RU2259364C1 - Азагетероциклы, включающие фрагмент пиперидин-2-ила-, фокусированные библиотеки и фармацевтические композиции - Google Patents
Азагетероциклы, включающие фрагмент пиперидин-2-ила-, фокусированные библиотеки и фармацевтические композиции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2259364C1 RU2259364C1 RU2004109819/04A RU2004109819A RU2259364C1 RU 2259364 C1 RU2259364 C1 RU 2259364C1 RU 2004109819/04 A RU2004109819/04 A RU 2004109819/04A RU 2004109819 A RU2004109819 A RU 2004109819A RU 2259364 C1 RU2259364 C1 RU 2259364C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyridin
- optionally substituted
- pyrimidin
- general formula
- group
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 239000012634 fragment Substances 0.000 title claims abstract description 4
- -1 pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 141
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 34
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 28
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 claims description 6
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- AFJZONBKXAISGI-UHFFFAOYSA-N NN1C[C+]=CC=C1 Chemical compound NN1C[C+]=CC=C1 AFJZONBKXAISGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 68
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MTXSIJUGVMTTMU-UHFFFAOYSA-N anabasine Chemical group N1CCCCC1C1=CC=CN=C1 MTXSIJUGVMTTMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 C*1C(*)CCCC1 Chemical compound C*1C(*)CCCC1 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQMRIBYCTLBDAK-UHFFFAOYSA-M bis(2-methylpropyl)alumanylium;chloride Chemical compound CC(C)C[Al](Cl)CC(C)C HQMRIBYCTLBDAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical class NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRRZDZJYSJLDBS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CBr PRRZDZJYSJLDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000181 nicotinic agonist Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- PSUBTDWBEZCPEU-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carboxylic acid;hydrobromide Chemical compound Br.OC(=O)C1=CC=NC=C1 PSUBTDWBEZCPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N (10S)-3c-Acetoxy-4.4.10r.13c.14t-pentamethyl-17c-((R)-1.5-dimethyl-hexen-(4)-yl)-(5tH)-Delta8-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products CC12CCC(OC(C)=O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGUWACLYDSWXRZ-UHFFFAOYSA-N (2-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1C=O DGUWACLYDSWXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N (3beta,5alpha)-4,4-Dimethylcholesta-8,24-dien-3-ol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21 CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- POPVUKGJWNLYGW-UHFFFAOYSA-N (hydroxyamino) hydrogen sulfate Chemical compound ONOS(O)(=O)=O POPVUKGJWNLYGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCWDBNBNYVVARF-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxaborolane Chemical class B1OCCO1 NCWDBNBNYVVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C=C1 DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 14alpha-methylzymosterol Natural products CC12CCC(O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKJSFKCZZIXQIP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-bromophenyl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 FKJSFKCZZIXQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXRQQPIHUMSJSS-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-2-ylpyridine Chemical class N1CCCCC1C1=CC=CC=N1 KXRQQPIHUMSJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AYKYXWQEBUNJCN-UHFFFAOYSA-N 3-methylfuran-2,5-dione Chemical compound CC1=CC(=O)OC1=O AYKYXWQEBUNJCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-lanostan Natural products C1CC2C(C)(C)C(O)CCC2(C)C2C1C1(C)CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BGRLUJJHCXFDRE-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-3-ylpyridine Chemical compound C1CCNCC1C1=CC=NC=C1 BGRLUJJHCXFDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGBWBVGQZFJTEO-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-4-ylpyridine Chemical class C1CNCCC1C1=CC=NC=C1 RGBWBVGQZFJTEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 241000786336 Anabasis aphylla Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCAQIPGTLYJMHB-UHFFFAOYSA-N C1CC(c2cncc(C3NCCCC3)c2)NCC1 Chemical compound C1CC(c2cncc(C3NCCCC3)c2)NCC1 KCAQIPGTLYJMHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004497 CCR2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017312 CCR2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCRLDDBMCKVEOL-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(C(CC2)CCN2C(C(CC2)CCN2S(c(cc2)ccc2[Br]=C)(=O)=O)=O)cc1 Chemical compound Cc1ccc(C(CC2)CCN2C(C(CC2)CCN2S(c(cc2)ccc2[Br]=C)(=O)=O)=O)cc1 FCRLDDBMCKVEOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 241000819038 Chichester Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 101710103508 FK506-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 101710104425 FK506-binding protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710104423 FK506-binding protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101710104333 FK506-binding protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101710104342 FK506-binding protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 101710149710 FKBP-type 16 kDa peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 1
- 101710121306 FKBP-type 22 kDa peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 1
- 101710180800 FKBP-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FkpA Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N Gluanol Natural products CC(C)CC=CC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(O)C(C)(C)C4CC3 BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 102000001284 I-kappa-B kinase Human genes 0.000 description 1
- 108060006678 I-kappa-B kinase Proteins 0.000 description 1
- LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N Lanosterol Natural products CC(CCC=C(C)C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710104030 Long-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 1
- CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N Nerifoliol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710114693 Outer membrane protein MIP Proteins 0.000 description 1
- 101710116692 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 1
- 101710111764 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP10 Proteins 0.000 description 1
- 101710111749 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP11 Proteins 0.000 description 1
- 101710111747 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP12 Proteins 0.000 description 1
- 101710111757 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP14 Proteins 0.000 description 1
- 101710111682 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Proteins 0.000 description 1
- 101710111689 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1B Proteins 0.000 description 1
- 101710147154 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP2 Proteins 0.000 description 1
- 101710147149 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP3 Proteins 0.000 description 1
- 101710147152 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710147150 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP5 Proteins 0.000 description 1
- 101710147138 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP7 Proteins 0.000 description 1
- 101710147137 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP8 Proteins 0.000 description 1
- 101710147136 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP9 Proteins 0.000 description 1
- 102100038809 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP9 Human genes 0.000 description 1
- 101710174853 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Mip Proteins 0.000 description 1
- 101710200991 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase, rhodopsin-specific isozyme Proteins 0.000 description 1
- 101710092145 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710092146 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710092148 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 3 Proteins 0.000 description 1
- 101710092149 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 4 Proteins 0.000 description 1
- 101710113444 Probable parvulin-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 1
- 101710090737 Probable peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 1
- 101710133309 Putative peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 1
- 101710124237 Short-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005619 boric acid group Chemical class 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N butynedioic acid Chemical compound OC(=O)C#CC(O)=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N chembl557217 Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N dihydrolanosterol Natural products CC(C)CCCC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 229960004905 gramicidin Drugs 0.000 description 1
- ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N gramicidina Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N lanosterol Chemical compound C([C@]12C)C[C@@H](O)C(C)(C)[C@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@H]([C@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@@]21C CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N 0.000 description 1
- 229940058690 lanosterol Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical class O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical class NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPMFOBIBWGLUKY-UHFFFAOYSA-N pyrido[1,2-a]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)CC(=O)N21 QPMFOBIBWGLUKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- YJYPZLAZNIGNRP-UHFFFAOYSA-N rjr-2429 Chemical compound C1CN2CCC1CC2C1=CC=CN=C1 YJYPZLAZNIGNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical group NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CS1 ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым азагетероциклам, включающим фрагмент пиперидин-2-ила-, общей формулы 1
в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров или их фармацевтически приемлемые соли, оксиды или гидраты, в которых R1 представляет собой атом водорода, инертный заместитель или NH-защитный заместитель; W представляет собой необязательно замещенный азагетероциклил, такой как: пиридин-3-ил, пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил, 3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил, 3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил,имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил, имидазо[1,2-а]пиримидин-8-ил или [1,8]нафтиридин-3-ил. Соединения настоящего изобретения обладают активностью в отношении никотинового рецептора и могут быть использованы в фармацевтической промышленности. Изобретение также относится к фокусированной библиотеке для поиска физиологически активных соединений-лидеров и к фармацевтической композиции на основе новых соединений формулы 1. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Данное изобретение относится к синтезу новых химических веществ, поиску новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров и лекарственных кандидатов, получаемых на основании скрининга комбинаторных или фокусированных библиотек соединений, а также к фармацевтической композиции, способам их получения и применения.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к азогетероциклам, включающим 3-(пиперидин-2-ил)-пиридиновый фрагмент, в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров или их фармацевтически приемлемым солям, оксидам или гидратам, представляющим значительный интерес как потенциальные физиологически активные вещества, к фокусированной библиотеке и фармацевтической композиции, включающей указанные соединения, к способам их получения и применения.
Существует большое количество физиологически активных соединений-лидеров и лекарств, молекулы которых одновременно включают пиридиновый и пиперидиновый фрагменты. Среди них значительное количество соединений являются потенциальными агонистами, антагонистами и модуляторами никотиновых рецепторов. Хотя биомишени, на которые действуют 2-гетероциклил-пиперидины, весьма разнообразны. Это рецепторы (дофаминовые, ацетилхолиновые, серотониновые и т.д.), ферменты (ротамаза, глюкозидаза, ацетилхолинэстераза и т.д.), ионные каналы (например, натриевый) и т.д.
Учитывая высокий потенциал физиологической активности замещенных пиперидинов, актуальной является разработка новых соединений этого типа и фармацевтических композиций, включающих эти соединения, способов их получения и применения.
В результате проведенных исследований, направленных на поиск новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров, изобретатели получили неизвестные ранее азогетероциклы, включающие 3-(пиперидин-2-ил)-пиридиновый фрагмент, в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров или их фармацевтически приемлемые соли, оксиды или гидраты, которым свойственна физиологическая активность, разработали фармацевтическую композицию, включающую эти соединения, а также предложили способы их получения и применения.
Известно, что соединения, содержащие связанные между собой пиридиновый и пиперидиновый циклы, обладают разнообразной физиологической активностью. Так, никотиновыми агонистами являются алкалоид анабазин или 2-(3-пиридинил)-пиперидин [С.Ghelardini, P.C.Lazareno, D.Wilkison, B.Collins - Pharmacol. Res., 1995, 31(Suppl.), p.51] и 2-(3-пиридил)хинуклидин [М. Bencherif, P.M. Lippiello, W.S. - Pat. Intern. WO 9607410, 1996; Drug Data Rep. 1998, 20(6), p.555], представленные ниже:
Замещенный 4-(4-пиридил)пиперидин, представленный ниже, проявляет высокую ингибирующую активность по отношению к ланостерол синтезу, что обеспечивает его антиатеросклеротическое и гипохолестеринемическое действие [AstraZeneca plc. ЕР 0966462, December 29, 1999]
Гетероаннелированный 4-(пиперидин-3-ил)-пиридин, показанный ниже, является высокоэффективным ингибитором каппа В киназы (IKK-beta), весьма перспективным потенциальным средством для лечения широкого круга аллергических и воспалительных заболеваний [Bayer AG, US 6562811, May 13, 2003]. Спиро-производное пиперидина, представленное ниже, является эффективньм и селективньм антагонистом хемокинового МСР-1 рецептора, что позволяет рассматривать его как средство для предотвращения и лечения хронических воспалительных процессов (атеросклероз и т.д.) [Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. WO 0157044, August 9, 2001]
Следует отметить, что известно лишь несколько замещенных, аннелированных и гетероаннелированных 3-(пиперидин-2-ил)-пиридинов, в основном это прямые производные никотинового агониста анабазина, представленные в Таблице. Следует отметить, однако, что замещение и незначительные вариации в структуре 3-(пиперидин-2-ил)-пиридинов может привести к полной потере аффинности к никотиновому рецептору и приобретению новых фармакологических свойств. Так, вещество, полученное алкилированием пиперидинового цикла анабазина (показано ниже), проявляет свойства высокоэффективного лиганда дофаминовых рецепторов D3 и D4 [Mach R. et al. Bioorg.Med.Chem. 2003, 11(2):225-234]. Аннелированное производное анабазина является антагонистом альдостерона [Yamanouchi Phannaceutical Co., Ltd. JP 1997071586, March 18, 1997].
| Таблица Известные 3-(пиперидин-2-ил)-пиридины |
||
| № | Формула | Литература |
| 1 |
|
С. Ghelardini, P.С.Lazareno, D.Wilkison, B.Collins. Pharmacol. Res., 1995, 31 (Suppl.), p.51. |
| 2 |
|
Kurbatov; Zalyalieva. Chem. Heterocycl. Compd. 1977, 13, 1227. |
| 3 |
|
Prokai-Tatrai К.; Zaltewicz J.A.; Rtm, W.R. Tetrahedron 1994, 50(33). 9909-9918. |
| 4 |
|
Prokai-Tatrai К.; Zaltewicz J.A.; Rtm, W.R. Tetrahedron 1994, 50(33), 9909-9918. |
| 5 |
|
Kabatschnik; Kaznel'son. Zh. Obshch. Khim. 1935, 5,1289,1295, 1296; Chem. Zentralbl. 1936, 107(1), 3339. |
| 6 |
|
Menschikoff et al. Chem. Ber. 1934, 67, 289, 290. |
| 7 |
|
Kabatschnik; Kaznel'son. Zh. Obshch. Khim. 1935, 5, 1289,1295, 1296; Chem. Zentralbl. 1936, 107(1), 3339. |
| 8 |
|
Menschikoff et al. Chem. Ber. 1934, 67, 289,290. Kabatschnik; Sizer. Zh. Obshch. Khim. 1940, 70, 1007, 1010, 1296; Chem. Zentralbl. 1941, 107(1), 781. |
| 9 |
|
Kabatschnik; Sizer. Zh. Obshch. Khim. 1940, 70, 1007, 1010, 1296; Chem. Zentralbl. 1941, 107(1), 781. |
| 10 |
|
Kabatschnik; Sizer. Zh. Obshch. Khim. 1940, 70,1289,1295,1296; Chem. Zentralbl. 1941, 107(1), 781. |
| 11 |
|
Otroschtschenko et. al. Uzb. Khim. Zh. 1974,18(5), 41. |
| 12 |
|
Leete. J. Org. Chem. 1979, 44, 165-167. |
| 13 |
|
Galinovsky F.; Sparatore F.; Langer H. Vonat. Monatsh. Chem. 1956, 87,100, 103. |
| 14 |
|
Wanner M.J.; Roomen G.-J. J. Org. Chem. 1996, 61(16), 5581-5586. |
| 15 |
|
Sworykina et al. Izv. Akad. Nauk SSSR Ser. Khim. 1958, 770 |
| 16 |
|
Orechoff; Norkina. Chem. Ber. 1932, 65, 724, 726. |
| 17 |
|
Katznelson; Kabatschnik. Chem. Ber. 1935, 68, 1247, 1250. |
| 18 |
|
Kabatschnik; Sizer. Zh. Obshch. Khim. 1940, 70, 1007,1010,1296; Chem. Zentralbl. 1941, 107(1), 781 |
| 19 |
|
Kabatschnik; Sizer. Zh. Obshch. Khim. 1940, 70, 1007, 1010, 1296; Chem. Zentralbl. 1941, 107(1), 781. |
| 20 |
|
Kabatschnik; Sizer. Zh. Obshch. Khim. 1940, 70,1007,1010,1296; Chem. Zentralbl. 1941, 107(1), 781. |
| 21 |
|
Kabatschnik; Sizer. Zh. Obshch. Khim. 1940, 70, 1007, 1010, 1296; Chem. Zentralbl. 1941, 107(1), 781. |
| 22 |
|
Kabatschnik; Kaznel'son. Zh. Obshch. Khim. 1935, 5, 1289,1295,1296; Chem. Zentralbl. 1936, 107(1), 3339. |
| 23 |
|
Kabatschnik; Sizer. Zh. Obshch. Khim. 1940, 70,1289,1295, 1296; Chem. Zentralbl. 1941, 107(1), 781. |
| 24 |
|
Chromow-Borisow; Watkina. Zh. Obshch. Khim. 1957, 27, 695, 697. |
| 25 |
|
Otroschtschenko et al. Uzb. Khim. Zh. 1974, 18(5), 41. |
| 26 |
|
Menschikoff et al. Сhem. Ber.1934,67, 289,290. Katznelson; Kabatschnik. Zh. Obshch. Khim. 1934, 4, 552, 554; Bull. Soc. Chim. Fr. 1935, 2, 521, 523, 576, 579. |
| 27 |
|
Mukhamedzhanov et al. Chem. Nat. Compd. 1968, 4, 136; Khim. Prir. Soedin. 1968, 4, 158. |
| 28 |
|
Katznelson; Kabatschnik. Chem. Ber. 1935, 68, 1247, 1250. |
| 29 |
|
Kabatschnik; Kaznel'son. Chem. Ber. 1935, 68, 399,402; Zh. Obshch. Khim. 1935, 5, 1289, 1295, 1296; Chem. Zentralbl. 1936, 107(1), 3339. Chalezkii; Gurewitsch. Zh. Obshch. Khim. 1954, 24, 369, 371. |
| 30 |
|
Kabatschnik; Kaznel'son. Chem. Ber. 1935, 68, 399, 402; Zh. Obshch. Khim. 1935, 5, 1289,1295, 1296; Chem. Zentralbl. 1936, 107(1), 3339. Chalezkii; Gurewitsch. Zh. Obshch. Khim. 1954, 24, 369, 371. |
| 31 |
|
Menschikoff et al. Chem. Ber. 1934, 67, 1398,1400. Kabatschnik; Kaznel'son. Chem. Ber. 1935, 68, 399, 402; Zh. Obshch. Khim. 1935, 5, 1289, 1295, 1296; Chem. Zentralbl. 1936, 107(1), 3339. |
| 32 |
|
Orechoff; Norkina. Chem. Ber. 1932, 65, 724, 726. |
| 33 |
|
Узбекский хим. ж. 1963, 7(4), 64-67. Chem.Abstr. 59:15281(g-h) |
| 34 |
|
Узбекский хим. ж. 1963, 7(4), 64-67. Chem.Abstr. 59:15281(g-h) |
| 35 |
|
Patent US 5594011, 1997; Patent US 5677459, 1997; Patent US 5703100, 1997; Patent US 5723477, 1998; Patent US 5705512, 1998. |
| 36 |
|
Patent US 5594011, 1997; Patent US 5677459, 1997; Patent US 5703100, 1997; Patent US 5723477, 1998; Patent US 5705512, 1998. |
| 37 |
|
Patent US 5594011, 1997; Patent US 5677459, 1997; Patent US 5703100, 1997; Patent US 5723477, 1998; Patent US 5705512, 1998. |
| 38 |
|
Patent US 5594011, 1997; Patent US 5677459, 1997; Patent US 5703100, 1997; Patent US 5723477, 1998; Patent US 5705512, 1998. |
| 39 |
|
Patent US 5276043,1994. WO 92/15306, 1992. WO 94/05288, 1994 |
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании изобретения:
«Комбинаторная библиотека» означает коллекцию соединений, полученных параллельным синтезом, предназначенную для поиска лидера или оптимизации биологической активности лид-соединения, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.
«Фокусированная библиотека» означает комбинаторную библиотеку или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации. Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.) определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.).
«Лид-соединение» означает соединение с выдающейся активностью, относящейся к определенной болезни.
«Скэффолд» означает общую структурную формулу или молекулярный каркас, или инвариантную область соединений, характерную для всех соединений, входящих в комбинаторную библиотеку.
«Хемотип» означает серию соединений, объединенную общей структурной формулой и обладающую определенным общим свойством, например каким-то видом физиологичекой активности. Можно сказать, например, "новый хемотип активаторов калиевых каналов" или "известный хемотип киназных ингибиторов" и т.д. Как правило, наличие общего структурного фрагмента у соединений в рамках одного хемотипа является необходимым и достаточным условием для наличия у них общего свойства.
«Заместитель» означает химический радикал или группу, которые присоединяются к другому радикалу, группе или к скэффолду, включая, но не ограничивая атом галогена, «инертный заместитель», нитрогруппа, сульфогруппа, сульфамидная группа, гидроксильная группа, аминогруппа, карбоксиалкильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа и др.
«Инертный заместитель» ("Non-interfering substituent") означает низко- или нереакционоспособный радикал, инертный к дальнейшим превращениям и к среде, включая, но не ограничивая C1-С7алкил, C2-С7алкенил, С2-С7алкинил, C1-С7алкокси, С2-C12аралкил, замещенный аралкил, С2-C12 гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, С7-С12 алкарил, С3-С10циклоалкил, С3-С10циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, С2-С12алкоксиалкил, С2-С10алкилсульфинил, C2-С10алкилсульфонил, (CH2)m-O-(C1-С7алкил), -(CH2)m-N(C1-С7алкил)n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил; где m и n имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными «инертными заместителями» являются C1-С7алкил, C2-С7алкенил, С2-С7алкинил, C1-С7алкокси, С7-С12аралкил, С7-С12алкарил, С3-С10циклоалкил, С3-С10циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, (СН2)m-O-(C1-С7алкил), -(CH2)m-N(C1-С7алкил)n, арил, замещенный арил, гетероциклил и замещенный гетероциклил.
«Электрофильный заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с электрофильным реагентом, например, выбранным из группы органических галогенидов (необязательно замещенных C1-C7алкил галогенидов, необязательно замещенных арилС1-С7алкил галогенидов, необязательно замещенных гетероциклилС1-С7алкил галогенидов, необязательно замещенных арил галогенидов, необязательно замещенных гетероциклил галогенидов), органических кислот или их производных (ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов), эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатаминометилов.
«NH-Защитный заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях, включая, но не ограничивая: амидный заместитель, такой как формил, необязательно замещенный ацетил (например, трихлорацетил, трифторацетил, 3-фенилпропионил и др.), необязательно замещенный бензоил и др.; карбаматный заместитель, такой как необязательно замещенный C1-C7алкилоксикарбонил, например метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) и др.; необязательно замещенный C1-C7 алкильный заместитель, например трет-бутил, бензил, 2,4-диметиксибензил, 9-фенилфлуоренил и др.; сульфонильный заместитель, например бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и др. Более подробно «NH-Защитные заместители» описаны в книге: Protective groups in jrganic synthesis, Third Edition Greene T.W. and Wuts P.G.M. 1999, p.494-653. Издательство John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Toronto, Singapore.
«Замещенная группа, замещенный радикал или скэффолд» означают соответственно группу, радикал или скэффолд, у которых имеется заместитель, включая, но не ограничивая: инертный заместитель, атом галогена, нитрогруппа, цианогруппа, сульфогруппа, гидроксильная группа, аминогруппа, карбоксиалкильная группа, карбоксильная группа, карбамоильная группа, например, замещенный алкил означает алкил, у которого один или несколько заместителей, например гидроксиалкил или метилоксикарбонилалкил, амино-метоксикарбонил-метил, диметиламиноалкил, 2-гидрокси-2-метоксикарбонил-этил и др.; замещенная амино группа означает аминогруппу, у которой имеется один или два заместителя, например ациламиногруппа, N,N-диалкиламино группа, N-ацил-N-арил-амино группа, ацетил-метоксикарбонилметил-амино группа и др.; замещенный фенил означает фенил, у которого имеется один или несколько заместителей, например 2-метоксикарбонилфенил, 4-амино-3-метоксикарбонилфенил, 3,4-диаминофенил и др.
«Необязательно замещенная группа, необязательно замещенный радикал или скэффолд» означают соответственно группу, радикал или скэффолд, включающие группы, радикалы или скэффолды с заместителями и без заместителей. Например, понятие необязательно замещенная аминогруппа включает: незамещенную аминогруппу и аминогруппы, содержащие любые, не противоречащие химии заместители, включая, но не ограничивая ациламино группы, N,N-диалкиламино группы, N-ацил-N-арил-амино группы, ацил-метоксикарбонилметил-амино группы и др.
«Арил» означает один или более ароматических циклов, каждый из которых включает 5 или 6 атомов углерода. «Арил» может быть конденсированным полициклом, например, как нафталин, или неконденсированным, например, как бифенил. «Замещенный арил» имеет один или несколько «не мешающих» заместителей.
«Галоген» означает атом фтора, хлора, брома или йода.
«Гетероцикл» означает один или несколько насыщенных или ароматических циклов с 5, 6 или 7 атомами, по крайней мере, один из которых является гетероатомом. Преимущественными гетероатомами являются сера, кислород и азот. «Гетероцикл» может быть конденсированным полициклом, например, как бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, хинолин, или неконденсированным, например, как бипиридил.
«Азогетероцикл» означает гетероцикл, включающий, по крайней мере, один атом азота, например, как бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, хинолин.
«Замещенный гетероцикл» означает гетероцикл, имеющий один или несколько «не мешающих» заместителей.
«Конденсированная система» означает наличие системы конденсированных циклов, например, как в бензимидазоле, акридине или тетралине.
«Аннелированный цикл» или «конденсированный цикл» означает би- или полициклическую систему, в которой «конденсированный» цикл и (поли)цикл, с которым он «аннелирован», имеют как минимум два общих атома.
«Гетероаннелированный цикл» означает цикл, который прикрепляется («аннелируется» или «конденсируется») к другому (поли)циклу и содержит как минимум один гетероатом.
«Параллельный синтез» означает метод проведения химического синтеза комбинаторной библиотеки индивидуальных соединений.
Целью настоящего изобретения являются новые азогетероциклы, включающие 3-(пиперидин-2-ил)-пиридиновый фрагмент.
Поставленная цель достигается азогетероциклами, включающими 3-(пиперидин-2-ил)-пиридиновый фрагмент общей формулы 1
в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров или их фармацевтически приемлемые соли, оксиды или гидраты, в которых R1 представляет собой атом водорода, инертный заместитель или NH-защитный заместитель, a W представляет собой необязательно замещенный азагетероциклил, такой как: пиридин-3-ил, пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил, 3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил, 3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил, имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил, имидазо[1,2-а]пиримидин-8-ил или [1,8]нафтиридин-3-ил, исключая 5-бром-3-(2-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидинил)пиридин, 5-(4-фторфенил)-3-(2-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидинил)пиридин, и соединения, в которых W представляет собой незамещенный пиридин-3-ил, незамещенный пиридин-3-ил 1-оксид, алкилзамещенный пиридин-3-ил, галогензамещенный пиридин-3-ил, 2-метилпиридин-3-ил, 2-карбоксиметилпиридин-3-ил, необязательно замещенный по атому азота аминогруппы 2-аминопиридин-3-ил, 3-фторпиридин-5-ил, 5-(4-фторфенил)-пиридин-3-ил, 3-этоксикарбонилпиридин-5-ил, 3-пиперидин-2-ил-пиридин-5-ил, 2-хлорпиридин-5-ил, 2-метилпиридин-5-ил, 2-метоксипиридин-5-ил, [2,3']бипиридин-5-ил, необязательно замещенный по атому азота аминогруппы 2-аминопиридин-5-ил, 2-амино-3-нитропиридин-5-ил, 1-амино-пиридин-3-илиум, 1-метил-2-оксо-1H-пиридин-5-ил, 5-бром-3-(2-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидинил)пиридин, 5-(4-фторфенил)-3-(2-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидинил)пиридин, 7-(1-метилпиперидин-2-ил)-пиридо[1,2-а]пиримидин-2,4-дион, 9-(1 -метилпиперидин-2-ил)-пиридо[1,2-а]пиримидин-2,4-дион.
Среди соединений общей формулы 1, составляющих один из объектов настоящего изобретения, предпочтительными являются 1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинилы общей формулы 1.1 или 1.2
в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров или их фармацевтически приемлемые соли, оксиды или гидраты, в которых R1 имеет вышеуказанное значение, R2 представляет атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную гидроксилиную группу, необязательно замещенную меркапто группу или необязательно замещенную аминогруппу, а R3 представляет атом галогена, формильную группу, карбоксильную группу, необязательно замещенную алкилоксикарбонильную группу, необязательно замещенную аминокарбонильную группу, необязательно замещенную аминометильную группу, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероциклил.
Среди соединений общей формулы 1, составляющих один из объектов настоящего изобретения, предпочтительными являются 1,2,3,4,5,6-1'Н-гексагидро-[2,3'] бипиридинилоны общей формулы 1.3 и 1.4
в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров или их фармацевтически приемлемые соли, оксиды или гидраты, в которых R1 и R3 имеют вышеуказанное значение, a R4 представляет атом водорода, инертный заместитель или электрофильный заместитель.
Среди соединений общей формулы 1, составляющих один из объектов настоящего изобретения, предпочтительными являются пиперидин-2-ил-пиразоло[1,5-а]пиридины общей формулы 1.5 и 1.6
в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров или их фармацевтически приемлемые соли, оксиды или гидраты, в которых R1 и R3 имеют вышеуказанное значение, а R5 и R6 независимо друг от друга представляют необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, или R5 и R6 вместе с карбонильными группами, к которым они присоединены, и вместе с атомами углерода, к которым присоединены карбонильные группы, образуют необязательно замещенный по атому азота пирролидин-2,5-дион.
Среди соединений общей формулы 1, составляющих один из объектов настоящего изобретения, предпочтительными являются пиперидин-2-ил-пиридо[1,2-а]пиримидины общей формулы 1.7 и 1.8
в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров или их фармацевтически приемлемые соли, оксиды или гидраты, в которых R1, R3 и R5 имеют вышеуказанное значение.
Среди соединений общей формулы 1, составляющих один из объектов настоящего изобретения, предпочтительными являются 3-пиперидин-2-ил-[1,8]нафтиридины общей формулы 1.9
в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров или их фармацевтически приемлемые соли, оксиды или гидраты, в которых R1 имеет вышеуказанное значение, а R7 и R8 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклический или ароматический цикл.
Среди соединений общей формулы 1, составляющих один из объектов настоящего изобретения, предпочтительными являются пиперидин-2-ил-имидазо[1,2-а]пиридины общей формулы 1.10 и 1.11
в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров или их фармацевтически приемлемые соли, оксиды или гидраты, в которых R1 и R3 имеют вышеуказанное значение, а R9 и R10 независимо друг от друга представляют атом водорода, инертный заместитель, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенную карбоксильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную аминогруппу.
Целью настоящего изобретения являются фокусированная библиотека для поиска биологически активных соединений-лидеров.
Поставленная цель достигается фокусированной библиотекой, включающей, по крайней мере, один азогетероцикл общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемую соль, N-оксид или гидрат, исключая 5-бром-3-(2-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидинил)пиридин, 5-(4-фторфенил)-3-(2-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидинил)пиридин и соединения, в которых W представляет собой незамещенный пиридин-3-ил, незамещенный пиридин-3-ил 1-оксид, алкил замещенный пиридин-3-ил, галоген замещенный пиридин-3-ил, 2-метилпиридин-3-ил, 2-карбоксиметилпиридин-3-ил, необязательно замещенный по атому азота аминогруппы 2-аминопиридин-3-ил, 3-фторпиридин-5-ил, 5-(4-фторфенил)-пиридин-3-ил, 3-этоксикарбонилпиридин-5-ил, 3-пиперидин-2-ил-пиридин-5-ил, 2-хлорпиридин-5-ил, 2-метилпиридин-5-ил, 2-метоксипиридин-5-ил, [2,3']бипиридин-5-ил, необязательно замещенный по атому азота аминогруппы 2-аминопиридин-5-ил, 2-амино-3-нитропиридин-5-ил, 1-амино-пиридин-3-илиум, 1-метил-2-оксо-1H-пиридин-5-ил, 5-бром-3-(2-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидинил)пиридин, 5-(4-фторфенил)-3-(2-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидинил)пиридин, 7-(1-метилпиперидин-2-ил)-пиридо [1,2-а]пиримидин-2,4-дион, 9-(1-метилпиперидин-2-ил)-пиридо[1,2-а]пиримидин-2,4-дион.
Целью настоящего изобретения являются новая фармацевтическая композиция в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку.
Поставленная цель достигается фармацевтической композицией, обладающей активностью в отношении действия никотинового рецептора, включающей, по крайней мере, один азогетероцикл общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемую соль, N-оксид или гидрат, исключая 5-бром-3-(2-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидинил)пиридин, 5-(4-фторфенил)-3-(2-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидинил)пиридин и соединения, в которых W представляет собой незамещенный пиридин-3-ил, незамещенный пиридин-3-ил 1-оксид, алкил замещенный пиридин-3-ил, галоген замещенный пиридин-3-ил, 2-метилпиридин-3-ил, 2-карбоксиметилпиридин-3-ил, необязательно замещенный по атому азота аминогруппы 2-аминопиридин-3-ил, 3-фторпиридин-5-ил, 5-(4-фторфенил)-пиридин-3-ил, 3-этоксикарбонилпиридин-5-ил, 3-пиперидин-2-ил-пиридин-5-ил, 2-хлорпиридин-5-ил, 2-метилпиридин-5-ил, 2-метоксипиридин-5-ил, [2,3']бипиридин-5-ил, необязательно замещенный по атому азота аминогруппы 2-аминопиридин-5-ил, 2-амино-3-нитропиридин-5-ил, 1-амино-пиридин-3-илиум, 1-метил-2-оксо-1H-пиридин-5-ил, 5-бром-3-(2-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидинил)пиридин, 5-(4-фторфенил)-3-(2-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидинил)пиридин, 7-(1-метилпиперидин-2-ил)-пиридо[1,2-а]пиримидин-2,4-дион, 9-(1-метилпиперидин-2-ил)-пиридо[1,2-а]пиримидин-2,4-дион.
Биологическую активность синтезированных соединений определяли на клетках рабдомиосакомы, в которых никотиновый рецептор контролирует натриевую проницаемость и, как результат, клеточный трансмембранный электрический потенциал, который, в свою очередь, измерялся с помощью пары анионных флуоресцентных зондов (DiBAC4(5) и DiBAC4(3)) по изменению ФРЕТ при клеточной деполяризации как описано в [Okun I., Okun A., Kaler G. Pat. US 6287758, 2001]. Измерения ФРЕТ производились с помощью флуоресцентного параллельного считывателя VICTOR2V (PerkinElmer, USA) путем возбуждения флуоресцентного донора (DiBAC4(3)) светом с длиной волны 485 nm и измеряя интенсивность флуоресценции акцептора (DiBAC4(5)) при длине волны 615 nm. При деполяризации клеточной мембраны в результате активации никотинового рецептора эффективность ФРЕТ возрастает, что проявляется в увеличении интенсивности флуоресценции акцептора.
Ниже изобретение описывается с помощью примеров получения конкретных соединений и фокусированной библиотеки. Структуры полученных соединений подтверждались данными хроматографического и спектрального анализа.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
1-Метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро[2,3']бипиридинил-6'-иламин 2.1: белые кристаллы с т.пл. 96-97°С; 1Н ЯМР (ДМСО-D6): 1.25 (м, 1Н), 1.45 (д, 1Н), 1.53 (м, 1Н), 1.63 (м, 1Н), 1.7 (м, 1Н), 1.78 (м, 1Н), 1.97 (с, 3Н), 2.0 (м, 1Н), 2.82 (д, 1Н), 2.95 (д, 1Н), 6.15 (ушир с, 2Н), 6.45 (дд, 1Н), 7.23 (д, 1Н), 7.8 (д, 1Н) и 1-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро[2,3']бипиридинил-2'-иламин 2.2: белые кристаллы, т.пл. 92-94°С; 1Н ЯМР (ДМСО-D6): 1.25 -1.75 (м, 6Н), 1.85 (с, 3Н), 2.0 (тд, 1Н), 2.57 (дд, 1Н), 2.9 (д, 1Н), 5.7 (ушир с, 2Н), 6.4 (д, 1Н), 7.27 (дд, 1Н), 7.75 (д, 1Н) получены, как описано в [Садыков, А. С.. Химия алкалоидов Anabasis Aphylla. Изд-во АН УзССР, Ташкент -1956, 94-95].
Пример 1. 5'-Бром-1-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-6'-иламин 1.1.1(1). Растворяют 5 ммоль 1-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро[2,3']бипиридинил-6'-иламина 2. в 10 мл 10% H2SO4 и 0.5 мл концентрированной HCl. К этому раствору медленно при перемешивании прибавляют 5 ммоль брома. После того как была прибавлена половина брома, начиналось выпадение осадка, который медленно растворялся при нагревании до 50°С. Полученный раствор перемешивают при 50°С 1 час, охлаждают и выдерживают при 0°С 24 часа. Затем реакционную массу выливают в водный раствор NaOH. Осадок отделяют и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают 1.1.1(1), с выходом 75%, 1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.25 (м, 1Н), 1.33 (м, 1Н), 1.5-1.65 (м, 3Н), 1.72 (д, 1Н), 1.9 (с, 3Н), 2.0 (т, 1Н), 2.65 (д, 1Н), 2.92 (д, 1Н), 6.0 (с, 2Н), 7.6 (с, 1Н), 7.8 (с, 1Н). MS (70eV): M+ 269, 271.
Пример 2. 5'-Бром-1-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-2' -иламин 1.2.1(1). К раствору 5 ммоль 1-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро[2,3']бипиридинил-2'-иламина 2.2 в 15 мл уксусной кислоты медленно прибавляли бром (5.2 ммоль) при комнатной температуре. Затем красный раствор нагревают до 50°С и перемешивают до появления желтой окраски (около 1 часа). Реакционную массу выливают в водный раствор NaOH, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают 1.2.1(1), с выходом 70%, 1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.25 (м, 1Н), 1.5-1.75 (м, 5Н), 2.0 (м+с, 4Н), 2.8-3.0 (м, 2Н), 6.5 (с, 2Н), 7.4 (с, 1Н), 7.9 (с, 1Н). MS (70eV): M+ 269, 271.
Пример 3. 5'-Бром-2-хлор-1-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил 1.2.2(1). К раствору 1 ммоль 5'-бром-1-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-6'-иламина 1.1.1(1) в 10 мл HCl, охлажденному до -5°С, прикапывают раствор NaNO2 (1.2 ммоль) в 0.5 мл воды. Затем перемешивают при -5°С (1.5 часа), выливают реакционную массу в водный раствор Na2СО3, экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток экстрагируют горячим гексаном. Гексановый экстракт концентрируют, получают 1.2.2(1), с выходом 90%, 1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.3 (м, 2Н), 1.5-1.75 (м, 4Н), 2.0 (с, 3Н), 2.1 (т, 1Н), 3.0 (д, 1Н), 3.25 (д, 1Н), 8.1 (с, 1Н), 8.45 (с, 1Н).
Пример 4. 5'-Бром-2-фтор-1 -метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил 1.2.3(1). К раствору 10 ммоль 5'-бром-1-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-6'-иламина 1.1.1(1) в 20 мл 65% HF в пиридине при -10°С медленно прибавляют твердый NaNO2 (15 ммоль) в течение 1 часа. После перемешивания в течение 3 часов при -10°С реакционную массу выливают в холодный 20% водный раствор КОН (300 мл), экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат над Na2SO4 и упаривают. Продукт подвергают флэш-хроматографии. Получают 1.2.3(1), с выходом 75%, 1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.3 (м, 2Н), 1.4 (м, 1Н), 1.5-1.75 (м, 4Н), 2.0 (с, 3Н), 2.1 (т, 1Н), 2.95 (д, 1Н), 3.07 (д, 1Н), 8.1 (д, 1Н), 8.27 (с, 1Н). 19F ЯМР (CFCl3): -77.62 (s).
Пример 5. 1-Метил-5'-(2-тиенил)-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-2'-иламин 1.1.4(1). Прибавляют 1 ммоль 5'-Бром-1-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-2'-иламина 1.2.1(1) в 2 мл ТГФ к смеси из 1.5 ммоль тиофен-2-бороновой кислоты 3.3(1) 3 ммоль Na2СО3 и 50 мг PdCl2(PPh3)2 в 2 мл воды. Полученную смесь нагревают 10 мин при 130°С в микроволновой печи. После щелочной обработки и экстракции твердый продукт очищают флэш-хроматографией. Получают 1.1.4(1) с выходом 80%. 1Н ЯМР(DMSO-d6): 1.35 (м, 1Н), 1.5-1.6 (м, 2Н), 1.67 (м, 1Н), 1.8 (м, 2Н), 2.05 (м+с, 4Н), 2.95 (м, 2Н) 6.4 (ушир с, 2Н), 7.1 (т, 1Н), 7.25 (д, 1Н), 7.4 (д,1Н), 7.5 (с, 1Н), 8.15 (с, 1Н).
Пример 6. 1-Метил-5'-формил-2-фтор-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил 1.1.5(1). К раствору 5 ммоль 5'-бром-2-фтор-1-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинила 1.2.3(1) в абсолютном ТГФ (50 мл) прикалывают при -80°С под аргоном 6 ммоль бутиллития (1.6 М в гексане). Реакционную массу перемешивают при -80°С 30 мин и затем сразу приливают 20 ммоль ДМФА. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры, затем приливают 50 мл воды, органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты объединяют, сушат над Na2SO4, концентрируют и продукт очищают колоночной хроматографией. Получают 1.1.5(1), с выходом 85%, 1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.3-1.45 (м, 2Н), 1.5-1.8 (м, 4Н), 1.95 (с, 3Н), 2.1 (т, 1Н), 2.95 (д, 1Н), 3.15 (д, 1Н), 8.4 (д, 1Н), 8.7 (с, 1Н), 10.1 (с, 1Н).
Пример 7. 1-Метил-5'-(3-фенилпропиламино)метил-2-фтор-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил 1.1.7(1). Перемешивают 12 часов 1 ммоль 1-метил-5'-формил-2-фтор -1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинила 1.1.5(1), 3 ммоль 3-фенилпропиламина и 3 ммоль боргидрида натрия в 20 мл метанола. Затем прибавляют 20 мл 10% HCl, смесь перемешивают 10 мин, подщелачивают Na2CO3 и экстрагируют этилацетатом. Продукт очищают колоночной хроматографией. Получают 1.1.7(1), с выходом 60%, 1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.3 (м, 2Н), 1.4 (м, 1Н), 1.5-1.75 (м, 4Н), 2.0 (с, 3Н), 2.1 (т, 1Н), 2.45-2.6 (м, 6Н), 2.95 (д, 1Н), 3.07 (д, 1Н), 7.1-7.25 (м, 5Н), 7.9 (д, 1Н), 8.0 (с, 1Н).
Пример 8. 1-(1-Метил-2-фтор-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-5'-илметил)-3-(4-фторфенил)-1-(3-фенилпропил)-мочевина 1.1.7(2). Нагревают в микроволновой печи при 160°С 10 мин 0.3 ммоль 1-метил-5'-(3-фенилпропиламино) метил-2-фтор-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил 1.1.7(1) и 0.4 ммоль 4-фторфенилизоцианата в 3 мл абсолютного этанола. Реакционную массу упаривают и получают количественно 1.1.7(2), LC-MS: 479 (М+1).
Пример 9. 5'-Бром-1-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1'H-[2,3']бипиридинил-2'-он 1.4.1(1). К раствору 1 ммоль 5'-бром-1-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-6'-иламина 1.1.1(1) в 10 мл 10% H2SO4, охлажденному до -5°С, прикапывают раствор NaNO2 (1.2 ммоль) в 0.5 мл воды. Затем перемешивают при -5°С (1.5 часа), выливают реакционную массу в водный раствор Na2СО3, выпавший кристаллический продукт отфильтровывают. Получают 1.4.1(1), с выходом 65%, 1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.1-1.3 (м, 2Н), 1.5-1.75 (м, 4Н), 2.0 (с, 3Н), 2.1 (т, 1Н), 2.9 (д, 1Н), 3.2 (д, 1Н), 7.4 (с, 1Н), 7.55 (с, 1Н), MS (70eV): M+ 270, 272.
Пример 10. 6-(1-Бензоилпиперидин-2-ил)-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты этиловый эфир 1.5.1(1). Растворяют в 20 мл воды 10 ммоль 97% гидроксиламино-O-сульфокислоты, 10 ммоль 1-бензоил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1'H-[2,3']бипиридинила и 10 ммоль NaOH. Полученную смесь перемешивают 1 час при 70-90°С, охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 10 ммоль NaHCO3 и экстрагируют этилацетатом (3×10 мл). Затем водную фазу насыщают Na2SO4 и еще раз экстрагируют этилацетатом. Водную фазу упаривают в вакууме при 30°С. К остатку прибавляют 6 мл абсолютного этанола, неорганический осадок отфильтровывают, фильтрат охлаждают до -20°С и прибавляют 47% HI (0.72 мл, 4 ммоль). Полученную смесь перемешивают при -20°С 30 мин, осадок отфильтровывают и промывают 2 мл холодного абсолютного этанола. Получают 1'-амино-1-бензоил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-1'-иум иодид 2.3(1), с выходом 40%, LC-MS 282 (М-128). Продукт хранят при низкой температуре. К суспензии из 10 ммоль соединения 2.3(1) и 15 ммоль К2СО3 в 50 мл сухого ДМФА медленно прибавляют 11 ммоль этилпропиолата 4.1, смесь перемешивают 3 часа при комнатной температуре при пропускании воздуха. Реакционную массу выливают в 200 мл воды, экстрагировали этилацетатом (3×50 мл), летучие вещества удаляют в вакууме, а маслянистый коричневый остаток очищают колоночной хроматографией. Получают 1.5.1(1), с выходом 25%, 1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.35 (т, 3Н), 1.55 (м, 3Н), 1.7 (м, 1Н), 1.95 (м, 1Н), 2.5 (м, 1Н), 2.85 (м, 1Н), 3.5-3.9 (ушир с, 1Н), 4.3 (к, 2Н), 5.5-5.9 (уширенный, 1Н), 7.45 (м, 5Н), 7.6 (д, 1Н), 8.1 (д, 1Н), 8.45 (с, 1Н), 8.75 (с, 1Н).
Пример 11. 6-(1-Бензоилпиперидин-2-ил)-пиразоло[1,5-а]пиридин-2,3-дикарбоновой кислоты диметиловый эфир 1.6.1(1). К суспензии из 10 ммоль соединения (2.3) и 15 ммоль К2СО3 в 50 мл сухого DMF медленно прибавляют 11 ммоль диметилацетилендикарбоксилата 4.2. Смесь перемешивают 7 часов при комнатной температуре до прекращения выделения пузырьков воздуха. Затем ее выливают в 200 мл воды, экстрагируют этилацетатом (3×50 мл), летучие продукты удаляют в вакууме, а маслянистый коричневый остаток очищают колоночной хроматографией. Получают 1.6.1(1), с выходом 25%, 1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.55 (м, 3Н), 1.7 (м, 1Н), 1.95 (м, 1Н), 2.5 (м, 1Н), 2.85 (м, 1Н), 3.5-3.9 (ушир с, 1Н), 3.85 (с, 3Н), 3.95 (с, 3Н), 5.6-5.9 (ушир с, 1Н), 7.45 (м, 5Н), 7.65 (д, 1Н), 8.1 (д, 1Н), 8.75 (с, 1Н).
Пример 12. 6-Метил-2-оксо-8-(1-метил-2-пиперидинил)пиридо[1,2-а]пиримидин-6-карбоновая кислота 1.7(1). К раствору 2 ммоль соединения 1.1 (R1=СН3, R2=H) в сухом этилацетате медленно прикапывают 2.5 ммоль цитраконового ангидрида 4.3 в течение 2-х часов при комнатной температуре. Реакционная масса краснеет и выпадает темный смолистый осадок. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре 48 часов, затем концентрируют в вакууме и разделяют на препаративном хроматографе (H2O-MeOH-AcOH), выделяют две диастереомерные фракции соединения 1.7(1) в соотношении 1:1 (общий выход 40%) с почти идентичными спектрами ЯМР. 1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.3-1.6 (м, 5Н), 1.4 (с, 3Н), 1.8 (д, 1Н), 1.9 (с, 3Н), 2.1 (т, 1Н), 2.75 (д, 1Н). 2.8 (д, 1Н), 2.9 (д, 1Н), 3.15 (д, 1Н), 7.0 (д, 1Н), 7.75 (д, 1Н), 8.2 (с, 1Н).
Пример 13. 2-(1-Метил-пиперидин-2-ил)-бензо[с]-[1,8]нафтиридин 1.9(1). К раствору 3 ммоль Na2CO3 и 50 мг PdCl2(PPh3)2 в 2 мл воды прибавляют 1.5 ммоль 2-формилфенилборной кислоты 4.4(1), а затем прибавляют 1 ммоль 5'-бром-1-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-6'-иламин 1.1.1(1) в 2 мл ТГФ. Реакционную массу нагревают 10 мин при перемешивании в микроволновой печи при 130°С. Раствор выливают в водный раствор Na2СО3, экстрагируют этилацетатом и подвергают флэш-хроматографии. Получают 1.9(1): 1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.4 (м, 1Н), 1.5-1.9 (м, 5Н), 2.0 (с, 3Н), 2.0 (т, 1Н), 3.0 (д, 1Н), 3.2 (д, 1H), 7.85 (т, 1Н), 8.0 (т, 1H), 8.3 (д, 1Н), 8.9 (д, 1Н), 9.0 (с, 1Н), 9.1 (с, 1Н), 9.5 (с, 1Н). LCMS: 278 (М+1).
Пример 14. 4-(4-Бромфенил)-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин 1.10.1(1). К раствору 1 ммоля соединения 1.1 (R1=СН3, R2=H) в 10 мл абсолютного этанола прибавляют 1.1 ммоля 4-бромфенацилбромида 4.5(1) и кипятят полученную смесь при перемешивании 1 час. После охлаждения реакционную массу выливают в водный раствор NaHCO3 (100 мл) и экстрагируют дважды 30 мл этилацетата. Экстракт сушат над Na2SO4 и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 1.10.1(1), выход 80%, 1H ЯМР (ДМСО-d6): 1.3 (м, 1Н), 1.5-1.7 (м, 4Н), 1.75 (д, 1Н), 1.97 (с, 3Н), 2.1 (т, 1Н), 2.82 (д, 1Н), 2.95 (д, 1Н), 7.25 (д, 1Н), 7.5 (д, 1Н), 7.6 (д, 2Н), 7.9 (д, 2Н), 8.33 (с, 1Н), 8.4 (с, 1Н). MS (70 eV) M+ 369, 371.
Пример 15. 7-(1-Метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин-4-карбоновой кислоты гидробромид 1.10.1(2). К раствору 10 ммоль соединения 1.1 (R1=CH3, R2=H) в 100 мл абсолютного этанола прибавляют 11 ммоль бромпировиноградной кислоты 4.5(2) и полученную смесь кипятят 3 часа. После охлаждения образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают этанолом. Получают 1.10.1(2), с выходом 70%, 1Н ЯМР(D2O): 1.9 (м, 1Н), 2.15 (к, 1Н), 2.25 (м, 2Н), 2.4 (м, 2Н), 2.85 (с, 3Н), 3.45 (т, 1Н), 3.9 (д, 1Н), 4.6 (д, 1Н), 8.15 (АВ, 2Н), 8.5 (с, 1Н), 9.0 (с, 1Н).
Пример 16. Общая методика получения амидов 7-(1-метил-2-пиперидинил) имидазо[1,2-а]пиридин-4-карбоновой кислоты 1.10.1(3-5). Растворяют 1 ммоль гидробромида 7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин-4-карбоновой кислоты 1.10.1(2), 1.1 ммоль POCl3 и 1.5 ммоль соответствующего амина 3.8 в 2 мл сухого придина и нагревают полученную смесь 15 мин в микроволновой печи при 160°С. Реакционную массу охлаждают, выливают в раствор NaHCO3, экстрагируют этилацетатом или хлористым метиленом, сушат экстракт над Na2SO4 и, если необходимо, подвергают флэш-хроматографии, или перекристаллизовывают из подходящего растворителя. Получают 1.10.1(3-5), выход 30-80%, N-пропил-7-(1-метил-2-пиперидинил)-имидазо[1,2-а]пиридин-4-карбоксамид 1.10.1(3): 1Н ЯМР (DMSO-d6): 0.9 (т, 3Н), 1.35 (м, 1Н), 1.45-1.65 (м, 6Н), 1.75 (д, 1Н), 1.95 (с, 3Н), 2.07 (т, 1Н), 2.8 (д, 1Н), 3.0 (д, 1Н), 3.25 (к, 2Н), 7.3 (д, 1Н), 7.55 (д, 1Н), 8.2 (ушир с, 1Н), 8.27 (с, 1Н), 8.5 (с, 1Н); N-(4-бромфенил)-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин-4-карбоксамид 1.10.1(4): 1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.35 (м, 1Н), 1.45-1.65 (м, 6Н), 1.75 (д, 1Н), 1.95 (с, ЗН), 2.07 (т, 1Н), 2.8 (д, 1Н), 3.0 (д, 1Н), 7.3 (д, 1H), 7.5 (д, 2Н), 7.6 (д, 1H), 7.9 (д, 2Н), 8.45 (с, 1H), 8.55 (с, 1Н), 10.3 (ушир с, 1Н); Н-(4-метоксибензил)-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин-4-карбоксамид 1.10.1(5): 1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.35 (м, 1Н), 1.45-1.65 (м, 6Н), 1.75 (д, 1Н), 1.95 (с, 3Н), 2.07 (т, 1Н), 2.8 (д, 1H), 2.95 (д, 1H), 3.22 (с, 3Н), 4.4 (д, 2Н), 6.85 (д, 2Н), 7.25 (д, 2Н), 7.3 (д, 1Н), 7.5 (д, 1H), 8.3 (с, 1Н), 8.5 (с, 1Н), 8.7 (ушир с, 1Н).
Пример 17. Общий способ получения 6-(1-метилпиперидин-2-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-иламинов 1.10.2(1-13). Смешивают 1 ммоль соединения 2.1, 1.1 ммоль альдегида 3.9 и 1.1 ммоль изонитрила 3.10 в 5-10 мл метанола. К реакционной смеси прибавляют 4 ммоль уксусной кислоты и выдерживают при комнатной температуре 72 часа. Реакционную смесь выливают в водный раствор NaHCO3, продукт отфильтровывают или экстрагируют этилацетатом, а затем перекристаллизовывают из смеси гексан/этилацетат или этанола. В некоторых случаях используют флэш-хроматографию. Получают 1.10.2(1-13): 4-(3,4,5-триметоксифенил)-5-циклоаоктиламино-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин 1.10.2(1): 1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.25-1.7 (м, 21Н), 1.8 (д, 1Н), 1.95 (с, 3Н), 2.1 (т, 1Н), 2.85 (д, 1Н), 3.0 (д, 1Н), 3.7 (с, 3Н), 3.85 (с, 6Н), 4.65 (с, 1Н), 7.15 (д, 1Н), 7.4 (д, 1Н), 7.5 (с, 2Н), 8.4 (с, 1Н); 4-(4-метокскарбонилифенил)-5-(1-адамантиламино)-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин 1.10.2(2): 1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.3-1.75 (м, 18Н), 1.87 (с, 3Н), 1.95 (с, 3Н), 2.1 (т, 1Н), 2.85 (д, 1Н), 2.95 (д, 1Н), 3.7 (с, 3Н), 4.4 (с, 1Н), 7.2 (д, 1Н), 7.4 (д, 1Н), 7.95 (д, 2Н), 8.3 (с, 1Н), 8.4 (д, 2Н); 4-(4-ацетамидофенил)-5-циклооктиламино-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин 1.10.2(3): 1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.2-1.7 (м, 20Н), 1,77 (д, 1Н), 1.95 (с, 3Н), 2.05 (с+м, 4Н), 2.8 (д, 1Н), 2.95 (д, 1Н), 3.15 (м, 1Н), 4.6 (с, 1Н), 7.15 (д, 1Н), 7.4 (д, 1Н), 7.6 (д, 2Н), 8.05 (д, 2Н), 8.15 (с, 1Н), 9.9 (с, 1Н); 4-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-5-циклооктиламино-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин 1.10.2(4): 1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.2-1.7 (м, 33Н), 1,77 (д, 1H), 1.95 (с, 3Н), 2.05 (м, 1Н), 2.8 (д, 1Н), 2.95 (д, 1Н), 3.15 (м, 1Н), 4.4 (с, 1Н), 6.85 (с, 1Н), 7.1 (д, 1Н), 7.4 (д, 1Н), 7.9 (с, 2Н), 8.15 (с, 1Н). MS (70eV) M+ 544; 4-(4-гидроксифенил)-5-циклооктиламино-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин 1.10.2(5): 1H ЯМР (DMSO-d6): 1.2-1.7 (м, 19Н), 1,77 (д, 1Н), 1.95 (с, 3Н), 2.1 (т, 1Н), 2.8 (д, 1Н), 2.95 (д, 1Н), 3.15 (м, 1Н), 4.5 (с, 1Н), 6.8 (д, 2Н), 7.1 (д, 1Н), 7.35 (д, 1Н), 7.95 (д, 2Н), 8.1 (с, 1Н), 9.3 (с, 1Н). MS (70eV) M+ 432; 4-(3,4-дигидроксифенил)-5-циклооктиламино-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин 1.10.2(6): 1H ЯМР (DMSO-d6): 1.2-1.7 (м, 19Н), 1,75 (д, 1Н), 1.95 (с, 3Н), 2.1 (т, 1Н), 2.8 (д, 1Н), 2.95 (д, 1Н), 3.15 (м, 1Н), 4.4 (с, 1Н), 6.5 (д, 1Н), 7.1 (д, 1Н), 7.35 (д, 1Н), 7.45 (д, 1Н), 7.6 (с, 1Н), 8.1 (с, 1Н), 8.7 (уширенный с, 2Н). MS (70eV) M+ 448; 4-(4-гидрокси-3,5-ди-трнт-бутилфенил)-5-(1-адамантиламино)-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин 1.10.2(7); 1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.2-1.7 (м, 35Н), 1,77 (д, 1Н), 1.8 (с, 3Н), 1.95 (с, 3Н), 2.05 (м, 1Н), 2.8 (д, 1Н), 2.95 (д, 1Н), 4.3 (с, 1Н), 6.8 (с, 1Н), 7.1 (д, 1Н), 7.4 (д, 1Н), 8.1 (с, 2Н), 8.25 (с, 1Н). MS (70eV) M+ 568; 4-(4-гидроксифенил)-5-(1-адамантиламино)-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин 1.10.2(8): 1НЯМР (DMSO-d6): 1.2-1.7 (м, 17Н), 1,77 (д, 1Н), 1.85 (с, 3Н), 1.95 (с, 3Н), 2.08 (т, 1Н), 2.82 (д, 1Н), 2.95 (д, 1Н), 4.4 (с, 1Н), 6.75 (д, 2Н), 7.1 (д, 1Н), 7.32 (д, 1Н), 8.0 (д, 2Н), 8.25 (с, 1Н), 9.3 (с, 1Н). MS (70eV) М+ 456; 4-(3,4-дигидрогсифенил)-5-(1-адамантиламино)-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин 1.10.2(9): 1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.2-1.7 (м, 17Н), 1,77 (д, 1Н), 1.9 (с, 3Н), 1.98 (с, 3Н), 2.08 (т, 1Н), 2.82 (д, 1Н), 2.95 (д. 1Н), 4.3 (с, 1Н), 6.7 (д, 1Н), 7.1 (д, 1Н), 7.35 (д, 1Н), 7.45 (д, 1Н), 7.6 (с, 1Н), 8.25 (с, 1Н), 8.7 (уширенный с, 2Н). MS (70eV) М+ 472; 4-(N-этилкарбазолил-3)-5-циклооктиламино-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин 1.10.2(10): 1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.2-1.7 (м, 22Н), 1,77 (д, 1Н), 1.95 (с, 3Н), 2.1 (т, 1Н), 2.8 (д, 1Н), 2.95 (д, 1Н), 3.2 (м, 1Н), 4.45 (к, 2Н), 4.6 (д, 1Н), 7.15 (д, 1Н), 7.2 (т, 1Н), 7.45 (м, 2Н), 7.6 (м, 2Н), 8.15 (д, 1Н), 8.2 (с, 1Н), 8.33 (д, 1Н), 8.9 (с, 1Н). MS (70eV) M+ 533; 4-(4-цианофенил)-5-пропиламино-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин 1.10.2(11): 1Н ЯМР (DMSO-d6): 0.9 (т, 3Н), 1.3 (м, 1Н), 1.5-1.7 (м, 6Н), 1,77 (д, 1Н), 1.95 (с, 3Н), 2.1 (т, 1Н), 2.8-3.0 (м, 4Н), 4.95 (т, 1Н), 7.2 (д, 1Н), 7.45 (д, 1Н), 7.85 (д, 2Н), 8.2 (с, 1Н), 8.3 (д, 2Н); 4-изопропил-5-пропиламино-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин 1.10.2(12): 1Н ЯМР (DMSO-d6): 0.9 (т, 3Н), 1.2 (д, 6Н), 1.3-1.7 (м, 7Н), 1,77 (д, 1Н), 1.95 (с, 3Н), 2.1 (т, 1Н), 2.8-3.0 (м, 4Н), 3.15 (м, 1Н), 4.45 (т, 1Н), 7.05 (д, 1Н), 7.3 (д, 1Н), 8.0 (с, 1Н); 4-(4-толил)-5-пропиламино-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин 1.10.2(13): 1Н ЯМР (DMSO-d6): 0.9 (т, 3Н), 1.3 (м, 1Н), 1.5-1.7 (м, 6Н), 1,75 (д, 1Н), 1.95 (с, 3Н), 2.1 (т, 1Н), 2.32 (с, 3Н), 2.8-2.9 (м, 3Н), 2.96 (д, 1Н), 4.7 (т, 1Н), 7.15 (д, 1Н), 7.25 (д, 2Н), 7.4 (д, 1Н), 8.0 (д, 2Н), 8.15 (с, 1Н).
Пример 18. Общий способ получения N-[6-(1-метилпиперидин-2-ил)-имидазо [1,2-а]пиридин-3-ил]-ацетамидов и их аналогов 1.10.2(14-18). Нагревают 0.5 ммоль амина 1.10.2(1-13) и 1 ммоль соответствующего хлорангидрида, ангидрида, изоцианата или изотиоцианата в 2.5 мл сухого диоксана или ТГФ 10 мин в микроволновой печи при 170°С. Реакционную массу выливают в водный раствор NaHCO3, экстрагируют несколько раз этилацетатом и подвергают флэш-хроматографии. Получают 1.10.2(14-18), с выходом 60-80%: N-трифторацетил-N-пропил-4-(4-толил)-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин-5-амин 1.10.2(14): 1Н ЯМР (DMSO-d6): 0.9 (т, 3Н), 1.3-1.7 (м, 7Н), 1,75 (д, 1Н), 1.95 (2с, 3Н), 2.1 (м, 1Н), 2.32 (с, 3Н), 3.0 (м, 2Н), 3.6 (м,1Н), 3.9 (м, 1Н), 7.25 (д, 2Н), 7.4 (д, 1Н), 7.6 (д, 1Н), 7.75 (д, 2Н), 8.4 (с, 1Н); N-ацетил-N-пропил-4-(4-толил)-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин-5-амин 1.10.2(15); 1Н ЯМР (DMSO-d6): 0.9 (т, 3Н), 1.3-1.7 (м, 11Н), 1.95 (2с, 3Н), 2.1 (т, 1Н), 2.32 (с, 3Н), 3.0 (м, 2Н), 3.4 (м, 1Н), 3.75 (м, 1Н), 7.25 (д, 2Н), 7.4 (д, 1H), 7.6 (д, 1Н), 7.75 (д, 2Н), 8.1 (с, 1Н); N-(4-фторфенилкарбамоил)-N-пропил-4-(4-толил)-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин-5-амин 1.10.2(16): 1Н ЯМР (DMSO-d6): 0.9 (т, 3Н), 1.3-1.7 (м, 7Н), 1.78 (д, 1Н), 1.95 (с, 3Н), 2.05 (м, 1Н), 2.32 (с, 3Н), 2.9 (м, 2Н), 3.4 (м,1Н), 3.7 (м, 1Н), 7.0 (т, 2Н), 7.25 (д, 2Н), 7.35 (м, 3Н), 7.6 (д, 1Н), 7.75 (м, 2Н), 7.95 (д, 1Н), 8.6 (с, 1Н); N-бензоил-N-пропил-4-(4-толил)-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин-5-амин 1.10.2(17): 1Н ЯМР (DMSO-d6): 0.9 (т, 3Н), 1.3-1.7 (м, 7Н), 1.75 (д, 1Н), 1.85 и 1.95 (2с, 3Н), 2.05 (м, 1Н), 2.3 (с, 3Н), 3.0 (м, 2Н), 3.5 (м, 1Н), 4.1 (м, 1Н), 6.95 (м, 2Н), 7.15 (м, 3Н), 7.25 (т, 1Н), 7.3 (м, 2Н), 7.4 (м, 1Н), 7.8 (м, 2Н), 8.1 (с, 1Н). MS (70 eV) М+ 466; N-(4-фторфенилкарбамоил)-N-пропил-4-изопропил-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин-5-амин 1.10.2(18): 0.9 (т, 3Н), 1.2-1.75 (м, 11Н), 1.95 (2с, 3Н), 2.1 (т, 1Н), 2.8-3.0 (м, 3Н), 3.4 (м,1Н), 3.6 (м, 1Н), 7.0 (т, 2Н), 7.25 (д, 1Н), 7.35 (м, 2Н), 7.5 (д, 1Н), 7.9 (д, 1Н), 8.25 (с, 1Н).
Пример 19. 7-(1-Метил-2-пиперидинил)имидазо [1,2-а]пиридин-5-карбоновая кислота гидробромид 1.11.1(1). К раствору 10 ммоль соединения (1.2: R1=СН3, R2=H) в 100 мл абсолютного этанола прибавляют 11 ммоль бромпировиноградной кислоты 4.5(2), кипятят 3 часа, охлаждают и упаривают, затем остаток снова растворяют в 25 мл MeCN/MeOH 1:1 и выдерживают полученный раствор в течение 12 часов при 0°С. Осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом. Получают 1.11.1(1), с выходом 77%, 1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.7 (м, 1Н), 1.95-2.0 (м, 5Н), 2.15 (м, 1Н), 2.3 (с, 3Н), 3.6 (д, 1Н), 4.9 (д, 1Н), 7.1 (дд, 1Н), 7.7 (д, 1Н), 8.6 (с, 1Н), 8.63 (д, 1Н), 9.6 (ушир с, 1Н), 12.8 (ушир с, 1Н).
Пример 20. Общий способ получения амидов 7-(1-метил-2-пиперидинил) имидазо[1,2-а]пиридин-5-карбоновой кислоты 1.11.1(2-3). Растворяют 1 ммоль соединения 1.11.1(1), 1.1 ммоль POCl3 и 1.5 ммоль соответствующего амина 3-8 в 2 мл сухого пиридина и нагревают смесь 15 мин в микроволновой печке при 160°С. Реакционную массу охлаждают, выливают в водный раствор NaHCO3, экстрагируют этилацетатом или хлористым метиленом, сушат над Na2SO4 и подвергают флэш-хроматографии. Получают 1.11.1(2-3), с выходом 30-80%: N-пропил-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин-5-карбоксамид 1.11.1(2): 1Н ЯМР (DMSO-d6): 0.9 (т, 3Н), 1.35-1.85 (м, 8Н), 2.0 (с, 3Н), 2.2 (т, 1Н), 3.0 (д, 1Н), 3.25 (к, 2Н), 3.7 (д, 1Н), 6.95 (дд, 1Н), 7.3 (д, 1Н), 8.2 (ушир с, 1Н), 8.27 (с, 1Н), 8.4 (д, 1Н); N-фенетил-7-(1-метил-2-пиперидинил)имидазо[1,2-а]пиридин-5-карбоксамид 1.11.1(3): 1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.3-1.5 (м, 2Н). 1.6-1.85 (м, 4Н), 2.0 (с, 3Н), 2.15 (т, 1Н), 2.9 (т, 2Н), 3.0 (д, 1Н), 3.5 (к, 2Н), 3.7 (д, 1Н), 6.95 (дд, 1Н), 7.2-7.35 (м, 6Н), 8.2 (ушир т, 1Н), 8.37 (с, 1Н), 8.45 (д, 1Н)
Пример 21. В соответствии с данным изобретением способ получения 5'-бром-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-6'-иламинов или их смесей общей формулы 1.1.1 и 5'-бром-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-2'-иламинов или их смесей общей формулы 1.2.1 заключается в действии брома 3.1 на соответственно 1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-6'-иламином 2.1 или 1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-2'-иламином 2.2 по схеме 1
в которых R1 имеет вышеуказанное значение.
В соответствии с данным изобретением способ получения 5'-бром-6'-хлор-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинилов общей формулы 1.1.2 и энантиомерных 5'-бром-2'-хлор-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинилов или их смесей общей формулы 1.2.2 заключается в действии нитрит натрия 3.2 в присуствии соляной кислоты на соответственно 5'-бром-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-6'-иламинами 1.1.1 или на 5'-бром-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-2'-иламинами 1.2.1 по схеме 2
в которых R1 имеет вышеуказанное значение.
В соответствии с данным изобретением способ получения 5'-бром-6'-фтор-1,2,3,4,5,б-гексагидро-[2,3']бипиридинилов или общей формулы 1.1.3 и энантиомерных 5'-бром-2'-фтор-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинилов или их смесей общей формулы 1.2.3 заключается в действии нитрит натрия 3.2 в присутствии HF на соответственно 5'-бром-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-6'-иламинами 1.1.1 или 5'-бром-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-2'-иламинами 1.2.1 по схеме 3
в которых R1 имеет вышеуказанное значение.
В соответствии с данным изобретением способ получения замещенных 1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинилов общей формулы 1.1.4 заключается во взаимодействии в присутствии палладиевого катализатора соответствующих бром-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинилов 1.1.2, 1.1.3, 1.2.2 или 1.2.3 с борными кислотами 3.3 или [1,3,2]диоксабороланами 3.4 по схеме 4
в которых: R1 и R2 имеют вышеуказанное значение, a R3a представляет необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероциклил.
В соответствии с данным изобретением способ получения 5'-формил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинилов общей формулы 1.1.5 заключается в последовательном действии на соответствующие бром-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинилы 1.1.2, 1.1.3, 1.2.2 или 1.2.3 бутиллитием 3.5, а затем диметилформамидом 3.6 по схеме 5
в которых: R1 и R2 имеют вышеуказанное значение.
В соответствии с данным изобретением способ получения 1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-5'-карбоновых кислот общей формулы 1.1.6 заключается в последовательном действии на соответствующие бром-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинилы 1.1.2, 1.1.3, 1.2.2 или 1.2.3 бутиллитием 3.5, а затем СО2 3.7 по схеме 6
в которых: R1 и R2 имеют вышеуказанное значение.
В соответствии с данным изобретением способ получения 5'-аминометил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинилов общей формулы 1.1.7 заключается в последовательном взаимодействии аминов 3.8 с 5'-формил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинилами 1.1.5 и восстановлении образующихся продуктов реакции по схеме 7
в которых: R1 и R2 имеют вышеуказанное значение, а R11 и R12 независимо друг от друга представляют атом водорода или инертный заместитель.
В соответствии с данным изобретением способ получения замещенных 1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинилов общей формулы 1.1.8 заключается в ацилировании аминов 3.8 производными 1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-5'-карбоновых кислот 1.1.6.1 по схеме 8
в которых: R1, R2, R11 и R12 имеют вышеуказанное значение, а R13 представляет атом хлора, имидазол-1-ил или остаток смешанного ангидрида.
В соответствии с данным изобретением способ получения 5'-бром-1,2,3,4,5,6-1'H-гексагидро-[2,3']бипиридинилонов общей формулы 1.3.1, 1.3.2, 1.4.1 и 1.4.2 заключается в действии нитрит натрия 3.2 в присутствии серной кислоты на 5'-бром-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинилиламинами 1.1.1 или 1.2.1 и последующем алкилировании образующихся энантиомерных 5'-бром-1,2,3,4,5,6-1'H-гексагидро-[2,3']бипиридинилонов или их смесей общей формулы 1.3.1 и 1.4.1 алкилирующими реагентами 3.9 по схеме 9
в которых: R1, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение.
В соответствии с данным изобретением способ получения пиперидин-2-ил-пиразоло[1,5-a]пиридинов общей формулы 1.5.1, 1.5.2 или 1.5.3 заключается во взаимодействии солей 1'-амино-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-1'-ия 2.3 с этиловым эфиром ацетиленкарбоновой кислоты 4.1, последующим гидролизом образующихся эфиров 1.5.1 до кислот 1.5.2 и ацилировании аминов 3.8 производными кислоты 1.5.2а до амидов 1.5.3 по схеме 10
в которых: R1, R11 и R12 имеют вышеуказанное значение, а Х представляет атом хлора, имидазол-ил или остаток смешанного ангидрида.
В соответствии с данным изобретением способ получения пиперидин-2-ил-пиразоло[1,5-а]пиридинов общей формулы 1.6 заключается во взаимодействии солей 1'-амино-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-1'-ия 2-3 с диэтиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты 4.2, гидролизом образующихся диэфиров 1.6.1 до дикислот 1.6.2, дегидратацией последних в ангидриды 1.6.3 и превращением последних в амиды 1.6.4 и 1.6.5 или имиды 1.6.6 взаимодействием с аминами 3.8 или 3.10 по схеме 11
в которых: R1, R11 и R12 имеют вышеуказанное значение, a R13 представляет атом водорода или остаток первичного амина.
В соответствии с данным изобретением способ получения пиперидин-2-ил-пиридо[1,2-а]пиримидинов общей формулы 1.7 и 1.8 заключается во взаимодействии амино-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинилов 1.1 (R4=NH2) или 1.2 (R4=NH2) c малеиновыми ангидридами 4.3 по схеме 12
в которых: R1 и R3 имеют вышеуказанное значение, а R14 представляет атом водорода, инертный заместитель, необязательно замещенный карбоксиметил или необязательно замещенный аминкарбонилметил.
В соответствии с данным изобретением способ получения 3-пиперидин-2-ил-[1,8]нафтиридинов общей формулы 1.9 заключается во взаимодействии 5'-бром-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинил-6'-иламинов 1.1.1 с α-формилборными кислотами 4.4 по схеме 13
в которых R1, R7 и R8 имеют вышеуказанное значение.
В соответствии с данным изобретением способ получения пиперидин-2-ил-имидазо[1,2-а]пиридинов общей формулы 1.10.1 и 1.11.1 заключается во взаимодействии амино-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинилов 1.1 с α-галогенкарбонильными соединениями 4.5 по схеме 14
в которых R1 и R3 имеют вышеуказанное значение, a R9a и R10a независимо друг от друга представляют атом водорода, инертный заместитель, необязательно замещенную карбоксильную группу или необязательно замещенную карбомаильную группу.
В соответствии с данным изобретением способ получения пиперидин-2-ил-имидазо[1,2-а]пиридинов общей формулы 1.10.2 и 1.11.2 заключается во взаимодействии амино-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинилов 1.1 с альдегидами 3.9 и изоцианидами 3.10 по схеме 15
в которых R1 и R3 имеют вышеуказанное значение, а R9b представляет необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероциклил, а R10b представляет замещенную аминогруппу.
Пример 22. Фокусированная библиотека новых (пиперидин-2-ил)-пиридинов общей формулы 1. Фокусированную библиотеку составляют из 35 соединений, синтез которых описан в примерах 1-20, и определяют их активность на никотиновый рецептор на клетках рабдомиосакомы. В качестве стандарта используют грамицидин. Клетки рабдомиосакомы выращивают в среде Дулбеко при 37°С во влажной атмосфере с содержанием СО2 5% до примерно 100% конфлуентности в лунках 96 луночных тарелок. Среду удаляют из лунок и замещают свежей средой (250 μL), содержащей смесь красителей в соотношении 1:1 в конечной концентрации 1 мкМ по каждому красителю. Клетки инкубируют в течение 30 минут для того, чтобы концентрации красителей уравновесились между внутри и внеклеточной средами в соответствии с клеточным трансмембранным потенциалом. После 30 минутного уравновешивания красителей производят первое измерение флуоресценции клеток в состоянии покоя (Io), после чего изучаемые 3-пиридилметиламины общей формулы (1) или (2), растворенные в диметилсульфоксиде, добавляют в каждую лунку. Концентрацию доводят до 30 μM и измеряют флуоресценцию при нулевом времени (°Ii). Клетки выдерживают 10 минут вместе с 3-пиридилметиламинами общей формулы (1) или (2), после чего производят повторное измерение флуоресценции (10Ii). Прирост интенсивности (ΔIi=10Ii-0Ii) характеризует деполяризацию клеток, которую выражают в процентах относительно деполяризации, вызванной грамицидином Д (ΔIГрД=10IГрД-0IГрД):ΔIi/ΔIГрД×100%. Эффект каждого соединения измеряют в четырех повторах и достоверность эффекта оценивают по коэффициенту Стюдента с доверительным интервалом 95%. Результаты скрининга биологической активности на никотиновый рецептор изменялись от нескольких единиц % ГрД до нескольких десятков% ГрД и свидетельствовали о перспективности новых соединений общей формулы 1.
Claims (9)
1. Азагетероциклы, включающие фрагмент пиперидин-2-ила-, общей формулы 1
в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров или их фармацевтически приемлемые соли, оксиды или гидраты, в которых
R1 представляет собой атом водорода, инертный заместитель или NH-защитный заместитель;
W представляет собой необязательно замещенный азагетероциклил, такой как пиридин-3-ил, пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил, 3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил, 3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил, имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил, имидазо[1,2-а]пиримидин-8-ил или [1,8]нафтиридин-3-ил, исключая соединения общей формулы 1, в которых W представляет собой незамещенный пиридин-3-ил, незамещенный пиридин-3-ил 1-оксид, алкилзамещенный пиридин-3-ил, галогензамещенный пиридин-3-ил, 2-карбоксиметилпиридин-3-ил, необязательно замещенный по атому азота аминогруппы 2-аминопиридин-3-ил, 3-фторпиридин-5-ил, 5-(4-фторфенил)пиридин-3-ил, 3-этоксикарбонилпиридин-5-ил, 3-пиперидин-2-ил-пиридин-5-ил, 2-хлорпиридин-5-ил, 2-метилпиридин-5-ил, 2-метоксипиридин-5-ил, [2,3']бипиридин-5-ил, необязательно замещенный по атому азота аминогруппы 2-аминопиридин-5-ил, 2-амино-3-нитропиридин-5-ил, 1-амино-пиридин-3-илиум или 1-метил-2-оксо-1H-пиридин-5-ил, 5-бром-3-(2-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидинил)пиридин, 5-(4-фторфенил)-3-(2-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидинил)пиридин, 7-(1-метилпиперидин-2-ил)пиридо[1,2-a]пиримидин-2,4-дион, 9-(1-метилпиперидин-2-ил)пиридо[1,2-a]пиримидин-2,4-дион.
2. Соединения по п.1, представляющие собой 1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3']бипиридинилы общей формулы 1.1 и 1.2
в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров или их фармацевтически приемлемые соли, оксиды или гидраты, в которых
R1 имеет вышеуказанное значение;
R2 представляет атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную меркаптогруппу или необязательно замещенную аминогруппу; R3 представляет атом галогена, формильную группу, карбоксильную группу, необязательно замещенную алкилоксикарбонильную группу, необязательно замещенную аминокарбонильную группу, необязательно замещенную аминометильную группу, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероциклил.
3. Соединения по п.1, представляющие 1,2,3,4,5,6-1'H-гексагидро-[2,3']бипиридинилоны общей формулы 1.3 и 1.4
в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров или их фармацевтически приемлемые соли, оксиды или гидраты, в которых R1 и R3 имеют вышеуказанное значение, а R4 представляет атом водорода, инертный заместитель или электрофильный заместитель.
4. Соединения по п.1, представляющие собой пиперидин-2-ил-пиразоло[1,5-а]пиридины общей формулы 1.5 и 1.6:
в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров или их фармацевтически приемлемые соли, оксиды или гидраты, в которых
R1 и R3 имеют вышеуказанное значение;
R5 и R6 независимо друг от друга представляют необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, или R5 и R6 вместе с карбонильными группами, к которым они присоединены, и вместе с атомами углерода, к которым присоединены карбонильные группы, образуют необязательно замещенный по атому азота пирролидин-2,5-дион.
5. Соединения по п.1, представляющие собой пиперидин-2-ил-пиридо[1,2-а]пиримидины общей формулы 1.7 и 1.8
в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров или их фармацевтически приемлемые соли, оксиды или гидраты, в которых R1, R3 и R5 имеют вышеуказанное значение.
6. Соединения по п.1, представляющие собой 3-пиперидин-2-ил-[1,8]нафтиридины общей формулы 1.9
в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров или их фармацевтически приемлемые соли, оксиды или гидраты, в которых R1 имеет вышеуказанное значение, а R7 и R8 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклический или ароматический цикл.
7. Соединения по п.1, представляющие собой пиперидин-2-ил-имидазо[1,2-а]пиридины общей формулы 1.10 и 1.11
в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров или их фармацевтически приемлемые соли, оксиды или гидраты, в которых
R1 и R3 имеют вышеуказанное значение; а
R9 и R10 независимо друг от друга представляют атом водорода, инертный заместитель, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенную карбоксильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную аминогруппу.
8. Фокусированная библиотека для поиска биологически активных соединений, включающая, по крайней мере, один 2-азагетероцикл общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемую соль, N-оксид или гидрат по п.1, исключая 5-бром-3-(2-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидинил)пиридин, 5-(4-фторфенил)-3-(2-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидинил)пиридин, и соединения, в которых W представляет собой незамещенный пиридин-3-ил, незамещенный пиридин-3-ил 1-оксид, алкилзамещенный пиридин-3-ил, галогензамещенный пиридин-3-ил, 2-карбоксиметилпиридин-3-ил, необязательно замещенный по атому азота аминогруппы 2-аминопиридин-3-ил, 3-фторпиридин-5-ил, 5-(4-фторфенил)пиридин-3-ил, 3-этоксикарбонилпиридин-5-ил, 3-пиперидин-2-ил-пиридин-5-ил, 2-хлорпиридин-5-ил, 2-метилпиридин-5-ил, 2-метоксипиридин-5-ил, [2,3']бипиридин-5-ил, необязательно замещенный по атому азота аминогруппы 2-аминопиридин-5-ил, 2-амино-3-нитропиридин-5-ил, 1-амино-пиридин-3-илиум или 1-метил-2-оксо-1H-пиридин-5-ил, 7-(1-метилпиперидин-2-ил)пиридо[1,2-a]пиримидин-2,4-дион, 9-(1-метилпиперидин-2-ил)пиридо[1,2-a]пиримидин-2,4-дион.
9. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении действия никотинового рецептора, включающая, по крайней мере, один азагетероцикл общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемую соль, N-оксид или гидрат по п.1, исключая 5-бром-3-(2-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидинил)пиридин, 5-(4-фторфенил)-3-(2-N-трет.-бутоксикарбонил-пиперидинил)пиридин, и соединения, в которых W представляет собой незамещенный пиридин-3-ил, незамещенный пиридин-3-ил 1-оксид, алкилзамещенный пиридин-3-ил, галогензамещенный пиридин-3-ил, 2-карбоксиметилпиридин-3-ил, необязательно замещенный по атому азота аминогруппы 2-аминопиридин-3-ил, 3-фторпиридин-5-ил, 5-(4-фторфенил)пиридин-3-ил, 3-этоксикарбонилпиридин-5-ил, 3-пиперидин-2-ил-пиридин-5-ил, 2-хлорпиридин-5-ил, 2-метилпиридин-5-ил, 2-метоксипиридин-5-ил, [2,3']бипиридин-5-ил, необязательно замещенный по атому азота аминогруппы 2-аминопиридин-5-ил, 2-амино-3-нитропиридин-5-ил, 1-амино-пиридин-3-илиум или 1-метил-2-оксо-1H-пиридин-5-ил, 7-(1-метилпиперидин-2-ил)пиридо[1,2-a]пиримидин-2,4-дион, 9-(1-метилпиперидин-2-ил) пиридо[1,2-a]пиримидин-2,4-дион.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2004109819/04A RU2259364C1 (ru) | 2004-04-01 | 2004-04-01 | Азагетероциклы, включающие фрагмент пиперидин-2-ила-, фокусированные библиотеки и фармацевтические композиции |
| PCT/RU2004/000187 WO2004103991A1 (en) | 2003-05-20 | 2004-05-18 | 2-substituted piperidines, focused library and a pharmaceutical compound |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2004109819/04A RU2259364C1 (ru) | 2004-04-01 | 2004-04-01 | Азагетероциклы, включающие фрагмент пиперидин-2-ила-, фокусированные библиотеки и фармацевтические композиции |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2259364C1 true RU2259364C1 (ru) | 2005-08-27 |
Family
ID=35846684
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004109819/04A RU2259364C1 (ru) | 2003-05-20 | 2004-04-01 | Азагетероциклы, включающие фрагмент пиперидин-2-ила-, фокусированные библиотеки и фармацевтические композиции |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2259364C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2364597C1 (ru) * | 2007-12-14 | 2009-08-20 | Андрей Александрович Иващенко | ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Hh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992015306A1 (en) * | 1991-03-01 | 1992-09-17 | University Of Florida | Use of nicotinic analogs for treatment of degenerative diseases of the nervous system |
| US5276043A (en) * | 1992-04-10 | 1994-01-04 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| WO1994005288A1 (en) * | 1992-08-31 | 1994-03-17 | University Of Florida | Anabaseine derivatives useful in the treatment of degenerative diseases of the nervous system |
| US5594011A (en) * | 1994-11-10 | 1997-01-14 | Sibia Neurosciences, Inc. | Modulators of acetylcholine receptors |
| US5677459A (en) * | 1994-11-10 | 1997-10-14 | Sibia Neurosciences, Inc. | Methods for the preparation of modulators of acetylcholine receptors |
| US5703100A (en) * | 1994-11-10 | 1997-12-30 | Sibia Neurosciences, Inc. | Modulators of acetylcholine receptors |
| US5705512A (en) * | 1994-11-10 | 1998-01-06 | Sibia Neurosciences, Inc. | Modulators of acetylcholine receptors |
| US5723477A (en) * | 1994-11-10 | 1998-03-03 | Sibia Neurosciences, Inc. | Modulators of acetylcholine receptors |
-
2004
- 2004-04-01 RU RU2004109819/04A patent/RU2259364C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992015306A1 (en) * | 1991-03-01 | 1992-09-17 | University Of Florida | Use of nicotinic analogs for treatment of degenerative diseases of the nervous system |
| US5276043A (en) * | 1992-04-10 | 1994-01-04 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| WO1994005288A1 (en) * | 1992-08-31 | 1994-03-17 | University Of Florida | Anabaseine derivatives useful in the treatment of degenerative diseases of the nervous system |
| US5594011A (en) * | 1994-11-10 | 1997-01-14 | Sibia Neurosciences, Inc. | Modulators of acetylcholine receptors |
| US5677459A (en) * | 1994-11-10 | 1997-10-14 | Sibia Neurosciences, Inc. | Methods for the preparation of modulators of acetylcholine receptors |
| US5703100A (en) * | 1994-11-10 | 1997-12-30 | Sibia Neurosciences, Inc. | Modulators of acetylcholine receptors |
| US5705512A (en) * | 1994-11-10 | 1998-01-06 | Sibia Neurosciences, Inc. | Modulators of acetylcholine receptors |
| US5723477A (en) * | 1994-11-10 | 1998-03-03 | Sibia Neurosciences, Inc. | Modulators of acetylcholine receptors |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ТУМУР В. и др. Конденсация N-метил- α - и α '-аминоанабазинов с малоновым эфиром. Узбекский химический журнал ,1963, 7(4), 64-7. PANDAY NARENDRA et.al "Very strong inhibition of glucosidases by C(2)-substituted tetrahydroimidazopyridines" Helvetica Chimica Acta(English), 2000г., 83(1), 58-79. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2364597C1 (ru) * | 2007-12-14 | 2009-08-20 | Андрей Александрович Иващенко | ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Hh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2004256945B2 (en) | Substituted tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridines, compositions containing same and use | |
| AU2009308708B2 (en) | Azepino [4, 5-b] indoles and methods of use | |
| KR101049068B1 (ko) | 피롤로[2,3-ｃ]피리딘 유도체 및 그의 제조방법 | |
| ES2364046T3 (es) | Gamma-carbolinas tricíclicas sustituidas utilizadas como agonistas y antagonistas de los receptores de la serotonina. | |
| JP5746219B2 (ja) | ５−アルキニル−ピリミジン | |
| EP2225223B1 (de) | Organische verbindungen | |
| JP2020203925A (ja) | Ｐｄｋ１インヒビターとして有用な複素環式化合物 | |
| AU2020210231A1 (en) | Azabenzimidazoles and their use as AMPA receptor modulators | |
| CA2908098A1 (en) | Mk2 inhibitors and uses thereof | |
| WO2008115098A2 (en) | Substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indoles, methods for the production and the use thereof | |
| WO2009077956A2 (ru) | ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Нh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ | |
| KR20080031496A (ko) | 히드록시 치환된 1ｈ-이미다조피리딘 및 방법 | |
| AU2009308706A1 (en) | Pyrido (4,3-b) indoles containing rigid moieties | |
| AU2006232294A1 (en) | Pyrazolo[3,4-c]quinolines, pyrazolo[3,4-c]naphthyridines, analogs thereof, and methods | |
| PT1725553E (pt) | Derivados de tetra-hidropiridoindole | |
| KR20210024002A (ko) | Malt1 억제제로서의 피라졸 유도체 | |
| TW201321381A (zh) | 新穎雜環衍生物及其用途 | |
| JP5208111B2 (ja) | Ｐ３８ｍａｐキナーゼ阻害剤としての１，７−ナフチリジン誘導体 | |
| MX2011004211A (es) | Derivados de sulfonamido pirimidina y triazina como inhibidores de receptor de bradiquinina b1 (b1r) para tratamiento de dolor. | |
| NZ254785A (en) | Heterocyclically-condensed indoles and medicaments | |
| CN105732614A (zh) | 磺酰胺基芳基炔类化合物及其用途 | |
| CN102224154A (zh) | 作为EP4受体拮抗剂的β-咔啉磺酰脲衍生物 | |
| KR101630475B1 (ko) | ２-피리딘-２-일-피라졸-３（２ｈ）-온의 유도체, 그의 제조법 및 치료 용도 | |
| Khorana et al. | Binding of tetrahydrocarboline derivatives at human 5-HT5A receptors | |
| RU2259364C1 (ru) | Азагетероциклы, включающие фрагмент пиперидин-2-ила-, фокусированные библиотеки и фармацевтические композиции |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20070402 |