazole, or non-condensed, for example, as bipyridyl.
Целью настоящего изобретения является создание новой физиологически активной композиции в форме таблеток, гранул, капсул, суспензий, растворов, инъекций, биологически активных соединений или их смесей, помещенных в приемлемую упаковку, для использования в медицине и сельском хозяйстве.The aim of the present invention is to provide a new physiologically active composition in the form of tablets, granules, capsules, suspensions, solutions, injections, biologically active compounds or mixtures thereof, placed in an acceptable packaging, for use in medicine and agriculture.
Поставленная цель достигается новой физиологически активной композицией, действующей на никотиновые рецепторы, в форме таблеток, гранул, капсул, суспензий, растворов, инъекций, биологически активных соединений, помещенных в приемлемую упаковку, содержащей в качестве активной субстанции фармацевтически эффективное количество замещенного 1-оксо-1,2-дигидро[2,7]нафтиридина общей формулы 1 или его соли, N-оксида или гидрата:This goal is achieved by a new physiologically active composition acting on nicotinic receptors in the form of tablets, granules, capsules, suspensions, solutions, injections, biologically active compounds, placed in an acceptable package containing a pharmaceutically effective amount of substituted 1-oxo-1 as an active substance , 2-dihydro [2,7] naphthyridine of the general formula 1 or its salt, N-oxide or hydrate:
в которой: R1 и R4 имеют вышеуказанное значение, a R2 и R3 независимо друг от друга представляют атом водорода, нитрильную группу, формильную группу, инертный заместитель, необязательно замещенный C1-C5алкил, карбоксильную группу, необязательно замещенную C1-6алкилоксикарбонильную группу или необязательно замещенную карбамоильную группу.in which: R 1 and R 4 have the above meaning, and R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom, a nitrile group, a formyl group, an inert substituent, optionally substituted C 1 -C 5 alkyl, a carboxyl group, optionally substituted C A 1-6 alkyloxycarbonyl group or an optionally substituted carbamoyl group.
Целью настоящего изобретения является также создание способа получения новой физиологически активной композиции, действующей на никотиновые рецепторы.The aim of the present invention is also to provide a method for producing a new physiologically active composition that acts on nicotinic receptors.
Поставленная цель достигается смешиванием физиологически эффективного количества активной субстанции, с инертыми по отношению к субстанции наполнителями и/или разбавителями, с последующим таблетированием, гранулированием, капсулированием, суспендированием, растворением или разбавлением и помещением в пригодную упаковку, отличительная особенность которого состоит в использовании в качестве активной субстанции замещенного 1-оксо-1,2-дигидро[2,7]нафтиридина общей формулы 1, или его соли, N-оксида или гидрата, в которой: R1 и R4 имеют вышеуказанное значение, а R2 и R3 независимо друг от друга представляют атом водорода, нитрильную группу, формильную группу, инертный заместитель, необязательно замещенный C1-C5алкил, карбоксильную группу, необязательно замещенную С1-6алкилоксикарбонильную группу или необязательно замещенную карбамоильную группу.This goal is achieved by mixing a physiologically effective amount of the active substance, with excipients and / or diluents inert with respect to the substance, followed by tableting, granulation, encapsulation, suspension, dissolution or dilution and placing in a suitable package, the distinctive feature of which is to use it as an active Substances of substituted 1-oxo-1,2-dihydro [2,7] naphthyridine of general formula 1, or a salt, N-oxide or hydrate thereof, in which: R 1 and R 4 have the above the specified value, and R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom, a nitrile group, a formyl group, an inert substituent, an optionally substituted C 1 -C 5 alkyl, a carboxyl group, an optionally substituted C 1-6 alkyloxycarbonyl group or an optionally substituted carbamoyl a group.
Целью настоящего изобретения также является способ лечения и предупреждения развития различных заболеваний теплокровных животных и людей.The aim of the present invention is also a method of treating and preventing the development of various diseases of warm-blooded animals and humans.
Поставленная цель достигается применением новой физиологически активной композиции, содержащей замещенный 1-оксо-1,2-дигидро[2,7]нафтиридин общей формулы 1 или его соль, N-оксид или гидрат, в которой: R1 и R4 имеют вышеуказанное значение, а R2 и R3 независимо друг от друга представляют атом водорода, нитрильную группу, формильную группу, инертный заместитель, необязательно замещенный C1-С5алкил, карбоксильную группу, необязательно замещенную С1-6алкилоксикарбонильную группу или необязательно замещенную карбамоильную группу.This goal is achieved by the use of a new physiologically active composition containing substituted 1-oxo-1,2-dihydro [2,7] naphthyridine of general formula 1 or a salt thereof, N-oxide or hydrate in which: R 1 and R 4 have the above meaning and R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom, a nitrile group, a formyl group, an inert substituent, an optionally substituted C 1 -C 5 alkyl, a carboxyl group, an optionally substituted C 1-6 alkyloxycarbonyl group or an optionally substituted carbamoyl group.
Целью настоящего изобретения является также применение физиологически активных веществ для получения физиологически активной композиции, а также в качестве лигандов никотиновых рецепторов для экспериментального исследования физиологических процессов в качестве «фармакологических инструментов».The aim of the present invention is the use of physiologically active substances to obtain a physiologically active composition, as well as ligands of nicotinic receptors for the experimental study of physiological processes as "pharmacological tools".
Поставленная цель достигается применением физиологически активных 1-оксо-1,2-дигидро[2,7]нафтиридинов общей формулы 1 или их солей, N-оксидов, или гидратов, в которой: R1 и R4 имеют вышеуказанное значение, а R2 и R3 независимо друг от друга представляют атом водорода, нитрильную группу, формильную группу, инертный заместитель, необязательно замещенный C1-C5алкил, карбоксильную группу, необязательно замещенную C1-6алкилоксикарбонильную группу или необязательно замещенную карбамоильную группу, для получения физиологически активной композиции, а также в качестве лигандов никотиновых рецепторов для экспериментального исследования физиологических процессов в качестве «фармакологических инструментов».This goal is achieved by the use of physiologically active 1-oxo-1,2-dihydro [2,7] naphthyridines of the general formula 1 or their salts, N-oxides, or hydrates, in which: R 1 and R 4 have the above meaning, and R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom, a nitrile group, a formyl group, an inert substituent, an optionally substituted C 1 -C 5 alkyl, a carboxyl group, an optionally substituted C 1-6 alkyloxycarbonyl group or an optionally substituted carbamoyl group, to obtain a physiologically active composition as well as for the experimental study of the physiological processes of the ligands of nicotinic receptors as "pharmacological tools".
Целью настоящего изобретения являются также новые замещенные 1-оксо-1,2-дигидро [2,7] нафтиридины.The aim of the present invention are also new substituted 1-oxo-1,2-dihydro [2,7] naphthyridines.
Поставленная цель достигается замещенными 1-оксо-1,2дигидро[2,7]нафтиридинами общей формулы 1, в которой: R1 и R4 имеют вышеуказанное значение, а R2 и R3 независимо друг от друга представляют карбоксильную группу, необязательно замещенную С1-6алкилоксикарбонильную группу или необязательно замещенную карбамоильную группу.This goal is achieved by substituted 1-oxo-1,2-dihydro [2,7] naphthyridines of the general formula 1, in which: R 1 and R 4 have the above meaning, and R 2 and R 3 independently represent a carboxyl group, optionally substituted With A 1-6 alkyloxycarbonyl group or an optionally substituted carbamoyl group.
Целью настоящего изобретения являются также способ получения замещенных 1-оксо-1,2-дигидро[2,7]нафтиридинов общей формулы 1, в которой: R1 и R4 имеют вышеуказанное значение, а R2 и R3 независимо друг от друга представляют карбоксильную группу, необязательно замещенную C1-6алкилоксикарбонильную группу или необязательно замещенную карбамоильную группу.The aim of the present invention is also a method for producing substituted 1-oxo-1,2-dihydro [2,7] naphthyridines of the general formula 1, in which: R 1 and R 4 have the above meaning, and R 2 and R 3 independently represent a carboxyl group, an optionally substituted C 1-6 alkyloxycarbonyl group, or an optionally substituted carbamoyl group.
Поставленная цель достигается окислением 1,2-дигидро[2,7]нафтиридинов общей формулы 2 по схеме:This goal is achieved by oxidation of 1,2-dihydro [2,7] naphthyridines of the general formula 2 according to the scheme:
где: R1 и R4 имеют вышеуказанное значение, а R2 и R3 независимо друг от друга представляют карбоксильную группу, необязательно замещенную С1-6алкилоксикарбонильную группу или необязательно замещенную карбамоильную группу.where: R 1 and R 4 have the above meaning, and R 2 and R 3 independently represent a carboxy group, an optionally substituted C 1-6 alkyloxycarbonyl group, or an optionally substituted carbamoyl group.
Исходные 1,2-дигидро[2,7]нафтиридинов общей формулы 2 получают, например, в результате реакции 3-аминометилпиридинов 3 с ацетиленами 4 [Иващенко А.В., Введенский В.Ю., Иванов Ю.В., Хват А.В., Ткаченко С.Е., Окунь И.М. Заявка на патент России, 2003, 2003127780(029855)].The starting 1,2-dihydro [2,7] naphthyridines of general formula 2 are obtained, for example, by the reaction of 3-aminomethylpyridines 3 with 4 acetylenes [Ivashchenko A.V., Vvedensky V.Yu., Ivanov Yu.V., Khvat A .V., Tkachenko S.E., Okun I.M. Application for a patent of Russia, 2003, 2003127780 (029855)].
Ниже изобретение описывается с помощью примеров, которые иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.The invention is described below using examples that illustrate but do not limit the invention.
Все растворители и реагенты были получены из коммерческих источников, таких как Акрос (Acros) (Бельгия), Сигма-Олдрич (Sigma-Aldrich) (США), Ланкастер (Lancaster) (Англия) и КемДив (ChemDiv) (США). 1Н и 13С ЯМР спектры были получены на спектрометрах фирмы Вариан (Varian) Gemini-300 (300 MHz) в CDCl3, химические сдвиги проведены в шкале δ (м.д.). Внутренний стандарт тераметилсилан.All solvents and reagents were obtained from commercial sources, such as Acros (Acros) (Belgium), Sigma-Aldrich (Sigma-Aldrich) (USA), Lancaster (Lancaster) (England) and KemDiv (ChemDiv) (USA). 1 H and 13 C NMR spectra were obtained on Varian Gemini-300 (300 MHz) spectrometers in CDCl 3 , chemical shifts were carried out on a scale of δ (ppm). Internal standard teramethylsilane.
Содержание основного вещества контролировали с помощью HPLC на приборе Шимадзу (Shimadzu) 10-AV (колонка Luna-C18, Phenomenex, 25 см×4.6 мм, UV детектирование при 215 и 254 нм) и LC-MS на приборе Applied Biosystems (Shimadzu 10-AV LC, Gilson-215 автоматическая подача образца, масс-спектрометр API 150EX, детекторы UV (215 и 254 нм) и ELS, колонка Luna-C18, Phenomenex, 5 см×2 мм).The main substance content was monitored using HPLC on a Shimadzu 10-AV instrument (Luna-C18 column, Phenomenex, 25 cm × 4.6 mm, UV detection at 215 and 254 nm) and LC-MS on an Applied Biosystems instrument (Shimadzu 10- AV LC, Gilson-215 automatic sample feeding, API 150EX mass spectrometer, UV (215 and 254 nm) and ELS detectors, Luna-C18 column, Phenomenex, 5 cm × 2 mm).
Аналитическую ТСХ проводили на силикагеле на алюминиевых пластинках Silufol UV254 (5 см×15 см) (Kavalier, Czech Republic) или на стеклянных пластинках с 0.25-мм слоем силикагеля 60 F254 (Merck, Germany). Визуализация осуществлялась с помощью УФ света на длине волны 254 нм. Для хроматографической очистки использовали силикагель 5-40 μm (Chemapol, Czech Republic) и 63 μm (ЕМ Science, USA). В соответствии с данными LC/MS все синтезированные соединения имели содержание основного вещества выше 95%.Analytical TLC was performed on silica gel on Silufol UV 254 aluminum plates (5 cm × 15 cm) (Kavalier, Czech Republic) or on glass plates with a 0.25 mm layer of silica gel 60 F 254 (Merck, Germany). Visualization was carried out using UV light at a wavelength of 254 nm. Silica gel 5-40 μm (Chemapol, Czech Republic) and 63 μm (EM Science, USA) were used for chromatographic purification. According to the LC / MS data, all synthesized compounds had a basic substance content above 95%.
Биологическая активность синтезированных соединений и возможность использования их в качестве лигандов никотиновых рецепторов для экспериментального исследования физиологических процессов в качестве «фармакологических инструментов» определялась на клетках рабдомиосаркомы и феохромоцитомы, в которых никотиновый рецептор контролирует натриевую проницаемость и, как результат, клеточный трансмембранный электрический потенциал. Последний измерялся с помощью пары анионных флуоресцентных зондов (DiBAC4(5) и DiBAC4(3)) по изменению ФРЕТ при клеточной деполяризации, как описано в [Okun, I., Okun, A., Kaler, G. Pat. US 6287758, 2001]. Измерения ФРЕТ производились с помощью флуоресцентного параллельного считывателя VICTOR2V (PerkinElmer, USA) путем возбуждения флуоресцентного донора (DiBAC4(3)) светом с длиной волны 485 nm и измерения интенсивности флуоресценции акцептора (DiBAC4(5)) при длине волны 615 nm. При деполяризации клеточной мембраны в результате активации никотинового рецептора, эффективность ФРЕТ возрастает, что проявляется в увеличении интенсивности флуоресценции акцептора.The biological activity of the synthesized compounds and the possibility of using them as nicotine receptor ligands for experimental studies of physiological processes as “pharmacological tools” was determined on rhabdomyosarcoma and pheochromocytoma cells, in which the nicotinic receptor controls sodium permeability and, as a result, cellular transmembrane electric potential. The latter was measured using a pair of anionic fluorescence probes (DiBAC 4 (5) and DiBAC 4 (3)) by changing the FRT during cell depolarization, as described in [Okun, I., Okun, A., Kaler, G. Pat. US 6,287,758, 2001]. The FRET measurements were performed using a VICTOR 2 V fluorescence parallel reader (PerkinElmer, USA) by excitation of a fluorescent donor (DiBAC 4 (3)) with light at a wavelength of 485 nm and measurement of the acceptor fluorescence intensity (DiBAC 4 (5)) at a wavelength of 615 nm . With depolarization of the cell membrane as a result of activation of the nicotine receptor, the efficiency of the FRET increases, which is manifested in an increase in the acceptor fluorescence intensity.
Пример 1. Общий способ получения 1-оксо-1,2-дигидро[2,7]нафтаридинов общей формулы 1. К суспензии 300 мг KMnO4 в 20 мл CH2Cl2 добавляли 3-4 капли 10% раствора 18-краун-6 в СН2Cl2 и раствор 0.2 ммоль 1,2-дигидро[2,7]нафтиридина 2 в 3 мл CH2Cl2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, профильтровывали через селит, фильтровали, упаривали фидьтрат на роторном испарителе, остаток подвергали флэш-хроматографии (этилацетат). Получали 1-оксо-1,2-дигидро[2,7]нафтаридины 1 с выходом (85-95%), в том числе диэтил 2-(3-фторобензил)-1-оксо-1,2-дигидро[2,7]нафтиридин-3,4-дикарбоксилат 1(1): выход 89%, LC-MS m/z 399 (М+Н); ЯМР-1Н (CDCl3, TMS): s 9.67 (1H), d 8.86 (1H), d 8.18 (1H), m 7.26-7.32 (1H), m 6.92-7.04 (3H), s 5.37 (2H), q 4.40 (2H), q 4.22 (2H), t 1.41 (3H), t 1.14 (3Н), 2-(3-фторобензил)-1-оксо-1,2-дигидро[2,7]нафтиридин-3,4-дикарбоксилат 1(2): выход 92%: LC-MS m/z 399 (М+Н); ЯМР-1Н (CDCl3, TMS): s 9.68 (1H), d 8.86 (1H), d 8.18 (1H), m 7.22-7.30 (1H), m 7.02-7.12 (3H), s 5.45 (2H), q 4.39 (2H), q 4.23 (2H), 11.39 (3H), t1.14 (3Н).Example 1. General method for producing 1-oxo-1,2-dihydro [2,7] naphtharidines of general formula 1. To a suspension of 300 mg of KMnO 4 in 20 ml of CH 2 Cl 2 was added 3-4 drops of a 10% solution of 18-crown 6 in CH 2 Cl 2 and a solution of 0.2 mmol of 1,2-dihydro [2,7] naphthyridine 2 in 3 ml of CH 2 Cl 2 . The mixture was stirred for 2 hours, filtered through celite, filtered, the filtrate was evaporated on a rotary evaporator, and the residue was flash chromatographed (ethyl acetate). Received 1-oxo-1,2-dihydro [2,7] naphtharidines 1 with a yield (85-95%), including diethyl 2- (3-fluorobenzyl) -1-oxo-1,2-dihydro [2, 7] naphthyridine-3,4-dicarboxylate 1 (1): yield 89%, LC-MS m / z 399 (M + H); NMR 1 H (CDCl 3 , TMS): s 9.67 (1H), d 8.86 (1H), d 8.18 (1H), m 7.26-7.32 (1H), m 6.92-7.04 (3H), s 5.37 (2H) , q 4.40 (2H), q 4.22 (2H), t 1.41 (3H), t 1.14 (3H), 2- (3-fluorobenzyl) -1-oxo-1,2-dihydro [2,7] naphthyridine-3 4-dicarboxylate 1 (2): yield 92%: LC-MS m / z 399 (M + H); NMR - 1 H (CDCl 3 , TMS): s 9.68 (1H), d 8.86 (1H), d 8.18 (1H), m 7.22-7.30 (1H), m 7.02-7.12 (3H), s 5.45 (2H) q 4.39 (2H); q 4.23 (2H); 11.39 (3H); t1.14 (3H).
Пример 2. Общий способ получения 1-оксо-1,2-дигидро[2,7]нафтаридинов общей формулы 1. К раствору 0.5 ммоль 1,2-дигидро[2,7] нафтаридина общей формулы 2 в 4 мл безводного этанола 2 г силикагеля и высушивали на роторном испарителе. Полученную сыпучую массу распределяли тонким слоем в чашке Петри, облучали УФ лампой в течение 12-36 ч в контакте с кислородом воздуха, вносили в стартовую зону заполненной силикагелем хроматографической колонки и элюировали смесью CHCl3/МеОН/Et3N=100:6:1. После отгонки растворителя из элюэнта получали 1-оксо-1,2-дигидро[2,7]нафтаридины 1 с выходом 60-80%, в том числе: диэтил 2-бензил-1-оксо-1,2-дигидро[2,7]нафтаридин-3,4-дикарбоксилата 1(3), выход 62%, желтые кристаллы, 1Н ЯМР, δ, м.д. (CHCl3): 9.67(s, 1H), 8.84(d, J=5.8 Hz, 1H), 8.17(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.27-7.35(m, 3H), 7.19-7.24(m, 2H), 5.4 (s, 2H), 4.39(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.39(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.08(t, J=7.1 Hz, 3Н); 13С ЯМР, δ, м.д. (CHCl3): 164.1, 162.3, 161.0, 152.1, 151.8, 139.0, 135.4, 129.2, 128.6, 127.9, 127.2, 119.7, 118.4, 106.7, 63.0, 62.1, 48.8, 14.1, 13.3; LC-MS, время удержания 3.87 мин, m/z 381(M+1); 2-(4-фторбензил)-1,2-дигидро[2,7]нафтиридин-3,4-дикарбоксилат 1(4), выход 61%, желтые кристаллы, 1Н ЯМР, δ, м.д. (CDCl3): 9.64(s, 1H), 8.82(d, J=5.6 Hz, 1H), 8.15(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.20-7.25(m, 2H), 6.95-7.00(m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.37(q, J=7.0 Hz, 2H), 4.22(q, J=7.1 Hz, 2H), 1.39(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.15(t, J=7.1 Hz, 3Н); 13С ЯМР, δ, м.д. (CDCl3): 164.1, 163.6, 162.4, 161.1, 161.0, 152.2, 151.8, 144.2, 139.0, 131.2, 131.1, 129.4, 129.3, 119.7, 118.4, 115.7, 115.5, 106.8, 63.1, 62.2, 48.4, 14.1, 13.4; LC-MS, время удерживания 4.00 мин, m/z 399(M+1).Example 2. General method for producing 1-oxo-1,2-dihydro [2,7] naphtharidines of general formula 1. To a solution of 0.5 mmol of 1,2-dihydro [2,7] naphtharidines of general formula 2 in 4 ml of anhydrous ethanol 2 g silica gel and dried on a rotary evaporator. The resulting loose mass was distributed in a thin layer in a Petri dish, irradiated with a UV lamp for 12-36 hours in contact with atmospheric oxygen, introduced into the start zone of a chromatographic column filled with silica gel, and eluted with a mixture of CHCl 3 / MeOH / Et 3 N = 100: 6: 1 . After distilling off the solvent from the eluent, 1-oxo-1,2-dihydro [2,7] naphtharidines 1 was obtained with a yield of 60-80%, including diethyl 2-benzyl-1-oxo-1,2-dihydro [2, 7] naphtharidine-3,4-dicarboxylate 1 (3), yield 62%, yellow crystals, 1 H NMR, δ, ppm. (CHCl 3 ): 9.67 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 3H), 7.19-7.24 (m , 2H), 5.4 (s, 2H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 (t , J = 7.1 Hz, 3H); 13 C NMR, δ, ppm (CHCl 3 ): 164.1, 162.3, 161.0, 152.1, 151.8, 139.0, 135.4, 129.2, 128.6, 127.9, 127.2, 119.7, 118.4, 106.7, 63.0, 62.1, 48.8, 14.1, 13.3; LC-MS, retention time 3.87 min, m / z 381 (M + 1); 2- (4-fluorobenzyl) -1,2-dihydro [2,7] naphthyridine-3,4-dicarboxylate 1 (4), 61% yield, yellow crystals, 1 H NMR, δ, ppm (CDCl 3 ): 9.64 (s, 1H), 8.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 6.95-7.00 (m , 2H), 5.32 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.15 (t , J = 7.1 Hz, 3H); 13 C NMR, δ, ppm (CDCl 3 ): 164.1, 163.6, 162.4, 161.1, 161.0, 152.2, 151.8, 144.2, 139.0, 131.2, 131.1, 129.4, 129.3, 119.7, 118.4, 115.7, 115.5, 106.8, 63.1, 62.2, 48.4, 14.1, 13.4 ; LC-MS, retention time 4.00 min, m / z 399 (M + 1).
Аналогично примеру 1 получают другие 1-оксо-1,2-дигидро[2,7] нафтаридинов общей формулы 1:Analogously to example 1 receive other 1-oxo-1,2-dihydro [2,7] naphtharidines of General formula 1:
1-оксо-1,2-дигидро[2,7]нафтиридин-3,4-дикарбоксилат,1-oxo-1,2-dihydro [2,7] naphthyridine-3,4-dicarboxylate,
2-метил-1-оксо-1,2-дигидро[2,7]нафтиридин-3,4-дикарбоксилат,2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro [2,7] naphthyridine-3,4-dicarboxylate,
6-трифторметил-1-оксо-1,2-дигидро[2,7]нафтиридин-3,4-дикарбоксилат,6-trifluoromethyl-1-oxo-1,2-dihydro [2,7] naphthyridine-3,4-dicarboxylate,
2-(2-цианоэтил)-1-оксо-1,2-дигидро[2,7]нафтиридин-3,4-дикарбоксилат,2- (2-cyanoethyl) -1-oxo-1,2-dihydro [2,7] naphthyridine-3,4-dicarboxylate,
2-(4-карбокси-циклогексилметил)-1-оксо-1,2-дигидро[2,7]нафтиридин-3,4-дикарбоксилат,2- (4-carboxy-cyclohexylmethyl) -1-oxo-1,2-dihydro [2,7] naphthyridine-3,4-dicarboxylate,
2-(3-пиридил)-1-оксо-1,2-дигидро[2,7]нафтиридин-3,4-дикарбоксилат,2- (3-pyridyl) -1-oxo-1,2-dihydro [2,7] naphthyridine-3,4-dicarboxylate,
2-(3-фурил)-1-оксо-1,2-дигидро[2,7]нафтиридин-3,4-дикарбоксилат.2- (3-furyl) -1-oxo-1,2-dihydro [2,7] naphthyridine-3,4-dicarboxylate.
Пример 3. Биологическая активность 1-оксо-1,2-дигидро[2,7] нафтаридинов общей формулы 1 и использование их в качестве лигандов никотиновых рецепторов для экспериментального исследования физиологических процессов в качестве «фармакологических инструментов». Фокусиророванную библиотеку составляли из 35 соединений, в том числе 1-оксо-1,2-дигидро[2,7]нафтаридины общей формулы 1, подвергли испытанию на способность активировать никотиновый рецептор на клетках рабдомиосаркомы и феохромоцитомы. В качестве стандарта использовали грамицидин. Клетки рабдомиосаркомы выращивались в среде Дулбеко при 37°С во влажной атмосфере с содержанием СО2 5% до примерно 100% конфлуентности в лунках 96-луночных тарелок. Среда удалялась из лунок и замещалась свежей средой (250 μL), содержащей смесь красителей в соотношении 1:1 в конечной концентрации 1 мкМ по каждому красителю. Клетки инкубировались в течение 30 минут для того, чтобы концентрации красителей уравновесились между внутри- и внеклеточной средами в соответствии с клеточным трансмембранным потенциалом. После 30-минутного уравновешивания красителей производилось первое измерение флуоресценции клеток в состоянии покоя (Iо), после чего изучаемые соединения общей формулы (1) или (2), растворенные в диметилсульфоксиде, добавлялись в каждую лунку. Концентрация доводилась до 30 μМ и измерялась флуоресценция при нулевом времени (°Ii). Клетки выдерживались 10 минут вместе с соединениями общей формулы (1) или (2), после чего производилось повторное измерение флуоресценции (10Ii). Прирост интенсивности (ΔIi=10Ii-0Ii) характеризовал деполяризацию клеток, которая выражалась в процентах относительно деполяризации, вызванной грамицидином Д (ΔIГрД=10IГрД-0IГрД): ΔIi/ΔIГрДх100%. Эффект каждого соединения измерялся в четырех повторах и достоверность эффекта оценивалась по коэффициенту Стьюдента с доверительным интервалом 95%. Ниже представлены результаты скрининга некоторых 1-оксо-1,2-дигидро[2,7]нафтаридинов общей формулы 1 на билологическую активность на никотиновый рецептор.Example 3. The biological activity of 1-oxo-1,2-dihydro [2,7] naphtharidines of the general formula 1 and their use as nicotinic receptor ligands for experimental studies of physiological processes as “pharmacological tools”. The focused library was made up of 35 compounds, including 1-oxo-1,2-dihydro [2,7] naphtharidines of general formula 1, and tested for the ability to activate the nicotinic receptor on rhabdomyosarcoma and pheochromocytoma cells. Gramicidin was used as a standard. Rhabdomyosarcoma cells were grown in Dulbecco medium at 37 ° C in a humid atmosphere with a CO 2 content of 5% to about 100% confluency in the wells of 96-well plates. The medium was removed from the wells and replaced with fresh medium (250 μL) containing a mixture of dyes in a 1: 1 ratio at a final concentration of 1 μM for each dye. Cells were incubated for 30 minutes so that dye concentrations were balanced between the intracellular and extracellular media in accordance with the cellular transmembrane potential. After balancing the dyes for 30 minutes, the first measurement of the cell fluorescence at rest (I o ) was carried out, after which the studied compounds of general formula (1) or (2) dissolved in dimethyl sulfoxide were added to each well. The concentration was adjusted to 30 μM and fluorescence was measured at zero time (° I i ). Cells were incubated for 10 minutes along with compounds of the general formula (1) or (2), after which a fluorescence ( 10 I i ) measurement was repeated. The increase in intensity ( Δ I i = 10 I i - 0 I i ) characterized the depolarization of cells, which was expressed as a percentage relative to depolarization caused by gramicidin D ( Δ I GrD = 10 I GrD - 0 I GrD ): Δ I i / Δ I GrD x100%. The effect of each compound was measured in four repetitions and the reliability of the effect was evaluated by the Student coefficient with a confidence interval of 95%. Below are the results of screening some 1-oxo-1,2-dihydro [2,7] naphtharidines of general formula 1 for bilological activity on a nicotinic receptor.
Как видно из представленных в таблице результатов, соединения 1(1) и 1(4) (табл.2) достоверно изменяют интенсивность флуорисценции зондов, чувствительных к мембрамному потенциалу, что убедительно свидетельствует о модуляции ими активности никотинового рецептора.As can be seen from the results presented in the table, compounds 1 (1) and 1 (4) (Table 2) significantly change the fluorescence intensity of probes sensitive to the membrane potential, which convincingly indicates that they modulate the activity of the nicotinic receptor.
Пример 3. Пример, иллюстрирующий приготовление таблеток, содержащих 50 мг активного ингредиента. Смешивают 800 мг крахмала, 800 мг измельченной лактозы, 200 мг талька и 500 мг соединения 1(4) и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в таблетки подходящей формы весом 280 мг каждая.Example 3. An example illustrating the preparation of tablets containing 50 mg of the active ingredient. 800 mg of starch, 800 mg of crushed lactose, 200 mg of talc and 500 mg of compound 1 (4) are mixed and pressed into a block. The resulting bar is crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules with a size of 14-16 mesh. The granules obtained are tabletted into tablets of a suitable form, each weighing 280 mg.
Пример 4. Капсулы, содержащие 200 мг диэтил соединения 1(4), согласно изобретению могут быть получены тщательным смешиванием соединения 1(4) с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкоообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.Example 4. Capsules containing 200 mg of diethyl compound 1 (4), according to the invention can be obtained by thoroughly mixing compound 1 (4) with lactose powder in a ratio of 2: 1. The resulting powdery mixture is packaged in 300 mg in a suitable size gelatin capsule.
Пример 5. Инъекционные композиции для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций могут быть приготовлены смешиванием 500 мг активного ингредиента с подходящей растворимостью, например, гидрохлорида соединения 1(4) с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают и стерилизуют в автоклаве.Example 5. Injectable compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection can be prepared by mixing 500 mg of the active ingredient with suitable solubility, for example, the hydrochloride of compound 1 (4) with 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of injection water. The resulting solution is filtered and placed in 1 ml ampoules, which are sealed and sterilized in an autoclave.
Claims (6)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2004121472/04A RU2267491C1 (en) | 2004-07-14 | 2004-07-14 | Physiologically active composition, substituted 1-oxo-1,2-dihydro[2,7]naphthyridines, method for their preparing, using and set |
| PCT/RU2004/000350 WO2005026166A1 (en) | 2003-09-16 | 2004-09-09 | Physiologically active composition, pharmaceutical composition, substituted 1,2-dihydro[2,7] naphthyridines, method for the production and use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2004121472/04A RU2267491C1 (en) | 2004-07-14 | 2004-07-14 | Physiologically active composition, substituted 1-oxo-1,2-dihydro[2,7]naphthyridines, method for their preparing, using and set |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2267491C1 true RU2267491C1 (en) | 2006-01-10 |
Family
ID=35872535
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004121472/04A RU2267491C1 (en) | 2003-09-16 | 2004-07-14 | Physiologically active composition, substituted 1-oxo-1,2-dihydro[2,7]naphthyridines, method for their preparing, using and set |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2267491C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2496501C2 (en) * | 2008-06-02 | 2013-10-27 | Интервет Интернэшнл Б.В. | Compositions containing antibiotic and corticosteroid |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2109014C1 (en) * | 1991-10-10 | 1998-04-20 | Лаборатуар Роже Беллон | Fluoroquinoline-3-carboxylic acid derivatives and method for their production |
| JP2002348289A (en) * | 2001-03-19 | 2002-12-04 | Takeda Chem Ind Ltd | Tricyclic heterocyclic compound, producing method of the same, and its use |
-
2004
- 2004-07-14 RU RU2004121472/04A patent/RU2267491C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2109014C1 (en) * | 1991-10-10 | 1998-04-20 | Лаборатуар Роже Беллон | Fluoroquinoline-3-carboxylic acid derivatives and method for their production |
| JP2002348289A (en) * | 2001-03-19 | 2002-12-04 | Takeda Chem Ind Ltd | Tricyclic heterocyclic compound, producing method of the same, and its use |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| GANDULY A.K. et al. Synthesis of heterocyclic compounds using radical reactions. Tetrahedron Letters. (English). 2002, 43(38)6865-6868. * |
| TROMMER WOLFGANG et al. " Simple synthesis of 1-hydroxy-3-naphthyridinecarboxylic acid. "Tetrahedron Letters" (German), 1973, (17), 1447-8; СА 79:66219. * |
| И.С.ЧЕКМАН, И.Ф.ПОЛЯКОВА. Общая рецептура. - Киев: Головное издательство издательского объединения «Вища школа», 1985 г, с.4, 5 и с.30-34, 16-18. US 3963736 A (Sumitomo Chemical Company Limited), 15.06.1976. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2496501C2 (en) * | 2008-06-02 | 2013-10-27 | Интервет Интернэшнл Б.В. | Compositions containing antibiotic and corticosteroid |
| US10045940B2 (en) | 2008-06-02 | 2018-08-14 | Intervet Inc. | Composition comprising an antibiotic and a corticosteroid |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107382879B (en) | Pyrimidine compound, EGFR inhibitor and application thereof | |
| Pretorius et al. | Synthesis, characterization and antimalarial activity of quinoline–pyrimidine hybrids | |
| CN115677661B (en) | Heterocyclic thioether compounds and their uses and pharmaceutical compositions | |
| EP3283486B1 (en) | Maleate salts of a b-raf kinase inhibitor, crystalline forms, methods of preparation, and uses therefore | |
| ES2446324T3 (en) | Polycyclic carbamoylpyridone derivatives that have HIV integrase inhibitory activity | |
| KR102359993B1 (en) | Pyrimido [5,4-b] indolizine or pyrimido [5,4-b] pyrrolizine compound, preparation method and use thereof | |
| WO2024087977A1 (en) | Phenylurea compound, and preparation method therefor, use thereof and pharmaceutical composition thereof | |
| Murphy et al. | Synthesis, photophysical and cytotoxicity evaluations of DNA targeting agents based on 3-amino-1, 8-naphthalimide derived Tröger's bases | |
| Chen et al. | Synthesis and biological evaluation of 1, 9-disubstituted β-carbolines as potent DNA intercalating and cytotoxic agents | |
| CN103923085B (en) | Pyridine-heterocyclic compound with activity of hedgehog path antagonist and application thereof | |
| WO2018237007A1 (en) | INHIBITORS OF PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE AND HISTONE DEACETYLASE FOR THE TREATMENT OF CANCER | |
| CN107188813B (en) | Phenethanolamine derivative and its preparation method and application | |
| US10301271B2 (en) | Crystalline forms of tyrosine kinase inhibitors and their salts | |
| Wang et al. | Design, synthesis and antimycobacterial activity of less lipophilic Q203 derivatives containing alkaline fused ring moieties | |
| CN112479988B (en) | Substituted biphenyl compound, preparation method, application and pharmaceutical composition thereof | |
| RU2267491C1 (en) | Physiologically active composition, substituted 1-oxo-1,2-dihydro[2,7]naphthyridines, method for their preparing, using and set | |
| Lee et al. | Pyridoxine-derived bicyclic amido-, ureido-, and carbamato-pyridinols: synthesis and antiangiogenic activities | |
| CN114920703B (en) | Quinazoline derivative and preparation method and application thereof | |
| RU2261246C1 (en) | Substituted 7-sulfonyl-benzo[b][1,4]diazepines (variants), methods for their preparing (variants), focused library and pharmaceutical composition | |
| Pitta et al. | Differential characterization using readily accessible NMR experiments of novel N-and O-alkylated quinolin-4-ol, 1, 5-naphthyridin-4-ol and quinazolin-4-ol derivatives with antimycobacterial activity | |
| RU2263666C1 (en) | Heterocyclylsulfinic acids and their derivatives, focused library and pharmaceutical composition | |
| RU2243218C1 (en) | Substituted 1,2-dihydro[2,7]naphthiridines, pharmaceutical composition, method for its preparing and applying | |
| CN110028508A (en) | A kind of antitumor diazo bicyclic class apoptosis protein inhibitor | |
| RU2263667C1 (en) | Heterocyclic compounds comprising 2-aminopyridine-3-sulfomic fragment, methods for their preparing (variants), focused library and pharmaceutical composition | |
| RU2228930C1 (en) | Substituted 3-pyridylmethylamines and focused library |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20070715 |