RU2257208C1 - Pharmaceutical composition eliciting hepatoprotective effect and medicinal agent - Google Patents
Pharmaceutical composition eliciting hepatoprotective effect and medicinal agent Download PDFInfo
- Publication number
- RU2257208C1 RU2257208C1 RU2003132801/15A RU2003132801A RU2257208C1 RU 2257208 C1 RU2257208 C1 RU 2257208C1 RU 2003132801/15 A RU2003132801/15 A RU 2003132801/15A RU 2003132801 A RU2003132801 A RU 2003132801A RU 2257208 C1 RU2257208 C1 RU 2257208C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- pharmaceutical composition
- composition according
- starch
- active substance
- Prior art date
Links
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 22
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 17
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims abstract description 14
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 4
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 19
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 11
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 claims description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 8
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 8
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019841 confectionery fat Nutrition 0.000 claims description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 NH 2 Chemical group 0.000 claims description 4
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 4
- 239000000686 essence Substances 0.000 claims description 4
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 claims description 4
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004172 pyridoxine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019171 pyridoxine hydrochloride Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011764 pyridoxine hydrochloride Substances 0.000 claims description 4
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 claims description 3
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 claims description 3
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 claims description 3
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- MYVIATVLJGTBFV-UHFFFAOYSA-M thiamine(1+) chloride Chemical compound [Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N MYVIATVLJGTBFV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 claims description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 2
- JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N Bioquercetin Natural products CC1OC(OCC(O)C2OC(OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 2
- IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N eriodictyol 7-O-rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C=C3C(C(C(O)=C(O3)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)=O)=C(O)C=2)O1 IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N quercetin rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000005493 rutin Nutrition 0.000 claims description 2
- IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N rutin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@@H]1OC[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N 0.000 claims description 2
- ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N rutin Natural products CC1OC(OCC2OC(O)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5 ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004555 rutoside Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 claims 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 claims 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 abstract description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 abstract 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 44
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 21
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 14
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 13
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 8
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 8
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 8
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 8
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 8
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 7
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 7
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 7
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 7
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 6
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 5
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- DRCWOKJLSQUJPZ-DZGCQCFKSA-N (4ar,9as)-n-ethyl-1,4,9,9a-tetrahydrofluoren-4a-amine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2[C@]2(NCC)[C@H]1CC=CC2 DRCWOKJLSQUJPZ-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 4
- 101001008429 Homo sapiens Nucleobindin-2 Proteins 0.000 description 4
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 4
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100027441 Nucleobindin-2 Human genes 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 4
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 3
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 3
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 3
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 3
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 3
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 description 2
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 2
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 2
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 2
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 2
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- SEBFKMXJBCUCAI-WAABAYLZSA-N (2r,3r)-3,5,7-trihydroxy-2-[(2s,3s)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl]-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@H]2[C@@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-WAABAYLZSA-N 0.000 description 1
- FVGJURXBWORGKL-JEDNCBNOSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;2,4-dioxo-1h-pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 FVGJURXBWORGKL-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 0 **C*C(NC(*1)=O)=CC1=O Chemical compound **C*C(NC(*1)=O)=CC1=O 0.000 description 1
- URCYCZPVXXIFSR-UHFFFAOYSA-M 2-[3-[(4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-4-methyl-1,3-thiazol-3-ium-5-yl]ethanol;bromide Chemical compound [Br-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N URCYCZPVXXIFSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- HFLGBNBLMBSXEM-UHFFFAOYSA-N CCc(cc1O)ccc1O Chemical compound CCc(cc1O)ccc1O HFLGBNBLMBSXEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQKFNUFAXTZWDK-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc[o]1 Chemical compound Cc1ccc[o]1 VQKFNUFAXTZWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035859 Drug effect increased Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 241000320380 Silybum Species 0.000 description 1
- 235000010841 Silybum marianum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- XQKRPEDJRVOOAA-UHFFFAOYSA-J [Mg+2].[Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O Chemical compound [Mg+2].[Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XQKRPEDJRVOOAA-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- MTRHTGYVJNOERG-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](c1ccc(C(CCO)O)cc1)=O Chemical compound [O-][N+](c1ccc(C(CCO)O)cc1)=O MTRHTGYVJNOERG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000576 food coloring agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000001024 intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 230000007872 intrahepatic cholestasis Effects 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940069337 potassium orotate Drugs 0.000 description 1
- DHBUISJCVRMTAZ-UHFFFAOYSA-M potassium;2,4-dioxo-1h-pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 DHBUISJCVRMTAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- AZLXCBPKSXFMET-UHFFFAOYSA-M sodium 4-[(4-sulfophenyl)diazenyl]naphthalen-1-olate Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2C(O)=CC=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 AZLXCBPKSXFMET-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным средствам, которые могут быть использованы для профилактики и лечения острых и хронических гепатитов, жировой инфильтрации и цирроза печени, при острых и хронических отравлениях печени.The invention relates to medicine, in particular to medicines that can be used for the prevention and treatment of acute and chronic hepatitis, fatty infiltration and cirrhosis of the liver, with acute and chronic liver poisoning.
Известны различные составы, обладающие гепатозащитным действием. Основными активными компонентами известных лекарственных средств являются различные аминокислоты, оротовая кислота и ее производные, эссенциальные фосфолипиды, выделяемые из бобов сои, препараты на основе травы расторопши пятнистой, некоторые витамины /1, 2/.Various formulations are known that have a hepatoprotective effect. The main active components of known drugs are various amino acids, orotic acid and its derivatives, essential phospholipids secreted from soybeans, preparations based on spotted milk thistle, some vitamins / 1, 2 /.
В настоящее время в РФ в медицинской практике в качестве гепатозащитных средств применяют эссенциале, силибор, калия оротат, легалон, гептрал, т.е. арсенал препаратов гепатопротекторного, истинно этиотропного действия очень ограничен. Некоторые средства имеют побочные эффекты, иногда малоэффективны и, в основном, зарубежного производства /2, 3/.At present, in the Russian Federation, in medical practice, hepatoprotectives are used essentialsiale, silibor, potassium orotate, legalon, heptral, i.e. the arsenal of drugs of hepatoprotective, truly etiotropic action is very limited. Some drugs have side effects, sometimes they are ineffective and mainly foreign-made / 2, 3 /.
Недавно нами был выявлен ряд новых потенциальных гепатопретекторов /4/ в ряду аддуктов оротовой кислоты с аминокислотами или аминами, обладающих высоким гепатозащитным эффектом. Углубленное фармакологическое и токсикологическое изучение указанных соединений подтвердило их высокий гепатозащитный эффект, превосходящий отдельные из применяемых в медицинской практике гепатопротекторы, низкую токсичность, практическое отсутствие побочного действия. Все это делает целесообразным разработку различных лекарственных форм на основе аддуктов оротовой кислоты с аминокислотами или аминами и создание лекарственных средств - гепатопротекторов с улучшенными свойствами.Recently, we have identified a number of new potential hepatoprotectors / 4 / in a series of orotic acid adducts with amino acids or amines with a high hepatoprotective effect. An in-depth pharmacological and toxicological study of these compounds confirmed their high hepatoprotective effect, superior to individual hepatoprotectors used in medical practice, low toxicity, and practically no side effects. All this makes it advisable to develop various dosage forms based on orotic acid adducts with amino acids or amines and to create drugs - hepatoprotectors with improved properties.
Как известно, лекарственные формы обычно состоят из активного начала и вспомогательных фармацевтически приемлемых веществ, которые существенно влияют на скорость и полноту всасывания лекарственной формы, обеспечивают точность дозирования препарата, придают ему оптимальную массу и объем, не только обеспечивают биологическую доступность препарата, но и способствуют успешному проведению технологического процесса изготовления лекформы. Применение в составе конкретного препарата вспомогательных веществ в качестве целевых добавок требует предварительных биофармацевтических экспериментальных исследований.As is known, dosage forms usually consist of an active principle and auxiliary pharmaceutically acceptable substances that significantly affect the speed and completeness of absorption of the dosage form, ensure the accuracy of the dosage of the drug, give it optimal weight and volume, not only ensure the bioavailability of the drug, but also contribute to successful conducting the technological process of manufacturing lexforms. The use of excipients as a target additive in a specific preparation requires preliminary biopharmaceutical experimental studies.
Целью изобретения является расширение арсенала эффективных гепатозащитных препаратов, способных надежно защищать печень, - основной орган человека и животных, обеспечивающий дезинтоксикацию организма и функционирование ряда систем.The aim of the invention is to expand the arsenal of effective hepatoprotective drugs that can reliably protect the liver, the main organ of humans and animals, providing detoxification of the body and the functioning of several systems.
В основу заявляемого изобретения положена задача путем сочетания аддуктов оротовой кислоты с аминокислотами или аминами с целевыми добавками создать различные лекарственные формы новых гепатопротекторов, отвечающих требованиям Госфармакепеи РФ XI издания, обеспечивающие высокий фармакотерапевтический эффект, имеющие срок годности не менее 2-х лет.The basis of the claimed invention is the task, by combining orotic acid adducts with amino acids or amines with target additives, to create various dosage forms of new hepatoprotectors that meet the requirements of the State Pharmacopoeia of the XI edition, providing a high pharmacotherapeutic effect, with a shelf life of at least 2 years.
Эта задача решается созданием фармацевтических композиций, содержащих в качестве активного начала эффективные количества аддуктов оротовой кислоты с аминокислотами или аминами общей формулы IThis problem is solved by the creation of pharmaceutical compositions containing, as an active principle, effective amounts of orotic acid adducts with amino acids or amines of the general formula I
X-CH-(CH2)n-Z, где X=H, COOH, COOAlk;X-CH- (CH 2 ) n -Z, where X = H, COOH, COOAlk;
Z=H, COOH, NH2, CONH2, n=0-5Z = H, COOH, NH 2 , CONH 2 , n = 0-5
и целевые добавки.and targeted supplements.
При этом соотношение активного начала и целевых добавок составляет, мас.%:The ratio of active principle and target additives is, wt.%:
активное начало 0,05-40,0active principle 0.05-40.0
целевые добавки 60,0-99,95target additives 60.0-99.95
В качестве целевых добавок используют крахмал, смесь витаминов, лактозу, аэросил, тальк, соли стеариновой кислоты, поливинилпирролидон, твердый кондитерский жир, твин-80, полиэтиленгликоль, глицерин, кислоту лимонную, кислоту бензойную, натрия бензоат, коррегирующие вещества, краситель, при следующем соотношении компонентов, мас.%:The target additives used are starch, a mixture of vitamins, lactose, aerosil, talc, stearic acid salts, polyvinylpyrrolidone, solid confectionery fat, tween-80, polyethylene glycol, glycerin, citric acid, benzoic acid, sodium benzoate, corrective substances, dye, in the following the ratio of components, wt.%:
крахмал 0-46starch 0-46
смесь витаминов 0-23a mixture of vitamins 0-23
лактоза 0-40lactose 0-40
аэросил 0-10Aerosil 0-10
тальк 0-3,0talcum powder 0-3.0
соль стеариновой кислоты 0-1,0stearic acid salt 0-1.0
поливинилпирролидон 0-4,5polyvinylpyrrolidone 0-4.5
твердый кондитерский жир 0-99,94solid confectionery fat 0-99.94
твин-80 0-0,01twin-80 0-0.01
полиэтиленгликоль 0-99,95polyethylene glycol 0-99.95
пропиленгликоль 0-40,0propylene glycol 0-40,0
кислота лимонная 0-0,3citric acid 0-0.3
кислота бензойная или натрияbenzoic acid or sodium
бензоат 0-0,15benzoate 0-0.15
коррегирующие вещества 0-40corrective substances 0-40
краситель 0-0,002dye 0-0.002
Присутствие в твердых лекарственных формах указанных количеств крахмала и аэросила обеспечивает повышение скорости высвобождения и полноту всасывания активного начала, увеличивает распадаемость и растворение лекформы, а также создает условия для проникновения воды и пищеварительных соков в таблетку или драже. Крахмал предпочтительно использовать картофельный или кукурузный. Присутствие солей стеариновой кислоты обеспечивает эффект скольжения, необходимый на стадии прессования таблеток. В качестве солей целесообразно применять стеарат магния или кальция.The presence of the indicated amounts of starch and aerosil in solid dosage forms provides an increase in the release rate and completeness of absorption of the active principle, increases the disintegration and dissolution of the leform, and also creates the conditions for the penetration of water and digestive juices into a tablet or dragee. Starch is preferably potato or corn. The presence of stearic acid salts provides the sliding effect required at the stage of tablet compression. It is advisable to use magnesium or calcium stearate as salts.
Смесь витаминов в качестве целевых добавок к активному началу способствует интенсификации процессов клеточного метаболизма и обмена веществ, окислительно-восстановительных процессов, регенерации клеток, липидного обмена, что должно положительно влиять на ход лечения заболеваний печени различной этиологии. Из витаминов, предпочтительно, использовать тиамина хлорид или бромид, рибофлавин, пиридоксина гидрохлорид, цианокобалмин, фолиевую кислоту, никотинамид, токоферола ацетат, аскорбиновую кислоту, рутин.A mixture of vitamins as targeted additives to the active principle contributes to the intensification of the processes of cell metabolism and metabolism, redox processes, cell regeneration, lipid metabolism, which should positively affect the course of treatment of liver diseases of various etiologies. Of the vitamins, it is preferable to use thiamine chloride or bromide, riboflavin, pyridoxine hydrochloride, cyanocobalmin, folic acid, nicotinamide, tocopherol acetate, ascorbic acid, rutin.
В качестве суппозиторной основы при изготовлении ректальных свечей, как было нами установлено, предпочтительно, использовать твердый кондитерский жир с добавкой 1% твин-80 или полиэтиленгликоль, которые обеспечивают максимальное высвобождение активного начала из свечей. При приготовлении сиропов в качестве коррегирующих веществ целесообразно использовать сорбит, ксилит, лактозу, глюкозу, сахарин, аспартам, ароматизирующие фруктовые эссенции либо готовые фруктовые сиропы.As we have found, as a suppository base in the manufacture of rectal suppositories, it is preferable to use solid confectionery fat with the addition of 1% tween-80 or polyethylene glycol, which provide the maximum release of the active principle from suppositories. When preparing syrups, it is advisable to use sorbitol, xylitol, lactose, glucose, saccharin, aspartame, aromatic fruit essences or prepared fruit syrups as corrective substances.
Фармацевтические композиции мoгут быть выполнены в виде порошка (в капсулах), таблеток, драже, таблеток в пленочной оболочке, суппозиториев (ректальных свечей), сиропов.Pharmaceutical compositions can be made in the form of powder (in capsules), tablets, dragees, film-coated tablets, suppositories (rectal suppositories), syrups.
Заявляемые соотношения компонентов найдены экспериментальным путем, являются оптимальными и позволяют получить технический результат, соответствующий поставленной задаче: все фармацевтические композиции отвечают требованиям Госфармакопеи XI издания, имеют срок годности не менее 2-х лет и обеспечивают высокий фармакотерапевтический эффект активного начала.The claimed ratios of the components were found experimentally, they are optimal and allow to obtain a technical result that is appropriate for the task: all pharmaceutical compositions meet the requirements of the Gosfarmakopei of the XI edition, have a shelf life of at least 2 years and provide a high pharmacotherapeutic effect of the active principle.
Одним из способов получения твердых лекарственных форм является изготовление таблеток путем влажного гранулирования, включающее следующие этапы: смешение порошков, увлажнение, смешение, гранулирование, сушка, опудривание, прессование /5/. Суппозитории (ректальные свечи) готовили по общепринятой технологии методом выливания, а контроль качества свечей проводился согласно требованиям Госфармакопеи XI изд. Выбор оптимальной липофильной суппозиторной основы осуществлялся по результатам высвобождения активного начала из суппозирориев методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану. Драже и порошок в капсулах заявленной фармакологической композиции были получены по известным в этой области технологиям.One of the ways to obtain solid dosage forms is the manufacture of tablets by wet granulation, which includes the following steps: mixing powders, moisturizing, mixing, granulating, drying, dusting, pressing / 5 /. Suppositories (rectal suppositories) were prepared according to generally accepted technology by the method of pouring, and the quality control of suppositories was carried out in accordance with the requirements of the State Pharmacopoeia XI ed. The choice of the optimal lipophilic suppository base was carried out according to the results of the release of the active principle from suppositories by equilibrium dialysis through a semipermeable membrane. Dragee and powder in capsules of the claimed pharmacological composition were obtained according to technologies known in this field.
Гепатозащитные свойства предлагаемых лекарственных средств установлены впервые.The hepatoprotective properties of the proposed drugs are established for the first time.
Оценку гепатозащитной активности предлагаемых лекарственных форм проводили на моделях острого и хронического активного гепатита у крыс в диапазоне доз 5-25 мг/кг соединения формулы I при внутрижелудочном введении испытуемых образцов и препаратов сравнения.Evaluation of the hepatoprotective activity of the proposed dosage forms was carried out on models of acute and chronic active hepatitis in rats in the dose range of 5-25 mg / kg of the compound of formula I with intragastric administration of test samples and comparison preparations.
Использовались следующие методы и модели и получены следующие результаты изучения гепатозащитного эффекта заявляемых лекарственных форм соединений I, которые приведены ниже.The following methods and models were used and the following results were obtained from studying the hepatoprotective effect of the claimed dosage forms of compounds I, which are given below.
Функциональное состояние печени оценивали, используя биохимические методы исследования сыворотки крови и печени, а также морфометрические методы исследования ткани печени.The functional state of the liver was evaluated using biochemical methods for the study of blood serum and liver, as well as morphometric methods for the study of liver tissue.
Изучение гепатозащитного эффекта препаратов проводили на моделях аминазинового гепатита у крыс (аналог внутригепатоцитарного холестаза), на модели гепатита у крыс, вызванного отравлением тетрахлорметаном (аналог химически индуцированного токсического гепатита), на модели хронического этанолового гепатита (аналог алкогольного отравления печени), на модели парацетамолового гепатита (аналог межгепатоцеллюлярного холестаза) и на других моделях. Ниже приведены результаты изучения препаратов, проведенных на первых двух из указанных моделей.The hepatoprotective effect of the drugs was studied on rat aminazine hepatitis models (an analog of hepatocytic cholestasis), on rat hepatitis model caused by tetrachloromethane poisoning (an analogue of chemically induced toxic hepatitis), on a model of chronic ethanol hepatitis (an analog of liver hepatitis poisoning), on a paracetamol model (an analog of interhepatocellular cholestasis) and on other models. Below are the results of a study of drugs conducted on the first two of these models.
1. Биохимические методы исследования сыворотки крови и печени.1. Biochemical methods for the study of blood serum and liver.
Активность аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и аланинаминотрансферазы (АлАТ) в сыворотке крови определяли методом Rеitman, Frankel, щелочной фосфатазы (ЩФ) - методом Bessey, Brock, содержание общего белка - по Lowry /6/. Содержание холестерина (ХС) в сыворотке крови определяли методом Илька /6/, холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) оценивали в супернатанте после гепарин-марганцевой преципитации липопротеидов низкой (ЛПНП) и очень низкой (ЛПОНП) плотности /7/. Липидный состав печени: триглицериды (ТГ), свободный холестерин (СХ), неэстерифицированные жирные кислоты (НЭЖК), фосфолипиды (ФД), эфиры холестерина (ЭХ) определяли методом тонкослойной хроматографии /8, 9/ после экстракции суммарных липидов по методу Фолча в модификации /10/. Результаты представлены в виде процентного распределения фракций.The activity of aspartate aminotransferase (AcAT) and alanine aminotransferase (AlAT) in blood serum was determined by the Reitman, Frankel method, alkaline phosphatase (ALP) - by the Bessey, Brock method, the total protein content - by Lowry / 6 /. Serum cholesterol (cholesterol) in the blood serum was determined by the Ilka method / 6 /, high density lipoprotein cholesterol (HDL cholesterol) was evaluated in the supernatant after heparin-manganese precipitation of low density lipoproteins (LDL) and very low (VLDL) density / 7 /. The lipid composition of the liver: triglycerides (TG), free cholesterol (CX), unesterified fatty acids (NEFA), phospholipids (PD), cholesterol esters (SEC) was determined by thin-layer chromatography / 8, 9 / after extraction of total lipids by the method of Folch in the modification /10/. The results are presented as the percentage distribution of fractions.
Определение общего холестерина в ткани печени проводили по методу /11/.Determination of total cholesterol in the liver tissue was carried out according to the method / 11 /.
2. Морфометрические методы исследования ткани и печени.2. Morphometric methods for the study of tissue and liver.
Полученные при аутопсии образцы ткани печени фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, заливали в парафин по стандартным методикам, готовили срезы толщиной 7 микрон, срезы окрашивали гематоксилином и эозином /12, 13/. Гистопрепараты оценивали визуально, а также проводили морфометрию, определяя общее число гепатоцитов (Г); поврежденных гепатоцитов (ПГ); синусоидов; центральных вен; триад; клеток ретикуло-эндотальной системы (РЭС) в % от общего числа гистоэлементов на фиксированной площади среза. На гистологических препаратах оценивали в баллах от 0 до 2 у.е. степень альтерации ткани печени /14/. Основное внимание обращали на степень жировой и белковой дистрофии гепатоцитов, степень нарушения балочной структуры, состояние микроциркулярного русла печени, активность воспалительного процесса паренхимы (степень инфильтрации лимфоидным элементами).Autopsy samples of liver tissue were fixed in a 10% solution of neutral formalin, embedded in paraffin according to standard methods, sections were prepared 7 microns thick, sections were stained with hematoxylin and eosin / 12, 13 /. Histopathological preparations were evaluated visually, and morphometry was also performed to determine the total number of hepatocytes (G); damaged hepatocytes (PG); sinusoids; central veins; triads; cells of the reticuloendotal system (RES) in% of the total number of histoelements on a fixed section area. On histological preparations, scores from 0 to 2 cu were evaluated. the degree of alteration of liver tissue / 14 /. The main attention was paid to the degree of fatty and protein degeneration of hepatocytes, the degree of violation of the beam structure, the state of the microvasculature of the liver, the activity of the inflammatory process of the parenchyma (the degree of infiltration by lymphoid elements).
3. Модель аминазинового гепатита у крыс.3. Aminazine hepatitis model in rats.
Аминазин вводили внутрижелудочно (в/ж) ежедневно однократно в течение 4 суток в дозе 50 мг/кг в растворе крахмальной слизи. Содержимое капсул 1а в дозах 5 и 15 мг/кг и капсул эссенциале в дозе 100 мг/кг вводили в/ж в растворе крахмальной слизи ежедневно в течение 8 суток. Соединение 1a - оротат лизина, 1б - β-аланина.Aminazine was administered intragastrically (v / f) once daily for 4 days at a dose of 50 mg / kg in a solution of starch mucus. The contents of capsules 1a in doses of 5 and 15 mg / kg and capsules of essentials at a dose of 100 mg / kg were administered i / v in a solution of starch mucus daily for 8 days. Compound 1a is lysine orotate, 1b is β-alanine.
4. Moдeль oстрoгo тетраxлоpмeтaнoвoгo гепатита у крыс.4. The model of acute tetrachloromethane hepatitis in rats.
Четыреххлористый углерод вводили животным подкожно однократно ежедневно в течение 4 дней в дозе 0,4 мл 50% раствора на вазелиновом масле на 100 г массы тела животного /15/. Таблетки 1б в дозе 5 и 25 мг/кг и эссенциале в дозе 160 мг/кг вводили в/ж в растворе крахмальной слизи ежедневно в течение 20 дней.Carbon tetrachloride was administered to animals subcutaneously once daily for 4 days at a dose of 0.4 ml of a 50% solution in liquid paraffin per 100 g of animal body weight / 15 /. Tablets 1b at a dose of 5 and 25 mg / kg and essential at a dose of 160 mg / kg were administered i / v in a solution of starch mucus daily for 20 days.
5. Результаты изучения гепатозащитного эффекта капсул 1а на модели аминазинового гепатита у крыс.5. The results of studying the hepatoprotective effect of capsules 1a in the model of chlorpromazine hepatitis in rats.
Биохимическое исследование сыворотки крови экспериментальных животных на модели аминазинового гепатита показало, что уровень трансаминаз возрос в среднем в 2 раза и снизился коэффициент де Ритиса в 1,4 раза, повысился на 17% уровень общего холестерина сыворотки, незначительно снизилась доля холестерина ЛПВП (на 6%) и на 57% повысился коэффициент атерогенности (КАТ) (см. табл.1).A biochemical study of the blood serum of experimental animals on the model of chlorpromazine hepatitis showed that the level of transaminases increased by an average of 2 times and the de Ritis coefficient decreased by 1.4 times, the level of total serum cholesterol increased by 17%, and the proportion of HDL cholesterol decreased slightly (by 6% ) and the atherogenic coefficient (CAT) increased by 57% (see Table 1).
Изучение липидного состава печени на модели аминазинового гепатита по сравнению с контрольными животными показало снижение общего холестерина в печени на 32%, а общих липидов на 39%, что свидетельствовало о явлениях внутрипеченочного холестаза с нарушениями синтеза холестерина. Увеличение соотношений ФЛ/ТГ (на 52%) и НЭЖ/тг (на 113%) подтверждало факт уменьшения количества ТГ. Соотношение ЭХ/СХ осталось без изменения. О снижении относительного содержания ФЛ в печени свидетельствовало снижение отношения ФЛ/СХ (на 19%), однако это снижение не было достоверным.Studying the lipid composition of the liver on a model of chlorpromazine hepatitis compared with control animals showed a decrease in total cholesterol in the liver by 32% and total lipids in the liver by 39%, indicating the effects of intrahepatic cholestasis with impaired cholesterol synthesis. An increase in the ratios of PL / TG (by 52%) and NEC / Tg (by 113%) confirmed the fact of a decrease in the number of TG. The EC / CX ratio remained unchanged. A decrease in the relative content of PL in the liver was indicated by a decrease in the FL / CX ratio (by 19%), but this decrease was not significant.
По данным гистологического анализа токсическая доза аминазина вызывала нарушение балочной структуры на периферии печеночных долек. Мелкозернистая белковая дистрофия гепатоцитов центральных отделов печеночных долек нарастала к периферии, переходя в баллонную. Жировая дистрофия отсутствовала. Синусоиды чаще были сужены, эндотелий центральных вен был поврежден, отмечалось значительное сужение сосудов триад, особенно портальных вен, эндотелий периферических сосудов был утолщен и триады часто выглядели разросшимися, встречались кариолизисы и некрозы гепатоцитов вблизи портальных полей, лимфоидная инфильтрация была увеличена вблизи триад. Эндотелий желчных капилляров был нарушен. Индекс поражения печени (ИПП) был равен 1,0±0,12 у.е. (табл.2).According to histological analysis, the toxic dose of chlorpromazine caused a violation of the beam structure on the periphery of the hepatic lobules. Fine-grained protein dystrophy of hepatocytes of the central sections of the hepatic lobules increased to the periphery, passing into the balloon. Fatty degeneration was absent. Sinusoids were often narrowed, the endothelium of the central veins was damaged, significant narrowing of the vessels of the triads, especially the portal veins, the endothelium of the peripheral vessels was thickened and the triads often looked overgrown, there were karyolysis and necrosis of hepatocytes near the portal fields, lymphoid infiltration was increased near the triads. The endothelium of the bile capillaries was impaired. The index of liver damage (IP P ) was 1.0 ± 0.12 cu (table 2).
Капсулы 1а применялись в двух дозах: 5 и 25 мг/кг. Применение 1а в дозе 5 мг/кг положительно влияло на биохимические показатели сыворотки крови: снизился уровень трансаминаз (АлАТ в 1,7 paза, АсАТ в 1,4 раза). Однако уровень общего холестерина и холестерин ЛПВП сыворотки крови препарат изменил незначительно, уменьшив его лишь на 7% по сравнению с моделью для первого показателя и увеличив на 8% для второго. Однако эти незначительные изменения показателей привели к позитивному изменению КАТ, снизив его на 26% по сравнению с моделью.Capsules 1a were used in two doses: 5 and 25 mg / kg. The use of 1a at a dose of 5 mg / kg positively affected the biochemical parameters of blood serum: the level of transaminases decreased (AlAT 1.7 times, AcAT 1.4 times). However, the level of total cholesterol and HDL cholesterol in the blood serum was slightly changed by the drug, reducing it only by 7% compared to the model for the first indicator and increasing by 8% for the second. However, these minor changes in indicators led to a positive change in CAT, reducing it by 26% compared with the model.
Увеличение дозы 1а до 25 мг/кг усиливало положительное гепатозащитное влияние препарата: уровень АлАТ и АсАТ снизился в 2 и 1,6 раза, соответственно, коэффициент де Ритиса увеличился на 24%. Уровень ХС ЛПВП увеличился на 10%, общий ХС уменьшился на 11%. Показатели КАТ приближались к соответствующим значениям контрольной группы. Введение 1а оказывало позитивное влияние на липидный обмен и гистоструктуру печени. 1а как в дозе 5, так и 25 мг/кг увеличивал сниженные аминазином значения общего холестерина и липидов ткани печени в среднем на 15-20%. Соотношение ФЛ/ТГ увеличилось на 21 и 37%, соответственно, а НЭЖК/ТГ уменьшилось на 5 и 18%. 1a снижал гидролиз ЭХ, благодаря чему соотношение ЭХ/СХ восстанавливалось до нормы. 1а, кроме того, при применении в дозе 25 мг/кг повышал соотношение ФЛ/СХ. An increase in dose 1a to 25 mg / kg enhanced the positive hepatoprotective effect of the drug: the levels of AlAT and AsAT decreased by 2 and 1.6 times, respectively, the de Ritis coefficient increased by 24%. The level of HDL cholesterol increased by 10%, total cholesterol decreased by 11%. CAT indicators approached the corresponding values of the control group. Administration 1a had a positive effect on lipid metabolism and liver histostructure. 1a both at a dose of 5 and 25 mg / kg increased the values of total cholesterol and lipid tissue of the liver decreased by chlorpromazine by an average of 15-20%. The ratio of PL / TG increased by 21 and 37%, respectively, and NEFA / TG decreased by 5 and 18%. 1a reduced EC hydrolysis, due to which the EC / CX ratio was restored to normal. 1a, in addition, when applied at a dose of 25 mg / kg, it increased the PL / CX ratio .
Морфометрические исследования показали, что при применении 1а в дозе 5 мг/кг балочная структура сохранена только в центре печеночных долек, на периферии нарушена, гепатоциты в центре долек не имеют повреждений, на периферии наблюдалась довольно значительная мелкозернистая белковая дистрофия, жировая дистрофия отсутствовала. Синусоиды в пределах нормы, сосуды в основном расширены, особенно центральные вены. Незначительно была увеличена инфильтрация. ИПП был равен 0,60±0,05 у.е., что свидетельствовало о позитивном действии препарата.Morphometric studies showed that when 1a was used at a dose of 5 mg / kg, the beam structure was preserved only in the center of the hepatic lobules, at the periphery it was disturbed, hepatocytes in the center of the lobules were not damaged, rather significant fine-grained protein degeneration was observed at the periphery, and there was no fatty degeneration. Sinusoids are within normal limits, the vessels are mostly dilated, especially the central veins. Slightly increased infiltration. IP P was equal to 0.60 ± 0.05 cu, which testified to the positive effect of the drug.
При введении 1а в дозе 25 мг/кг наблюдалась четкая балочная структура как в центре, так и на периферии. Гепатоциты равномерно окрашены, не имели повреждений, сосуды и синусоиды были в пределах нормы, отмечались лишь следы мелкозернистой белковой дистрофии на периферии долек, жировой дистрофии не было. Инфильтрация незначительна. ИПП был равен 0,30±0,05 у.е.With the introduction of 1a at a dose of 25 mg / kg, a clear beam structure was observed both in the center and on the periphery. Hepatocytes are uniformly colored, had no damage, blood vessels and sinusoids were within normal limits, only traces of fine-grained protein degeneration were observed on the periphery of the lobules, there was no fatty degeneration. Infiltration is negligible. IP P was equal to 0.30 ± 0.05 cu
Таким образом, по данным биохимических и морфологических исследований на модели аминазинового гепатита наблюдался высокий дозозависимый гепатозащитный эффект соединения 1а. С увеличением дозы 1а эффект нарастал. Наибольший эффект наблюдается у капсул 1а в дозе 25 мг/кг.Thus, according to biochemical and morphological studies on the model of chlorpromazine hepatitis, a high dose-dependent hepatoprotective effect of compound 1a was observed. With an increase in dose 1a, the effect increased. The greatest effect is observed in capsules 1a at a dose of 25 mg / kg.
6. Результаты изучения гепатозащитного эффекта соединения 1б на модели тетрахлорметанового гепатита у крыс.6. The results of studying the hepatoprotective effect of compound 1b on a model of tetrachloromethane hepatitis in rats.
Результаты исследований показали, что после 4-кратного введения крысам ССI4 на 20 сутки в сыворотке крови экспериментальных животных повысился уровень АлАТ в 2,3 раза, АcАТ - в 1,8 раза и на 22% уровень общего холестерина, незначительно (на 7%) понизился холестерин ЛПВП по сравнению с контрольной группой животных (см. табл.3). Коэффициент де Ритиса снизился на 25%, а КАТ повысился на 72%. Поражение печени тетрахлорметаном сопровождалось увеличением содержания в ткани печени общего холестерина и общих липидов в среднем в 1,4 раза, относительной доли ТГ и снижением ФЛ, СХ и ЭХ, что проявилось уменьшением соотношений ФЛ/ТГ (в 2,1 раза), НЭЖК/ТГ (в 2,3 раза), ФЛ/CX (на 9%) и ЭХ/СХ (на 26%).The results of the studies showed that after 4-fold administration to CCI 4 rats on day 20 in the blood serum of experimental animals, the level of AlAT increased by 2.3 times, AcAT - by 1.8 times and by 22% the level of total cholesterol, slightly (by 7% ) HDL cholesterol decreased compared with the control group of animals (see table 3). The de Ritis coefficient decreased by 25%, and CAT increased by 72%. Liver damage with carbon tetrachloride was accompanied by an increase in the content of total cholesterol and total lipids in the liver tissue by an average of 1.4 times, the relative share of TG and a decrease in PL, CX and EC, which was manifested by a decrease in the ratio of PL / TG (2.1 times), NEFA / TG (2.3 times), PL / CX (9%) and EC / CX (26%).
Морфометрические исследования показали, что ССI4 вызывал в печени крыс нарушения балочной структуры как в центре, так и на периферии печеночных долек. Гепатоциты в центре долек поражены крупнокапельной жировой дистрофией, на периферии долек наблюдалась значительная белковая дистрофия. Синусоиды несколько сужены, центральные вены в отдельных участках расширены. Периферические сосуды в основном в пределах нормы, в них наблюдался застой крови. Инфильтрация незначительная. Морфометрический индекс поражения печени ИПП был равен 1,1±0,1 у.e. (табл.4).Morphometric studies showed that CCI 4 caused violations of the beam structure in the liver of rats both in the center and on the periphery of the hepatic lobules. Hepatocytes in the center of the lobules are affected by large-drop adipose degeneration, significant protein dystrophy was observed on the periphery of the lobules. Sinusoids are somewhat narrowed, the central veins in some areas are dilated. Peripheral vessels are mostly within normal limits; blood stasis was observed in them. Infiltration is negligible. The morphometric index of liver damage IP P was 1.1 ± 0.1 у.e. (table 4).
Введение таблеток 1б в дозе 5 мг/кг сопровождалось снижением в сыворотке крови уровня АлАТ и АсАТ в 1,4 раза, коэффициент де Ритиса остался без изменений. Содержание общего холестерина снизилось на 13%, а холестерин ЛПВП незначительно увеличился (на 3%), в связи с чем КАТ снизился на 29%. В печени животных под воздействием 1б снизилось содержание общих липидов и общего холестерина в среднем на 12%. Соотношения ФЛ/ТГ и НЭЖК/ТГ, бывшие в модели значительно сниженными по сравнению с контрольными животными, при применении 1б увеличились в 1,7 раза и 1,9 раза, соответственно, что свидетельствует о преобладании процессов липолиза над процессами липосинтеза.The introduction of tablets 1b at a dose of 5 mg / kg was accompanied by a decrease in serum levels of AlAT and AsAT by 1.4 times, the de Ritis coefficient remained unchanged. The content of total cholesterol decreased by 13%, and HDL cholesterol increased slightly (by 3%), in connection with which CAT decreased by 29%. In the liver of animals under the influence of 1b, the content of total lipids and total cholesterol decreased by an average of 12%. The ratios PL / TG and NEFA / TG, which were significantly reduced in the model compared to control animals, increased by 1.7 times and 1.9 times when using 1b, respectively, which indicates the predominance of lipolysis over liposynthesis.
Патоморфологические наблюдения свидетельствовали о восстановлении балочной структуры в центре долек, о значительном снижении жировой дистрофии. Синусоиды были в норме, центральные вены в отдельных участках расширены. Периферические сосуды в основном в пределах нормы. Инфильтрация лимфоидными элементами незначительная. При этом морфометрический индекс ИПП снизился по сравнению с моделью на 45% и был равен 0,6±0,05 у.e.Pathomorphological observations indicated the restoration of the beam structure in the center of the lobules, a significant reduction in fatty degeneration. Sinusoids were normal, the central veins in some areas were dilated. Peripheral vessels are mostly within normal limits. Infiltration by lymphoid elements is negligible. At the same time, the morphometric index of IP P decreased by 45% compared to the model and was equal to 0.6 ± 0.05 у.e.
Введение таблеток 1б в дозе 25 мг/кг сопровождалось значительным снижением в сыворотке крови уровня АлАТ (в 1,8 раза) и АсАТ (в 1,6 раза), коэффициент де Ритиса увеличился на 9%. Содержание общего холестерина снизилось на 14%, а холестерин ЛПВП незначительно увеличился (на 4%), что привело к снижению КАТ на 32%.The introduction of tablets 1b at a dose of 25 mg / kg was accompanied by a significant decrease in serum levels of AlAT (1.8 times) and AcAT (1.6 times), the de Ritis coefficient increased by 9%. The content of total cholesterol decreased by 14%, and HDL cholesterol increased slightly (by 4%), which led to a decrease in CAT by 32%.
В печени животных 1б по сравнению с моделью снизил содержание общего холестерина и общих липидов в среднем на 22%. Значительно сниженные в модели соотношения ФЛ/ТГ и НЭЖК/ТГ при применении 1б увеличились в 1,9 и 2,1 раза, соответственно, соотношения ФЛ/ХС и ЭХ/СХ - на 18 и 32%. Таким образом, значения показателей липидного обмена в опытной группе животных, получавших таблетки 1б в дозе 25 мг/кг, приблизились к таковым животных контрольной группы.In the liver of animals 1b, compared with the model, it reduced the content of total cholesterol and total lipids by an average of 22%. The PL / TG and NEZHK / TG ratios significantly reduced in the model when applied 1b increased by 1.9 and 2.1 times, respectively, and the FL / CS and EC / CX ratios increased by 18 and 32%. Thus, the values of lipid metabolism in the experimental group of animals receiving tablets 1b at a dose of 25 mg / kg, approached those of the animals of the control group.
Патоморфологические исследования печени свидетельствовали о восстановлении балочной структуры в центре долек, о значительном снижении жировой и белковой дистрофии. Синусоиды, центральные вены и периферические сосуды были в основном в пределах нормы. Лимфоидная инфильтрация незначительная. ИПП был равен 0,4±0,03 у.e.Pathomorphological studies of the liver indicated the restoration of the beam structure in the center of the lobules, a significant reduction in fat and protein dystrophy. Sinusoids, central veins and peripheral vessels were mostly within normal limits. Lymphoid infiltration is negligible. IP P was 0.4 ± 0.03 у.e.
Таким образом, по данным биохимических и морфологических исследований лекарственной формы 1б в виде таблеток в дозе 5 и 25 мг/кг оказывала высокий дозозависимый гепатозащитный эффект на модели токсического гепатита у крыс, вызванного тетрахлорметаном.Thus, according to biochemical and morphological studies of the dosage form 1b in the form of tablets at a dose of 5 and 25 mg / kg, a high dose-dependent hepatoprotective effect was exerted on the model of toxic hepatitis in rats caused by carbon tetrachloride.
Нами были проведены фармакологические исследования и иных предлагаемых лекарственных форм соединений, имеющих структуру I. При этом существенных (достоверных) отличий в эффективности разных лекформ этих соединений на различных моделях поражения печени не было установлено.We have carried out pharmacological studies of other proposed dosage forms of compounds having structure I. At the same time, significant (reliable) differences in the effectiveness of different leforms of these compounds in different models of liver damage have not been established.
Состав и способы изготовления заявляемых фармацевтических композиций приведены в следующих примерах.The composition and methods of manufacturing the claimed pharmaceutical compositions are given in the following examples.
Пример 1 (фармацевтическая композиция в виде порошка в капсулах).Example 1 (pharmaceutical composition in the form of a powder in capsules).
К 60 г порошка соединения 1а прибавляют 60 г смеси витаминов (например, 1 г тиамина бромида либо хлорида, 1 г рибофлавина, 1 г пиридоксина гидрохлорида, 0,01 г цианокобалмина, 0,3 г фолиевой кислоты, 5 г токоферола ацетата, 20 г никотинамида и 31,8 г аскорбиновой кислоты), тщательно перемешивают в смесителе и прибавляют 138 г крахмала картофельного или кукурузного, 30 г аэросила, 9 г талька и 3 г стеарата кальция или магния. Массу тщательно гомогенизируют и полученный порошок рассыпают по капсулам. Получают 1 тыс. капсул по 0,3 г, имеющих следующий состав порошка (мас.ч.):60 g of a mixture of vitamins are added to 60 g of the powder of compound 1a (for example, 1 g of thiamine bromide or chloride, 1 g of riboflavin, 1 g of pyridoxine hydrochloride, 0.01 g of cyanocobalmin, 0.3 g of folic acid, 5 g of tocopherol acetate, 20 g nicotinamide and 31.8 g of ascorbic acid), mix thoroughly in a mixer and add 138 g of potato or corn starch, 30 g of aerosil, 9 g of talc and 3 g of calcium or magnesium stearate. The mass is thoroughly homogenized and the resulting powder is poured into capsules. Get 1 thousand capsules of 0.3 g, having the following composition of the powder (parts by weight):
активное начало 1a - 20,0active principle 1a - 20.0
смесь витаминов - 20,0a mixture of vitamins - 20.0
крахмал - 46,0starch - 46.0
аэросил - 10,0Aerosil - 10.0
тальк - 3,0talcum powder - 3.0
стеарат кальция или магния - 1,0calcium or magnesium stearate - 1.0
Пример 2 (фармацевтическая композиция в виде драже).Example 2 (pharmaceutical composition in the form of tablets).
К 60 г аддукта оротовой кислоты и гамма-аминомасляной кислоты (1в) прибавляют 26,5 г смеси витаминов (например, 2 г тиамина хлорида или бромида, 2 г рибофлавина, 0,5 г фолиевой кислоты, 2 г пиридоксина гидрохлорида, 3 г токоферола ацетата, 17 г никотинамида) и тщательно перемешивают. Затем загружают 185 г лактозы, 218,5 г сухого крахмала, 5 г талька и 5 г стеарата кальция или магния. Смесь гомогенизируют и дражируют в дражираторе до получения неслипающихся драже. Получают 1 тыс. драже со следующим содержанием ингредиентов в одном драже (мас.ч.):To 60 g of the adduct of orotic acid and gamma-aminobutyric acid (1c), 26.5 g of a mixture of vitamins (for example, 2 g of thiamine chloride or bromide, 2 g of riboflavin, 0.5 g of folic acid, 2 g of pyridoxine hydrochloride, 3 g of tocopherol are added acetate, 17 g of nicotinamide) and mix thoroughly. Then, 185 g of lactose, 218.5 g of dry starch, 5 g of talc and 5 g of calcium or magnesium stearate are charged. The mixture is homogenized and pelleted in a pellet mill to obtain non-sticky pellets. Get 1 thousand tablets with the following content of ingredients in one tablet (parts by weight):
активное начало 1в - 12,0active beginning 1c - 12.0
смесь витаминов - 5,3a mixture of vitamins - 5.3
лактоза - 38,0lactose - 38.0
крахмал - 43,7starch - 43.7
тальк - 1,0talcum powder - 1.0
стеарат магния - 1,0magnesium stearate - 1.0
Пример 3 (фармацевтическая композиция в виде таблеток).Example 3 (pharmaceutical composition in the form of tablets).
Изготовление таблеток осуществляют путем операций приготовления (перемешивания компонентов), увлажнения, влажного гарнулирования, сушки, сухого гранулирования, размола и опудривания гранул, таблетирования, обеспыливания и отбраковки таблеток.The manufacture of tablets is carried out by the operations of preparation (mixing of the components), moistening, wet garnishing, drying, dry granulation, grinding and dusting of granules, tabletting, dust removal and rejection of tablets.
В смеситель загружают 62,65 г порошка 1б, 58,06 г крахмала картофельного, 27,88 г лактозы и 3,13 г аэросила. После перемешивания смеси порошков загружают 66,83 г 5ти-пpoцeнтного крахмального клейстера (из 3,41 г крахмала) и перемешивают до равномерного распределения влаги. Полученную массу тщательно перемешивают и пропускают через гранулятор с диаметром отверстий 2 мм. Влажный гранулят сушат до остаточной влаги 1,5-2,5%, высушенные гранулы пропускают через гранулятор с диаметром отверстий 1 мм. Полученную массу опудривают 1,53 г стеарата магния и таблетируют на таблеточной машине. Получают 150 таблеток со следующим содержанием ингредиентов в одной таблетке (мас.ч.):62.65 g of powder 1b, 58.06 g of potato starch, 27.88 g of lactose and 3.13 g of aerosil are loaded into the mixer. After stirring the mixture of powders is charged 66.83 g of a 5 minute -ppotsentnogo starch paste (from 3.41 g of starch) and mixed until a uniform distribution of moisture. The resulting mass is thoroughly mixed and passed through a granulator with a hole diameter of 2 mm The wet granulate is dried to a residual moisture of 1.5-2.5%, the dried granules are passed through a granulator with a hole diameter of 1 mm. The resulting mass was dusted with 1.53 g of magnesium stearate and tabletted on a tablet machine. Get 150 tablets with the following content of ingredients in one tablet (parts by weight):
активное начало 1б - 40,0active principle 1b - 40.0
крахмал - 39,2starch - 39.2
магния стеарат - 1,0magnesium stearate - 1.0
лактоза - 17,8lactose - 17.8
аэросил - 2,0Aerosil - 2.0
Полученные таблетки имеют срок годности более 2-х лет, хорошие структурно-механические характеристики, отвечают всем общим требованиям Госфармакопеи XI издания (см. табл.5).The resulting tablets have a shelf life of more than 2 years, good structural and mechanical characteristics, meet all the general requirements of the Gosfarmakopei XI edition (see table 5).
Пример 4 (фармацевтическая композиция в виде таблеток в пленочной оболочке).Example 4 (pharmaceutical composition in the form of tablets in a film coating).
В смеситель загружают просеянные порошки аддукта оротовой кислоты и лизина (1 г) - 120 г, смесь витаминов 75,7 г, крахмала картофельного 100 г и аэросила 2 г. Перемешивают смесь в течение 15 минут, увлажняют раствором поливинилпирролидона (ПВП), содержащего 13,6 г ПВП. Увлажненную массу перемешивают и гранулируют, гранулы высушивают до содержания влаги не более 4%. Затем сухие гранулы размалывают, опудривают стеаратом магния или кальция (2 г) и таблетируют в таблеточной машине. Получают ядра-таблеток, имеющих следующий состав ингредиентов (мас.ч.):Sifted powders of the adduct of orotic acid and lysine (1 g) - 120 g, a mixture of vitamins 75.7 g, potato starch 100 g and aerosil 2 g are loaded into the mixer. The mixture is stirred for 15 minutes, moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone (PVP) containing 13 6 g of PVP. The moistened mass is mixed and granulated, the granules are dried to a moisture content of not more than 4%. Then the dry granules are ground, dusted with magnesium or calcium stearate (2 g) and tabletted in a tablet machine. Get the core tablets having the following composition of the ingredients (parts by weight):
активное начало (1 г) - 40,0active principle (1 g) - 40.0
смесь витаминов - 23,3a mixture of vitamins - 23.3
крахмал - 30,8starch - 30.8
поливинилпирролидон - 4,5polyvinylpyrrolidone - 4,5
аэросил - 0,7Aerosil - 0.7
стеарат магния (кальция) - 0,7magnesium stearate (calcium) - 0.7
Далее на ядра-таблетки наносят пленочное покрытие, приготовленное из раствора ацетилфталилцеллюлозы (АФЦ) в смеси ацетона с 96%-ным этиловым спиртом (содержащего 15 г АФЦ), 4 г титана диоксида, 2,9 г касторового масла и 3,1 г вазелинового масла. Масса покрытия должна составлять 3-3,5% от общей массы таблетки.Then, a film coating prepared from a solution of acetylphthalyl cellulose (AFC) in a mixture of acetone with 96% ethanol (containing 15 g AFC), 4 g of titanium dioxide, 2.9 g of castor oil and 3.1 g of petrolatum is applied to tablet cores oils. The coating weight should be 3-3.5% of the total tablet weight.
Получают 1 тыс. таблеток в оболочке с массой 0,325 г, которые отвечают всем требованиям Госфармакопеи XI изд. и имеют срок годности более 2-х лет (см. табл.5).Get 1 thousand tablets in a shell with a mass of 0.325 g, which meet all the requirements of the State Pharmacopoeia XI ed. and have a shelf life of more than 2 years (see table 5).
Пример 5 (ректальные свечи массой 0,5 г).Example 5 (rectal suppositories weighing 0.5 g).
Суппозитории (ректальные свечи) готовят по общепринятой технологии методом выливания массы в формы при следующем соотношении ингредиентов (мас.ч.):Suppositories (rectal suppositories) are prepared according to generally accepted technology by pouring the mass into molds in the following ratio of ingredients (parts by weight):
оротат Д-(-)-трео-п-нитро-orotat D - (-) - threo-p-nitro
фенил-2-аминопропандиол-1,3 (1д) - 0,06phenyl-2-aminopropanediol-1,3 (1d) - 0.06
твердый кондитерский жир (ТКЖ) - 99,94solid confectionery fat (TKZH) - 99.94
Из 47 г липофильной суппозиторной основы ТКЖ и 3 г активного начала 1д получают 100 свечей со средней массой 0,5 г, содержащих по 60 мг 1д в каждой свече, отвечающих требованиям Госфармакопеи XI изд. к ректальным свечам (см. табл.5).From 47 g of lipophilic suppository base TKZH and 3 g of active principle 1d receive 100 suppositories with an average weight of 0.5 g, containing 60 mg 1d in each candle, meeting the requirements of the State Pharmacopoeia XI ed. to rectal suppositories (see table 5).
Пример 6 (свечи массой 1 г).Example 6 (candles weighing 1 g).
Ректальные свечи готовят методом выливания, аналогично описанному в примере 5, при следующем соотношении ингредиентов (мас.ч.):Rectal suppositories are prepared by pouring, as described in example 5, in the following ratio of ingredients (parts by weight):
активное начало 1в - 0,06active principle 1c - 0.06
ТКЖ - 99,93TKZH - 99.93
твин-80 - 0,01twin-80 - 0.01
Из 6 г активного начала 1в, 93 г суппозиторной основы ТКЖ и 1 г твина-80 получают 100 свечей с массой по 1 г, содержащих по 60 мг 1в, соответствующих требованиям Госфармакопеи XI изд.From 6 g of the active principle 1c, 93 g of the suppository base of TCA and 1 g of tween-80, 100 suppositories with a weight of 1 g each, containing 60 mg of 1c, meet the requirements of the State Pharmacopoeia XI ed.
Пример 7 (свечи массой 4 г).Example 7 (candles weighing 4 g).
Ректальные свечи готовят методом выливания при следующем соотношении ингредиентов (мас.ч.):Rectal suppositories are prepared by pouring in the following ratio of ingredients (parts by weight):
активное начало 1а - 0,05active principle 1a - 0.05
полиэтиленгликоль (95% ПЭГ с М.м.=1500+polyethylene glycol (95% PEG with M.m. = 1500 +
+5% ПЭГ с М.м.=400) - 99,95+ 5% PEG with M.m. = 400) - 99.95
Из 20 г активного начала 1а и 380 г ПЭГ методом выливания получают 100 свечей с массой по 4 г, содержащих по 50 мг 1a, соответствующих требованиям Госфармакопеи XI изд.From 20 g of active principle 1a and 380 g of PEG, 100 candles with a weight of 4 g each containing 50 mg of 1a that meet the requirements of the State Pharmacopoeia XI ed.
Пример 8 (сироп во флаконах).Example 8 (syrup in vials).
К нагретому до 50°С раствору 220 г пропиленгликоля прибавляют 12 г оротата гуанидина (1е), 1 г бензоата натрия и 2,4 г лимонной кислоты (раствор № 1). В другом смесителе растворяют 0,2 г ментола и 1 г ванилина или других ароматизаторов в 80 мл пропиленгликоля (раствор №2). В 3-ем смесителе готовят при нагревании водный раствор 350 г сорбита или другого подсластителя (раствор № 3). Затем к охлажденному раствору № 1 приливают раствор № 3 и к полученной смеси добавляют 0,001 г пищевого красителя, например тропеолина 0, и раствор 1 г сахарина в 200 мл воды (раствор № 4). Далее к смеси приливают раствор № 2, прибавляют 4 г ароматизирующей пищевой эссенции, например эссенции "лимон", и доводят общий объем очищенной водой до 1 л. После перемешивания и фильтрации от механических примесей сироп расфасовывают в стеклянные флаконы по 100 мл. Получают 10 флаконов сиропа.To a solution of 220 g of propylene glycol heated to 50 ° C, 12 g of guanidine orotate (1e), 1 g of sodium benzoate and 2.4 g of citric acid are added (solution No. 1). In another mixer, 0.2 g of menthol and 1 g of vanillin or other flavorings are dissolved in 80 ml of propylene glycol (solution No. 2). In the 3rd mixer, an aqueous solution of 350 g of sorbitol or another sweetener (solution No. 3) is prepared by heating. Then, solution No. 3 is poured into the cooled solution No. 1 and 0.001 g of food coloring, for example tropeolin 0, and a solution of 1 g of saccharin in 200 ml of water are added to the resulting mixture (solution No. 4). Next, solution No. 2 is poured into the mixture, 4 g of flavoring food essence, for example, lemon essence, are added, and the total volume of purified water is adjusted to 1 l. After mixing and filtering from mechanical impurities, the syrup is packaged in 100 ml glass bottles. Get 10 vials of syrup.
Срок годности всех разработанных лекарственных форм, приведенных в примерах 1-8, не менее 2-х лет.The shelf life of all developed dosage forms given in examples 1-8 is at least 2 years.
Все заявляемые фармацевтические композиции обладают высоким гепатозащитным эффектом и по терапевтическому индексу в 2-5 раз превосходят ряд известных гепатопротекторов.All the claimed pharmaceutical compositions have a high hepatoprotective effect and in the therapeutic index are 2-5 times higher than a number of known hepatoprotectors.
Таким образом, положительный эффект и промышленная применимость изобретения заключается в возможности получения доступными методами новых высокоэффективных гепатозащитных препаратов для лечения заболеваний печени, превосходящих по эффективности и терапевтической широте некоторые известные в клинической практике препараты того же назначения.Thus, the positive effect and industrial applicability of the invention lies in the possibility of obtaining new highly effective hepatoprotective drugs for treating liver diseases that are available in methods that are superior in efficiency and therapeutic breadth to some drugs of the same purpose known in clinical practice.
Источники информацииSources of information
1. Радбиль О.С. Фармакотерапия в гастроэнтерологии (справочник), М., "Медицина", 1991.1. Radbil O.S. Pharmacotherapy in gastroenterology (reference book), M., "Medicine", 1991.
2. Машковский М.Д. Лекарственные средства, М., "Медицина", изд.12ое, ч.1, 2, 1993.2. Mashkovsky M.D. Drugs, M., "Medicine", izd.12 th, Part 1, 2, 1993.
3. Видаль-2002 (справочник). Лекарственные препараты в России, изд. "АстраФармСервис", с.Б-733.3. Vidal-2002 (reference book). Medicines in Russia, ed. "AstraFarmService", p. B-733.
4. Пат. РФ № 2047606.4. Pat. RF number 2047606.
5. Технология лекарственных форм, т.2 (под ред. Л.А.Ивановой) М., "Медицина", 1991, с.142.5. Technology of dosage forms, v.2 (edited by L.A. Ivanova) M., "Medicine", 1991, p.142.
6. Биохимические методы исследования в клинике (под ред. А.А.Покровского) М., 1969, с.300-303.6. Biochemical research methods in the clinic (under the editorship of A.A. Pokrovsky) M., 1969, pp. 300-303.
7. Титов В.Н. и др. Лаб. дело, 1979, № 1, с.36-41.7. Titov V.N. et al. Lab. Case, 1979, No. 1, pp. 36-41.
8. Величко Л.Н. и др. Вопр. мед. химии, 1980, № 2, с.275-277.8. Velichko L.N. and others. honey. Chemistry, 1980, No. 2, pp. 275-277.
9. Кейтс М. Техника липидологии (пер. с англ.). М., "Мир", 1975, с.74.9. Cates M. Technique of lipidology (translated from English). M., Mir, 1975, p. 74.
10. Грибанов Г.А., Сергеев С.А. Вопр. мед. химии, 1975, т.21, с.652.10. Gribanov G.A., Sergeev S.A. Q. honey. Chemistry, 1975, v.21, p.652.
11. Watson D. Clin. Chim. Acta, 1960, № 5, р.637.11. Watson D. Clin. Chim. Acta, 1960, No. 5, p. 637.
12. Волкова О.B., Eлeцкий Ю.К. Оcнoвы гистологии и гистологической техники. М., 1982, 304 с.12. Volkova O.B., Eletsky Yu.K. The basics of histology and histological technology. M., 1982, 304 p.
13. Елисеев В.Г. и др. Основы гистологии и гистологической техники. М., 1967, 267 с.13. Eliseev V.G. et al. Fundamentals of histology and histological technology. M., 1967, 267 p.
14. Автандилов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфологию. М., 1980, 216 с.14. Avtandilov G.G. Introduction to quantitative pathological morphology. M., 1980, 216 p.
15. Фишер А. Физиология и экспериментальная патология печени. Будапешт, 1961, 216 с.15. Fisher A. Physiology and experimental liver pathology. Budapest, 1961, 216 p.
Claims (9)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2003132801/15A RU2257208C1 (en) | 2003-11-12 | 2003-11-12 | Pharmaceutical composition eliciting hepatoprotective effect and medicinal agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2003132801/15A RU2257208C1 (en) | 2003-11-12 | 2003-11-12 | Pharmaceutical composition eliciting hepatoprotective effect and medicinal agent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2257208C1 true RU2257208C1 (en) | 2005-07-27 |
Family
ID=35843476
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003132801/15A RU2257208C1 (en) | 2003-11-12 | 2003-11-12 | Pharmaceutical composition eliciting hepatoprotective effect and medicinal agent |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2257208C1 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2047606C1 (en) * | 1993-06-18 | 1995-11-10 | Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ | Adducts of orotic acid with amino acids or amines showing hepatoprotective effect |
| RU2152787C2 (en) * | 1994-06-02 | 2000-07-20 | Дан Рига | Drug against stress, activity level decrease and ageing and method of its preparing |
-
2003
- 2003-11-12 RU RU2003132801/15A patent/RU2257208C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2047606C1 (en) * | 1993-06-18 | 1995-11-10 | Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ | Adducts of orotic acid with amino acids or amines showing hepatoprotective effect |
| RU2152787C2 (en) * | 1994-06-02 | 2000-07-20 | Дан Рига | Drug against stress, activity level decrease and ageing and method of its preparing |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| МАШКОВСКИЙ М.Д. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, Москва, Медицина, т.2, 1993, с.163. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5631296A (en) | Drugs containing S(+)-ibuprofen | |
| AU2014360040B2 (en) | Desmodium styracifolium (Osb.) Merr. flavonoids capsule, method of preparing same, and application thereof | |
| FI96095C (en) | A method of preparing a sustained release medicament | |
| CN101193640A (en) | Pharmaceutical compositions of neuroactive steroids and uses thereof | |
| BG61637B1 (en) | COMPOSITION FOR TRANSDERMAL APPLICATION CONTAINING SELEGILIN AND A METHOD FOR PREPARING | |
| EP0385846A1 (en) | Sustained-release pharmaceutical composition containing valproic acid | |
| PL194847B1 (en) | Method for preparing novel fenofibrate galenic formulations, galenic formulations obtained and applications | |
| JPS6069038A (en) | Antidiabetic medicine for oral administration | |
| JP2002501015A (en) | Solid pharmaceuticals containing miltefosine for oral administration in the treatment of leishmaniasis | |
| ES2230512T3 (en) | PREPARATION PROCEDURE FOR A GINKGO BILOBA LEAF EXTRACT HIGHLY ENRICHED IN ACTIVE PRINCIPLES. | |
| JP2002543125A (en) | Compositions of boswellic acid from Boswellia serrata rubber resin for the treatment of lymphoproliferative and autoimmune conditions | |
| RU2257208C1 (en) | Pharmaceutical composition eliciting hepatoprotective effect and medicinal agent | |
| JPH0920663A (en) | Sustained release fine granules containing ibudilast and method for producing the same | |
| JPH07118148A (en) | Liver cancer prevention agent | |
| JPS615024A (en) | Preparation of crude drug pharmaceutical | |
| JP3142192B2 (en) | Blood lipid improving agent and composition containing the same | |
| EP3870175B1 (en) | Oral aminodihydrophthalazinedione compositions and their use the treatment of non-viral hepatitis | |
| JP3209375B2 (en) | Alcoholic liver disorder reducer | |
| JPS63145232A (en) | Cholesterol metabolism change therapeutical drug | |
| CA2471151A1 (en) | Calcium l-threonate for preventing or treating cartilage related diseases | |
| RU2725632C1 (en) | Pharmaceutical composition in form of capsules, having nootropic action | |
| KR100558070B1 (en) | Soft capsule composition of soluble dexibuprofen and preparation method thereof | |
| RU2111747C1 (en) | Pharmaceutical composition showing hepatoprotective effect | |
| JPS62132829A (en) | Remedy for hepatitis | |
| JP3183758B2 (en) | Blood neutral fat ameliorating agent, method for producing the same, and composition containing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20071113 |