RU2262350C2 - Вакцина для иммунопрофилактики и иммунотерапии заболеваний человека и животных, вызванных патогенными и условно-патогенными грамотрицательными микроорганизмами кишечной группы и их экзотоксинами, и способ ее получения (варианты), иммуноглобулиновый препарат (варианты) и способ его получения, иммунобиологический препарат, поликомпонентная вакцина - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к биотехнологии. Для получения вакцины выращивают токсигенные штаммы R-формы S.dysenteriae, производят лизис клеток путем обработки хлороформом, центрифугируют, затем полученный супернатант обрабатывают предельными одноосновными карбоновыми кислотами или их производными с доведением рН до 3,0-5,0, центрифугируют с получением осадка, содержащего корпускулярные антигены и шигеллезный экзотоксин, растворяют осадок в буфере и доводят рН до 7,5-9,0, добавляют формалин в количестве 0,4-0,8% от количества раствора, или бензойную кислоту, или соли бензойной кислоты в количестве 0,07-4,0% от количества раствора, или смесь растворов формалина и бензойной кислоты, или соли бензойной кислоты в количестве 0,1-0,3% и 0,03-2,5% от количества раствора соответственно, выдерживают раствор при температуре 30-60°С в течение 2 часов - 60 дней до перехода экзотоксина в анатоксин с получением вакцины. Другой вариант заявленного изобретения предусматривает дополнительную обработку формалином, или бензойной кислотой, или солями бензойной кислоты до перехода экзотоксина в анатоксин с получением вакцины, затем проводят расфасовку и укупорку. Для получения иммуноглобулинового препарата проводят иммунизацию животных вакциной, полученной вышеизложенными способами, затем проводят забор у животных иммунного молока и/или молозива, и/или крови, получают иммуноглобулиновую фракцию, стерилизуют, расфасовывают и укупоривают. Данный препарат входит в состав иммунобиологического препарата. Иммунобиологический препарат содержит иммуноглобулиновый препарат и, по меньшей мере, один компонент, выбранный из ряда: иммуноглобулиновые препараты человека и/или животных, лактоферрин, ферменты, ингибиторы протеолитических ферментов, препараты нормофлоры человека и/или животных, дрожжи, витамины, витаминоподобные вещества, белки острой фазы человека и/или животных, цитокины человека и/или животных, компоненты высших растений, компоненты низших растений, компоненты продуктов природного происхождения, продукты пчеловодства, энтеросорбенты, антибиотики, противомикробные химиопрепараты, сульфаниламидные препараты, противомикробные и противопаразитарные препараты природного происхождения, противотуберкулезные препараты, противовирусные препараты, противогрибковые антибиотики, синтетические противогрибковые препараты, стимуляторы метаболических процессов, антиоксиданты, минеральные добавки, углеводы, липиды, заменимые и/или незаменимые аминокислоты, органические кислоты, алкалоиды, гликозиды, вкусовые добавки, ароматические добавки, основа для суппозиториев, основа для мазевых форм, технологические добавки для таблетирования или их смесь. Изобретение позволяет получить препараты, обладающие антигенной активностью в отношении широкого круга патогенных и условно-патогенных грамотрицательных микроорганизмов кишечной группы и их экзотоксинов и за счет этого обладающие профилактическим и лечебным эффектом в отношении заболеваний, вызываемых данными микроорганизмами. 8 с. и 5 з.п. ф-лы.

Description

Группа изобретений относится к биотехнологии, медицине, ветеринарии и может найти широкое использование при производстве вакцин против патогенных и условно-патогенных грамотрицательных микроорганизмов кишечной группы, иммуноглобулиновых и иммунобиологических препаратов, при лечении, при профилактике, а также при производстве пищевых продуктов, кормов для животных и биологически активных добавок.

Известно, что в основе патогенеза диарей, сопровождающих течение колиинфекции, дизентерии, сальмонеллезов, а также диарей, вызываемых протеем и другими грамотрицатсльными микроорганизмами кишечной группы, лежит воздействие выделяемых возбудителями перечисленных инфекций экзотоксинов (нейротоксинов), обладающих энтеротоксической активностью и имеющих иммунохимическое родство по термолабильному антигену между собой и с холерогеном. Различия в патогенетическом проявлении данных заболеваний во многом зависят от уровня выделения экзотоксинов этими микроорганизмами (Габидуллин З.Г., Жукова С.Л., Езепчук Ю.В., Бондаренко В.М. //ЖМЭИ. - 1989. - N12. - с.14-16; Джавец Э., Мельник Дж.Л., Эйдельберг Э.А. Руководство по медицинской микробиологии. Пер. с англ. - М.: Медицина, 1982. - т.2. - 384 с.; Иванов Н.Р., Ермолов В.И. Иммунные препараты молока и их применение при острых кишечных инфекциях у детей. - Саратов: Изд-во Саратовского университета, 1985. - 120 с.; Камзолкина Н.Б., Караваева Л.Т., Джапаридзе М.Н. Профилактика особо опасных инфекций. - М., 1977. - с.51; Коротаев А.И., Бабичев С.А. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология. - С.-Петербург: Специальная литература. - 1998. - 592 с.; Медицинская микробиология. /Под ред. А.М.Королюка и В.Б.Сбойчакова. - С.-Петербург. - 1999. - ч.1. - 272 с.; Федоров Ю.Н.. Брылин А.П., Досталева М.И. //Сельскохозяйственная биология. - 1988. - N5. - с.117-124; Acres S. //J.Dairy Sci. - 1985. - vol.68. - N1. - p.229-256; Barber C., Eyian E., Keyelar Y. //Rev. Immunol. - 1969. - vol.33. - p.101; Climents J., Finkelstein R. //Infect. Immun. - 1978. - vol.22. - N3. - p.709-713; Mulezyh М., Adamus G., Witnowska D., Romanowska E. //Arch.Immunol.Ther.Exp. - 1981. - vol.29. - p.85; Mulles W., Schlecht S., Westphal O. // Zbl. Bakt.Hyg.I.Abt.Orig.A. - 1980. - vol.64. - p.248; O,Brien A.D., Chen M.E., Holmes R.K. ct al. //Lancet. - 1984. - vol.14. - p.77-78; Супотницкий М.В. - Микроорганизмы, токсины и эпидемии. - М.: Вузовская книга. - 2000. - 376 с.).

Экспериментально доказано, что иммунитет против энтеропатогенной кишечной палочки, шигелл и других грамотрицательных микроорганизмов во многом определяется наличием антитоксических антител, в первую очередь, к термолабильному компоненту экзотоксина (Вартанян Ю.П., Северцева М.К., Станиславский Е.С.// ЖМЭИ. - 1980. - N8. - с.87-90; Emody L., Ketyi I., Kuch В., Pacsa S. //Acta Sci Hung. - 1979. - vol.26. - N3. - p.223-241; Klipstein F., Engert F., Sort H. //Infect. Immun. - 1980. - vol.28. - N1. - p.163-170). Степень выраженности антитоксического иммунитета зависит от многих причин, в частности от иммуногенности анатоксинов. Например, экзотоксины шигелл разных видов иммуногенетически родственны, но только экзотоксин S.dysenteriae 1 обладает наиболее сильными цитотоксическими свойствами, а полученный из него анатоксин - выраженной иммуногенностью. С одной стороны, это связано с тем, что экзотоксин вида S.dysenteriae (Шига-токсин - старое, но до сих пор используемое название) обладает более высоким молекулярным весом, с другой стороны, продуцируемые S.Sonnei и S.Flexneri экзотоксины вырабатываются в 1000 и более раз меньшем количестве. Поэтому как перекрестно реагирующие, так и специфические антитела более выражены после вакцинации животных Шига-анатоксином (Супотницкий М.В. Микроорганизмы, токсины и эпидемии. - М.: Вузовская книга. - 2000. - 376 с.; Голубева И.В., Килессо В.А., Киселева Б.С. и др. Энтеробактерии: руководство для врачей. - М.: Медицина, 1985. - 321 с.; Камзолкина Н.Б., Эпштейн-Литвак Р.В., Кокорина Т.А. //БЭБИМ., - 1971. - N2. - с.70; Тимаков В.Д., Петровская В.Г., Бондаренко В.М. Биологические и генетические характеристики бактерий рода Shigella. - М.: Медицина. - 1980. - 296 с.; Keusch G.T., lacewicz M. //J.Infect.Dis. - 1977. - vol.135. - p.551; O,Brien A.D., Thompson M.K., Gemski P., Doctor B.P. et al. //Infect.Immun. - 1971. - vol.15. - p.796).

Сравнительный иммунохимический анализ корпускулярных антигенов грамотрицательных бактерий кишечной группы, предже всего энтеробактерий, также показывает значительное антигенное родство данных микроорганизмов. Образование хромосомных гибридов между E.Coli и бактериями родов Salmonella и Shigella говорит об очень высокой степени генетической гомологии данных бактерий, что и подтверждает сравнение хромосомных карт. Особо следует отметить родство E.Coli и Shigella. Геномы данных микроорганизмов родственны на 85-90%. Высокая степень подобия геномов обуславливает и высокое сходство антигенных свойств штаммов Shigella и E.Coli, находящее выражение в наличии перекрестных реакций с диагностическими агглютинирующими сыворотками. Важно отметить, что антигенный состав большинства представителей патогенных микроорганизмов кишечной группы человека и животных примерно совпадает (Голубева И.В., Килессо В.А., Киселева Б.С. и др. - Энтеробактерии: руководство для врачей. - М.: Медицина, 1985. - 321 с.; Коротаев A.M., Бабичев С.А. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология. - С.-Петербург: Специальная литература. - 1998. - 592 с.; Медицинская микробиология. //Под ред. А.М.Королюка и В.Б.Сбойчакова. - С.-Петербург. - 1999. - ч.1. - 272 с.; Медицинская микробиология. //Под ред. В.И.Покровского и О.К.Поздеева. - М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. - 1200 с.; Михайлов Н.В. //Матер. Междунар. Симпоз., посвященного году Л.Пастера. - С.-Петербург, 1995. - с.66; Стейниер Р., Эдельберг Э., Ингрэм Дж. Мир микробов. Пер. с англ. - М.: Мир, 1979. - т.3. - 486 с.).

Большую проблему для медицины представляют зоонозы - инфекции, общие для человека и животных (Макаров В.В., Воробьев А.А. //ЖМЭИ. - 1999. - N4. - с.111-115). До 70% всех диарейных заболеваний детей до 5-летнего возраста имеют пищевую этиологию. Например, заболеваемость сальмонеллезом в некоторых европейских странах достигает 300 случаев на 100 тыс. населения с летальностью 3%. В последние годы во многих развитых странах (США, Канада, Великобритания, Япония и др.) колибактериоз животных находится под пристальным вниманием ветеринарных и медицинских специалистов, а также ВОЗ, так как важную роль в инфекционной патологии человека стали играть эшерихии, вырабатывающие Шига-подобный токсин или веротоксин (VTEC), в частности серовар E.Coli 0157:Н7 (ЕСО). В России ситуация складывается еще более остро (Голубева И.В., Килессо В.А., Киселева Б.С. и др. - Энтеробактерии: руководство для врачей. - М.: Медицина, 1985. - 321 с.; Голутва Н.К., Хазенсон Л.Б., Сафонова Н.В. //Матер.Междунар.Симпоз., посвященного году Пастера. - С.-Петербург. - 1995. - с.53; Куликовский А.В., Панин А.Н., Соснина В.В. //Ветеринария. - 1997. - N3. - с.25-27; Макаров В.В., Воробьев А.А. //ЖМЭИ. - 1999. - N4. - с.111-115; Медицинская микробиология. //Под ред.В.И.Покровского и О.К.Поздеева. - М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. - 1200 с.; Сергевнин В.И. //Эпидемиология и инфекционные болезни. - 1974. - N4. - с.32-34; Стейниер Р., Эдельберг Э., Ингрэм Дж. Мир микробов. Пер. с англ. - М.: Мир, 1979. - т.3. - 486 с.; WHO Consultation on Selected Emerging Foodbome Dis. //WHO/CDS/VPH. - 1995; Zoonoses. //WHO Veterinary Public Health Unit. Publications and Documents. - 1995).

Как следует из проведенного анализа, в настоящее время отсутствуют отечественные и импортные вакцины, содержащие шигеллезные анатоксины, кроме того, отечественная промышленность не выпускает шигеллезные вакцины (Медуницын Н.В. Вакцинология. - М., "Триада - Х", 1999, 272 с.).

В более ранних источниках упоминается дизентерийная вакцина из S.Flexneri или S.Sonne и дивакцина из них (Руководство по вакцинному и сывороточному делу. - //Под ред. П.Н.Бургасова. М.: "Медицина", 1978, 440 с.). Однако эти вакцины не нашли применения в практической медицине, т.к. за счет отсутствия в них анатоксина после вакцинации у людей не вырабатываются антитоксические антитела, кроме того, имеет место низкая иммуногенность препаратов.

Таким образом, из уровня техники не известна вакцина и способ ее получения, которая содержала бы шигеллезный анатоксин, а также анатоксины, используемые для лечения и профилактики широкого круга заболеваний, вызываемых условно-патогенными и патогенными грамотрицательными микроорганизмами кишечной группы.

В ветеринарии разработана полиспецифическая гипериммунная сыворотка против рота-, корона-, герпесвирусов и E.Coli (К 99, А 20) для локальной защиты и иммунотерапии смешанных форм диареи новорожденных телят (Патент RU 2043772, 20.09.95; Патент RU 2054289, 20.02.96; Патент RU 2086236, 10.08.97). Данный препарат не обладает антитоксической активностью и не содержит антител к шигеллам.

В США запатентован способ получения иммунного препарата, получаемого из молока и молозива иммунных коров и обладающего активностью к энтеробактериям, патогенных для человека и сельскохозяйственных животных (Патент США N4402938, кл. A 61 K 39/00, 1983; заявка Германии N3924420, кл. A 61 K 35/20, 1991).

В нашей стране во врачебной практике применяются два пероральных иммуноглобулиновых препарата, полученных из иммунного молозива коровы, - так называемые иммунные лактоглобулины (название, утвердившееся в России): против условно-патогенных бактерий и сальмонелл (Медуницын Н.В. Вакцинология. - М., "Триада-Х", 1999, 272 с.; Соболева С.В. //Автореф. дисс. в форме научного доклада... докт.мед.наук. - Ростов-на-Дону, 1991. - 38 с.) и против кишечной палочки и протея (Медуницын Н.В. Вакцинология. - М., "Триада-Х", 1999, 272 с.; Соболева С.В. //Автореф.дисс. в форме научного доклада... докт.мед.наук. - Ростов-на-Дону, 1991. - 38 с.; Соболева С.В., Ермолов В.И., Валенцев В.Е. и др. //Сб. "Актуальные вопросы иммунологии, аллергологии и молекулярной биологии". - Краснодар, 1987. - т.63. - с.119-121; Соболева С.В., Минеева Л.Д., Рабинович В.Д., Федорова Т.А. //Ж. Микробиол. - 1989. - N8. - с.7-12).

Как показал проведенный анализ уровня техники в отношении иммуноглобулиновых препаратов, в литературе отсутствует информация об иммуноглобулиновых препаратах, содержащих антитела к каким-либо токсинам патогенных грамотрицательных микроорганизмов кишечной группы и шигеллам. Все известные иммунные иммуноглобулиновые препараты имеют в своем составе антитела только к клеточной стенке микроорганизмов.

Наиболее близким техническим решением в отношении иммуноглобулинового препарата и способа его получения будет противоколипротейный лактоглобулин, представляющий собой иммуноглобулиновый препарат, получаемый путем иммунизации коров, забора молозива, получения иммунной сыворотки (Иванов Н.Р., Ермолов В.И. Иммунные препараты молока и их применение при острых кишечных инфекциях у детей. Саратов. Изд. Сарат. у-та, 1985, с.35-44). Недостатком данного иммуноглобулинового препарата является невысокая специфическая активность, отсутствие антитоксических антител и антител к шигеллам, что подтверждено экспериментально на живых моделях.

Задачей заявленного изобретения является создание и получение высокоэффективной и низкотоксичной вакцины для иммунопрофилактики и иммунотерапии заболеваний человека и животных, вызванных патогенными и условно-патогенными грамотрицательными микроорганизмами кишечной группы и их экзотоксинами, создание иммуноглобулиновых препаратов, обладающих лечебным и профилактическим эффектами в отношении заболеваний человека и животных, вызванных патогенными и условно-патогенными грамотрицательными микроорганизмами кишечной группы и их экзотоксинами, создание иммунобиологических препаратов, обладающих лечебным и профилактическим эффектами в отношении широкого круга заболеваний внутренних и наружных органов человека и животных, вызванных различными патогенными и условно-патогенными грамотрицательными и грамположительными микроорганизмами и их токсинами, вирусами, грибами, простейшими, гельминтами.

Поставленная задача достигается тем, что для получения вакцины для иммунопрофилактики и иммунотерапии заболеваний человека и животных, вызванных патогенными и условно-патогенными грамотрицательными микроорганизмами кишечной группы и их экзотоксинами, выращивают токсигенные штаммы R-формы S.dysenteriae, производят лизис клеток путем обработки хлороформом, центрифугируют, затем полученный супернатант обрабатывают предельными одноосновными карбоновыми кислотами и их производными, например трихлоруксусной кислотой, каприловой кислотой до рН 3,0-5,0, центрифугируют с получением осадка, содержащего корпускулярные антигены и шигеллезный экзотоксин, растворяют осадок в буфере с получением раствора рН 7,5-9,0, добавляют формалин в количестве 0,4-0,8% от количества раствора, или бензойную кислоту, или соли бензойной кислоты в количестве 0,07-4,0% от количества раствора, или их смесь, при этом количество формалина составляет 0,1-0,3% от количества раствора, количество бензойной кислоты или ее солей 0,03-2,5% от количества раствора, выдерживают раствор при температуре 30-60°С в течение 2 часов - 60 дней до перехода экзотоксина в анатоксин с получением вакцины. Перед расфасовкой вакцину можно подвергать лиофильной сушке с получением гранул и порошков. Перед расфасовкой в вакцину можно вводить мазевую основу или основу для суппозитория.

Другим вариантом поставленная задача достигается тем, что для получения вакцины для иммунопрофилактики и иммунотерапии заболеваний человека и животных, вызванных патогенными и условно-патогенными грамотрицательными микроорганизмами кишечной группы и их экзотоксинами, выращивают токсигенные штаммы R-формы S.dysenteriae, производят лизис клеток путем обработки хлороформом, центрифугируют, затем полученный супернатант обрабатывают предельными одноосновными карбоновыми кислотами и их производными, например трихлоруксусной кислотой, каприловой кислотой, до рН 3,0-5,0, центрифугируют с получением осадка, содержащего корпускулярные антигены и шигеллезный экзотоксин, растворяют осадок в буфере с получением раствора рН 7,5-9,0, добавляют формалин в количестве 0,4-0,8% от количества раствора, или бензойную кислоту, или соли бензойной кислоты в количестве 0,07-4,0% от количества раствора, или их смесь, при этом количество формалина оставляет 0,1-0,3% от количества раствора, количество бензойной кислоты или ее солей 0,03-2,5% от количества раствора, выдерживают раствор при температуре 30-60°С в течение 2 часов - 60 дней, затем проводят дополнительную обработку путем доведения количества свободного формальдегида до 0,18-0,25% от количества раствора, или свободной бензойной кислоты, или ее солей в количестве 0,07-4,0% от количества раствора, или их смесь, при этом количество свободного формальдегида составляет 0,037-0,12% от количества раствора, а количество свободной бензойной кислоты или ее солей 0,03-2,5% от количества раствора, выдерживают при 30-60°С в течение 2 часов - 30 дней до перехода экзотоксина в анатоксин с получением вакцины, затем проводят расфасовку и укупорку. При этом перед расфасовкой конечный продукт можно подвергать лиофильной сушке с получением гранул или порошков.

Перед расфасовкой в вакцину можно вводить мазевую основу или основу для суппозитория.

Вакцина для иммунопрофилактики и иммунотерапии заболеваний человека и животных, вызванных патогенными и условно-патогенными грамотрицательными микроорганизмами кишечной группы и их экзотоксинами, при выращивании S.dyscnteriae на казеиновом бульоне подвергается обработке супернатанта трихлоруксусной кислотой, полученная вышеизложенными способами вакцина представляет собой фракцию шигеллезных корпускулярных антигенов и анатоксин, содержит белок в количестве 10-15 мг/мл, нуклеиновые кислоты 0,2- 0,5 мг/мл, липиды - следы. При выращивании микробной культуры на других питательных средах состав вакцины, как показали эксперименты, может варьировать по составу.

Данная вакцина может применяться для иммунопрофилактики и иммунотерапии заболеваний человека и животных, вызванных патогенными и условно-патогенными грамотрицательными микроорганизмами кишечной группы и их экзотоксинами.

Для получения иммуноглобулинового препарата проводят иммунизацию животных вакциной для иммунопрофилактики заболеваний у человека и животных, вызванных патогенными и условно-патогенными грамотрицательными микроорганизмами кишечной группы и их экзотоксинами, полученной вышеизложенными способами, затем проводят забор у животных иммунного молока и/или молозива, и/или крови, получают иммуноглобулиновую фракцию. При этом после стерилизации можно осуществлять сушку.

Иммуноглобулиновый препарат, полученный вышеизложенным способом, содержит фракцию иммуноглобулинов G, А и М в соотношении (10-50):(0,01-5):(1-10). Как показали исследования, соотношение иммуноглобулинов в препарате находится в полной зависимости от используемого сырья и может сильно варьировать в зависимости от породы животных, их возраста, времени лактации, времени года, рациона питания, состава рациона питания, перенесенных заболеваний, состояния здоровья, генетических аномалий, иногда встречающегося у жвачных животных врожденного естественного иммунодефицита по IgA.

Иммуноглобулиновый препарат может содержать дополнительно по меньшей мере один компонент, выбранный из ряда: вкусовые добавки, ароматические добавки, основа для суппозиториев, основа для мазевых форм, технологические добавки для таблетирования.

Иммунобиологический препарат содержит иммуноглобулиновый препарат и по меньшей мере один компонент, выбранный из ряда: иммуноглобулиновые препараты человека и/или животных, лактоферрин, ферменты, ингибиторы протеолитических ферментов, препараты нормофлоры человека и/или животных, дрожжи, витамины, витаминоподобные вещества, белки острой фазы человека и/или животных, цитокины человека и/или животных, компоненты высших растений, компоненты низших растений, компоненты продуктов природного происхождения, продукты пчеловодства, энтеросорбенты, антибиотики, противомикробные химиопрепараты, сульфаниламидные препараты, противомикробные и противопаразитарные препараты природного происхождения, противотуберкулезные препараты, противовирусные препараты, противогрибковые антибиотики, синтетические противогрибковые препараты, стимуляторы метаболических процессов, антиоксиданты, минеральные добавки, углеводы, липиды, заменимые и/или незаменимые аминокислоты, органические кислоты, алкалоиды, гликозиды, вкусовые добавки, ароматические добавки, основа для суппозиториев, основа для мазевых форм, технологические добавки для таблетирования или их смесь.

При этом иммуноглобулиновые препараты человека и/или животных выбраны из ряда: фракция иммуноглобулинов, иммуноглобулин G, иммуноглобулин А, иммуноглобулин М, иммуноглобулин Т, фрагменты иммуноглобулинов.

Ферменты выбраны из ряда: лактопероксидаза, лизоцим, трипсин, химотрипсин, химопсин, террилитин, терридеказа, рибонуклеаза, дезоксирибуноклеаза, коллаганаза, аспераза, лизоамидаза, профезим, карипазин, пепсин, сок желудочный натуральный, пепсидал, абомин, панкреатин, ораза, солизим, сомилаза, нигедаза, панзином форте, панкурмен, фестал, дигестал, энзистал, мезим форте, лидаза, ронидаза, цитохром С, пенициллиназа.

Ингибиторы протеолиза выбраны из ряда: пантрипин, ингитрил, контрикал, гордокс.

Препараты нормофлоры человека и/или животных выбраны из ряда: бифидобактерии, лактобактерии, стрептококки, штаммы апатогенной кишечной палочки, сахаромицеты.

Дрожжи выбранны из ряда: дрожжи пивные, дрожжи пекарские.

Витамины выбраны из ряда: А, группы В, D, К, Р, PP, U, Е, кальция пантотенат, пантенол.

Витаминоподобные вещества выбраны из ряда: метилметионинсульфония хлорид, кальция пангамат, холина хлорид, липоевая кислота, липамид, оротовая кислота, пангамовая кислота, парааминобензойная кислота, инозит, карнитин.

Белки острой фазы человека и/или животных выбраны из ряда: гаптоглобин, α-фетопротеин, орозомукоид, церулоплазмин, С-реактивный белок, α1-антитрипсин, α1-антихимотрипсин, Gc-глобулин.

Цитокины выбраны из ряда: интерфероны (ИФ), интерлейкины (ИЛ), факторы некроза опухолей (ФНО), трансформирующий фактор роста β (ТФРβ), колониестимулирующие факторы (КСФ), фактор подавления лейкемии (LIF), CD95.

Фракции, представляющие собой настои и/или экстракты, и/или отвары, и/или отжимы, и/или порошок высших растений, выбраны из ряда: алоэ, алтей лекарственный, апельсин, аралия маньчжурская, абрикос обыкновенный, агава американская, аденосма индийская, аир болотный, айован душистый, акантопанакс шиповатый, акация белая, альпиния лекарственная, амарант колосичный, ананас настоящий, андрографис метельчатый, анамаррена асфоделиевая, анжелика китайская, анис обыкновенный, арахис подземный, арбуз съедобный, арека околоплодная, арония черноплодная, артишок колючий, астрагал шерстистоцветковый, атрактилодес яйцевидный, багульник болотный, бадан толстолистный, бадьян настоящий, базилик обыкновенный, банан культурный, бархат амурский, баранец, барбарис обыкновенный, береза повислая, бессмертник, блюмея смолоносная, бобы овощные, борщевик рассеченный, босвелия священная, боярышник, брусника, будра плющевидная, бузина черная, буквица лекарственная, бурачник лекарственный, валериана лекарственная, ваниль, василек синий, вахта трехлистная, вербейник обыкновенный, вербена лекарственная, вероника лекарственная, виноград культурный, витания снотворная, вишня, володушка серповидная, волчец кудрявый, ворсянка лекарственная, вяз ржавый, гардения жасминовидная, гарпагофитум распростертый, гвоздика душистая, гедихий венценосный, герань луговая, гибискус сирийский, гингко двухлопастный, голубика лесная, гомалонема душистая, горец птичий, горечавка шероховатая, горох посевной, гортензия метельчатая, горицвет, горянка, гранатовое дерево, грейпфрут, гречиха посевная, груша обыкновенная, гуарана купана, гуттуиния сердцевидная, девясил высокий, дереза китайская, диоскорея мохнатая, донник лекарственный, дуб обыкновенный, душица, дягиль лекарственный, ежевика сизая, желтокорень канадский, женьшень, жимолость алтайская, заманиха высокая, зантоксилум перечный, звездчатка средняя, зверобой продырявленный, земляника лесная, земляника садовая, золотарник обыкновенный, золотысячник обыкновенный, зубровка душистая, ива белая, имбирь лекарственный, императа цилиндрическая, инжир обыкновенный, иссоп лекарственный, истод сенега, йохимбе, какао настоящее, календула лекарственная, калина обыкновенная, каперсы колючие, капуста белокачанная, кардамон настоящий, картофель, кассия остролистная, конский каштан, кизил лекарственный, клевер луговой, клоповник посевной, клопогон даурский, клубника, клюква болотная, кола блестящая, кондуранго, кориандр посевной, коровяк густоцветковый, коричник настоящий, котовник кошачий, кофейное дерево, крапива двудомная, кровохлебка лекарственная, крушина слабительная, кукуруза обыкновенная, куркума длинная, лабазник вязолистный, лаванда колосовидная, лавр благородный, лапчатка гусиная, лебеда раскидистая, левзея сафлоровидная, лен посевной, леспедеза копеечниковая, леспедеза головчатая, лещина обыкновенная, лимон, лимонник китайский, линдера чилибухолистная, липа сердцелистная, лопух большой, лотос орехоносный, лук репчатый, любисток лекарственный, люцерна посевная, майоран садовый, мак-самосейка, малина обыкновенная, мальва лесная, манго сизое, мандарин китайский, маслина европейская, мать-и-мачиха обыкновенная, матэ, марена красильная, мелисса лекарственная, миробаллан, мирровое дерево, можжевельник обыкновенный, момордика кохинхинская, моринда лекарственная, морковь посевная, морская капуста, мята перечная, облепиха крушиновидная, овес посевной, одуванчик лекарственный, орех грецкий, орех мускатный, наперстянка, пажитник сенной, папайя, пассифлора мясо-красная, пастушья сумка, папоротник мужской, перец душистый, перец водяной, перец кава, перец стручковый, перец кубебе, перец черный, перец яванский, персик обыкновенный, петрушка огородная, пижма обыкновенная, пинеллия тройничная, пион уклоняющийся, пихта сибирская, плюхея индийская, повилика японская, подорожник большой, подсолнечник обыкновенный, полынь горькая, померанец горький, почечный чай, псоралея лещинолистная, прутняк, пуерария лопастная, пустырник сердечный, пфаффия, пшеница мягкая, пырей ползучий, расторопша пятнистая, ревень, редька посевная, ремания китайская, репешок обыкновенный, рис посевной, родиола розовая, рожь, розмарин лекарственный, ромашка аптечная, росянка круглолистная, рябина обыкновенная, сассапариль китайский, свекла обыкновенная, сельдерей пахучий, сенна, сереноя ползучая, сида домашняя, смородина черная, смородина красная, смородина золотистая, сныть обыкновенная, солодка голая, солод, солянка холмовая, соссюрея репейниковая, софора японская, соя культурная, спаржа лекарственная, стальник пашенный, стеблелист василистниковидный, стевия, стенома клубневая, стеркулия, сушеница топяная, сыть круглая, сумах дубильный, тамаринд индийский, татарник колючий, терн, термопсис, толокнянка обыкновенная, топинамбур, тополь черный, тутовое дерево, тмин обыкновенный, тыква, тысячелистник обыкновенный, укроп огородный, унаби, ункария волосистая, фасоль обыкновенная, фенхель, физалис обыкновенный, форзиция висячая, хвощ полевой, хмель обыкновенный, хрен обыкновенный, хризантема индийская, центелла азиатская, цикорий обыкновенный, чабрец обыкновенный, частуха подорожниковая, череда трехраздельная, черемуха, черника обыкновенная, чеснок посевной, чилибуха, чистец буквицецветный, шалфей лекарственный, шандра обыкновенная, шафран посевной, шиповник коричный, шлемник байкальский, шпинат огородный, щавель курчавый, эвкалипт, эвкоммия вязолистная, элеутерококк колючий, эльшольция патрэна, эмблика лекарственная, эхинацея пурпурная, юкка, яблоня, ясень обыкновенный, ячмень обыкновенный.

Фракции, представляющие собой настои, и/или экстракты, и/или отвары, и/или отжимы, и/или порошок низших растений, выбраны из ряда: гриб белый, гриб лакированный трутовик, гриб опенок настоящий, комбука чай (чайный гриб), ламинария сахарная (морская капуста), мэйтаке, пахима, рейши, спирулина, фукус пузырчатый, хлорелла, цетрария исландская, черный березовый гриб - чага, шиитаке.

Фракции, представляющие собой настои, и/или экстракты, и/или отвары, и/или отжимы, и/или порошок продуктов природного происхождения, выбраны из ряда: акулий хрящ, безоаровый камень, воск пчелиный, сельскохозяйственных животных мышечный порошок, желатин, желчь, кальмары, костная ткань, крабы, креветки, кровь животных, мидии, моллюски, молозиво сгущеное, молоки лососевых рыб, молоко сухое обезжиренное, сгущенное, молочная сыворотка, морские ежи, муравьи, пантогематоген, панты, пантокрин, половые органы медведя и оленя, раковины молюсков, рыбий порошок, внутренние органы морской щуки, сколопендра, скорпион, хитин, хрящевая ткань сельскохозяйственных животных, черви земляные, черепахи панцырь, чернохвостая змея, яйцо. Продукты пчеловодства выбраны из ряда: прополис, мед, маточное молочко (апилак), пыльца растений.

Энтеросорбенты выбраны из ряда: препараты угля активированного, энтеросорбент СКН, карболонг, полифепан, цеолиты, гуммивит, каолин, кизельгур, монтмориллонит.

Антибиотики выбраны из ряда: препараты группы пенициллина, группы цефалоспоринов, цефамицины, карбапенемы, монобактамы, тетрациклины, антибиотики-аминогликозиды, антибиотики-макролиды, азалиды, препараты группы линкомицина, препараты группы левомицетина, рифамицин, ристомицин, фузидин, полимиксины, грамицидин, гелиомицин, спектиномицин, препараты группы стрептомицина, группы рифампицина, группы циклосерина, группы флоримицина, рифабутин, нистатин, леворин, амфотерицин, амфоглюкамин, микогептин, примицин.

Противомикробные химиопрепараты выбраны из ряда: производные 8-оксихинолина, производные нафтиридина, хинолоны, фторхинолоны, производные хиноксалина, производные нитрофурана.

Сульфаниламидные препараты выбраны из ряда: стрептоцид, норсульфазол, сульфазин, сульфаргин, сульфадимезин, этазол, сульфацил, уросульфан, сульфапиридазин, сульфамонометоксин, сульфадиметоксин, сульфален, сульфален-меглюмин, котримоксазол, альгимаф, сульфасалазин, салазосульфапиридин, салазопиридазин, салазодиметоксин, месалазин.

Противомикробные и противопаразитарные препараты природного происхождения выбраны из ряда: натрия уснинат, новоиманин, сангвиритрин, умкалор, эвкалимин, хлорофиллипт, арснарин, бализ-2, эктерицид, томицид, цветки ноготков, настойка софоры японской, аллилчеп.

Противотуберкулезные препараты выбраны из ряда: гидразид изоникотиновой кислоты, его производные и аналоги, производные пара-аминосалициловой кислоты, препараты группы этамбутола, группы пиразинамида, группы тиоацетазона, группы солютизона.

Противовирусные препараты разных групп выбраны из ряда: интенфероны, индукторы интенферона, ацикловир, ганцикловир, рибамидин, зидовудин, идоксуридин, ламивудин, диданозин, валацикловир, фамцикловир, рибавирин, индинавир, метисазон, индоксуридин, ремантадин, адапромин, дейтифорин, бонафтон, арбидол, оксолин, теброфен, риодоксол, фрореналь, флакозид, алпизарин, хелепин, мегосин, госсипол.

Противогрибковые антибиотики, выбранные из ряда: гризеофульвин, нистатин, леворин, леворина натриевая соль, амфотерицин В, амфоглюкамин, микогептин.

Синтетические противогрибковые препараты выбраны из ряда: клотримазол, кетокеназол, эконазол, миконазол, микозолон, изоконазол, флуконазол, бифоназол, аморолфин, итраконазол, тербинафин, нафтифин, декамин, микосептин, хинофунгин, нитрофунгин, октицил, анмарин.

Препараты, стимулирующие метаболические процессы, выбраны из ряда: метилурацил, пентоксил, калия оротат, лейкоген, кислота аденозинтрифосфорная, фосфаден, этаден, фосфокреатин, рибоксин, даларгин, семакс, дипромоний, карнитина хлорид, милдронат, ацемин, полиэтиленоксид, каталин, квинакс, филграстим, сарграмостим, молграмостим, ленограстим.

Антиоксиданты выбраны из ряда: витамины А и Е, дибунол, супероксиддисмутаза, эмоксипин, мексидол, убинон.

Минеральные добавки выбраны из ряда: препараты кальция, калия, натрия, железа, цинка, меди, марганца, кобальта, хрома, молибдена, фосфора, серы, магния, хлора, фтора, кремния, брома, серебра, бора, ванадия, германия.

Углеводы выбраны из ряда: глюкоза, фруктоза, лактоза, сахароза, мальтоза, инулин, крахмал, пищевые волокна, пектин, камеди, слизи.

Липиды выбраны из ряда: жирные насыщенные и ненасыщенные кислоты, миндальное масло, персиковое масло, облепиховое масло, масло шиповника, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, масло пищевых отрубей, подсолнечное масло, масло семян тыквы, фосфолипиды, стерины, воски.

Заменимые и/или незаменимые аминокислоты выбраны из ряда: аргинин, аланин, цистеин, цистин, глутаминовая кислота, глутамин, глицин, гистидин, лейцин, лизин, метионин, орнитин, пролин, фенилаланин, тирозин, валин.

Органические кислоты выбраны из ряда: яблочная, лимонная, гидроксилимонная, тартроновая, виннокаменная, щавелевая, салициловая, муравьиная, уксусная, бензойная, оксибензойная, липоевая, протокатехоновая, пирокатехоновая, галловая, янтарная, малоновая, оксикоричная, оксикарбоновая, сорбиновая, парасорбиновая, оксисорбиновая, никотиновая.

Алкалоиды выбраны из ряда: кофеин, сальсолин, берберин, пальматин, тирорицин, колумбамин, капсаицин, вибурнин, амирин, теобромин, тсофиллин, ксантин, силимарин, стахидрин.

Гликозиды выбраны из ряда: стероидные сапонины, тритерпеновые сапонины, антрагликозиды, горькие гликозиды (иридоиды), сердечные гликозиды.

Иммунобилогический препарат может представлять собой лиофильно высушенный порошок, гранулы, капсулы.

Иммунобилогический препарат может дополнительно содержать фармацевтические компоненты для таблетирования.

Иммунобилогический препарат может дополнительно содержать фармацевтические компоненты для получения суппозиториев.

Иммунобилогический препарат может дополнительно содержать фармацевтические компоненты для получения мазевых форм.

Иммуноглобулиновый препарат может применяться для профилактики и лечения заболеваний человека и животных, вызванных патогенными и условно-патогенными грамотрицательными микроорганизмами кишечной группы и их экзотоксинами.

Иммуннобиологический препарат может применяться для лечения и профилактики широкого круга заболеваний внутренних и наружных органов человека и животных, вызванных различными патогенными и условно-патогенными грамотрицательными и грамположительными микроорганизмами и их токсинами, вирусами, грибами, простейшими, гельминтами.

Поликомпонентная вакцина может содержать по крайней мере два компонента, при этом в качестве одного из компонентов содержит вакцину для иммунопрофилактики и иммунотерапии заболеваний человека и животных, вызванных патогенными и условно-патогенными грамотрицательными микроорганизмами кишечной группы и их экзотоксинами, полученную вышеизложенными способами.

Доказательством эффективности вакцины для профилактики заболеваний человека и животных, вызванных патогенными и условно-патогенными грамотрицательными микроорганизмами кишечной группы и их экзотоксинами в отношении патогенных и условно-патогенных грамотрицательных микроорганизмов кишечной группы и их экзотоксинов, являются лабораторные испытания на животных, культурах клеток и реакции гемагглютинации как самой вакцины, так и иммуноглобулиновых препаратов, полученных из молозива, молока и крови иммунизированых этой вакциной лабораторных и сельско-хозяйственных животных, а также клинические испытания противошигеллезного иммунного иммуноглобулинового препарата (противошигеллезный лактоглобулин), полученного из молозива иммунных коров.

При иммунизации вакциной для иммунопрофилактики и иммунотерапии заболеваний человека и животных, вызванных патогенными и условно-патогенными грамотрицательными микроорганизмами кишечной группы и их экзотоксинами, полученной нами, вырабатываются антитела к широкому кругу условно-патогенных и патогенных грамотрицательных микроорганизмов кишечной группы и их экзотоксинам.

Проведены эксперименты по сравнению при проверке антитоксической и антибактериальной защиты противошигеллезных препаратов (иммуноглобулиновые препараты козы и коровы), лактоглобулинов (препараты иммунных иммуноглобулиновых препаратов) противоколипротейного и против условно-патогенных бактерий сальмонелл (по требованию ГИСК им. Л.А. Тарасовича), неиммунных препаратов, а также по сравнению противошигеллезных препаратов с нормальным гамма-глобулином человека.

Опыты по нейтрализации шигеллезного экзотоксина противошигеллезными препаратами и выделенного из него иммуноглобулина G ставились на мышах и культуре клеток HeLa. При постановке на мышах использовался внутрибрюшинный метод и тест отека лапок мыши.

При 2,4-2,5 LD₅₀ иммунные противошигеллезные препараты в среднем в 344 раза превосходят по антитоксической активности неиммунные препараты молока, а при 3,5-4,4 LD₅₀ - в среднем 578 раз. Сравнивая между собой IgG, выделенный из иммунного и неиммунного препарата молока козы, наблюдаем различие по антитоксической активности при 2,5-3,1 LD₅₀ в 520 раз, при 3,9-4,2 LD₅₀ - в 627 раз. Противошигеллезные препараты по антитоксической активности превышали противоколипротейный лактоглобулин в 50-400 раз, различие между первым и лактоглобулином против условно-патогенных бактерий и сальмонелл составило 166-367 раз и более. Противошигеллезные препараты превышали активность неиммунного лактоглобулина в 140-366 раз. Если принять уровень антитоксической активности неиммунного препарата за нулевой, то можно сказать, что лактоглобулин против условно-патогенных бактерий и сальмонелл не обладает антитоксической активностью, а противоколипротейный также не имеет данных антител либо содержит их крайне мало.

В тесте отека лапок мыши противошигеллезный препарат полностью предупреждал развитие отека лапок в дозе 0,093-0,187 мг, а выделенный из него IgG - 0,062-0,125 мг, в то время как при введении неиммунного препарата и полученного IgG в дозе 1 мг наблюдалось полное отсутствие положительного эффекта, т.е. отек лапок сохранялся. Представлялось невозможным поставить эксперименты с введением в лапку мыши весом 10 г больше 1 мг неиммунных препаратов.

При проверке антитоксической активности противошигеллезного иммуноглобулина на клетках HeLa было определено, что для обезвреживания ЦТД₁₀₀ требуется в 128-198 раз меньше иммунного препарата, чем неиммунного. Причем при сравнении с антитоксическим внутрибрюшинным тестом на мышах цитотоксический тест на клетках HeLa дает более однородные от опыта к опыту результаты.

Антибактериальная протективная активность противошигеллезных препаратов проверялась на мышах с помощью внутрибрюшинного метода по отношению к S.sonnei, S.flexneri 2a, S.dyscnteriae 1, S.typhi и Ps.aeruginosa.

Для препаратов, полученных из молозива иммунных и неиммунных коз, разница в протективной активности при заражении 3-4 LD₅₀ культуры S.sonnei в среднем составляла 71,4 раза. Показатель протективной активности лактоглобулинов колипротейного против условно-патогенных бактерий и сальмонелл был ниже в 13,6-20,0 по сравнению с противошигеллезным препаратом. При заражении мышей S.dyscnteriae 1 различие в протективной активности между противошигеллезными и неиммунным препаратами составило в среднем 96,2 раз, между противошигеллезным и противоколипротейным - 96 раз, противошигеллезным и лактоглобулином против условно-патогенных бактерий и сальмонелл - более 76 раз.

Противошигеллезные иммуноглобулиновые препараты по среднеэффективным защитным дозам в отношении S.flexneri 2a в опытах на мышах превосходят неиммунный препарат при 3,2 LD₅₀ в 27-66 раз, при 4,2-5,6 LD₅₀ - 62-75 раз, при 11,5-19,0 LD₅₀ - 73,8-289 раз, активность противошигеллезных препаратов выше противоколипротейного при 3,2-5,6 LD₅₀ в 17,7-36 раз, при 11,5-13,0 LD₅₀ - 94-108 раз, между противошигеллезными лактоглобулиновыми препаратами и нормальным гамма-глобулином различие при 3,2-5,6 LD₅₀ составляет 27,6-40 раз, активность противоколипротейного препарата была ниже неиммунного при 3,2 LD₅₀ в 1,3 раза и превосходила его при 11,5-13,0 LD₅₀ в 2,6-3 раза, между противоколипротейным и гамма-глобулином значения колебались в ту или иную сторону в 1,2-2 раза.

Также экспериментально показано многократное превосходство по протективной активности противошигеллезных иммуноглобулиновых препаратов по сравнению с неиммунными в отношении S.typhi и Ps.aeruginosa.

Проводились также эксперименты на мышах по сравнению протективной активности иммунноглобулиновых препаратов, полученных при иммунизации рогатого скота двумя видами вакцин. Первая вакцина была получена вышеизложенным методом, вторая, комплексный вакцинный препарат, включала в себя первую вакцину и вакцинные препараты, полученные из штаммов шигелл, выделенных во время различных вспышек дизентерии. Второй компонент последнего вакцинного препарата представлял собой смыв культуральной массы с чашек Петри. Эксперименты на животных показали, что иммунизация рогатого скота второй вакциной, как правило, не приводила к увеличению количества антител к компонентам клеточной стенки шигелл и, естественно, не увеличивала антитоксическую активность иммуноглобулиновых препаратов. При этом важно учесть, что живые модели являются наиболее чутким и точным показателем активности препаратов в отношении различных микроорганизмов.

В перекрестных реакциях диффузионной преципитации и иммунного электрофореза установлено антигенное родство холерогена, холерогена-анатоксина с экзотоксинами шигелл, сальмонелл, эшерихий, протея. Путем перекрестной абсорбции преципитатов из сывороток к вакцине, содержащей холероген-анатоксин, и к вакцинам, содержащим анатоксины, полученные из экзотоксинов энтеробактерий, найдено, что антигенная близость указанных препаратов связана как с содержащимися в них экзотоксинами, так и с межродовыми антигенами. Перекрестные реакции между шигеллами Зонне и псевдомонадами, вибрионами холеры и различными энтеробактериями показали, что антигенное родство у грамотрицательных бактерий выходит далеко за пределы межродовых связей.

Клинические испытания проведены на 50 детях, больных дизентерией Зонне и Флекснера 2а, сальмонеллезом, коли-инфекцией, вызванной энтеротоксигенной кишечной палочкой. Оценка клинической эффективности противошигеллезного лактоглобулина включала определение сроков исчезновения общетоксических проявлений и кишечных расстройств, а также бактериологической санации. Санирующий эффект при бактериологически подтвержденной кишечной инфекции получен как у больных с клинически выраженной формой заболеваний, так и у бактериовыделителей. Нормализация стула наступала у всех больных, причем в более короткие сроки, чем при традиционных методах лечения. Ни в одном случае применения противошигеллезного лактоглобулина не требовалось продолжения этиотропной терапии. Была отмечена хорошая переносимость препарата, отсутствие побочных реакций при его использовании и обострений кожных аллергических проявлений даже у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом.

Формалин является самым популярным реагентом при получении вакцин и анатоксинов.

Установлено, что при введении в готовящуюся вакцину веществ, вызывающих ее детоксикацию, происходят два процесса: собственно детоксикация и стабилизация структуры молекул антигенов с образованием жестких связей. При этом протекают различные по сложности химические реакции между формальдегидом и радикалами и аминогруппами белка. До сих пор считается, что для обезвреживания формалином наиболее благоприятны условия при рН 7,2-7,3 (устоявшиеся традиционные значения).

Однако до настоящего времени наша шигеллезная вакцина при обработке формалином в 70% случаев сохраняла высокий уровень токсичности либо теряла иммуногенность.

Первый этап эксперимента заключался в выдерживании вакцины для иммунопрофилактики и иммунотерапии заболеваний человека и животных, вызванных патогенными и условно-патогенными грамотрицательными микроорганизмами кишечной группы и их экзотоксинами при 37°С в течение года. Как конечный результат при этом сохранялся высокий уровень свободного (несвязавшегося) формальдегида (0,074-0,12% от количества раствора), но процесс дстоксикации вакцины не происходил.

Затем анализ вакцины установил, что при значениях рН 7,2-7,3 не происходит полного растворения осадка, получаемого в процессе производства нашего вакцинного препарата (процесс идет не до конца).

Если при значении рН 7,2-7,3 в растворе оставить только растворившийся белок или повысить рН до 7,5-9,0 с последующим снижением до исходного уровня, то в любом случае со временем при хранении происходит дестабилизация белка и выпадет осадок. При этом было определено, что выпадение осадка на данной стадии приводит к уменьшению выхода экзотоксина как препарата и при последующей обработке получаемой вакцины к уменьшению выхода анатоксина и снижению иммуногенности.

Также было выяснено, что введение формалина при рН 7,2-7,3 с целью детоксикации нашего вакцинного препарата приводит к а) дополнительной дестабилизации белка и выпадению осадка, б) уменьшению выхода конечного препарата и в) уменьшению иммуногенности вакцины.

По данным наших исследований, только при рН 7,5-9,0 происходит: а) полное растворение осадка, б) максимальная стабилизация молекул белка нашей вакцины, в) максимальный выход экзотоксина-эндотоксина как препарата, г) максимальный выход анатоксина и д) наиболее высокие показатели иммуногенности.

Было также определено, что при использовании формалина полная стабилизация белка происходит только при значении рН 7,5-9,0 и реагента 0,4-0,8% от количества раствора. Более высокие значения реагента дают снижение рН раствора и не обеспечивают получения заявляемой вакцины.

Убрать остаточную токсичность шигеллезной вакцины с сохранением иммуногенности удалось только после: а) дозированного добавления формалина, б) значения рН раствора 7,5-9,0 и в) количества формалина 0,4-0,8% от количества раствора. Например, первоначально добавляют количество формалина 0,4-0,8% от количества раствора и через 2 месяца (выдерживание в термостате при 37°С) определяют токсичность на мышах. Если она высокая, а количество свободного формальдегида 0,074% от количества раствора, то последний доводят до 0,18-0,22% от количества раствора (количество формалина 0,5-0,6% от количества раствора) и выдерживают раствор при 30-60°С с целью окончательного переведения экзотоксина в анатоксин.

Как правило, после такой процедуры вакцина для иммунопрофилактики и иммунотерапии заболеваний человека и животных, вызванных патогенными и условно-патогенными грамотрицательными микроорганизмами кишечной группы и их экзотоксинами, обезвреживается до необходимого уровня при сохранении своей иммуногенности. Получение препарата другими вышеупомянутыми способами приводит к низкой иммуногенности вакцины.

Известно, что свойства любого белка, в частности стабильность в растворе при разных значениях рН, связывание с различными химическими веществами и его сила определяются наличием и соотношением тех или иных аминокислот и их взаимным расположением. Максимальная стабильность шигеллезных экзотоксина и анатоксина, как мы определили, наблюдается при рН 7,5-9,0.

Основываясь на результатах исследований, можно только предположить, что между процессами детоксикации и стабилизации белка шигеллезной вакцины происходит конкуренция за молекулы формальдегида, причем вскоре после добавления последнего в раствор. В молекуле экзотоксина за токсичность отвечают строго определенные активные группы белка. Стабилизация молекул экзотоксина происходит за счет того, что значительная часть реагента вытесняет воду из гидратной оболочки белка (согласно нашим исследованиям, максимально этот процесс в шигеллезной вакцине выражен при рН 7,5-9,0) и связывается с ним слабой химической связью (иначе формалин не определялся бы). Но силы этой связи вполне достаточно, чтобы удерживать формальдегид и не отдавать его тем активным группам белка, которые отвечают за токсичность. Начинать обезвреживание последних без предварительной их 100%-ной стабилизации не имеет смысла. Процесс детоксикации происходит в два этапа. Первый этап более быстрый (несколько суток) и обратимый, второй растянут по времени и завершается созданием стабильных метиленовых мостиков. Для завершения второго этапа и необходимо дополнительное, через определенный промежуток времени, добавление формалина. Однократное доведение концентрации формалина выше запланированного приводит к неравномерному распределению его в вакцине в процессе детоксикации и, в конечном итоге, к дестабилизации белка и снижению иммуногенности.

Т.о., как следует из вышеизложенного, только экспериментальным путем нам удалось выяснить, что для получения полностью обезвреженной высокоиммуногенной шигеллезной вакцины необходимо сначала максимально стабилизировать белок (рН раствора 7,5-9,0 и количество формалина 0,4-0,8% от количества раствора), провести предварительную детоксикацию вакцины, а затем дополнительно ввести формалин и выдержать препарат при 30-60°С с целью окончательного переведения экзотоксина в анатоксин.

Всестороннее изучение результатов данных исследований привело к мысли использовать другие вещества для детоксикации шигеллезного экзотоксина.

Последние исследования, проведенные нами, показали, что наравне с формалином подобные результаты дала бензойная кислота и ее соли. Добавление в получаемую вакцину бензойной кислоты и ее солей в количестве 0,07-4,0% от количества раствора или их смеси в количестве 0,1-0,3% и 0,03-2,5% от количества раствора, а также смеси формалина и бензойной кислоты или ее солей в количестве 0,1-0,3% и 0,03-2,5% от количества раствора соответственно, выдерживание раствора при температуре 30-60°С в течение 2 часов - 60 дней приводило к детоксикации препарата. Иммунизация животных вакцинными препаратами, полученными с использованием бензойной кислоты и ее солей, показала их высокую иммуногенную активность.

До этого бензойная кислота и ее соли для детоксикации микробных токсинов и вакцин с целью получения медицинских и ветеринарных препаратов не использовались. В основном данные соединения использовались в пищевой промышленности как консервант и в медицине как местное антисептическое средство. В природе бензойная кислота и ее соли содержатся в клюкве.

Заявленная группа изобретений объеденена единым изобретательским замыслом, который направлен на получение различных лекарственных средств для лечения и профилактики заболеваний человека и животных, вызываемых грамотрицательными условно-патогенными и патогенными микроорганизмами кишечной группы и их экзотоксинами.

Техническим результатом заявленной группы изобретений является получение вакцинного препарата, содержащего шигеллезный анатоксин и корпускулярные антигены S.dysenteriae, включающего компоненты микробных клеток, максимально родственных в антигенном отношении между различными патогенными и условно-патогенными грамотрицательными микроорганизмами кишечной группы и дающего при вакцинации человека и животных профилактический и лечебный эффект в отношении различных патогенных и условно-патогенных грамотрицательных микроорганизмов кишечной группы; при иммунизации данной вакциной сельскохозяйственных животных из их молока, молозива и сыворотки крови получение иммуноглобулиновых препаратов, обладающих антительной активностью в отношении широкого круга патогенных и условно-патогенных грамотрицательных микроорганизмов кишечной группы и их экзотоксинов и за счет этого обладающих профилактическим и лечебным эффектом в отношении заболеваний, вызываемых вышеперечисленными микроорганизмами. Иммунобиологический препарат может применяться для лечения и профилактики широкого круга заболеваний внутренних и наружных органов человека и животных, вызванных различными патогенными и условно-патогенными грамотрицательными и грамположительными микроорганизмами и их токсинами, вирусами, грибами, простейшими, гельминтами.

Примеры

Пример №1. Способ получения вакцины для иммунопрофилактики и иммунотерапии заболеваний человека и животных, вызванных патогенными и условно-патогенными грамотрицательными микроорганизмами кишечной группы и их экзотоксинами. Выращенную реакторным способом культуральную массу R-формы S.dysenteriae на казеиновом бульоне обрабатывают хлороформом с целью растворения клеточной мембраны. Затем производят центрифугирование, отбирают супернатант, добавляют трихлоруксусную кислоту и доводят рН до 3,6. После этого производят центрифугирование, полученный осадок растворяют в буфере, доводят рН полученного раствора до 8,3. С целью получения анатоксина в полученный препарат добавляют формалин в количестве 0,5% от количества раствора при рН вакцины 8,3 и выдерживают полученный раствор при температуре 37°С в термостате в течение 1-2 месяцев до полного обезвреживания экзотоксина. Если токсичность сохраняется, то вакцину отправляют на дообработку путем доведения концентрации свободного формальдегида до 0,18% от количества раствора при рН раствора вакцины 8,3 и выдерживании в термостате дополнительно в течение 1-2 месяцев. При этом в полученной вакцине содержится белка - 10-15 мг/мл, нуклеиновых кислот - 0,2-0,5 мг/мл, липидов - следы. Затем производят расфасовку и укупорку полученной вакцины.

После чего вакцинный препарат используется для иммунизации человека и животных с целью иммунопрофилактики и иммунотерапии кишечных инфекционных заболеваний, вызванных грамотрицательными патогенными и условно-патогенными микроорганизмами кишечной группы и их экзотоксинами, а также вакцинации сельскохозяйственных животных с целью получения иммунного сырья для производства иммуноглобулиновых препаратов.

Пример №2. Способ получения вакцины для иммунопрофилактики и иммунотерапии заболеваний человека и животных, вызванных патогенными и условно-патогенными грамотрицательными микроорганизмами кишечной группы и их экзотоксинами. Выращенную реакторным способом культуральную массу R-формы S.dysenteriae на казеиновом бульоне обрабатывают хлороформом с целью растворения клеточной мембраны. Затем проводят центрифугирование, отбирают супернатант и доводят рН до 3,2 трихлоруксусной кислотой. После чего производят центрифугирование с целью получения осадка, содержащего корпускулярные антигены и шигеллезный экзотоксин, растворяют осадок в буфере, доводят рН полученного раствора до 8,6. С целью получения анатоксина в полученный препарат добавляют бензойную кислоту в количестве 1,0% от количества раствора при рН раствора вакцины 8,6 и выдерживают полученный раствор в термостате при температуре 37°С в течение 1-2 месяцев до полного обезвреживания экзотоксина. При этом в полученной вакцине содержится белка - 10-15 мг/мл, нуклеиновых кислот - 0,2-0,5 мг/мл, липидов - следы. Затем производят расфасовку и укупорку или расфасовку и лиофилизацию полученной вакцины.

После чего вакцинный препарат используется для иммунизации человека и животных с целью иммунопрофилактики и иммунотерапии кишечных инфекционных заболеваний, вызванных грамотрицательными патогенными и условно-патогенными микроорганизмами кишечной группы и их экзотоксинами, а также вакцинации сельскохозяйственных животных с целью получения иммуноглобулиновых препаратов.

Пример №3. Способ получения вакцины для иммунопрофилактики и иммунотерапии заболеваний человека и животных, вызванных патогенными и условно-патогенными грамотрицательными микроорганизмами кишечной группы и их экзотоксинами. Вакцину получают по примеру №1. Перед расфасовкой вакцину подвергают лиофильной сушке с получением порошков.

Пример №4. Способ получения иммуноглобулинового препарата. После иммунизации сельскохозяйственных животных вакциной для иммунопрофилактики и иммунотерапии заболеваний человека и животных, вызванных патогенными и условно-патогенными грамотрицательными микроорганизмами кишечной группы и их экзотоксинами, полученной по примеру №1, осуществляют забор крови с целью получения из сыворотки крови иммуноглобулинового препарата.

С целью получения препарата в сыворотку крови крупного рогатого скота добавляют 1 М уксусную кислоту до рН раствора до 4,3. При температуре 22°С при интенсивном перемешивании добавляют каприловую кислоту из расчета 3,0 мл на 100 мл раствора. После прекращения добавления реагента продолжают перемешивание в течение 1-2 часов. Далее проводят центрифугирование, после чего осадок удаляют, а иммуноглобулины остаются в растворе, рН раствора доводят до 7,01 М едким натрием при интенсивном перемешивании и диализуют полученный препарат против физиологического раствора хлорида натрия. Полученный таким способом иммуноглобулиновый препарат содержит фракцию иммуноглобулинов G, А и М в соотношении (45:1:4) и обладает антительной активностью в отношении широкого круга патогенных и условно-патогенных грамотрицательных микроорганизмов кишечной группы и их экзотоксинов и за счет этого обладает профилактическим и лечебным эффектом в отношении перечисленных микроорганизмов.

Пример №5. Иммунобиологический препарат в таблетированной форме. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
сыворотки крови коровы
(IgG:IgA:IgM)(50:1:5)	- 0,25 г
Витамин А	- 1650 ME
а-Токоферол ацетат (витамин Е)	- 0,005 г
Аскорбиновая кислота (витамин С)	- 0,05 г
Фруктоза	- 0,2 г
Технологические компоненты
для таблетирования
(тальк и стеарат кальция)	- до массы таблетки
	0,55 г

Препарат дал положительные результаты при испытании на 10 добровольцах, больных дизентерией.

Иммуноглобулиновая фракция, выделенная из сыворотки крови коров, иммунизированных вакциной для иммунопрофилактики и иммунотерапии заболеваний человека и животных, вызванных патогенными и условно-патогенными грамотрицательными микроорганизмами кишечной группы и их экзотоксинами, дала выраженный антитоксический и антибактериальный эффекты. За счет наличия в препарате антитоксических антител лечение проходило с менее выраженной интоксикацией, чем при традиционных методах лечения. После окончания курса лечения отсутствовало нарушение нормальной микрофлоры кишечника, наблюдаемое при лечении антибиотиками и химиопрепаратами.

Введение в состав таблетки с целью антиоксидантной терапии витаминов А и Е снижает уровень перекисных соединений, повышающийся во время заболевания, повышает репаративные процессы в слизистой кишечника, что положительно сказалось на самочувствии и привело к более быстрому выздоровлению. Кроме того, витамин А восстанавливает в организме активность витамина Е. Витамин С добавляется с целью увеличения регенерации тканей и снижения интоксикации.

Пример №6. Иммунобиологический препарат в таблетированной форме. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
сыворотки крови коровы	- 0,1 г
Иммуноглобулиновая фракция
сыворотки крови человека	- 0,1 г
Бифидобактерии	- 0,007 г
Витамин А	- 1650 ME
α-Токоферола ацетат (витамин Е)	- 0,005 г
Аскорбиновая кислота (витамин С)	- 0,05 г
Пиридоксина гидрохлорид (витамин В6)	- 0,005 г
Калия дигидрофосфат (КН2PO4)	- 0,0052 г
Сухое обезжиренное молоко	- 0,2 г
Технологические компонеты
для таблетирования
(тальк и стеарат кальция)	- до массы таблеток
	0,55 г

Пример №7. Иммунобиологический препарат в таблетированной форме. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива коровы	- 0,2 г
α-Токоферола ацетат (витамин Е)	- 0,01 г
Витамин А	- 1650 ME
Бифидобактерии	- 0,1 г
Лактобактерии	- 0,1 г
Фруктоза	- 0,05 г
Технологические компонеты
для таблетирования	- до массы таблеток
	0,55 г

Препарат дал положительные результаты при испытании на 12 добровольцах, больных дизентерией и коли-инфекцией.

Иммуноглобулиновая фракция молозива коров, вакцинированных вакциной для иммунопрофилактики и иммунотерапии заболеваний человека и животных, вызванных патогенными и условно-патогенными грамотрицательными микроорганизмами кишечной группы и их экзотоксинами, дала выраженный антитоксический и антибактериальный эффект. За счет наличия в препарате антитоксических антител лечение проходило с менее выраженной интоксикацией, чем при традиционных методах лечения. Причем увеличение дозы препарата приводило к более быстрому исчезновению общетоксических проявлений, кишечных расстройств и бактериологической санации. После окончания курса лечения отсутствовало нарушение нормальной микрофлоры кишечника, наблюдаемое при лечении антибиотиками и химиопрепаратами.

Введение в состав таблетки бифидобактерий и лактобактерий приводило к более быстрой нормализации нормофлоры кишечника, чем при традиционных методах лечения. Антиоксидантная терапия с помощью витаминов А и Е, как известно, снижает уровень перекисных соединений, повышающихся во время заболевания, повышает репаративные процессы в слизистой кишечника, что положительно сказалось на самочувствии больных и привело к более быстрому выздоровлению.

Пример №8. Иммунобиологический препарат в таблетированной форме. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция,
полученная из молозива коровы,
иммунизированной вакциной
для иммунопрофилактики и иммунотерапии
заболеваний человека и животных,
вызванных патогенными и условно-
патогенными грамотрицательными
микроорганизмами кишечной группы и
их экзотоксинами	- 0,2 г
Иммуноглобулин G коровы с
противоротовирусной активностью	- 0,2 г
α-Токоферола ацетат (витамин Е)	- 0,01 г
Витамин А	- 1650 ME
Лактоферрин	- 0,1 г
Технологические компоненты
для таблетирования	- до массы таблетки
	0,55 г

Пример №9. Иммунобиологический препарат в таблетированной форме. Для получения иммунобиологичсского препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
сыворотки крови коровы	- 0,4 г
Лактопероксидаза	- 0,05 г
Лактоферрин	- 0,05 г
Бифидобактерии	- 0,02 г
Технологические компоненты
для таблетирования	- до массы таблетки
	0,55 г

Пример №10. Иммунобиологический препарат в таблетированной форме. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молока коровы	- 0,4 г
Дрожжи пивные	- 0,1 г
Технологические компоненты
для таблетирования	- до массы таблетки
	0,55 г

Пример №11. Иммунобиологический препарат в таблетированной форме. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива козы	- 0,4 г
Лактопероксидаза	- 0,05 г
Лизоцим	- 0,05 г
Технологические компоненты
для таблетирования	- до массы таблетки
	0,55 г

Пример №12. Иммунобиологический препарат в таблетированной форме. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива овцы	- 0,4 г
Дрожжи пекарные	- 0,05 г
Уголь активированный	- 0,07 г
Технологические компоненты
для таблетирования	- до массы таблетки
	0,55 г

Пример №13. Иммунобиологический препарат в таблетированной форме. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
сыворотки крови барана	- 0,4 г
Активированный уголь	- 0,1 г
Технологические компоненты
для таблетирования	- до массы таблетки
	0,55 г

Пример №14. Иммунобиологический препарат в таблетированной форме. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
сыворотки крови коровы	- 0,4 г
Орозомукоид	- 0,05 г
Фруктоза	- 0,05 г
Технологические компоненты
для таблетирования	- до массы таблетки
	0,55 г

Пример №15. Иммунобиологический препарат в таблетированной форме. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива козы	- 0,4 г
Гаптоглобин	- 0,1 г
Технологические компоненты
для таблетирования	- до массы таблетки
	0,55 г

Пример №16. Иммунобиологический препарат в таблетированной форме. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива коровы	- 0,4 г
Тетрациклина гидрохлорид	- 0,1 г
Технологические компоненты
для таблетирования	- до массы таблетки
	0,55 г

Пример №17. Иммунобиологический препарат в таблетированной форме. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молока коровы	- 0,25 г
Сульфадимезин	- 0,25 г
Технологические компоненты
для таблетирования	- до массы таблетки
	0,55 г

Пример №18. Иммунобиологический препарат в таблетированной форме. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молока коровы	- 0,4 г
Левомицетин	- 0,05 г
Нистатин	- 0,05 г
Технологические компоненты
для таблетирования	- до массы таблетки
	0,55 г

Пример №19. Иммунобиологический препарат в таблетированной форме. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молока коровы	- 0,4 г
Циклосерин	- 0,1 г
Технологические компоненты
для таблетирования	- до массы таблетки
	0,55 г

Пример №20. Иммунобиологический препарат в таблетированной форме. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива овцы	- 0,48 г
Фуразолидон	- 0,02 г
Технологические компоненты
для таблетирования	- до массы таблетки
	0,55 г

Пример №21. Иммунобиологический препарат в таблетированной форме. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
сыворотки крови барана	- 0,4 г
Рибамидид	- 0,1 г
Технологические компоненты
для таблетирования	- до массы таблетки
	0,55 г

Пример №22. Иммунобиологический препарат в таблетированной форме. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива коровы	- 0,4 г
Кальция лактат	- 0,1 г
Технологические компоненты
для таблетирования	- до массы таблетки
	0,55 г

Пример №23. Иммунобиологический препарат в таблетированной форме. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молока коровы	- 0,2 г
Иммуноглобулин G человека	- 0,2 г
Метилметионинсульфония хлорид	- 0,02 г
Технологические компоненты
для таблетирования	- до массы таблетки
	0,55 г

Пример №24. Вакцинный препарат в таблетированной форме. Для получения вакцинного препарата используют следующие компоненты:

Вакцина для иммунопрофилактики
и имунотерапии заболеваний
человека и животных,
вызванных патогенными и условно-патогенными
грамотрицательными микроорганизмами
кишечной группы и их экзотоксинами	- 0,45 г
Технологические компоненты
для таблетирования	- до массы таблетки
	0,55 г

Пример №25. Поликомпонентный вакцинный препарат в таблетированной форме. Для получения поликомпонентного вакцинного препарата используют следующие компоненты:

Вакцина для иммунопрофилактики
и иммунотерапии заболеваний
человека и животных, вызванных
патогенными и условно-патогенными
грамотрицательными
микроорганизмами кишечной
группы и их экзотоксинами	- 0,2 г
Вакцина ротовирусная	- 0,25 г
Технологические компоненты
для таблетирования	- до массы таблетки
	0,55 г

Пример №26. Поликомпонентный вакцинный препарат в таблетированной форме. Для получения поликомпонентного вакцинного препарата используют следующие компоненты:

Вакцина для иммунопрофилактики
и иммунотерапии заболеваний
человека и животных, вызванных
патогенными и условно-патогенными
грамотрицательными микроорганизмами
кишечной группы и их экзотоксинами	- 0,45 г
Vi-антиген брюшнотифозный	- 0,05 г
Технологические компоненты
для таблетирования	- до массы таблетки
	0,55 г

Пример №27. Иммунобиологический препарат в таблетированной форме. Для получения иммунобиологичсского препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива коровы	- 0,5 г
Метилметионинсульфония хлорид	- 0,01 г
Технологические компоненты
для таблетирования	- до массы таблетки
	0,55 г

Пример №28. Иммунобиологический препарат в таблетированной форме. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молока коровы	- 0,4 г
Мята перечная	- 0,1 г
Технологические компоненты
для таблетирования	- до массы таблетки
	0,55 г

Пример №29. Иммунобиологический препарат в таблетированной форме. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива коровы	- 0,2 г
Иммуноглобулин G сыворотки
крови овцы	- 0,2 г
Гриб чайный	- 0,1 г
Технологические компоненты
для таблетирования	- до массы таблетки
	0,55 г

Пример №30. Иммунобиологический препарат в таблетированной форме. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
сыворотки крови коровы	- 0,4 г
Пантокрин	- 0,1 г
Технологические компоненты
для таблетирования	- до массы таблетки
	0,55 г

Пример №31. Иммунобиологический препарат в таблетированной форме. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молока коровы	- 0,25 г
Иммуноглобулин А человека	- 0,2 г
Арахидоновая кислота	- 0,025 г
Технологические компоненты
для таблетирования	- до массы таблетки
	0,55 г

Пример №32. Иммунобиологический препарат в таблетированной форме. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива коровы	- 0,5 г
Липоевая кислота	- 0,005 г
Технологические компоненты
для таблетирования	- до массы таблетки
	0,55 г

Пример №33. Иммунобиологический препарат в таблетированной форме. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива коровы	- 0,5 г
Аргинин	- 0,005 г
Технологические компоненты
для таблетирования	- до массы таблетки
	0,55 г

Пример №34 Иммунобиологический препарат в таблетированной форме. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
сыворотки крови коровы	- 0,5 г
Кофеин	- 0,01 г
Технологические компоненты
для таблетирования	- до массы таблетки
	0,55 г

Пример №35. Иммунобиологический препарат в таблетированной форме. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молока коровы	- 0,45 г
Панаксозид	- 0,05 г
Технологические компоненты
для таблетирования	- до массы таблетки
	0,55 г

Пример №36. Иммунобиологический препарат в таблетированной форме. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива коровы	- 0,45 г
Гризеофульвин	- 0,05 г
Технологические компоненты
для таблетирования	- до массы таблетки
	0,55 г

Пример №37. Иммунобиологический препарат в таблетированной форме. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
сыворотки крови коровы	- 0,45 г
Клотримазол	- 0,05 г
Технологические компоненты
для таблетирования	- до массы таблетки
	0,55 г

Пример №38. Иммунобиологический препарат в таблетированной форме. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива коровы	- 0,3 г
Метилурацил	- 0,2 г
Технологические компоненты
для таблетирования	- до массы таблетки
	0,55 г

Пример №39. Иммунобиологический препарат в виде суппозитория. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива коровы	- 0,1 г
Лактобактерии	- 106 КОЕ
α-Токоферола ацетет (витамин Е)	- 0,01 г

Основа для суппозитория (эмульгатор Т-2,

жир для шоколада, парафин)	- до массы
	суппозитория 1,4 г

Препарат дал положительные результаты при лечении влагалищной инфекции, вызванной грамотрицательными патогенными энтеробактериями.

Иммуноглобулиновая фракция молозива коров, вакцинированных вакциной для иммунопрофилактики и иммунотерапии заболеваний человека и животных, вызванных патогенными и условно-патогенными грамотрицательными микроорганизмами кишечной группы и их экзотоксинами, дала выраженный санирующий эффект. Причем в отличие от традиционных методов лечения антибиотиками и химиопрепаратами продукты гибели микроорганизмов минимально поступают в кровь, а также быстрее исчезает раздражение слизистой.

Лактобактерии и витамин Е способствовали более быстрым репаративным процессам слизистой и восстановлению внутренней среды влагалища.

Пример №40. Иммунобиологический препарат в виде суппозитория. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
сыворотки крови коровы	- 0,05 г
Фракция иммуноглобулинов
сыворотки крови человека	- 0,05 г
α-Токоферола ацетат (витамин Е)	- 0,01 г
Левомицетин	- 0,02 г
Основа для суппозитория	- до массы
(масло какао, желатиновая масса)	суппозитория 1,4 г

Пример №41. Иммунобиологический препарат в виде суппозитория. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива коровы	- 0,1 г
Иммуноглобулин G человека	- 0,05 г
Экстракт цветков ромашки	- 0,02 г
Основа для суппозитория	- до массы
(масло какао, ланолин)	суппозитория 1,4 г

Препарат дал положительные результаты при лечении влагалищной инфекции, вызванной грамположительными бактериями, грамотрицательными энтеробактериями и смешанной инфекцией.

Иммуноглобулиновая фракция молозива коров, иммунизированных вакциной для иммунопрофилактики и иммунотерапии заболеваний человека и животных, вызванных патогенными и условно-патогенными грамотрицательными микроорганизмами кишечной группы и их экзотоксинами, и IgG человека, выделенный из сыворотки крови или отходов гамма-глобулинового производства, дали хороший санирующий эффект.

Экстракт цветков ромашки обладает противовоспалительным и антисептическим свойствами, ослабляет аллергические реакции, усиливает процессы регенерации слизистой.

Пример №42. Иммунобиологический препарат в виде суппозитория. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
сыворотки крови коровы	- 0,15 г
Фуразолидон	- 0,02 г
Основа для суппозитория	- до массы
(бутирол)	суппозитория 1,4 г

Пример №43. Иммунобиологический препарат в виде суппозитория. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
сыворотки крови коровы	- 0,18 г
Фруктоза	- 0,01 г
Экстракт красавки	- 0,01 г

Основа для суппозитория

(желатин, глицерин, вода)	- до массы
	суппозитория 1,4 г

Пример №44. Иммунобиологический препарат в виде суппозитория. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молока, полученная от коровы,
иммунизированной вакциной
для иммунопрофилактики и иммунотерапии
заболеваний человека и животных,
вызванных патогенными и
условно-патогенными грамотрицательными
микроорганизмами кишечной группы
и их экзотоксинами	- 0,1 г
Иммуноглобулин G человека
с противоротовирусной активностью	- 0,1 г
Основа суппозитория	- до массы
	суппозитория 1,4 г

Пример №45. Иммунобиологический препарат в виде суппозитория. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молока коровы	- 0,18 г
Лактопероксидаза	- 0,02 г
Основа суппозитория	- до массы суппозитория
	1,4 г

Пример №46. Иммунобиологический препарат в виде суппозитория. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива коровы	- 0,18 г
Дрожжи пивные	- 0,02 г
Основа суппозитория	- до массы
	суппозитория 1,4 г

Пример №47. Иммунобиологический препарат в виде суппозитория. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива коровы	- 0,085 г
Фракция иммуноглобулинов
молозива козы	- 0 085 г
Метилметионинсульфония хлорид	- 0,01 г
Орозомукоид	- 0,02 г
Основа суппозитория	- до массы
	суппозитория 1,4 г

Пример №48. Иммунобиологический препарат в виде суппозитория. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива коровы	- 0,17 г
Интерферон человека	- 0,03 г
Основа суппозитория	- до массы
	суппозитория 1,4 г

Пример №49. Иммунобиологический препарат в виде суппозитория. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молока коровы	- 0,15 г
Комбука чай	- 0,05 г
Основа суппозитория	- до массы
	суппозитория 1,4 г

Пример №50. Иммунобиологический препарат в виде суппозитория. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
сыворотки крови быка	- 0,15 г
Молоко обезжиренное человека	- 0,05 г
Основа суппозитория	- до массы
	суппозитория 1,4 г

Пример №51. Иммунобиологический препарат в виде суппозитория. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
сыворотки крови коровы	- 0,05 г
Фракция иммуноглобулинов
сыворотки крови свиньи	- 0,05 г
Маточное молочко	- 0,1 г
Основа суппозитория	- до массы
	суппозитория 1,4 г

Пример №52. Иммунобиологический препарат в виде суппозитория. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива коровы	- 0,05 г
Иммуноглобулин G молока козы	- 0,05 г
Активированный уголь	- 0,1 г
Основа суппозитория	- до массы
	суппозитория 1,4 г

Пример №53. Иммунобиологический препарат в виде суппозитория. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция

молозива козы	- 0,1 г
Левомицетин	- 0,1 г
Основа суппозитория	- до массы
	суппозитория 1,4 г

Пример №54. Иммунобиологический препарат в виде суппозитория. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молока коровы	- 0,15 г
Норсульфазол	- 0,05 г
Основа суппозитория	- до массы
	суппозитория 1,4 г

Пример №55. Иммунобиологический препарат в виде суппозитория. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива коровы	- 0,15 г
Хлорхинальдол	- 0,05 г
Основа суппозитория	- до массы
	суппозитория 1,4 г

Пример №56. Иммунобиологический препарат в виде суппозитория. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молока козы	- 0,1 г
Хлорофиллипт	- 0,1 г
Основа суппозитория	- до массы
	суппозитория 1,4 г

Пример №57. Иммунобиологический препарат в виде суппозитория. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива коровы	- 0,1 г
Этионамид	- 0,1 г
Основа суппозитория	- до массы
	суппозитория 1,4 г

Пример №58. Иммунобиологический препарат в виде суппозитория. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива коровы	- 0,15 г
Ганцикловир	- 0,03 г
Основа суппозитория	- до массы
	суппозитория 1,4 г

Пример №59. Иммунобиологический препарат в виде суппозитория. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молока коровы	- 0,19 г
Убинон	- 0,01 г
Основа суппозитория	- до массы
	суппозитория 1,4 г

Пример №60. Иммунобиологический препарат в виде суппозитория. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молока коровы	- 0,1 г
Железа закисного лактат	- 0,1 г
Основа суппозитория	- до массы
	суппозитория 1,4 г

Пример №61. Иммунобиологический препарат в виде суппозитория. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
сыворотки крови коровы	- 0,15 г
Фруктоза	- 0,05 г
Основа суппозитория	- до массы
	суппозитория 1,4 г

Пример №62. Иммунобиологический препарат в виде суппозитория. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молока буйволицы	- 0,15 г
Арахисовое масло	- 0,05 г
Основа суппозитория	- до массы
	суппозитория 1,4 г

Пример №63. Иммунобиологический препарат в виде суппозитория. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молока коровы	- 0,09 г
Иммуноглобулин G оленя	- 0,09 г
Аргинин	- 0,02 г
Основа суппозитория	- до массы
	суппозитория 1,4 г

Пример №64. Иммунобиологический препарат в виде суппозитория. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
сыворотки крови овцы	- 0,15 г
Липоевая кислота (натриевая соль)	- 0,05 г
Основа для суппозитория	- до массы
	суппозитория 1,4 г

Пример №65. Иммунобиологический препарат в виде суппозитория. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция

сыворотки крови быка	- 0,15 г
Кофеин	- 0,05 г
Основа для суппозитория	- до массы
	суппозитория 1,4 г

Пример №66. Иммунобиологический препарат в виде суппозитория. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
сыворотки крови козла	- 0,15 г
Панаксозид	- 0,05 г
Основа для суппозитория	- до массы
	суппозитория 1,4 г

Пример №67. Вакцинный препарат в виде суппозитория. Для получения вакцинного препарата используют следующие компоненты:

Вакцина для иммунопрофилактики
и иммунотерапии заболеваний человека
и животных, вызванных
патогенными и условно-патогенными
грамотрицательными микроорганизмами
кишечной группы
и их экзотоксинами	- 0,2 г
Основа суппозитория	- до массы
	суппозитория 1,4 г

Пример №68. Поликомпонентный вакцинный препарат в виде суппозитория. Для получения поликомпонентного вакцинного препарата используют следующие компоненты:

Вакцина для иммунопрофилактики
и иммунотерапии заболеваний человека
и животных, вызванных патогенными
и условно-патогенными грамотрицательными
микроорганизмами
кишечной группы и их экзотоксинами	- 0,1 г
Вакцина ротовирусная	- 0,1 г
Основа суппозитория	- до массы
	суппозитория 1,4 г

Пример №69. Иммунобиологический препарат в виде суппозитория. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива коровы	- 0,15 г
Гризеофульвин	- 0,05 г
Основа суппозитория	- до массы
	суппозитория 1,4 г

Пример №70. Иммунобиологический препарат в виде суппозитория. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молока коровы	- 0,15 г
Клотримазол	- 0,05 г
Основа суппозитория	- до массы
	суппозитория 1,4 г

Пример №71. Иммунобиологический препарат в виде суппозитория. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
сыворотки крови быка	- 0,1 г
Реоглюман	- 0,1 г
Основа суппозитория	- до массы
	суппозитория 1,4 г

Пример №72. Иммунобиологический препарат в виде суппозитория. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молока коровы	- 0,1 г
Энтеродез	- 0,1 г
Основа суппозитория	- до массы
	суппозитория 1,4 г

Пример №73. Иммунобиологический препарат в виде суппозитория. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молока коровы	- 0,1 г
Волекам	- 0,1 г
Основа суппозитория	- до массы
	суппозитория 1,4 г

Пример №74. Иммунобиологический препарат в виде суппозитория. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива коровы	- 0,1 г
Метилурацил	- 0,1 г
Основа суппозитория	- до массы
	суппозитория 1,4 г

Пример №75. Иммунобиологический препарат в виде мазей. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива коровы	- 5,0 г
Иммуноглобулиновая фракция
сыворотки крови овцы	- 5,0 г
Масляно-жировая основа
(эмульгатор Т-2, сливочное	- 90,0 г
масло, растворитель)

Пример №76. Иммунобиологический препарат в виде мазей. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
сыворотки крови коровы	- 5,0 г
Иммуноглобулиновая фракция
сыворотки крови человека	- 5,0 г
Масляно-жировая основа	- 90,0 г
(вазелин, вазелиновое масло)

Пример №77. Иммунобиологический препарат в виде мазей. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молока коровы	- 5,0 г
Иммуноглобулин G человека	- 5,0 г
Масляно-жировая основа
(ланолин, вазелин, вода)	- 90,0 г

Пример №78. Иммунобиологический препарат в виде мазей. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива коровы	- 15,0 г
Масляно-жировая основа	- 85,0 г
(вазелин, крахмал)

Пример №79. Иммунобиологический препарат в виде мазей. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива коровы	- 5,0 г
Лактоферрин	- 5,0 г
Масляно-жировая основа	- 90,0 г
(вазелин, вода)

Препарат дал положительные результаты при заживлении ран различного происхождения.

Иммуноглобулиновая фракция, полученная из молозива коров, иммунизированных вакциной для иммунопрофилактики и иммунотерапии заболеваний человека и животных, вызванных патогенными и условно-патогенными грамотрицательными микроорганизмами кишечной группы и их экзотоксинами, содержит антитела к экзотоксинам и корпускулярным антигенам грамотрицательных микроорганизмов, а также значительный спектр естественных антител к грамположительным микроорганизмам.

Лактоферрин обладает выраженным бактериостатическим действием.

Пример №80. Иммунобиологический препарат в виде мазей. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива коровы	- 5,0 г
Лизоцим	- 5,0 г
Масляно-жировая основа	- 90,0 г
(масло сливочное, вазелин,
парафин, вода)

Пример №81. Иммунобиологический препарат в виде мазей. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
сыворотки крови коровы	- 9,0 г
Бифидобактерии	- 107 КОЕ
Масляно-жировая основа	- 90,0 г

Пример №82. Иммунобиологический препарат в виде мазей. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молока козы	- 5,0 г
Дрожжи пивные	- 5,0 г
Масляно-жировая основа	- 90,0 г

Пример №83. Иммунобиологический препарат в виде мазей. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
сыворотки крови барана	- 5,0 г
Витамин А	- 1,0 г
α-Токоферола ацетат	- 2,0 г
Рибофлавин (витамин B2)	- 2,0 г
Масляно-жировая основа	- 90,0 г

Пример №84. Иммунобиологический препарат в виде мазей. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
сыворотки крови коровы	- 5,0 г
Метилметионинсульфония хлорид	- 5,0 г
Масляно-жировая основа	- 90,0 г

Пример №85. Иммунобиологический препарат в виде мазей. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
сыворотки крови коровы	- 5,0 г
Орозомукоид	- 5,0 г
Масляно-жировая основа
(масло сливочное, вазелин,
парафин, вода)	- 90,0 г

Препарат дал положительные результаты при лечении различных ран, раневых инфекций и ожогов.

Иммуноглобулиновая фракция, полученная из сыворотки крови коров, иммунизированных вакциной для иммунопрофилактики и иммунотерапии заболеваний человека и животных, вызванных патогенными и условно-патогенными грамотрицательными микроорганизмами кишечной группы и их экзотоксинами, содержит антитела к экзотоксинам грамотрицательных микроорганизмов, а также значительный спектр естественных антител к грамположительным микроорганизмам.

Орозомукоид обладает выраженным ранозаживляющим эффектом.

Пример №86. Иммунобиологический препарат в виде мазей. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молока коровы	- 5,0 г
Интенферон человека
лейкоцитарный	- 5 млн. ME
Масляно-жировая основа	- 90,0 г

Пример №87. Иммунобиологический препарат в виде мазей. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива коровы	- 5,0 г
Экстракт алоэ	- 5,0 г
Масляно-жировая основа	- 90,0 г

Пример №88. Иммунобиологический препарат в виде мазей. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива коровы	- 5,0 г
Экстракт ламинарии сахарной	- 5,0 г
Масляно-жировая основа	- 90,0 г

Пример №89. Иммунобиологический препарат в виде мазей. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива коровы	- 5,0 г
Экстракт молок лососевых рыб	- 5,0 г
Масляно-жировая основа	- 90,0 г

Пример №90. Иммунобиологический препарат в виде мазей. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива коровы	- 5,0 г
Прополюс	- 5,0 г
Масляно-жировая основа	- 90,0 г

Пример №91. Иммунобиологический препарат в виде мазей. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
сыворотки крови быка	- 5,0 г
Левомицетин	- 5,0 г
Масляно-жировая основа	- 90,0 г

Пример №92. Иммунобиологический препарат в виде мазей. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
сыворотки крови коровы	- 5,0 г
Стрептоцид	- 5,0 г
Масляно-жировая основа	- 90,0 г

Пример №93. Иммунобиологический препарат в виде мазей. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молока коровы	- 5,0 г
Нитроксолин	- 5,0 г
Масляно-жировая основа	- 90,0 г

Пример №94. Иммунобиологический препарат в виде мазей. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива коровы	- 5,0 г
Натрия уснинат	- 5,0 г
Масляно-жировая основа	- 90,0 г

Пример №95. Иммунобиологический препарат в виде мазей. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива коровы	- 3,0 г
Стрептомицина сульфат	- 5,0 г
Масляно-жировая основа	- 90,0 г

Пример №96. Иммунобиологический препарат в виде мазей. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
сыворотки крови коровы	- 5,0 г
Ацикловир	- 5,0 г
Масляно-жировая основа	- 90,0 г

Пример №97. Иммунобиологический препарат в виде мазей. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива коровы	- 5,0 г
Гризеофульвин	- 5,0 г
Масляно-жировая основа	- 90,0 г

Пример №98. Иммунобиологический препарат в виде мазей. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молока коровы	- 5,0 г
Клотримазол	- 5,0 г
Масляно-жировая основа	- 90,0 г

Пример №99. Иммунобиологический препарат в виде мазей. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молока коровы	- 3,0 г
Убинон	- 5,0 г
Масляно-жировая основа	- 90,0 г

Пример №100. Иммунобиологический препарат в виде мазей. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива коровы	- 5,0 г
Кальция лактат	- 5,0 г
Масляно-жировая основа	- 90,0 г

Пример №101. Иммунобиологический препарат в виде мазей. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива коровы	- 5,0 г
Пектин	- 5,0 г
Масляно-жировая основа	- 90,0 г

Пример №102. Иммунобиологический препарат в виде мазей. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
сыворотки крови коровы	- 5,0 г
Облепиховое масло	- 10,0 г
Масляно-жировая основа	- 85,0 г

Пример №103. Иммунобиологический препарат в виде мазей. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молока коровы	- 5,0 г
Аргинин	- 5,0 г
Масляно-жировая основа	- 90,0 г

Пример №104. Иммунобиологический препарат в виде мазей. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
сыворотки крови быка	- 5,0 г
Липоевая кислота	- 5,0 г
Масляно-жировая основа	- 90,0 г

Пример №105. Иммунобиологический препарат в виде мазей. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молока коровы	- 5,0 г
Вибурнин	- 5,0 г
Масляно-жировая основа	- 90,0 г

Пример №106. Иммунобиологический препарат в виде мазей. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива коровы	- 5,0 г
Элеутерозид	- 5,0 г
Масляно-жировая основа	- 90,0 г

Пример №107. Иммунобиологический препарат в виде мазей. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молозива коровы	- 5,0 г
Реоглюман	- 5,0 г
Масляно-жировая основа	- 90,0 г

Пример №108. Иммунобиологический препарат в виде мазей. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
сыворотки крови коровы	- 5,0 г
Энтеродез	- 5,0 г
Масляно-жировая основа	- 90,0 г

Пример №109. Иммунобиологический препарат в виде мазей. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
молока коровы	- 5,0 г
Волекам	- 5,0 г
Масляно-жировая основа	- 90,0 г

Пример №110. Вакцинный препарат в виде мазей. Для получения вакцинного препарата используют следующие компоненты:

Вакцина для иммунопрофилактики
и иммунотерапии заболеваний
человека и животных, вызванных
патогенными и условно-патогенными
грамотрицательными микроорганизмами
кишечной группы и их экзотоксинами	- 10,0 г
Масляно-жировая основа	- 90,0 г

Пример №111. Поликомпонентный вакцинный препарат в виде мазей. Для получения поликомпонентного вакцинного препарата используют следующие компоненты:

Вакцина для иммунопрофилактики
и иммунотерапии заболеваний
человека и животных,
вызванных патогенными и
условно-патогенными
грамотрицательными микроорганизмами
кишечной группы и их экзотоксинами	- 5,0 г
Стафилококковая вакцина	- 3,0 г
Масляно-жировая основа	- 90,0 г

Пример №112. Иммунобиологический препарат в виде мазей. Для получения иммунобиологического препарата используют следующие компоненты:

Иммуноглобулиновая фракция
сыворотки крови коровы	- 5,0 г
Метилурацил	- 5,0 г
Масляно-жировая основа	- 90,0 г

Вакцинный препарат, полученный из штаммов R-формы S.dysenteriae и включающий в себя шигеллезный анатоксин и корпускулярные антигены, имеет высокую иммуногенность. За счет наличия в вакцине антигенов, общих для грамотрицательных микроорганизмов, при иммунизации животных вырабатывается широкий спектр антител к патогенным микроорганизмам и их экзотоксинам, что подтверждено in vitro и in vivo. Показана неэффективность коммерческих иммунных иммуноглобулиновых препаратов - лактоглобулинов противоколипротейного и против условно-патогенных бактерий и сальмонелл в отношении шигелл и шигеллезного экзотоксина, а также возможность использования данных лактоглобулиновых препаратов вместо плацебо при исследовании in vivo антибактериальной и антитоксической активности противошигеллезных иммуноглобулиновых препаратов.

Предлагается использовать данный вакцинный препарат для профилактики заболеваний, вызываемых патогенными и условно-патогенными грамотрицательными микроорганизмами, прежде всего кишечной группы, а также для получения иммуноглобулиновых препаратов широкого спектра антибактериальной и антитоксической активности из молозива, молока и крови иммунных животных.

Описывается оригинальный способ обезвреживания полуфабриката шигеллезной вакцины, состоящей из экзотоксина и корпускулярных антигенов, с целью получения вакцинного препарата с помощью бензойной кислоты и ее солей, а также при совместном их использовании с формалином.

Предлагаются варианты иммунобиологических препаратов при совместном компоновании данной вакцины с другими вакцинами, а также иммуноглобулинов и иммуноглобулиновых препаратов с различными биологически активными веществами и препаратами животного, растительного и синтетического происхождения.

Заявленная группа изобретений объединена единым изобретательским замыслом, который направлен на иммунопрофилактику и иммунотерапию заболеваний человека и животных, вызванных патогенными и условно-патогенными грамотрицательными микроорганизмами кишечной группы и их экзотоксинами.

Claims (13)

1. Способ получения вакцины для иммунопрофилактики и иммунотерапии заболеваний человека и животных, вызванных патогенными и условно-патогенными грамотрицательными микроорганизмами кишечной группы и их экзотоксинами, характеризующийся тем, что предусматривает выращивание штаммов R-формы S.dysenteriae, лизис клеток путем обработки хлороформом, центрифугирование с получением супернатанта, затем супернатант обрабатывают предельными одноосновными карбоновыми кислотами или их производными до рН 3,0-5,0, центрифугирование с получением осадка, содержащего корпускулярные антигены и шигеллезный экзотоксин, растворение осадка в буфере и доведение рН до 7,5-9,0, добавление формалина в количестве 0,4-0,8% от количества раствора, или бензойной кислоты, или ее солей в количестве 0,07-4,0% от количества раствора, или их смесь, при этом количество формалина составляет 0,1-0,3% от количества раствора количество бензойной кислоты или ее солей 0,03-2,5% от количества раствора, выдерживание раствора при температуре 30-60°С в течение 2 ч - 60 дней до перехода экзотоксина в анатоксин с получением вакцины, затем проводят расфасовку и укупорку.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что перед расфасовкой конечный продукт подвергают лиофильной сушке с получением гранул или порошков.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что перед расфасовкой в вакцину вводят мазевую основу или основу для суппозитория.

4. Способ получения вакцины для иммунопрофилактики и иммунотерапии заболеваний человека и животных, вызванных патогенными и условно-патогенными грамотрицательными микроорганизмами кишечной группы и их экзотоксинами, характеризующийся тем, что предусматривает выращивание штаммов R-формы S.dysenteriae, лизис клеток путем обработки хлороформом, центрифугирование с получением супернатанта, затем супернатант обрабатывают предельными одноосновными карбоновыми кислотами или их производными до рН 3,0-5,0, центрифугирование с получением осадка, содержащего корпускулярные антигены и шигеллезный экзотоксин, растворение осадка в буфере и доведение рН до 7,5-9,0, добавление формалина в количестве 0,4-0,8% от количества раствора или бензойной кислоты, или ее солей в количестве 0,07-4,0% от количества раствора, или их смесь, при этом количество формалина составляет 0,1-0,3% от количества раствора, а количество бензойной кислоты или ее солей 0,03-2,5% от количества раствора, выдерживание раствора при температуре 30-60°С в течение 2 ч - 60 дней, после чего проводят дополнительную обработку формалином до содержания свободного формальдегида в растворе 0,18-0,25% от количества раствора, или бензойной кислотой, или ее солями или их смесью, до содержания свободной бензойной кислоты или солей бензойной кислоты в растворе 0,07-4,0% от количества раствора, при этом количество свободного формальдегида в растворе составляет 0,037-0,12% от количества раствора, а количество свободной бензойной кислоты или ее солей в растворе 0,03-2,5% от количества раствора, выдерживание при 30-60°С в течение 2 ч - 30 дней до перехода экзотоксина в анатоксин с получением вакцины, затем проводят расфасовку и укупорку.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что перед расфасовкой в вакцину вводят мазевую основу или основу для суппозитория.

6. Способ по п.4, отличающийся тем, что перед расфасовкой конечный продукт подвергают лиофильной сушке с получением гранул или порошков.

7. Вакцина для иммунопрофилактики и иммунотерапии заболеваний человека и животных, вызванных патогенными и условно-патогенными грамотрицательными микроорганизмами кишечной группы и их экзотоксинами, характеризующаяся тем, что получена способом по любому из пп.1-6.

8. Способ получения иммуноглобулинового препарата для профилактики и лечения заболеваний человека и животных, вызванных патогенными и условно-патогенными грамотрицательными микроорганизмами кишечной группы и их экзотоксинами, характеризующийся тем, что предусматривает иммунизацию животных вакциной для иммунопрофилактики и иммунотерапии заболеваний человека и животных, вызванных патогенными и условно-патогенными грамотрицательными микроорганизмами кишечной группы и их экзотоксинами, полученной способом по любому из пп.1-6, забор у животных иммунного молока, и/или молозива, и/или крови, получение иммуноглобулиновой фракции, стерилизацию, расфасовку и укупорку.

9. Способ получения иммуноглобулинового препарата по п.8, отличающийся тем, что после стерилизации осуществляют сушку.

10. Иммуноглобулиновый препарат для профилактики и лечения заболеваний человека и животных, вызванных патогенными и условно-патогенными грамотрицательными микроорганизмами кишечной группы и их экзотоксинами, характеризующийся тем, что получен способом по любому из пп.8-9.

11. Иммуноглобулиновый препарат по п.10, отличающийся тем, что дополнительно, по меньшей мере, содержит один компонент, выбранный из ряда: вкусовые добавки, ароматические добавки, основа для суппозиториев, основа для мазевых форм, технологические добавки для таблетирования.

12. Иммунобиологический препарат для профилактики и лечения заболеваний человека и животных, вызванных патогенными и условно-патогенными грамотрицательными микроорганизмами кишечной группы и экзотоксинами, характеризующийся тем, что содержит иммуноглобулиновый препарат, полученный способом по п.8, и, по меньшей мере, два компонента, выбранных из ряда: лактоферрин, ферменты, ингибиторы протеолитических ферментов, препараты нормофлоры человека и/или животных, дрожжи, витамины, витаминоподобные вещества, белки острой фазы человека и/или животных, цитокины человека и/или животных, компоненты высших растений, компоненты низших растений, компоненты продуктов природного происхождения, продукты пчеловодства, энтеросорбенты, антибиотики, противомикробные химиопрепараты, сульфаниламидные препараты, противомикробные и противопаразитарные препараты природного происхождения, противотуберкулезные препараты, противовирусные препараты, противогрибковые антибиотики, синтетические противогрибковые препараты, стимуляторы метаболических процессов, антиоксиданты, минеральные добавки, углеводы, липиды, заменимые и/или незаменимые аминокислоты, органические кислоты, алкалоиды, гликозиды, вкусовые добавки, ароматические добавки, основа для суппозиториев, основа для мазевых форм, технологические добавки для таблетирования.

13. Поликомпонентная вакцина для профилактики и лечения заболеваний человека и животных, вызванных патогенными и условно-патогенными грамотрицательными микроорганизмами кишечной группы и их экзотоксинами, характеризующаяся тем, что содержит, по крайней мере, в качестве одного из компонентов вакцину, полученную способом по любому из пп.1-6.