RU2264391C2 - Способ получения производного хинолинкарбоксальдегида и промежуточных соединений - Google Patents
Способ получения производного хинолинкарбоксальдегида и промежуточных соединений Download PDFInfo
- Publication number
- RU2264391C2 RU2264391C2 RU2003127743/04A RU2003127743A RU2264391C2 RU 2264391 C2 RU2264391 C2 RU 2264391C2 RU 2003127743/04 A RU2003127743/04 A RU 2003127743/04A RU 2003127743 A RU2003127743 A RU 2003127743A RU 2264391 C2 RU2264391 C2 RU 2264391C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cyclopropyl
- reaction
- quinoline
- acid
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbaldehyde Chemical class C1=CC=CC2=NC(C=O)=CC=C21 WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 4
- VFDAMMPNVZRZQG-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C#N)C(C2CC2)=NC2=CC=CC=C12 VFDAMMPNVZRZQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- FFFXIQFESQNINT-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FFFXIQFESQNINT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- SDARMQNRQJBGQE-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-3-oxopropanenitrile Chemical compound N#CCC(=O)C1CC1 SDARMQNRQJBGQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- JAHBIRPTCXOGLB-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinoline-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=O)C(C2CC2)=NC2=CC=CC=C12 JAHBIRPTCXOGLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 33
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 24
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 22
- WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbonitrile Chemical class C1=CC=CC2=NC(C#N)=CC=C21 WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 15
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000011133 lead Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTRZJJUYWMYMHI-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-(4-fluorophenyl)methanone;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 NTRZJJUYWMYMHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXDHCNNESPLIKD-UHFFFAOYSA-N 2-methylhexane Chemical compound CCCCC(C)C GXDHCNNESPLIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 aluminum hydride compound Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001661 cadmium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- HREHOXSRYOZKNT-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ylmethanol Chemical class C1=CC=CC2=NC(CO)=CC=C21 HREHOXSRYOZKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Производное хинолинкарбоксальдегида-2-циклопропил-4-(4'-фторфенил) хинолин-3-карбоксальдегид получают путем взаимодействия 3-циклопропил-3-оксопропаннитрила с 2-амино-4'-фторбензофеноном с получением 2-циклопропил-4-(4'-фторфенил) хинолин-3-карбонитрила и его восстановлением. Технический результат - повышение выхода конечного продукта, упрощение процесса. 4 н. и 4 з.п. ф-лы.
Description
Область техники
Данное изобретение относится к способу получения производного хинолинкарбоксальдегида, особенно полезного в качестве промежуточного соединения для агентов, снижающих уровень холестерина (ингибиторов HMG-CoA редуктазы). В частности, оно относится к получению 2-циклопропил-4-(4'-фторфенил)хинолин-3-карбоксальдегида.
Уровень техники
В качестве способа получения производного хинолинкарбоксальдегида в JP-A-1-279866, ЕР-А-604063 и патенте США 5011930 описан способ, который включает взаимодействие 2-амино-4'-фторбензофенона с этилизобутирилацетатом с получением производного хинолинкарбоксилата, восстановление его гидридом диизобутилалюминия с получением производного хинолинметанола и дальнейшее окисление его хлорхроматом пиридиния с получением целевого производного хинолинкарбоксальдегида. Однако данный способ получения включает большое количество стадий и не является преимущественным для промышленного производства.
В данном изобретении представлен способ, который делает возможным получение 2-циклопропил-4-(4'-фторфенил)хинолин-3-карбоксальдегида следующей формулы промышленно применимым простым способом.
Описание изобретения
Данное изобретение относится к способу получения 2-циклопропил-4-(4'-фторфенил)хинолин-3-карбоксальдегида, который включает взаимодействие 3-циклопропил-3-оксопропаннитрила с 2-амино-4'-фторбензофеноном с получением 2-циклопропил-4-(4'-фторфенил)хинолин-3-карбонитрила, и восстановление его, предпочтительно в присутствии кислоты. В данном способе в качестве кислоты предпочтительно применять органическую сульфокислоту.
Данное изобретение также включает способ получения 2-циклопропил-4-(4'-фторфенил)хинолин-3-карбоксальдегида, который включает восстановление 2-циклопропил-4-(4'-фторфенил)хинолин-3-карбонитрила.
Указанный выше 2-циклопропил-4-(4'-фторфенил)хинолин-3-карбонитрил является новым соединением и может быть получен, например, с применением способа, включающего взаимодействие 3-циклопропил-3-оксопропаннитрила с 2-амино-4'-фторбензофеноном предпочтительно в присутствии кислоты.
Способ получения 2-циклопропил-4-(4'-фторфенил)хинолин-3-карбоксальдегида в соответствии с данным изобретением происходит в соответствии со следующей схемой реакции:
(Х): циклизация, (Y): восстановление
Далее описана каждая реакция, входящая в указанную выше схему.
(А) Стадия реакции циклизации
Стадия реакции циклизации в соответствии с данным изобретением представляет собой стадию взаимодействия 3-циклопропил-3-оксопропаннитрила формулы (1) с 2-амино-4'-фторбензофеноном формулы (2), предпочтительно в присутствии кислоты, с получением производного хинолинкарбонитрила [2-циклопропил-4-(4'-фторфенил)хинолин-3-карбонитрила] формулы (3).
Примеры кислоты, предпочтительно применяемой в указанной выше стадии реакции циклизации, включают органические сульфокислоты, такие как метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота, п-бромбензолсульфокислота и п-толуолсульфокислота; неорганические кислоты, такие как фосфорная кислота, пирофосфорная кислота, полифосфорная кислота, серная кислота и хлористоводородная кислота; и галогенированные органические карбоновые кислоты, такие как монохлоруксусная кислота, дихлоруксусная кислота и трифторуксусная кислота. Особенно предпочтительна органическая сульфокислота.
Количество кислоты, применяемой на стадии циклизации, предпочтительно от 0,1 до 5,0 молей, более предпочтительно от 0,5 до 4,0 молей, особенно предпочтительно от 1,0 до 3,0 молей, на 1 моль 2-амино-4'-фторбензофенона.
Количество применяемого 3-циклопропил-3-оксопропаннитрила предпочтительно составляет от 0,8 до 2,0 молей, более предпочтительно от 1,0 до 1,5 молей на 1 моль 2-амино-4'-фторбензофенона.
Стадию реакции циклизации в соответствии с данным изобретением проводят в присутствии или отсутствии растворителя. Если применяется растворитель, тип растворителя практические не ограничен до тех пределов, пока он не ингибирует реакцию. Примеры растворителей, которые могут применяться, включают алифатические углеводороды, такие как пентан, гексан, гептан, 2-метилбутан, 2-метилпентан, 2-метилгексан, циклопентан, циклогексан и циклогептан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и мезитилен; галогенированные ароматические углеводороды, такие как хлорбензол и дихлорбензол; простые эфиры, такие как диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, 2-бутиловый спирт и трет-бутиловый спирт; и органические карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота и пропионовая кислота.
Количество растворителя предпочтительно составляет от 2 до 50 мас. частей, более предпочтительно от 3 до 10 мас. частей на 1 мас. часть 2-амино-4'-фторбензофенона. Эти растворители могут применяться как таковые или в сочетании в виде смеси, по крайней мере, двух из них.
Стадию реакции циклизации в соответствии с данным изобретением предпочтительно проводят взаимодействием 2-амино-4'-фторбензофенона с 3-циклопропил-3-оксопропаннитрилом в жидкой фазе предпочтительно в присутствии кислоты. Например, ее проводят методом смешивания кислоты, 3-циклопропил-3-оксопропаннитрила, 2-амино-4'-фторбензофенона и растворителя, с последующим перемешиванием при нагревании в атмосфере азота, при нормальном давлении, при давлении или при пониженном давлении. В таком случае температура реакции предпочтительно составляет от 50 до 160 °С, более предпочтительно от 70 до 140°С. Далее, реакцию циклизации можно проводить при удалении воды, образующейся во время реакции, при необходимости. 2-Амино-4'-фторбензофенон может быть введен в реакционную систему в таком состоянии, чтобы он образовывал соль с указанной выше кислотой (например, он может быть введен в виде метансульфоната 2-амино-4'-фторбензофенона).
Производное хинолинкарбонитрила [2-циклопропил-4-(4'-фторфенил)хинолин-3-карбонитрил] указанной выше формулы (3), полученное указанной выше реакцией циклизации, является новым соединением и может быть выделено обычным методом выделения/очистки, например дистилляцией, перекристаллизацией или хроматографией на колонке, после завершения реакции.
(В) Стадия восстановления
Стадия восстановления, применяемая в данном изобретении, представляет собой стадию восстановления производного хинолинкарбонитрила формулы (3) с получением производного хинолинкарбоксальдегида формулы (4).
Указанную выше стадию восстановления проводят обычным методом восстановления, который превращает цианогруппу в формильную группу. Например, может применяться восстановление соединением гидрида алюминия (таким как гидрид диизобутилалюминия), восстановление водородом, муравьиной кислотой или формиатом аммония в присутствии никеля Ренея, восстановление хлоридом двухвалентного олова или восстановление водородом в присутствии палладия. Предпочтительно применяют восстановление гидридом диизобутилалюминия (далее обозначенное как реакция восстановления (а)), восстановление муравьиной кислотой в присутствии никеля Ренея (далее обозначенное как реакция восстановления (b)) или восстановление водородом в присутствии никеля Ренея (далее обозначенное как реакция восстановления (с)).
(1) Реакция восстановления (а): восстановление гидридом диизобутилалюминия.
Количество гидрида диизобутилалюминия, применяемое в реакции восстановления (а), предпочтительно составляет от 0,5 до 5,0 молей, более предпочтительно от 0,9 до 1,5 молей на 1 моль производного хинолинкарбонитрила.
Реакцию восстановления (а) проводят в присутствии или отсутствии растворителя. Применяемый растворитель практически не ограничен до тех пор, пока он не ингибирует реакцию, примеры растворителей включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; и простые эфиры, такие как диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан. Предпочтительно применяют ароматический углеводород, более предпочтительно толуол.
Применяемое количество растворителя предпочтительно составляет от 2 до 50 мас. частей, более предпочтительно от 3 до 20 мас. частей на 1 мас. часть производного хинолинкарбонитрила. Эти растворители могут применяться в чистом виде или в комбинации в виде смеси, по крайней мере, двух из них.
Реакцию восстановления (а) проводят предпочтительно взаимодействием гидрида диизобутилалюминия с производным хинолинкарбонитрила в жидкой фазе. Например, ее проводят методом смешивания гидрида диизобутилалюминия, производного хинолинкарбонитрила и растворителя, предпочтительно при охлаждении, и их взаимодействием в атмосфере инертного газа, при нормальном давлении или при давлении. В таком случае температура реакции предпочтительно составляет от -50 до 60°С, более предпочтительно от -20 до 40°С.
(2) Реакция восстановления (b): восстановление муравьиной кислотой в присутствии никеля Ренея.
Никель Ренея, применяемый в реакции восстановления (b) представляет собой сплав, содержащий никель и алюминий в качестве основных компонентов, где содержание никеля составляет предпочтительно от 10 до 90 мас.%, более предпочтительно от 40 до 80 мас.%. Обычно применяется разрыхленный никель Ренея, но также может применяться никель Ренея, подвергнутый предварительной обработке различными методами или стабилизированный никель Ренея. Также может применяться никель Ренея, содержащий металлы, такие как кобальт, железо, свинец, хром, титан, молибден, ванадий, марганец, олово или вольфрам.
Применяемое количество никеля Ренея предпочтительно составляет от 0,30 до 2 мас. частей, более предпочтительно от 0,30 до 1,2 мас. частей в расчете на атомы никеля, на 1 мас. часть производного хинолинкарбонитрила.
Муравьиная кислота, применяемая в реакции восстановления (b), может применяться в виде чистой муравьиной кислоты, однако предпочтительно реакцию проводят в присутствии муравьиной кислоты и воды в количестве от 0,25 до 1 об. части на 1 об. часть муравьиной кислоты.
Применяемое количество муравьиной кислоты предпочтительно составляет от 0,25 до 50 мас. частей, более предпочтительно от 1 до 40 мас. частей на 1 мас. часть производного хинолинкарбонитрила.
Реакция восстановления (b) может проводиться в присутствии растворителя, отличного от муравьиной кислоты и воды. Применяемый растворитель практически не ограничен до тех пор, пока он не ингибирует реакцию, примеры растворителей включают амиды, такие как N,N-диметилформамид; спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт и трет-бутиловый спирт; алифатические углеводороды, такие как пентан и циклогексан; ароматические углеводороды, такие как толуол и ксилол; и органические карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота и пропионовая кислота.
Применяемое количество растворителя предпочтительно составляет от 0 до 60 мас. частей, более предпочтительно от 0 до 10 мас. частей на 1 часть производного хинолинкарбонитрила. Эти растворители могут применяться как таковые или в сочетании в виде смеси, по крайней мере, двух из них.
Реакцию восстановления (b) проводят предпочтительно взаимодействием муравьиной кислоты и воды с производным хинолинкарбонитрила в жидкой фазе в присутствии никеля Ренея. Например, ее проводят методом смешивания никеля Ренея, производного хинолинкарбонитрила, муравьиной кислоты и воды с последующим перемешиванием при нагревании в атмосфере инертного газа при нормальном давлении или при давлении. В таком случае температура реакции предпочтительно составляет от 20 до 100°С, более предпочтительно от 30 до 80°С.
Далее, при необходимости, в реакционную систему может быть добавлено неорганическое основание, соль платины, соль свинца или соль кадмия для обеспечения реакционноспособности [Teruo Kubomatsu, Shinichiro Komatsu, /Raney catalyst/ (опубликовано Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.), стр. 123-147, HU 45958].
Производное хинолинкарбоксальдегида в качестве конечного продукта выделяют и очищают обычными методами, такими как дистилляция, перекристаллизация или хроматография на колонке после завершения реакции.
(3) Реакция восстановления (с): восстановление водородом в присутствии никеля Ренея.
Никель Ренея, применяемый в реакции восстановления (с) представляет собой сплав, содержащий никель и алюминий в качестве основных компонентов, где содержание никеля составляет предпочтительно от 10 до 90 мас.%, более предпочтительно от 40 до 80 мас.%. Обычно применяется разрыхленный никель Ренея, но также может применяться никель Ренея, подвергнутый предварительной обработке различными методами или стабилизированный никель Ренея. Также может применяться никель Ренея, содержащий металлы, такие как кобальт, железо, свинец, хром, титан, молибден, ванадий, марганец, олово или вольфрам.
Применяемое количество никеля Ренея предпочтительно составляет от 0,001 до 2 мас. частей, более предпочтительно от 0,01 до 1,2 мас. частей в расчете на атомы никеля, на 1 мас. часть производного хинолинкарбонитрила.
Реакцию восстановления (с) проводят предпочтительно в присутствии кислоты, например, может применяться серная кислота, метансульфокислота, уксусная кислота или трифторуксусная кислота. Применяемое количество кислоты предпочтительно составляет от 1 до 10 молей, более предпочтительно от 1,5 до 5 молей на 1 моль производного хинолинкарбонитрила.
Реакцию восстановления (с) проводят в растворителе. Применяемый растворитель практически не ограничен до тех пор, пока он не ингибирует реакцию, примеры растворителей включают воду; спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт и трет-бутиловый спирт; амиды, такие как N,N-диметилформамид; алифатические углеводороды, такие как пентан и циклогексан; ароматические углеводороды, такие как толуол и ксилол; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота и пропионовая кислота; и простые эфиры, такие как диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан.
Применяемое количество указанного выше растворителя предпочтительно составляет от 1 до 50 мас. частей, более предпочтительно от 2 до 20 мас. частей на 1 мас. часть производного хинолинкарбонитрила. Эти растворители могут применяться в чистом виде или в сочетании в виде смеси, по крайней мере, двух из них.
Реакцию восстановления (с) предпочтительно проводят взаимодействием водорода с производным хинолинкарбонитрила в жидкой фазе в присутствии никеля Ренея. Например, ее проводят методом смешивания никеля Ренея, производного хинолинкарбонитрила и растворителя с последующим перемешиванием при нагревании в атмосфере водорода (который может быть разбавлен инертным газом) при давлении от 0,1 до 5 МПа, в закрытой системе или при циркуляции водорода. В таком случае температура реакции предпочтительно составляет от 10 до 100°С, более предпочтительно от 20 до 70°С.
Далее, при необходимости в реакционную систему может быть добавлено неорганическое основание, органическое основание, соль платины, соль свинца или смоль кадмия для обеспечения реакционноспособности [Teruo Kubomatsu, Shinichiro Komatsu, /Raney catalyst/ (опубликовано Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.), стр. 123-147, HU 45958].
Производное хинолинкарбоксальдегида в качестве конечного продукта выделяют и очищают обычными методами, такими как дистилляция, перекристаллизация или хроматография на колонке после завершения реакции.
Далее данное изобретение иллюстрируется более подробно с помощью примеров.
Пример 1
В стеклянную колбу, имеющую внутренний объем 200 мл, оборудованную мешалкой, термометром, обратным холодильником и насадкой Дина-Старка, помещают 80 мл толуола и 20 мл циклогексана в атмосфере азота и туда при перемешивании добавляют 2,94 г (30,6 ммоль) метансульфокислоты, 3,50 г (32,1 ммоль) 3-циклопропил-3-оксопропаннитрила и 6,59 (30,6 ммоль) 2-амино-4'-фторбензофенона. Затем повышают температуру и реакцию проводят при температуре от 90 до 95°С в течение 4 часов, отгоняя образующуюся воду. После завершения реакции реакционную жидкость охлаждают до комнатной температуры и добавляют 100 мл воды и 5,5 мл (44,0 ммоль) 8 моль/л водного раствора гидроксида натрия для подщелачивания реакционной жидкости. Полученную реакционную жидкость дважды экстрагируют 200 мл этилацетата, затем органический слой отделяют и добавляют 2 г безводного сульфата магния, 2 г силикагеля и 2 г активированного угля с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. После фильтрации фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 8,45 г 2-циклопропил-4-(4'-фторфенил)хинолин-3-карбонитрила в виде бледно-желтого твердого вещества с чистотой 99% (процентная доля площади при высокоэффективной жидкостной хроматографии) (выход: 95%).
Физические свойства полученного 2-циклопропил-4-(4'-фторфенил)хинолин-3-карбонитрила следующие:
Температура плавления: 161,0 - 161,5°С.
Элементный анализ: углерод 79,17%, водород 4,54%, азот 9,76%[теоретические значения (С19Н13N2F): углерод 79,15%, водород 4,54%, азот 9,72%]
CI-МС (m/e): 289 (М+1)
ИК(KBr метод, см-1):2225, 1605, 1561, 1514, 1493, 1222, 1162, 846, 769
1H-ЯМР(CDCl3, δ(м.д.)): 1.71-1.24(2Н, м), 1.37-1.43(2Н, м), 2.66-2.72(1Н, м), 7.25-7.32(2Н, м), 7.41-7.49(3Н, м), 7.58(1Н, д, J=6.8 Гц), 7.72-7.79(1Н, м), 7.99(1Н, д, J=8.5 Гц)
Пример 2
В стеклянную колбу, имеющую внутренний объем 10 мл, оборудованную мешалкой, термометром, обратным холодильником и насадкой Дина-Старка, помещают 5 мл диизопропилового эфира в атмосфере азота и туда при перемешивании добавляют 0,82 г (4,6 ммоль) пирофосфорной кислоты, 0,29 г (2,5 ммоль) 3-циклопропил-3-оксопропаннитрила и 0,50 г (2,3 ммоль) 2-амино-4'-фторбензофенона при комнатной температуре. Затем повышают температуру до 70°С и реакцию проводят в течение 3 часов. После завершения реакции реакционную жидкость охлаждают до комнатной температуры и анализируют при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (абсолютный количественный анализ) с получением 0,60 г (выход: 91%) 2-циклопропил-4-(4'-фторфенил)хинолин-3-карбонитрила.
Пример 3
Реакцию проводят по методике примера 2 за исключением того, что растворитель меняют на дихлорэтан и температуру реакции и время реакции меняют на 70°С в течение 3 часов и 90°С в течение 3 часов. В результате получают 0,54 г (выход: 82%) 2-циклопропил-4-(4'-фторфенил)хинолин-3-карбонитрила.
Пример 4
Реакцию проводят по методике примера 2 за исключением того, что кислоту меняют на 0,66 г (7,0 ммоль) монохлоруксусной кислоты, и время реакции меняют на 9 часов. В результате получают 0,40 г (выход: 60%) 2-циклопропил-4-(4'-фторфенил)хинолин-3-карбонитрила.
Пример 5
Реакцию проводят по методике примера 2 за исключением того, что кислоту меняют на 0,22 г (2,3 ммоль) 96 мас.% серной кислоты и растворитель меняют на 2-бутанол. В результате получают 0,49 г (выход: 75%) 2-циклопропил-4-(4'-фторфенил)хинолин-3-карбонитрила.
Пример 6
В стеклянную колбу, имеющую внутренний объем 50 мл, оборудованную мешалкой, термометром и обратным холодильником, помещают 0,72 г (6,6 ммоль) 3-циклопропил-3-оксопропаннитрила, 1,92 г (6,0 ммоль) метансульфоната 2-амино-4'-фторбензофенона, имеющего чистоту 97,3% и 10 мл толуола в атмосфере азота и реакцию проводят при 80°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную жидкость охлаждают до комнатной температуры и добавляют 7,0 мл (7,0 ммоль) 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия для подщелачивания реакционной жидкости с последующим разделением жидкостей, и полученный органический слой анализируют при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (абсолютный количественный анализ) с получением 1,70 г (выход: 98%) 2-циклопропил-4-(4'-фторфенил)хинолин-3-карбонитрила.
Пример 7
В стеклянную колбу, имеющую внутренний объем 300 мл, оборудованную мешалкой, термометром, обратным холодильником и насадкой Дина-Старка, помещают 11,6 г (106,6 ммоль) 3-циклопропил-3-оксопропаннитрила, 31,0 г (96,9 ммоль) метансульфоната 2-амино-4'-фторбензофенона, имеющего чистоту 97,3%, и 121 мл толуола в атмосфере азота и реакцию проводят при давлении 0,04 МПа при 80 °С в течение 2 часов, отгоняя образующуюся воду. После завершения реакции реакционную жидкость охлаждают до комнатной температуры и добавляют 60 мл воды и 13,3 мл (106,4 ммоль) 8 моль/л водного раствора гидроксида натрия для подщелачивания реакционной жидкости с последующим разделением жидкостей, и полученный органический слой анализируют при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (абсолютный количественный анализ) с получением 27,9 г (выход: 99%) 2-циклопропил-4-(4'-фторфенил)хинолин-3-карбонитрила.
Пример 8
В стеклянную колбу, имеющую внутренний объем 50 мл, оборудованную мешалкой, термометром, обратным холодильником и насадкой Дина-Старка, помещают 10,72 г (6,6 ммоль) 3-циклопропил-3-оксопропаннитрила, 1,92 г (6,0 ммоль) метансульфоната 2-амино-4'-фторбензофенона, имеющего чистоту 97,3%, и 10 мл толуола в атмосфере азота и реакцию проводят при 110°С в течение 2 часов, отгоняя образующуюся воду. После завершения реакции реакционную жидкость охлаждают до комнатной температуры и добавляют 7,0 мл (7,0 ммоль) 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия для подщелачивания реакционной жидкости с последующим разделением жидкостей, и полученный органический слой анализируют при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (абсолютный количественный анализ) с получением 1,57 г (выход: 91%) 2-циклопропил-4-(4'-фторфенил)хинолин-3-карбонитрила.
Пример 9
В стеклянную колбу, имеющую внутренний объем 50 мл, оборудованную мешалкой, термометром и капельной воронкой, помещают 0,29 г (1,0 ммоль) 2-циклопропил-4-(4'-фторфенил)хинолин-3-карбонитрила, полученного в примере 1, и 2,5 мл толуола в атмосфере аргона, и охлаждают до температуры -10°С на ледяной бане. Затем при поддержании температуры жидкости на уровне от -10 до 0°С постепенно, по каплям добавляют 0,68 мл (1,0 ммоль) 1,5 моль/л раствора гидрида диизобутилалюминия в толуоле. После завершения добавления по каплям температуру повышают до комнатной температуры с последующим перемешиванием в течение 1 часа. После завершения реакции к полученной реакционной жидкости добавляют 1 мл метанола с последующим перемешиванием в течение 10 минут и добавляют 15 мл 1 моль/л хлористоводородной кислоты для нейтрализации. Затем реакционную жидкость концентрируют при пониженном давлении, добавляют 15 мл воды и три раза экстрагируют 30 мл хлороформа. Затем органический слой отделяют, выделяют и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 0,30 г 2-циклопропил-4-(4'-фторфенил)хинолин-3-карбоксальдегида в виде желтого твердого вещества с чистотой 99% (процентная доля площади при высокоэффективной жидкостной хроматографии) (выход: 88%).
Физические свойства полученного 2-циклопропил-4-(4'-фторфенил)хинолин-3-карбоксальдегида следующие:
CI-МС (m/e): 292 (М+1)
1Н-ЯМР (CDCl3, δ (м. д.)): 1.07-1.13 (2Н, м), 1.36-1.58 (2Н, м), 3.19-3.24 (1Н, м), 7.23-7.72 (6Н, м), 7.73-7.77 (1Н, м), 7.97 (1Н, д, J=8.7 Гц), 10.07 (1Н, с)
Пример 10
В стеклянную колбу, имеющую внутренний объем 5 мл, оборудованную мешалкой, термометром и капельной воронкой, помещают 500 мг (1,7 ммоль) 2-циклопропил-4-(4'-фторфенил)хинолин-3-карбонитрила, полученного в примере 1, 5,0 мл (141 ммоль) 95 об.% водного раствора муравьиной кислоты и 750 мг (6,4 ммоль в расчете на атомы никеля) гидрированного разрыхленного никеля Ренея (производства Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., NDHT-90 (содержание никеля: 50 мас.%)) в атмосфере аргона и реакцию проводят при температуре 40оС в течение 7 часов. После завершения реакции реакционную жидкость охлаждают до комнатной температуры, катализатор отфильтровывают через целит и реакционную жидкость концентрируют. Затем к полученному концентрату добавляют 5 мл 1 моль/л хлористоводородной кислоты и дважды экстрагируют 50 мл толуола. Органический слой отделяют и анализируют при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (абсолютный количественный анализ) с получением 218 мг (выход: 43%) 2-циклопропил-4-(4'-фторфенил)хинолин-3-карбоксальдегида.
Пример 11
В поликарбонатный автоклав, имеющий внутренний объем 100 мл, оборудованный мешалкой, помещают 300 мг (1,0 ммоль) 2-циклопропил-4-(4'-фторфенил)хинолин-3-карбонитрила, полученного в примере 1, 1,526 мг (5,2 ммоль) 95 мас.% серной кислоты, 150 мг (1,3 ммоль в расчете на атомы никеля) гидрированного разрыхленного никеля Ренея (производства Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., NDHT-90 (содержание никеля: 50 мас.%)) и 15 мл этанола и реакцию проводят при давлении водорода от 0,2 до 0,4 МПа при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную реакционную жидкость анализируют при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (абсолютный количественный анализ) с получением 105 мг (выход: 36%) 2-циклопропил-4-(4'-фторфенил)хинолин-3-карбоксальдегида.
Промышленная применимость
Согласно данному изобретению производное хинолинкарбоксальдегида может быть получено с высоким выходом, с использованием легко доступных соединений простым способом. Следовательно, способ получения производного хинолинкарбоксальдегида в соответствии с данным изобретением является промышленно предпочтительным.
Claims (8)
1. Способ получения 2-циклопропил-4-(4'-фторфенил)хинолин-3-карбоксальдегида, который включает взаимодействие 3-циклопропил-3-оксопропаннитрила с 2-амино-4'-фторбензофеноном с получением 2-циклопропил-4-(4'-фторфенил)хинолин-3-карбонитрила и его восстановление.
2. Способ получения по п.1, в котором взаимодействие 3-циклопропил-3-оксопропаннитрила с 2-амино-4'-фторбензофеноном проводят в присутствии кислоты.
3. Способ получения по п.2, в котором в качестве кислоты применяют органическую сульфокислоту.
4. Способ получения 2-циклопропил-4-(4'-фторфенил)хинолин-3-карбоксальдегида, который включает восстановление 2-циклопропил-4-(4'-фторфенил)хинолин-3-карбонитрила.
5. 2-Циклопропил-4-(4'-фторфенил)хинолин-3-карбонитрил.
6. Способ получения 2-циклопропил-4-(4'-фторфенил)хинолин-3-карбонитрила, который включает взаимодействие 3-циклопропил-3-оксопропаннитрила с 2-амино-4'-фторбензофеноном.
7. Способ получения по п.6, в котором взаимодействие 3-циклопропил-3-оксопропаннитрила с 2-амино-4'-фторбензофеноном проводят в присутствии кислоты.
8. Способ получения по п.7, в котором в качестве кислоты применяют органическую сульфокислоту.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001-36357 | 2001-02-14 | ||
| JP2001036357 | 2001-02-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003127743A RU2003127743A (ru) | 2005-03-20 |
| RU2264391C2 true RU2264391C2 (ru) | 2005-11-20 |
Family
ID=18899637
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003127743/04A RU2264391C2 (ru) | 2001-02-14 | 2002-02-14 | Способ получения производного хинолинкарбоксальдегида и промежуточных соединений |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6841681B2 (ru) |
| EP (1) | EP1361215B1 (ru) |
| JP (1) | JP4321065B2 (ru) |
| KR (1) | KR100714735B1 (ru) |
| CN (1) | CN1237053C (ru) |
| AT (1) | ATE550325T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002232190B2 (ru) |
| CA (1) | CA2437954C (ru) |
| CY (1) | CY1112599T1 (ru) |
| CZ (1) | CZ305024B6 (ru) |
| DK (1) | DK1361215T3 (ru) |
| ES (1) | ES2383667T3 (ru) |
| HU (1) | HU230371B1 (ru) |
| IL (2) | IL157342A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA03007233A (ru) |
| NO (1) | NO326000B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ527552A (ru) |
| PT (1) | PT1361215E (ru) |
| RU (1) | RU2264391C2 (ru) |
| SI (1) | SI1361215T1 (ru) |
| SK (1) | SK287721B6 (ru) |
| TW (1) | TWI309644B (ru) |
| UA (1) | UA75113C2 (ru) |
| WO (1) | WO2002064569A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200306225B (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4590749B2 (ja) * | 2001-02-14 | 2010-12-01 | 宇部興産株式会社 | キノリンカルボキシアルデヒド誘導体の製法 |
| CN102442997B (zh) * | 2010-10-12 | 2015-04-08 | 上海医药工业研究院 | 一类喹啉衍生物、其制备方法、中间体及其应用 |
| CN103204807B (zh) * | 2013-04-08 | 2015-12-23 | 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 | 一种2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉甲醛的合成方法 |
| CN103508949B (zh) * | 2013-10-22 | 2015-12-09 | 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 | 一种（e）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0304063A2 (en) * | 1987-08-20 | 1989-02-22 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Quinoline type mevalonolactones |
| RU2077532C1 (ru) * | 1991-02-22 | 1997-04-20 | Байер Аг | Производные хинолина или их соли, способы их получения, твердая фармацевтическая композиция |
| WO2000005213A1 (en) * | 1998-07-23 | 2000-02-03 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Process for the preparation of quinoline derivative and intermediate therefor |
| EP0535548B1 (en) * | 1991-10-04 | 2001-11-21 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Inhibitor of atherosclerotic intimal thickening |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2569746B2 (ja) * | 1987-08-20 | 1997-01-08 | 日産化学工業株式会社 | キノリン系メバロノラクトン類 |
| JPH0340632A (ja) * | 1989-07-07 | 1991-02-21 | Canon Inc | ターミナルアダプタ装置 |
-
2002
- 2002-02-08 TW TW091102496A patent/TWI309644B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 SK SK1113-2003A patent/SK287721B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 EP EP02712360A patent/EP1361215B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-14 WO PCT/JP2002/001261 patent/WO2002064569A1/ja not_active Ceased
- 2002-02-14 IL IL15734202A patent/IL157342A0/xx unknown
- 2002-02-14 AU AU2002232190A patent/AU2002232190B2/en not_active Ceased
- 2002-02-14 SI SI200230978T patent/SI1361215T1/sl unknown
- 2002-02-14 JP JP2002564502A patent/JP4321065B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 CZ CZ2003-2251A patent/CZ305024B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 US US10/468,062 patent/US6841681B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 HU HU0303846A patent/HU230371B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 MX MXPA03007233A patent/MXPA03007233A/es active IP Right Grant
- 2002-02-14 UA UA2003087498A patent/UA75113C2/ru unknown
- 2002-02-14 ES ES02712360T patent/ES2383667T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-14 CA CA002437954A patent/CA2437954C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 CN CNB028048229A patent/CN1237053C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 KR KR1020037010708A patent/KR100714735B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 DK DK02712360.3T patent/DK1361215T3/da active
- 2002-02-14 NZ NZ527552A patent/NZ527552A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 AT AT02712360T patent/ATE550325T1/de active
- 2002-02-14 RU RU2003127743/04A patent/RU2264391C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 PT PT02712360T patent/PT1361215E/pt unknown
-
2003
- 2003-08-11 IL IL157342A patent/IL157342A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-12 ZA ZA200306225A patent/ZA200306225B/en unknown
- 2003-08-13 NO NO20033592A patent/NO326000B1/no not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-03-23 CY CY20121100304T patent/CY1112599T1/el unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0304063A2 (en) * | 1987-08-20 | 1989-02-22 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Quinoline type mevalonolactones |
| RU2077532C1 (ru) * | 1991-02-22 | 1997-04-20 | Байер Аг | Производные хинолина или их соли, способы их получения, твердая фармацевтическая композиция |
| EP0535548B1 (en) * | 1991-10-04 | 2001-11-21 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Inhibitor of atherosclerotic intimal thickening |
| WO2000005213A1 (en) * | 1998-07-23 | 2000-02-03 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Process for the preparation of quinoline derivative and intermediate therefor |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP4464692A1 (en) | Method for preparing pyrrole compound and intermediate thereof | |
| JP2004518737A (ja) | ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸の製造方法 | |
| RU2264391C2 (ru) | Способ получения производного хинолинкарбоксальдегида и промежуточных соединений | |
| AU777959B2 (en) | Process for preparing quinolylacrylonitrile and intermediates therefor | |
| JP4590749B2 (ja) | キノリンカルボキシアルデヒド誘導体の製法 | |
| JP4083842B2 (ja) | Ｎ−シクロプロピルアニリン類の製造方法 | |
| JP4442107B2 (ja) | インドール化合物の製造方法 | |
| JP4667589B2 (ja) | ２，４−ジヒドロキシピリジンの製造方法 | |
| JP4496584B2 (ja) | キノリルプロペナールの製造法 | |
| JP4032593B2 (ja) | ４−アミノテトラヒドロピラン誘導体の製法 | |
| JP4937442B2 (ja) | ５−フルオロオキシインドールの製造法 | |
| JPH0825970B2 (ja) | テトラヒドロフタルイミド系化合物の製造法、その中間体および該中間体の製造法 | |
| JPH11189580A (ja) | 臭化ベンジル誘導体の製造法 | |
| JPH06135937A (ja) | ５，５−二置換ヒダントインの製造法 | |
| WO2001053265A1 (en) | Process for the preparation of quinolylpropenal | |
| JP2009040790A (ja) | ５−フルオロオキシインドールの製造法 | |
| JPH06239791A (ja) | キノン誘導体の製造法および中間体 | |
| JP2002088057A (ja) | 光学活性な３−ヒドロキシピロリジン類の製造方法 | |
| JPH0827138A (ja) | テトラヒドロフラン誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160215 |