RU2266909C2 - Водорастворимые азольные соединения и способ их получения - Google Patents
Водорастворимые азольные соединения и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2266909C2 RU2266909C2 RU2002118606/04A RU2002118606A RU2266909C2 RU 2266909 C2 RU2266909 C2 RU 2266909C2 RU 2002118606/04 A RU2002118606/04 A RU 2002118606/04A RU 2002118606 A RU2002118606 A RU 2002118606A RU 2266909 C2 RU2266909 C2 RU 2266909C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- represents hydrogen
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- -1 azole compound Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims description 13
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 12
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- SYTNEMZCCLUTNX-NPMXOYFQSA-N BMS 379224 Chemical compound C=1SC([C@H](C)[C@@](CN2N=CN=C2)(OCOP(O)(O)=O)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=1C1=CC=C(C#N)C=C1 SYTNEMZCCLUTNX-NPMXOYFQSA-N 0.000 claims description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 6
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- 125000003198 secondary alcohol group Chemical group 0.000 claims description 5
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XYUHPPVEDOOPDE-ZIAGYGMSSA-N (2R,5R)-2,5-diamino-2,5-bis(4-aminobutyl)hexanedioic acid Chemical class NCCCC[C@@](N)(CC[C@](N)(CCCCN)C(O)=O)C(O)=O XYUHPPVEDOOPDE-ZIAGYGMSSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 3
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 13
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 5
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 5
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 125000001650 tertiary alcohol group Chemical group 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphate Chemical compound CCCCOP(=O)(OCCCC)OCCCC STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 4
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 4
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 3
- 0 CC(C)(C)C(*)CN(C1=O)N=CN1c(cc1)ccc1N(CC1)CCN1c(cc1)ccc1OCC1OC(C[n]2ncnc2)(c(ccc(F)c2)c2F)OC1 Chemical compound CC(C)(C)C(*)CN(C1=O)N=CN1c(cc1)ccc1N(CC1)CCN1c(cc1)ccc1OCC1OC(C[n]2ncnc2)(c(ccc(F)c2)c2F)OC1 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 2
- LQKUPAAQJLGEHR-UHFFFAOYSA-N CCCCC(Cl)OP(O)(O)=O Chemical compound CCCCC(Cl)OP(O)(O)=O LQKUPAAQJLGEHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 2
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 2
- OKIIEJOIXGHUKX-UHFFFAOYSA-L cadmium iodide Chemical compound [Cd+2].[I-].[I-] OKIIEJOIXGHUKX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXBZNMSPFZDRFZ-UHFFFAOYSA-M methanol;tetrabutylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].OC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC YXBZNMSPFZDRFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- OPAHEYNNJWPQPX-RCDICMHDSA-N ravuconazole Chemical compound C=1SC([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=1C1=CC=C(C#N)C=C1 OPAHEYNNJWPQPX-RCDICMHDSA-N 0.000 description 2
- WFUBYPSJBBQSOU-UHFFFAOYSA-M rubidium iodide Chemical compound [Rb+].[I-] WFUBYPSJBBQSOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical group NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBXHODUSGZQXOP-TZLNUOMYSA-N CCC[C@@H]([C@H](C)OC(CN)=O)N(C1=O)N=CN1c(cc1)ccc1N(CC1)CCN1c(cc1)ccc1OC[C@@H](C1)CO[C@@]1(C[n]1ncnc1)c(ccc(F)c1)c1F Chemical compound CCC[C@@H]([C@H](C)OC(CN)=O)N(C1=O)N=CN1c(cc1)ccc1N(CC1)CCN1c(cc1)ccc1OC[C@@H](C1)CO[C@@]1(C[n]1ncnc1)c(ccc(F)c1)c1F NBXHODUSGZQXOP-TZLNUOMYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNMYWSMUMWPJLR-UHFFFAOYSA-L Calcium iodide Chemical compound [Ca+2].[I-].[I-] UNMYWSMUMWPJLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- ZIOVBNPDNVWELF-PDZCIXIVSA-N Cc(cc(C[n]1(=C)c[n](C[C@@](C2(CC2)c2nc(-c(cc3)ccc3C#N)c[s]2)(c(ccc(F)c2)c2F)O)nc1)cc1C)c1OC(C1NCCC1)=O Chemical compound Cc(cc(C[n]1(=C)c[n](C[C@@](C2(CC2)c2nc(-c(cc3)ccc3C#N)c[s]2)(c(ccc(F)c2)c2F)O)nc1)cc1C)c1OC(C1NCCC1)=O ZIOVBNPDNVWELF-PDZCIXIVSA-N 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 1
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000250507 Gigaspora candida Species 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241001537205 Paracoccidioides Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127315 Potassium Channel Openers Drugs 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUXGJPBTNFBAD-UHFFFAOYSA-L barium iodide Chemical compound [I-].[I-].[Ba+2] SGUXGJPBTNFBAD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001638 barium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940075444 barium iodide Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-MZWXYZOWSA-N benzene-d6 Chemical compound [2H]C1=C([2H])C([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] UHOVQNZJYSORNB-MZWXYZOWSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- GIPMXVWYLDBFFY-UHFFFAOYSA-N butyl chloromethyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCOP(O)(=O)OCCl GIPMXVWYLDBFFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229940075417 cadmium iodide Drugs 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQPRBTXUXXVTKB-UHFFFAOYSA-M caesium iodide Chemical compound [I-].[Cs+] XQPRBTXUXXVTKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001640 calcium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940046413 calcium iodide Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- AVWLPUQJODERGA-UHFFFAOYSA-L cobalt(2+);diiodide Chemical compound [Co+2].[I-].[I-] AVWLPUQJODERGA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- LNGNZSMIUVQZOX-UHFFFAOYSA-L disodium;dioxido(sulfanylidene)-$l^{4}-sulfane Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=S LNGNZSMIUVQZOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- LNJAJHJFSKUCIR-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl chloromethyl phosphate Chemical compound CC(C)(C)OP(=O)(OCCl)OC(C)(C)C LNJAJHJFSKUCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRJHOMPUEYYASJ-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl hydrogen phosphite Chemical compound CC(C)(C)OP(O)OC(C)(C)C RRJHOMPUEYYASJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEWZQCDRZRYAEB-UHFFFAOYSA-M ditert-butyl phosphate Chemical compound CC(C)(C)OP([O-])(=O)OC(C)(C)C YEWZQCDRZRYAEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZMBZPMVMLZIOPS-UHFFFAOYSA-M ditert-butyl phosphate;tetrabutylazanium Chemical compound CC(C)(C)OP([O-])(=O)OC(C)(C)C.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZMBZPMVMLZIOPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CATWEXRJGNBIJD-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-methylpropan-2-amine Chemical class CC(C)(C)NC(C)(C)C CATWEXRJGNBIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CBTMHLJHDJNTMB-UHFFFAOYSA-M silver;ditert-butyl phosphate Chemical compound [Ag+].CC(C)(C)OP([O-])(=O)OC(C)(C)C CBTMHLJHDJNTMB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical group C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6518—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Polymerization Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к водорастворимым азольньм соединениям, которые могут найти применение в биологии и медицине. Описывается водорастворимое азольное соединение формулы 
или его фармацевтически приемлемая соль, где R и R1, каждый независимо обозначает водород или (С1-С6)алкил, А обозначает группу формулы 
где R3 представляет собой фенильную группу с одним или более атомов галоида в качестве заместителей; R4 представляет собой водород или СН3; R5 представляет собой водород или вместе с R4 может представлять собой =СН3; R6 представляет собой 5- или 6-членный азотсодержащий цикл, который при необходимости может иметь в качестве заместителей одну или более группу, выбранную из галогена, =0, фенила, замещенного одной или более группами, выбранными из CN, (С6H4)-ОСН2CF2CHF2 и СН=СН-(С6Н4)-ОСН2CF2CHF2, или фенила, замещенного одной или более группами, выбранными из галогена и метилпиразолила. Также описывается способ получения водорастворимого азольного соединения. Технический результат - получены новые соединения, которые могут быть полезны в медицине. 6 с. и 9 з.п.ф-лы.
Description
Данное изобретение относится к водорастворимым азольным соединениям, применимым для лечения тяжелых системных грибковых инфекций и пригодных как для перорального, так и, в особенности, для парентерального введения. Более конкретно, изобретение относится к новым водорастворимым пролекарствам общей формулы:
где А обозначает негидроксильный фрагмент триазольного противогрибкового соединения, содержащего вторичную или третичную спиртовую группу, R и R1, каждый независимо обозначает водород или (С1-С6)алкил, или к их фармацевтически приемлемым солям.
ОПИСАНИЕ УРОВНЯ ТЕХНИКИ
Триазольные противогрибковые соединения хорошо. Из нескольких известных классов один особенно эффективный класс содержит гидроксил при третичном атоме углерода. Например, в Патенте США 5648372 описано, что (2R,3R-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(2,4-дифторфенил) -1-(1Н - 1,2,4-триазол-1-ил) -бутан-2-ол проявляет противогрибковую активность.
Применение этого класса соединений ограничено их малой растворимостью в воде. Например, растворимость вышеуказанного триазольного соединения в воде при рН 6,8 составляет 0,0006 мг/мл. Это в значительной степени препятствует созданию соответствующих парентеральных лекарственных форм.
Один способ решения этой проблемы описан в Европейской заявке 829478, где растворимость азольного противогрибкового агента в воде повышали присоединением к азольному фрагменту связанной аминокислоты:
В качестве альтернативы в Международной заявке WO 97/28169 описано, что фосфатный фрагмент может непосредственно присоединяться к гидроксильному фрагменту при третичном атоме углерода противогрибкового соединения, примером является соединение формулы:
В Патенте США 5707977 и в Международной заявке WO 95/19983 описаны водорастворимые пролекарства общей формулы:
где Х обозначает ОР(O)(ОН)2 или легко гидролизующийся сложный эфир OC(O)RN1R2.
В Международной заявке WO 95/17407 описаны водорастворимые азольные пролекарства общей формулы:
где Х обозначает Р(O)(ОН)2, C(O)-(CHR1)n-OP(O)(OH)2 или С(O)-(CHR1)n-(OCHR1CHR1)mOR2.
В Международной заявке WO 96/38443 описаны водорастворимые азольные пролекарства общей формулы
В Патенте США 5883097 описаны водорастворимые аминокислотноазольные пролекарства, такие как сложный эфир глицерина:
Введение фосфоноксиметильного фрагмента в гидроксилсодержащие лекарственные вещества было описано как способ получения водорастворимых пролекарств гидроксилсодержащих лекарственных веществ.
В Европейской патентной заявке 604910 описаны фосфоноксиметилтаксановые производные общей формулы:
где, по меньшей мере, один из R1), R2) R3), R6) или R7) обозначает ОСН2OP(O)(ОН)2.
В Европейской патентной заявке 639577 описаны производные фосфоноксиметилтаксана формулы Т-[ОСН2(ОСН2)mОР(O)(ОН)2]n, где Т обозначает таксановый фрагмент, где при атоме С13 имеется замещенная 3-амино-2-гидроксипропаноилоксигруппа; n обозначает 1, 2 или 3; m обозначает 0 или целое число от 1 до 6, и их фармацевтически приемлемые соли.
В Международной заявке WO 99/38873 описаны простые O-фосфоноксиметильные эфиры диарил-1,3,4-оксадиазолоновых пролекарств, открывателей калиевых каналов.
Golik, J. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1996 6:1837-1842, описывает новые водорастворимые пролекарства паклитакселя, такие как
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящее время найдено, что триазольные противогрибковые соединения, содержащие вторичную или третичную гидроксильную группу, включая (2R,3R)-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-бутан-2-ол, можно превратить в пролекарства со свойствами, превосходящими свойства ранее описанных соединений, путем присоединения фосфатсодержащего фрагмента через связывающую группу. Конкретно, изобретение охватывает соединения формулы:
где А обозначает негидроксильный фрагмент триазольного противогрибкового соединения, содержащего вторичную или третичную спиртовую группу, R и R1, каждый независимо обозначает водород или (С1-С6)алкил, или их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения общей формулы I действуют как "пролекарства" при введении in vivo, превращаясь в биологически активный исходный азол в присутствии щелочной фосфатазы.
В предпочтительном варианте изобретения А представляет собой негидроксильный фрагмент триазольного противогрибкового соединения, содержащий третичную спиртовую группу:
где R3 представляет собой фенил, замещенный одним или более (предпочтительно, 1-3) атомами галогена;
R4 представляет собой Н или СН3;
R5 представляет собой Н или, вместе с R4 может обозначать =СН2;
R6 представляет собой 5- или 6-членный азотсодержащий цикл, который при необходимости может иметь в качестве заместителей одну или более групп, выбранных из галогена, =O, фенила, замещенного одной или более групп, выбранных из CN, (C6H4)-OCH2CF2CHF2 и СН=СН-(С6Н4)-ОСН2CF2CHF2, или фенила, замещенного одной или более групп, выбранных из галогена и метилпиразолила.
Азотсодержащие гетероциклы, которые может обозначать R6, включают тиазолил, пиримидинил или тиазолил.
Конкретные примеры А включают, без ограничения, следующие:
Помимо применения данного изобретения к структурам, содержащим третичную спиртовую группу, его можно применять к противогрибковым агентам, содержащим вторичную спиртовую группу, такую как:
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Употребляемый в данном описании термин "(С1-С6)алкил" относится к насыщенным алифатическим группам с линейной или разветвленной цепью, содержащим 1-6 углеродных атомов, таким как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор.-бутил, трет.-бутил, н-пентил, н-гексил и т.д.
Выражение "фармацевтически приемлемая соль", употребляемое в данном описании, охватывает фосфатные соли с такими противоионами, как аммоний, соли металлов, соли с аминокислотами, соли аминов и соли других оснований, таких как пиперидин или морфолин. Предполагается, что как "моно-", так и "бис"-соли охватываются термином "фармацевтически приемлемые соли". Конкретные варианты изобретения включают соли аммония, натрия, кальция, магния, цезия, лития, калия, бария, цинка, алюминия, лизина, аргинина, гистидина, метиламина, этиламина, трет.-бутиламина, циклогексиламина, N-метилглюкомина, этилендиамина, глицина, прокаина, бензатена, диэтаноламина, триэтаноламина, пиперидина и морфолина. Для наиболее предпочтительного варианта изобретения, (2R,3R)-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-[(дигидроксифосфорилокси)метокси]-бутана, наиболее предпочтительными солями являются соли трет.-бутиламина и лизина, так как их можно получать в виде отдельных полиморфных кристаллических твердых веществ высокой степени чистоты с хорошей растворимостью и стабильностью.
Термин "галоген", применяемый в данном описании, включает хлор, бром, фтор и иод, предпочтительно хлор и фтор, и наиболее предпочтительно фтор.
Соединения по данному изобретению могут быть сольватированными или несольватированными. Предпочтительным сольватом является гидрат.
Наиболее предпочтительным вариантом данного изобретения является (2R,3R-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-[(дигидроксифосфорилокси)метокси]-бутан или его фармацевтически приемлемая соль. Это пролекарство обладает намного более высокой растворимостью (>10мг/мл при рН 7, 5-6 мг/мл при рН 4,3) по сравнению с исходным соединением, что позволяет применять его для парентерального введения, а также для перорального приема. Это соединение также стабильно в растворе, может быть выделено в кристаллическом виде и легко превращается в исходное лекарственное вещество in vivo.
Соединения по данному изобретению можно легко получать по следующей общей схеме. В данном методе А представляет собой негидроксильный фрагмент триазольного противогрибкового соединения, содержащего третичную или вторичную спиртовую группу, Pr обозначает соответствующие защитные группы для гидроксила, такие как трет.-бутил, бензил или аллил, a R и R1, каждый, независимо обозначают водород или (С1-С6)алкил. Наиболее предпочтительно, когда R и R1, оба, обозначают водород.
Для осуществления этого метода интересующее нас исходное противогрибковое соединение II превращают в фосфатный интермедиат IV О-алкилированием с хлорсодержащим интермедиатом III в присутствии соответствующего основания, такого как гидрид натрия, гидрид калия, трет.-бутилат натрия, трет.-бутилат калия, натрий-бис(триметилсилил)амид, такие как гидрид натрия плюс натрий-бис(триметилсилил)амид. Эту стадию реакции можно проводить в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, метил-трет.-бутиловый эфир, диэтиловый эфир или диметилацетамид, при температуре, примерно, 0-50°С, более предпочтительно около 20-40°С, и наиболее предпочтительно около 40°С. Наиболее предпочтительным основанием является гидрид натрия, а наиболее предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран. Самыми предпочтительными R и R1 является водород.
Сложноэфирный интермедиат IV затем подвергают соответствующему депротекционированию с целью снятия гидроксил-защитной группы Pr. Реагенты, применяемые на этой стадии, зависят от конкретной используемой гидроксил-защитной группы, но хорошо известны специалистам в данной области техники. Наиболее предпочтительной гидроксил-защитной группой является трет.-бутильная группа, которую можно снять трифторуксусной кислотой, хлористоводородной кислотой или муравьиной кислотой в подходящем инертном органическом растворителе. Инертным органическим растворителем может быть, например, хлористый метилен, дихлорэтан, метилбензол или трифторметилбензол. В случае предпочтительного депротекционирования ди-трет.-бутилового (сложного) эфира предпочтительно проводить его в трифторуксусной кислоте в хлористом метилене при температуре около 0-40°С, наиболее предпочтительно около 0-5°С.
Конечный продукт I можно затем регенерировать и очистить соответствующими методами, такими как обращенно-фазовая С-18 колоночная хроматография или экстракция растворителем.
Конечный продукт I можно, конечно, превратить соответствующими способами в заданную фармацевтически приемлемую соль.
Позднее было найдено, что применение очищенного реагента III дает довольно низкие выходы интермедиата IV (около 10-35%) в вышеприведенной реакции, что обусловливает низкие общие выходы продукта I. Однако, если на стадии О-алкилирования вышеприведенной реакции добавлять источник иодида, выход, интермедиата IV неожиданно возрастает, примерно, до 90%, тем самым значительно повышается выход конечного продукта I. Полагают, что добавление иодид-иона может привести к in situ образованию соответствующего иодид-интермедиата III' формулы:
и что использование этого реагента приводит к значительному увеличению выхода фосфатного интермедиата IV. Попытка заместить непосредственно интермедиат III на заранее полученный интермедиат III' на первой стадии вышеописанной реакции, однако, была неудачной вследствие значительно более низкой стабильности йодного реагента III' по сравнению с хлоридным интермедиатом III. Альтернативный способ, который оказался удачным, включает применение йода на стадии O-алкилирования наряду с хлоридным интермедиатом III в присутствии основания, такого как NaH (который также может вести себя по отношению к йоду как восстановитель). Полагают, что иод восстанавливается до иона иода (иодида), который затем превращает хлорид-интермедиат II in situ в иодид-интермедиат III', облегчая эту стадию процесса. Пример, приведенный ниже, иллюстрирует стадию O-алкилирования с помощью элементарного иода, и это является предпочтительным методом проведения этой реакции с целью получения интермедиата IV.
С помощью образования in situ иодидного реагента III' добавлением источника иодид-иона или реакцией иода и реагента III в присутствии сильного основания резко повышающийся выход эфира фосфорной кислоты IV позволяет получать конечный продукт I также со значительно более высоким выходом.
Источником иона иода, предпочтительно, является иодид натрия, но также им может быть иодид лития, иодид цезия, иодид кадмия, иодид кобальта, иодид меди, иодид рубидия, иодид бария, иодид цинка и иодид кальция. На эквивалент исходного соединения А-ОН обычно берут около 2-3 эквивалента соли-иодида.
Когда элементарный иод используют на стадии конденсации, на эквивалент исходного соединения А-ОН берут около 0,1-1,0 эквивалента иода, предпочтительно, 0,5 эквивалента.
Основание и растворители, применяемые при использовании иода или иодид-иона (иона иода), те же самые, что описаны выше, когда реагент III применяется как таковой.
Следует понимать, что если группа заместителей, применяемых в вышеуказанных реакциях, содержит определенные чувствительные функциональные группы, такие как амино- или карбокси-группы, которые могут вызвать нежелательные побочные реакции, такие группы можно защитить подходящими защитными группами, известными специалистам в данной области техники. Соответствующие защитные группы и способы их снятия проиллюстрированы, например, в Protective Groups in Organic Synthesis. Theodora W. Greene (John Wiley and Sons, 1991). Подразумевается, что такие "защищенные" интермедиаты и конечные продукты входят в объем данного открытия и формулы изобретения.
Будет оценено по достоинству, что некоторые продукты, охватываемые Формулой I, могут иметь заместители, которые могут приводить к образованию оптических изомеров. Имеется в виду, что данное изобретение включает в свой объем все такие оптические изомеры, а также их эпимерные смеси, т.е. R- или S- или рацематы.
Фармацевтически активные соединения по данному изобретению можно использовать одни или готовить в виде фармацевтических композиций, содержащих помимо активного триазольного ингредиента фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или разбавитель. Соединения можно вводить различными способами, например перорально, местно или парентерально (внутривенная или внутримышечная инъекция). Фармацевтические композиции могут быть в твердом виде, например в виде капсул, таблеток, порошков и т.д., или в жидком виде, например в виде растворов, суспензий или эмульсий. Композиции для инъекций можно готовить в виде стандартной дозы в ампулах или в контейнерах многоразового использования, и они могут содержать добавки, такие как суспендирующие агенты и диспергаторы. Композиции могут быть в форме, готовой к употреблению, или в виде порошка, который готовят к применению в момент доставки с помощью соответствующего носителя, например стерильной воды.
Или же соединения по данному изобретению можно вводить в форме суппозитория или вагинального суппозитория, или их можно применять местно в форме лосьона, раствора или крема. Кроме того, их можно вводить (при концентрации до 10%) в мазь, состоящую из основы - пчелиного воска или мягкого бесцветного парафина, объединенной с нужными стабилизаторами и/или консервантами.
Соединения по изобретению полезны вследствие своей фармакологической активности на животных, включая, в особенности, млекопитающих, и что наиболее важно, человека. Конкретно, соединения по данному изобретению полезны для лечения или предотвращения местных грибковых инфекций, включая инфекции, вызванные видами Candida, Trichophyton, Microsporum или Epidermophyton. Кроме того, они полезны для лечения инфекций слизистой оболочки, вызванных Candida albicans. Их также можно применять при лечении системных грибковых инфекций, вызванных, например, видами Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma или Blastomyces.
Следовательно, согласно другому аспекту изобретения предлагается (создан) способ лечения грибковой инфекции, который заключается во введении терапевтически эффективного количества соединения хозяину, в особенности хозяину-млекопитающему и, что особенно важно, больному человеку. Применение соединений по данному изобретению в качестве фармацевтических препаратов и применение соединений по изобретению в производстве медикаментов для лечения грибковых инфекций также охватывается.
Вводимая доза зависит, в большой степени, от конкретного используемого соединения, конкретной приготовленной композиции, способа введения, природы и состояния хозяина и конкретного обрабатываемого места и организма. Выбор конкретной предпочтительной дозы и способа применения остается в компетенции врача или ветеринара. Однако соединения можно вводить, главным образом, парентерально или перорально хозяину-млекопитающему в количестве, примерно, 5 мг/день - 1 г/день. Эти дозы являются средними, а могут быть индивидуальные случаи, когда требуются более или менее высокие дозы, и такие дозы входят в объем данного изобретения. Кроме того, введение соединений по данному изобретению можно осуществлять в виде разовой или разделенных (многократных) доз.
In vitro оценку противогрибковой активности соединений по изобретению можно осуществлять, определяя минимальную подавляющую концентрацию (MIC, МПК). MIC представляет собой концентрацию испытуемого соединения, которая подавляет рост испытуемых микроорганизмов. На практике серию (ряд) агаровых пластинок, каждая из которых содержит испытуемое соединение, введенное в определенной концентрации, засевают штаммом грибка и затем каждую пластинку инкубируют 48 часов при 37°С. Пластинки исследуют на наличие или отсутствие грибкового роста и отмечают релевантную концентрацию. Микроорганизмы, которые можно использовать в испытании, включают Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp.,, Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis и Torulopsos galbrata. Следует признать, что в качестве пролекарств некоторые соединения по изобретению могут быть неактивными in vitro тесте.
In vivo оценку противогрибковой активности соединений по данному изобретению можно осуществлять в серии уровней доз с помощью внутрибрюшинной или внутривенной инъекции или пероральным введением мышам, которым вводят штамм грибка (например, Candida albicans). Активность определяют, сравнивая выживаемость обработанной группы мышей при различных уровнях доз после смерти группы непролеченных (необработанных) мышей. Дозу, при которой испытуемое соединение обеспечивает предупреждение летального исхода вследствие действия инфекции на 50%, отмечают.
Соединения по данному изобретению значительно повышают стабильность исходного триазольного противогрибкового соединения, а также выделяют исходное соединение (т.е. действуют как пролекарства), что демонстрируется в экспериментах S9 на печени человека.
ПОЯСНЯЮЩИЕ ПРИМЕРЫ
Следующие примеры поясняют, иллюстрируют изобретение, но не претендуют на его ограничение. Сокращения, применяемые в примерах, являются обычными сокращениями, хорошо известными специалистам в данной области техники. Некоторые из применяемых сокращений даны ниже:
ч = час(ы)
rt = комнатная температура
ммол = ммол-ь(и)
г = грамм(ы)
ТГФ = тетрагидрофуран
мл = миллилитр(ы)
л = литр(ы)
Et2O = диэтиловый эфир
EtOAc = этилацетат
ТФК = трифторуксусная кислота
СН2Cl2 = хлористый метилен
СН3CN = ацетонитрил
В следующих примерах все температуры даны в градусах Цельсия. Температуры плавления определяют на электротермоприборах и не корректируются. Спектры протонного магнитного резонанса (1Н ЯМР) снимают на ЯМР-спектрометрах Bruker 500, Bruker АМ-300 или Varian Gemini 300. Все спектры снимают в CDCl3 или D2O, если не указано иначе. Химические сдвиги даны в единицах (м.д.) относительно тетраметилсилана (TMS) или пика эталона растворителя, а константы спин-спинового взаимодействия даются в герцах (Гц). Мультиплетность сигнала обозначается следующим образом: с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв, квартет; м, мультиплет; уш., уширенный сигнал; дд, дублет дублетов; дт, дублет триплетов; и каж. д., кажущийся дублет и т.д. Масс-спектры получены на масс-спектрометрах Kratos MS-50 или Finnegan 4500 методами химической ионизации (DCI, ХИ, изобутен), бомбардировкой быстрыми атомами (FAB, ББА) или ионизацией электрораспылением (ESI).
Аналитическую тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводят на пластинах с закрепленным слоем силикагеля (60F-254) и проявляют с помощью УФ-света, паров иода и/или окрашиванием метанольной фосфомолибденовой кислотой. Обращенно-фазовую хроматографию проводят в стеклянной колонке на С 18 силикагеле (Waters Corporation Preparative С 18 125А) под давлением, несколько выше атмосферного.
ПРИМЕР 1
(2R,3R)-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(2,4дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-[(дигидроксифосфорилокси)метокси]-бутан, натриевая соль
A. (2R,3R)-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-[(ди-трет.бутил-оксифосфорилокси)метокси]-бутан,
В. (2R, 3R)-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил1-2-(2.4-дифторфенил)-1-(1 Н-1,2,4-триазол- 1-ил)-2-[ (дигидроксифосфорилокси] метокси] -бутан, натриевая соль:
Ди-трет.бутилхлорметилфосфат. III:
Ди-трет.бутилхлорметилфосфат, III, можно получать любым из нижеследующих способов.
Способ 1
Ди-трет.бутилфосфат серебра (6,34 г, 20 ммол), который получают, смешивая ди-трет.бутилфосфат (полученный из ди-трет.бутилфосфита методом (Zwierzak and Kluba, Tetrahedron, 1971, 27, 3163) с одним эквивалентом карбоната серебра в 50% водном ацетонитриле и, лиофилизируя досуха, вносят в бензол вместе с хлориодметаном (35 г, 200 ммол) и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов.
Реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле и элюируют: смесь гексанов - этилацетат 2:1. Нужные фракции упаривают досуха, получают вышеназванное соединение III (3,7 г, 71% выход); 1ЯМР (CDCl3): 3,63 (д, 2Н, J=17); 1,51 (с, 18Н); Масс-спектр (МН+ = 259).
Способ 2
Тетрабутиламмоний ди-трет.бутилфосфат, готовят, растворяя ди-трет.бутилфосфат [20 г, 94 ммол (получен из ди-трет.бутилфосфита по методу Zwierzak and Kluba, Tetrahedron, 1971, 27, 3163)] в метанольном тетрабутиламмоний гидроксиде (47 мл 1М раствора, 47 ммол). Температура ракционной смеси 23°С и рН 4,33. рН реакционной смеси доводят до рН 6,5-7,0, добавляя метанольный тетрабутиламмоний гидроксид (48 мл 1М раствора, 48 ммол) за 0,2 часа. Реакционную смесь перемешивают 0,5 час, примерно, при 26°С, а затем упаривают в вакууме при температуре бани около 40°С. Сырой остаток трижды чистят азеотропной перегонкой, добавляя толуол (3×100 мл), а затем смесь упаривают в вакууме. Сырой остаток затирают в холодной смеси гексанов (0°С) в течение 1 часа, а затем твердое вещество собирают фильтрованием, промывают минимальным количеством холодной смеси гексанов и сушат, получая первую порцию тетрабутиламмоний ди-трет.бутилфосфата в виде белого твердого вещества (24,0 г). Маточный раствор упаривают в вакууме и затем затирают в холодной смеси гексанов (20 мл) в течение 1 часа. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают минимальным количеством холодной смеси гексанов и сушат, получая вторую порцию тетрабутиламмоний ди-трет.бутилфосфата в виде белого твердого вещества. [(8,5 г, 32,5 г общий выход (77%)]. Раствор тетрабутиламмоний ди-трет.бутилфосфата (218 г, 480 ммол) в бензоле (200 мл) по каплям добавляют при перемешивании к хлориодметану (800 г, 4535 ммол) в течение 1,5 час при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают еще 1,5 час при комнатной температуре, а затем упаривают в вакууме. Остаток в виде масла растворяют в Et2O и фильтруют, выпавший белый осадок отбрасывают. Органический слой промывают насыщенным раствором NaHCO3 и Н2О/рассол (1:1). Органический слой затем сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме, получая коричневокрасное масло (320 г). Это масло хроматографируют на силикагеле, элюируют 20% EtOAc/смесь гексанов, 25% EtOAc/смесь гексанов, затем 30% EtOAc/смесь гексанов. Содержащие продукт фракции упаривают в вакууме, получая золотистое масло. Затем масло разбавляют СН2Cl2 (30 мл), упаривают в вакууме, получая вышеназванное соединение III (61,3 г, 49% выход); 1Н ЯМР (бензол-d6): 5,20 (д, 2Н, J=15); 1,22 (с, 18Н).
Способ 3
Иодхлорметан (974 г, 402 мл, 5,35 мол) при 25°С обрабатывают тетрабутиламмоний ди-трет.бутилфосфатом (250 г, 0,553 мол). Фосфат добавляют порциями за 10 минут. Гетерогенная смесь становится прозрачным розовым раствором примерно через 15 минут. Смесь перемешивают три часа и затем на роторном испарителе удаляют иодхлорметан при температуре бани <30°С. Остаток переносят в 1 л трет.бутилметилового эфира и перемешивают 15 минут, при этом выпадает побочный продукт тетрабутиламмоний иодид. Тетрабутиламмоний иодид удаляют фильтрованием в вакууме через воронку со стеклянным фильтром. Фильтрат упаривают на роторном испарителе, получают масло, содержащее 5:1 смеси III и примеси нежелательного димера:
Смесь можно очистить хроматографией на силикагеле, при этом получается III в виде чистого соединения (масло) с выходом ~60%.
ПРИМЕР 2
(2R, 3R)-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-[(дигидроксифосфоридокси)метокси]-бутан:
А. В высушенную в сушильном шкафу круглодонную колбу емкостью 1 л, снабженную механической мешалкой, вводом для азота, капельной воронкой с выравниванием давления, резиновой мембраной и датчиком температуры, помещают гидрид натрия (2,89 г, 0,069 мол, 60%) и ТГФ (50 мл). К этой перемешиваемой суспензии по каплям в течение 20 минут при комнатной температуре прибавляют (2R,3R)-3-[4-(4- цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол, II (10 г, 0,023 мол) в 30 мл ТГФ. После перемешивания в течение 45 минут по каплям прибавляют раствор иода (2,99 г, 0,0115 мол) в ТГФ (30 мл) за 10 минут, а затем, за 15 минут, ди-трет.бутилхлорметилфосфат, III (13,29 г, 0,035 мол, ~68% чистоты). Реакционную смесь перемешивают 4 часа, примерно, при 41°С до завершения реакции. Об окончании реакции судят по ВЭЖХ в процессе реакции. Реакционную смесь выливают в воду со льдом (100 мл). Водную смесь отделяют и экстрагируют этилацетатом (3×50 мл), а объединенные органические вытяжки промывают 10% тиосульфитом натрия (50 мл), водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме, получая светложелтое масло (22,8 г, чистота (ВЭЖХ) ~97%). Сырой продукт непосредственно используют на стадии В.
В. В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, охлаждающей баней, датчиком рН и входом-выходом для азота, помещают продукт стадии А (см. выше) (7,5 г) в СН2Cl2(23 мл) и охлаждают до 0°С. К этому раствору при перемешивании медленно добавляют трифторуксусную кислоту (8,8 мл) и перемешивают в течение 3 час до завершения реакции. Об окончании реакции судят по ВЭЖХ. Реакционную смесь выливают в холодный раствор 2N NaOH (64 мл). Реакционную смесь экстрагируют трет.бутилацетатом (2×65 мл) для удаления всех органических примесей. Водный слой, содержащий вышеназванный продукт в виде натриевой соли, обрабатывают активированным углем (10 г) и фильтруют через слой целита. Прозрачный фильтрат подкисляют 1N HCl до рН 2,5. Свободную кислоту, вышеназванный продукт, экстрагируют этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические вытяжки промывают водой, сушат MgSO4, фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме, получая 3,39 г сырого вышеназванного продукта.
ПРИМЕР 3
Бис-лизиновая соль (2R, 3R)-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1.2.4-триазол-1-ил)-2-[(дигидроксифосфорилокси)метокси]-бутана
Вышеописанный озаглавленный в Примере 2 продукт растворяют в метаноле (75 мл) и к нему добавляют L-лизин (1,8 г) и нагревают при 60°С в течение 4,5 час. Горячую реакционную смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат упаривают, примерно, до 5 мл, смешивают с метанолом (100 мл) и нагревают до 66°С с целью кристаллизовать бис-лизиновую соль. Соль собирают на воронке Бюхнера и сушат в вакууме, получая 3,71 г вышеназванного соединения в виде кристаллического вещества не совсем белого цвета.
ПРИМЕР 4
Соль трет.бутиламина и (2R, 3R)-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(2,4дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2[(дигидроксифосфорилокси) метокси] -бутана
К раствору озаглавленного в Примере 2 продукта в 50 мл этилацетата добавляют под азотом трет.бутиламин (5,3 мл). Реакционную смесь перемешивают при 40°С примерно в течение 1 час с целью кристаллизовать продукт. Соль бис-трет.бутиламина собирают на воронке Бюхнера и сушат в вакууме, получая 2,21 г вышеназванного соединения в виде кристаллического вещества не совсем белого цвета.
Claims (15)
1. Водорастворимое азольное соединение формулы
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R и R1, каждый независимо, обозначает водород или (С1-С6)алкил;
А обозначает группу формулы
где R3 представляет собой фенильную группу с одним или более атомов галоида в качестве заместителей;
R4 представляет собой водород или СН3;
R5 представляет собой водород или, вместе с R4 может представлять собой =СН2;
R6 представляет собой 5- или 6-членный азотсодержащий цикл, который при необходимости может иметь в качестве заместителей одну или более группу, выбранную из галогена, =O, фенила, замещенного одной или более группами, выбранными из CN, (C6H4)-OCH2CF2CHF2 и СН=СН-(C6H4)-OCH2CF2CHF2, или фенила, замещенного одной или более группами, выбранными из галогена и метилпиразолила.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R3 обозначает 2,4-дифторфенил.
3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R4 обозначает метил, а R5 обозначает водород.
4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R6 обозначает 4-(4-цианофенил)-тиазол-2-ил.
5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что R и R1, каждый, обозначает водород.
6. Соединение по п.1, где А обозначает
7. Соединение (2R,3R)-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(2,4-дифторфенил)-1 - (1 Н-1,2,4-триазол-1 -ил) -2- [ (дигидроксифосфорилокси) метокси] бутан или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Кристаллическая бис-лизиновая соль - (2R,3R)-3-[4-(4цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)2-[(дигидроксифосфорилокси)метокси]бутана.
9. Кристаллическая соль трет.бутиламина и (2R,3R)-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-[ (дигидроксифосфорилокси) метокси] бутана.
10. Водорастворимое азольное соединение формулы
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R и R1, каждый независимо, обозначает водород или (С1-С6)алкил;
В обозначает негидроксильный фрагмент триазольного противогрибкового соединения, содержащего вторичную спиртовую группу формулы
11. Способ получения соединения формулы
или его фармацевтически приемлемой соли,
где R и R1, каждый, независимо обозначает водород или (С1-С6)алкил;
А обозначает группу формулы
где R3 представляет собой фенильную группу с одним или более атомов галоида в качестве заместителей;
R4 представляет собой водород или СН3;
R5 представляет собой водород, или вместе с R4 может представлять собой =СН2;
R6 представляет собой 5- или 6-членный азотсодержащий цикл, который при необходимости может иметь в качестве заместителей одну или более группу, выбранную из галогена, =O, фенила, замещенного одной или более группами, выбранными из CN, (С6Н4)-ОСН2CF2CHF2 и СН=СН-(С6Н4)-ОСН2CF2CHF2, или фенила, замещенного одной или более группами, выбранными из галогена и метилпиразолила, который заключается в
(а) реакции соединения формулы А-ОН с соединением формулы
в которой значения R и R1 определены выше, а Pr представляет собой защитную группу для гидроксила, в инертном органическом растворителе в присутствии основания при температуре около 25-50°С, с образованием интермедиата формулы
где значения Pr, А, R и R1 даны выше, и
(б) снятии защитных групп Pr обычными способами с образованием соединения формулы
и, при необходимости, превращении указанного соединения I обычными способами в его фармацевтически приемлемую соль.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что защитная группа Pr обозначает третичный бутил.
13. Способ по п.11, отличающийся тем, что растворитель, используемый на стадии (а), представляет собой тетрагидрофуран.
14. Способ по п.11, отличающийся тем, что основание, применяемое на стадии (а), представляет собой гидрид натрия.
15. Способ по п.11, отличающийся тем, что исходньм веществом А-ОН является
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17716900P | 2000-01-20 | 2000-01-20 | |
| US60/177,169 | 2000-01-20 | ||
| US24996900P | 2000-11-20 | 2000-11-20 | |
| US60/249,969 | 2000-11-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002118606A RU2002118606A (ru) | 2003-12-20 |
| RU2266909C2 true RU2266909C2 (ru) | 2005-12-27 |
Family
ID=26873001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002118606/04A RU2266909C2 (ru) | 2000-01-20 | 2001-01-16 | Водорастворимые азольные соединения и способ их получения |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6362172B2 (ru) |
| EP (1) | EP1284737B1 (ru) |
| JP (1) | JP3766804B2 (ru) |
| KR (1) | KR100748299B1 (ru) |
| CN (1) | CN1178665C (ru) |
| AT (1) | ATE300946T1 (ru) |
| AU (1) | AU782177C (ru) |
| BR (1) | BR0107618A (ru) |
| CA (1) | CA2397734C (ru) |
| CZ (1) | CZ20022822A3 (ru) |
| DE (1) | DE60112433T2 (ru) |
| DK (1) | DK1284737T5 (ru) |
| ES (1) | ES2247131T3 (ru) |
| HU (1) | HU229226B1 (ru) |
| IL (2) | IL150798A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA02007120A (ru) |
| NO (1) | NO330352B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ519354A (ru) |
| PL (1) | PL206024B1 (ru) |
| PT (1) | PT1284737E (ru) |
| RU (1) | RU2266909C2 (ru) |
| WO (1) | WO2001052852A1 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2399625C2 (ru) * | 2005-05-03 | 2010-09-20 | АЙСЭЙ РэндД МЭНЕДЖМЕНТ КО., Лтд. | Монолизиновые соли производных азола |
| RU2642934C2 (ru) * | 2012-04-20 | 2018-01-29 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Капсульный состав |
| RU2734128C2 (ru) * | 2010-12-16 | 2020-10-13 | Плэтформ Брайтворкс Ту,Лтд | Фармацевтические препараты азолов для парентерального введения и способы их получения и применения для лечения заболеваний, чувствительных к азольным соединениям |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6448401B1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-09-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for water soluble azole compounds |
| HUP0303249A3 (en) | 2001-02-22 | 2007-03-28 | Sankyo Co | Water-soluble triazole fungicide compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| CN103169708B (zh) | 2002-07-29 | 2018-02-02 | 里格尔药品股份有限公司 | 用2,4‑嘧啶二胺化合物治疗或者预防自体免疫性疾病的方法 |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US7122542B2 (en) | 2003-07-30 | 2006-10-17 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| US7449458B2 (en) | 2005-01-19 | 2008-11-11 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP1964843B1 (en) | 2005-12-20 | 2013-08-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Process for production of water-soluble azole prodrug |
| WO2007092580A2 (en) * | 2006-02-08 | 2007-08-16 | Phibro-Tech Inc. | Biocidal azole emulsion concentrates having high active ingredient content |
| WO2007097386A1 (ja) | 2006-02-22 | 2007-08-30 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 安定化医薬組成物 |
| BRPI0711558A2 (pt) | 2006-05-04 | 2011-11-08 | Boeringer Ingelheim Internat Gmbh | polimorfos |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| MX2010012648A (es) | 2008-05-20 | 2010-12-14 | Neurogesx Inc | Analogos de acetaminofeno solubles en agua. |
| JP5519645B2 (ja) * | 2008-05-20 | 2014-06-11 | ニューロジェシックス， インコーポレイテッド | カーボネートプロドラッグおよびそれを使用する方法 |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| KR20190016601A (ko) | 2008-08-06 | 2019-02-18 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| BRPI0919288A2 (pt) | 2008-09-10 | 2015-12-15 | Boehring Ingelheim Internat Gmbh | teriapia de combinação para tratamento de diabetes e condições relacionadas. |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| AU2009331471B2 (en) | 2008-12-23 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Salt forms of organic compound |
| AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
| PH12012501037A1 (en) | 2009-11-27 | 2013-01-14 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin |
| CA2797310C (en) | 2010-05-05 | 2020-03-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glp-1 receptor agonist and dpp-4 inhibitor combination therapy |
| KR20230051307A (ko) | 2010-06-24 | 2023-04-17 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 요법 |
| JPWO2012060448A1 (ja) | 2010-11-05 | 2014-05-12 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 抗真菌剤としての併用医薬組成物 |
| US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
| JP6336902B2 (ja) | 2011-06-22 | 2018-06-06 | ビョーメ バイオサイエンシズ ピーブイティー．リミテッド | コンジュゲートベースの抗真菌性および抗菌性プロドラッグ |
| ES2713566T3 (es) | 2011-07-15 | 2019-05-22 | Boehringer Ingelheim Int | Derivado de quinazolina dimérico sustituido, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la diabetes de tipo I y II |
| US8426450B1 (en) * | 2011-11-29 | 2013-04-23 | Helsinn Healthcare Sa | Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect |
| AU2013209516A1 (en) * | 2012-01-20 | 2014-08-28 | Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| EP4151218A1 (en) | 2012-05-14 | 2023-03-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Linagliptin, a xanthine derivative as dpp-4 inhibitor, for use in the treatment of sirs and/or sepsis |
| US20130303462A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| US20160128944A1 (en) | 2013-06-04 | 2016-05-12 | Vyome Biosciences Pvt. Ltd. | Coated particles and compositions comprising same |
| PT3099301T (pt) | 2014-01-29 | 2020-04-09 | Vyome Therapeutics Ltd | Besifloxacina para o tratamento da acne resistente |
| EP3110449B1 (en) | 2014-02-28 | 2023-06-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medical use of a dpp-4 inhibitor |
| CN104926870B (zh) * | 2014-03-21 | 2017-02-08 | 合肥久诺医药科技有限公司 | 一种福司氟康唑的精制方法 |
| US9725473B2 (en) * | 2015-07-28 | 2017-08-08 | Beta Cat Pharmaceuticals, Inc. | Anthracene-9, 10-dione dioxime compound prodrugs and their uses |
| WO2017211979A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations of linagliptin and metformin |
| CN107501255B (zh) * | 2017-09-12 | 2019-08-23 | 成都施贝康生物医药科技有限公司 | 一种艾沙康唑衍生物及其用途 |
| CN108676031A (zh) * | 2018-05-29 | 2018-10-19 | 重庆威鹏药业有限公司 | 水溶性三唑类抗真菌膦酸化合物及其制备方法和应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997028169A1 (en) * | 1996-02-02 | 1997-08-07 | Pfizer Research And Development Company, N.V./S.A. | Triazole derivatives useful in therapy |
| RU2095358C1 (ru) * | 1988-08-13 | 1997-11-10 | Пфайзер Инк. | Производные 1,2,4-триазола или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция и промежуточные соединения |
| US5707977A (en) * | 1994-01-24 | 1998-01-13 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Watersoluble azole antifungals |
| US5714490A (en) * | 1993-12-21 | 1998-02-03 | Schering Corporation | Tetrahydrofuran antifungals |
| RU2114838C1 (ru) * | 1990-02-02 | 1998-07-10 | Пфайзер Инк. | Триазольные производные, фармацевтическая композиция и промежуточные продукты |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2111527C (en) | 1992-12-24 | 2000-07-18 | Jerzy Golik | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| CA2129288C (en) | 1993-08-17 | 2000-05-16 | Jerzy Golik | Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives |
| AU681753B2 (en) | 1993-12-21 | 1997-09-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetrahydrofuran antifungals |
| NZ270418A (en) | 1994-02-07 | 1997-09-22 | Eisai Co Ltd | Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions |
| IL118464A (en) | 1995-06-02 | 2000-08-13 | Schering Corp | (2R-cis)-4-¬4-¬4-¬4¬¬-5-(2',4 dihalophenyl)-tetrahydro-5-(1-H-1,2,4,triazol-1-yl-methyl)furan-3-yl(methoxy¾phenyl¾-1-piperazinyl¬phenyl2,4,dihydro2¬(5)-1-ethyl-2-(5)hydroxy propyl¾-3H-1,2,4-triazol-3-one and pharmaceutical compositions comprising them |
| TW354293B (en) * | 1995-06-06 | 1999-03-11 | Bristol Myers Squibb Co | Prodrugs of paclitaxel derivatives |
| EP0829478A3 (en) | 1996-09-09 | 1998-03-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-Benzylimidazolium and N-benzyltriazolium derivatives, their preparation and their use as antifungal and antimycotic agents |
| JP2002501926A (ja) | 1998-01-29 | 2002-01-22 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ジアリール１、３、４−オキサジアゾロンのホスフェート誘導体 |
| US5883097A (en) | 1998-04-16 | 1999-03-16 | Schering Corporation | Soluble azole antifungal salt |
| US6204257B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-03-20 | Universtiy Of Kansas | Water soluble prodrugs of hindered alcohols |
| WO2000030655A1 (en) * | 1998-11-20 | 2000-06-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
| US6448401B1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-09-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for water soluble azole compounds |
-
2001
- 2001-01-10 US US09/757,438 patent/US6362172B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-16 KR KR1020027009320A patent/KR100748299B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-16 BR BR0107618-3A patent/BR0107618A/pt active Search and Examination
- 2001-01-16 CA CA2397734A patent/CA2397734C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-16 ES ES01942553T patent/ES2247131T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-16 NZ NZ519354A patent/NZ519354A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-16 AU AU29485/01A patent/AU782177C/en not_active Expired
- 2001-01-16 AT AT01942553T patent/ATE300946T1/de active
- 2001-01-16 MX MXPA02007120A patent/MXPA02007120A/es active IP Right Grant
- 2001-01-16 PL PL356164A patent/PL206024B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-01-16 PT PT01942553T patent/PT1284737E/pt unknown
- 2001-01-16 CZ CZ20022822A patent/CZ20022822A3/cs unknown
- 2001-01-16 EP EP01942553A patent/EP1284737B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-16 IL IL15079801A patent/IL150798A0/xx active IP Right Grant
- 2001-01-16 JP JP2001552899A patent/JP3766804B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-16 HU HU0204405A patent/HU229226B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-01-16 DK DK01942553T patent/DK1284737T5/da active
- 2001-01-16 RU RU2002118606/04A patent/RU2266909C2/ru active
- 2001-01-16 WO PCT/US2001/001284 patent/WO2001052852A1/en not_active Ceased
- 2001-01-16 DE DE60112433T patent/DE60112433T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-16 CN CNB018038581A patent/CN1178665C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-07-17 IL IL150798A patent/IL150798A/en unknown
- 2002-07-19 NO NO20023468A patent/NO330352B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2095358C1 (ru) * | 1988-08-13 | 1997-11-10 | Пфайзер Инк. | Производные 1,2,4-триазола или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция и промежуточные соединения |
| RU2114838C1 (ru) * | 1990-02-02 | 1998-07-10 | Пфайзер Инк. | Триазольные производные, фармацевтическая композиция и промежуточные продукты |
| US5714490A (en) * | 1993-12-21 | 1998-02-03 | Schering Corporation | Tetrahydrofuran antifungals |
| US5707977A (en) * | 1994-01-24 | 1998-01-13 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Watersoluble azole antifungals |
| WO1997028169A1 (en) * | 1996-02-02 | 1997-08-07 | Pfizer Research And Development Company, N.V./S.A. | Triazole derivatives useful in therapy |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2399625C2 (ru) * | 2005-05-03 | 2010-09-20 | АЙСЭЙ РэндД МЭНЕДЖМЕНТ КО., Лтд. | Монолизиновые соли производных азола |
| RU2734128C2 (ru) * | 2010-12-16 | 2020-10-13 | Плэтформ Брайтворкс Ту,Лтд | Фармацевтические препараты азолов для парентерального введения и способы их получения и применения для лечения заболеваний, чувствительных к азольным соединениям |
| RU2642934C2 (ru) * | 2012-04-20 | 2018-01-29 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Капсульный состав |
| US9981040B2 (en) | 2012-04-20 | 2018-05-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Capsule formulation |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2266909C2 (ru) | Водорастворимые азольные соединения и способ их получения | |
| US6448401B1 (en) | Process for water soluble azole compounds | |
| AU2002213317A1 (en) | Improved process for water soluble azole compounds | |
| IL187059A (en) | Monolysin salts of azole compounds, their preparation and medicinal preparations containing them | |
| ZA200204332B (en) | Water soluble prodrugs of azole compounds. | |
| WO2000071498A1 (en) | Improved process for azole antifungal intermediate | |
| HK1117502B (en) | Mono-lysine salts of azole compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20071030 |