[go: up one dir, main page]

RU2252032C2 - Новое применение соединений в качестве антибактериальных средств - Google Patents

Новое применение соединений в качестве антибактериальных средств Download PDF

Info

Publication number
RU2252032C2
RU2252032C2 RU2001135826/15A RU2001135826A RU2252032C2 RU 2252032 C2 RU2252032 C2 RU 2252032C2 RU 2001135826/15 A RU2001135826/15 A RU 2001135826/15A RU 2001135826 A RU2001135826 A RU 2001135826A RU 2252032 C2 RU2252032 C2 RU 2252032C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
enantiomer
terms
dependent
clause
salt
Prior art date
Application number
RU2001135826/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2001135826A (ru
Inventor
Арне ЭК (SE)
Арне ЭК
Йохан РАУД (SE)
Йохан Рауд
Original Assignee
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9902027A external-priority patent/SE9902027D0/xx
Priority claimed from SE9904704A external-priority patent/SE9904704D0/xx
Application filed by Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб
Publication of RU2001135826A publication Critical patent/RU2001135826A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2252032C2 publication Critical patent/RU2252032C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины и касается применения NO-высвобождающего нестероидного противовоспалительного средства (НСПВС), а также его фармацевтически приемлемой соли или энантиомера для получения лекарственного средства для лечения расстройств, вызванных или опосредованных Helicobacter pylori, фармацевтического состава для применения в лечении бактериальных инфекций, включающего в качестве активного агента NO-высвобождающее НСПВС, а также аналогичного состава, дополнительно включающего ингибитор кислото-чувствительного протонного насоса. 4 н. и 15 з.п. ф-лы.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новому применению нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, высвобождающих окись азота (NO-высвобождающие НСПВС). Конкретнее, изобретение относится к применению NO-высвобождающих НСПВС для получения лекарственного средства для лечения бактериальных инфекций, в особенности вызванных или опосредованных Helicobacter pylori, а также комбинации с ингибиторами кислото-чувствительного протонного насоса для лечения бактериальных инфекций.
Предпосылки изобретения
НСПВС относятся к числу наиболее часто прописываемых и используемых во всем мире лекарственных средств. Несмотря на терапевтические преимущества НСПВС, их применение ограничено. Применение НСПВС может приводить к повреждению слизистой желудка, вызванному ингибированием продукции простогландинов, что повышает риск гастроинтестинальных (желудочно-кишечных) побочных эффектов.
Современным подходом для понижения побочных эффектов, связанных с НСПВС, является применение производных НСПВС, высвобождающих окись азота (NO-высвобождающие НСПВС) (del Soldato P et al., NO-releasing NSAIDs, A novel class of safer and effective anti-inflammatory agents; Inflammopharmacology, 1996; 4; 181-188). NO-высвобождающие НСПВС уменьшают гастроинтестинальные побочные эффекты, но при этом обладают фармакологическим действием, характерным для часто используемых НСПВС.
NO-высвобождающие НСПВС и их фармацевтически приемлемые соли, к примеру, описаны в WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831 и WO 95/30641.
Helicobacter pylori представляет собой грамотрицательную спиралевидную бактерию, которая образует колонии в слизистой желудка. Связь между гастроинтестинальными расстройствами и инфекцией Helicobacter pylori, наличие которой в 1983 году впервые предположил Уоррен (Warren JR Lancet 1983; 1.1273), в настоящее время является хорошо доказанной.
Предложено несколько разных способов лечения инфекций Helicobacter pylori. Обычно используют комбинированные способы лечения. Наиболее часто используемые включают применение ингибитора протонного насоса в комбинации с одним или более антибактериальными соединениями, такими как кларитромицин и амоксициллин. Например, WO 93/00327 описывает комбинацию вещества с ингибирующим действием на желудочную секрецию кислоты, которое повышает рН внутри желудка, и разрушаемого кислотой антибактериального соединения. Некоторые из этих способов лечения также включают применение соединения висмута; см., например, WO 98/03219 и WO 98/22117, причем последняя заявка описывает композицию, включающую висмут, противомикробное средство и нестероидное противовоспалительное средство, для лечения гастроинтестинальных расстройств, вызванных или опосредованных Helicobacter pylori.
В свете того, что большое число населения страдает от гастроинтестинальных расстройств, вызванных или опосредованных бактериальными инфекциями, такими как инфекция Helicobacter pylori, и также в свете того факта, что многие бактериальные штаммы развивают резистентность к обычно используемым антибиотикам, существует постоянная потребность в безопасном и эффективном лекарственном средстве, обладающем антибактериальным действием, особенно для лечения инфекций Helicobacter pylori.
Краткое описание изобретения
В настоящее время неожиданно обнаружено, что NO-высвобождающие НСПВС обладают антибактериальным действием, что делает их применимыми для лечения бактериальных инфекций.
Настоящее изобретение относится к применению NO-высвобождающих НСПВС, а также их фармацевтически приемлемых солей или энантиомеров для получения лекарственного средства для лечения бактериальных инфекций.
Предпочтительно, NО-высвобождающее НСПВС определяется формулой I:
Figure 00000001
где М выбран из любого из
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
и Х представляет собой спейсер, то есть соединение, образующее мостик между группой-донором оксида азота и частью, соответствующей НСПВС, или его фармацевтически приемлемой соли, или энантиомеру.
Х предпочтительно выбирают из линейного, разветвленного или циклического -(СН2)n-, где n представляет собой целое число от 2 до 10; -(СН2)m-O-(CH2)р-, где m и p представляют собой целые числа от 2 до 10; и -(СН2)-рС6Н4-(CH2)-.
М не ограничивается данным выше определением и может представлять собой любое другое соединение, которое образует НСПВС при гидролизе соединения формулы I.
В предпочтительном осуществлении изобретения М выбирают из
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
и Х выбирают из линейного -(СН2)n-, где n представляет собой целое число от 2 до 6; -(CH2)2-O-(CH2)2- и -СН2-рС6Н4-СН2-.
В еще более предпочтительном варианте осуществления изобретения NO-высвобождающее НСПВС представляет соединение любой из формул:
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
и
Figure 00000030
В особо предпочтительном осуществлении изобретения НСПВС представляет собой соединения формулы Iа.
Следующим аспектом изобретения является применение NO-высвобождающего НСПВС, предпочтительно, соединения приведенной выше формулы I, для производства лекарственного средства для использования в лечении инфекций Helicobacter pylori, особенно в лечении гастроинтестинальных расстройств, вызванных или опосредованных Helicobacter pylori.
Поскольку дальнейшим аспектом изобретения является способ лечения бактериальных инфекций, в особенности инфекций Helicobacter pylori, то для этого субъекту, страдающему от указанной бактериальной инфекции, вводят эффективное количество лекарственного средства, содержащего NO-высвобождающее НСПВС, предпочтительно, соединение формулы I в качестве активного агента.
Также в объем изобретения входит пригодный для использования в лечении бактериальных инфекций фармацевтический состав, который включает NO-высвобождающее НСПВС, предпочтительно, соединение по формуле I.
Кроме того, изобретение относится к применению NO-высвобождающего НСПВС, предпочтительно, соединения по формуле I, в комбинации с ингибитором кислото-чувствительного протонного насоса, или его соли, или энантиомера, или соли энантиомера в производстве фармацевтических составов, предназначенных для одновременного, раздельного или последовательного введения для лечения бактериальных инфекций, особенно инфекций Helicobacter pylori.
Изобретение можно применять в комбинации с другими средствами, главным образом связанными с лечением бактериальных инфекций, например, с антибактериальными средствами.
Ингибитор кислото-чувствительного протонного насоса представляет собой, к примеру, соединение общей формулы II
Figure 00000031
где Het1 представляет собой
Figure 00000032
Het2 представляет собой
Figure 00000033
Х=
Figure 00000034
где:
N внутри бензимидазольной группы означает, что один из атомов углерода с заместителями R6-R9 необязательно может быть заменен атомом азота без каких-либо заместителей;
R1, R2 и R3 являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкоксигруппы, необязательно замещенной фтором, алкилтиогруппы, алкоксиалкоксигруппы, диалкиламиногруппы, группы пиперидина, группы морфолина, галогена, фенила или фенилалкоксигруппы;
R4, R5 являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила или аралкила;
R6' представляет собой водород, галоген, трифторметил, алкил или алкоксигруппу;
R6-R9 являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкоксигруппы, галогена, галоалкоксигруппы, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолила, трифторалкила, или смежные группы R6-R9 образуют кольцевые структуры, которые также могут быть замещенными;
R10 представляет собой водород или образует алкиленовую цепь вместе с R3, и
R11 и R12 являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, галогена или алкила, алкильных групп, алкоксигрупп и их частей. Заместители могут представлять собой цепи C1-C9 или включать циклические алкильные группы, такие как циклоалкилалкил.
Примерами ингибиторов протонного насоса формулы II являются
Figure 00000035
Омепразол
Figure 00000036
Лансопразол
Figure 00000037
Пантопразол
Figure 00000038
Парипразол
Figure 00000039
Леминопразол
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Ингибиторы протонного насоса в комбинации по формуле изобретения также могут использоваться в форме фармацевтически приемлемой соли или простого энантиомера.
Предпочтительно в комбинации по формуле изобретения используют ингибитор протонного насоса омепразол или щелочную соль омепразола, такую как магниевая соль, или (S)-омепразол или щелочную соль (S)-омепразола, такую как магниевая соль.
Подходящие ингибиторы протонного насоса описаны, например, в ЕР-А1-0005129, EP-A1-174726, EP-A1-166287, GB 2 163 747 или WO 90/06925, и, более того, особо подходящие соединения описаны в WO 95/01977 и WO 94/27988.
Далее по изобретению описан способ лечения бактериальных инфекций, особенно инфекций Helicobacter pylori, который включает одновременное, раздельное или последовательное введение субъекту, страдающему бактериальной инфекцией, одного или более фармацевтического состава, включающего NO-высвобождающее НСПВС, предпочтительно, соединение по формуле I, и ингибитор кислото-чувствительного протонного насоса. Также в объем изобретения входят используемые для лечения бактериальных инфекций фармацевтические составы для одновременного, раздельного или последовательного введения, которые включают NO-высвобождающее НСПВС, предпочтительно, соединение по формуле I, и ингибитор кислото-чувствительного протонного насоса.
NO-высвобождающее НСПВС отдельно или в комбинации с ингибитором кислото-чувствительного протонного насоса в дозированной форме может вводиться орально, ректально, эпидурально, внутривенно, внутримышечно, подкожно, инфузией, назально или любым другим способом, подходящим для введения. В предпочтительном случае активное соединение(-я) вводят орально.
Активное соединение(-я) вводят от одного до нескольких раз в сутки, предпочтительно, один или два раза ежедневно. Типичная суточная доза активного соединения(-й) варьируется и будет зависеть от разных факторов, таких как индивидуальные требования пациента, форма введения и заболевания. В общем, каждая дозированная форма включает 0,5-5000 мг, предпочтительно, 5-1000 мг NO-высвобождающего НСПВС. При использовании комбинации с ингибитором протонного насоса 0,5-5000 мг NO-высвобождающего НСПВС и 0,1-200 мг ингибитора протонного насоса будут входить в состав каждой дозированной формы или находиться в разных дозированных формах. В предпочтительном случае количество NO-высвобождающего НСПВС в каждой дозированной форме составляет 5-1000 мг, а количество ингибитора протонного насоса находится в пределах 10-80 мг.
Подробное описание изобретения
Изобретение описано более подробно посредством следующих неограничивающих примеров.
Приведенные ниже примеры подтверждают, что NO-высвобождающие НСПВС обладают антибактериальной активностью в отношении Helicobacter pylori и антибактериальная активность зависит от концентрации.
Пример 1
Штамм Helicobacter pylori, стандартный штамм NCTC 11 637 (National Type Culture Collection, из Smittskyddsinstitutet, Solna, Sweden), чувствительный к антибиотикам стандартный штамм.
Вещество:
Figure 00000045
Helicobacter pylori выращивали на чашках с кровяным агаром, имеющих 90 мм в диаметре, в течение трех суток при микроаэрофильных условиях при 37°С. Бактерии ресуспендировали в PBS (фосфатно-солевой буфер) примерно до 108 КОЕ/мл. Примерно 2 мл суспензии добавляли на одну чашку с агаром и равномерно распределяли по поверхности агара. Избыток отбирали шприцем. В чашке с агаром делали лунки 3 мм в диаметре, подобные маленьким отверстиям, удаляя агар. На каждой чашке делали по три лунки. Приготовляли маточный раствор вещества формулы Iа с концентрацией 100000 мкг/мл. 30 мкл раствора добавляли в лунки. Чашки инкубировали в течение четырех суток до их проверки на предмет наличия вокруг лунок зон ингибирования.
Результат: вокруг каждой лунки имелась настолько обширная зона ингибирования, что не представлялось возможным измерить диаметр зоны.
Пример 2
Штамм Helicobacter pylori, стандартный штамм NCTC 11 637 (см. пример 1), чувствительный к антибиотикам стандартный штамм.
Вещество:
Figure 00000046
Чашки с лунками подготавливали по примеру 1.
Приготовляли маточный раствор вещества формулы Iа с концентрацией 10000 мкг/мл. 30 мкл раствора добавляли в лунки. Чашки инкубировали в течение четырех суток до их проверки на предмет наличия вокруг лунок зон ингибирования.
Результат: вокруг каждой лунки имелась настолько обширная зона ингибирования, что не представлялось возможным измерить диаметр зоны.
Пример 3
Штамм Helicobacter pylori, стандартный штамм NCTC 11 637, чувствительный к антибиотикам стандартный штамм (см. пример 1).
Вещество:
Figure 00000047
Чашки с лунками подготавливали по примеру 1. Приготовляли маточный раствор вещества формулы Iа с концентрацией 1000 мкг/мл. 30 мкл раствора добавляли в лунки. Чашки инкубировали в течение четырех суток до их проверки на предмет наличия вокруг лунок зон ингибирования.
Результат: зона ингибирования вокруг каждой лунки составляла 13 мм.
Пример 4
Штамм Helicobacter pylori, стандартный штамм NCTC 11 637, чувствительный к антибиотикам стандартный штамм (см. пример 1).
Вещество:
Figure 00000048
Чашки с лунками подготавливали по примеру 1.
Приготовляли маточный раствор вещества формулы Iа с концентрацией 100 мкг/мл. 30 мкл раствора добавляли в лунки. Чашки инкубировали в течение четырех суток до их проверки на предмет наличия вокруг лунок зон ингибирования.
Результат: зона ингибирования вокруг каждой лунки составляла 10,4 мм.
Сравнительные тесты
Пример А
Штамм Helicobacter pylori, стандартный штамм NCTC 11 637, чувствительный к антибиотикам стандартный штамм (см. пример 1).
Вещество: напроксен
Чашки с лунками подготавливали по примеру 1. Приготовляли маточный раствор напроксена с концентрацией 10000 мкг/мл. 30 мкл раствора добавляли в лунки. Чашки инкубировали в течение четырех суток до их проверки на предмет наличия вокруг лунок зон ингибирования.
Результат: зона ингибирования вокруг каждой лунки составляла 16,6 мм.
Пример В
Штамм Helicobacter pylori, стандартный штамм NCTC 11 637, чувствительный к антибиотикам стандартный штамм (см. пример 1).
Вещество: напроксен
Чашки с лунками подготавливали по примеру 1.
Приготовляли маточный раствор напроксена с концентрацией 1000 мкг/мл. 30 мкл раствора добавляли в лунки. Чашки инкубировали в течение четырех суток до их проверки на предмет наличия вокруг лунок зон ингибирования.
Результат: вокруг лунок не формировалось зон ингибирования.
Пример С
Штамм Helicobacter pylori, стандартный штамм NCTC 11 637, чувствительный к антибиотикам стандартный штамм (см. пример 1).
Вещество: напроксен
Чашки с лунками подготавливали по примеру 1.
Приготовляли маточный раствор напроксена с концентрацией 100 мкг/мл. 30 мкл раствора добавляли в лунки. Чашки инкубировали в течение четырех суток до их проверки на предмет наличия вокруг лунок зон ингибирования.
Результат: вокруг лунок не формировалось зон ингибирования.
Пример D
Штамм Helicobacter pylori, стандартный штамм NCTC 11 637, чувствительный к антибиотикам стандартный штамм (см. пример 1).
Вещество: S-нитрозо-N-ацетилпенициллин (SNAP)
Чашки с лунками подготавливали по примеру 1.
Приготовляли маточный раствор SNAP с концентрацией 10000 мкг/мл. 30 мкл раствора добавляли в лунки. Чашки инкубировали в течение четырех суток до их проверки на предмет наличия вокруг лунок зон ингибирования.
Результат: вокруг лунок не формировалось зон ингибирования.
Пример Е
Штамм Helicobacter pylori, стандартный штамм NCTC 11 637, чувствительный к антибиотикам стандартный штамм (см. пример 1).
Вещество: диметилсульфоксид (DMSO)
Чашки с лунками подготавливали по примеру 1. Приготовляли маточный раствор одного лишь DMSO с концентрацией 20 мкг/мл. 30 мкл раствора добавляли в лунки. Чашки инкубировали в течение четырех суток до их проверки на предмет наличия вокруг лунок зон ингибирования.
Результат: вокруг лунок не формировалось зон ингибирования.

Claims (19)

1. Применение NO-высвобождающего НСПВС (нестероидного противовоспалительного средства), а также его фармацевтически приемлемой соли или энантиомера для получения лекарственного средства для лечения расстройств, вызванных или опосредованных Helicobacter pylori.
2. Применение NO-высвобождающего нестероидного противовоспалительного средства или его комбинации с ингибитором кислото-чувствительного протонного насоса в форме соли, или энантиомера, или соли энантиомера в получении фармацевтических составов, предназначенных для одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении бактериальных инфекций.
3. Применение по п. 1 или 2, где NO-высвобождающее НСПВС представляет собой соединение формулы I
Figure 00000049
где М выбран из любого из
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000056
и Х выбран из линейного, разветвленного или циклического -(СН2)n-, где n представляет собой целое число от 2 до 10; (СН2)m-O- (СН2)р-, где m и p представляют собой целые числа от 2 до 10; и -СН2-рС6Н4-СН2-, или его фармацевтически приемлемую соль или энантиомер.
4. Применение по п.3, где М в формуле I выбран из
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
5. Применение по п. 3 или 4, где Х в формуле I выбран из линейного -(CH2)n-, где n представляет собой целое число от 2 до 6; -(СН2)2-O-(СН2)2- и -CH2-pC6H4-CH2-.
6. Применение по любому из пп. 1-3, где NO-высвобождающее НСПВС представляет собой соединение любой из формул Ia-Iq
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
и
Figure 00000076
7. Применение по п.6, где NO-высвобождающее НСПВС представляет собой соединение формулы Iа
Figure 00000077
8. Применение по п.2, где ингибитор кислото-чувствительного протонного насоса представляет собой соединение формулы II
Figure 00000078
где Het1 представляет собой
Figure 00000079
Het2 представляет собой
Figure 00000080
X=
Figure 00000081
где
N внутри бензимидазольной группы означает, что один из атомов углерода с заместителями R6-R9 необязательно может быть заменен атомом азота без каких-либо заместителей;
R1, R2 и R3 являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкоксигруппы, необязательно замещенной фтором, алкилтиогруппы, алкоксиалкоксигруппы, диалкиламиногруппы, группы пиперидина, группы морфолина, галогена, фенила или фенилалкоксигруппы;
R4 и R5 являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила или аралкила;
R6' представляет собой водород, галоген, трифторметил, алкил или алкоксигруппу;
R6-R9 являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкоксигруппы, галогена, галоалкоксигруппы, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолила, трифторалкила, или смежные группы R6-R9 образуют кольцевые структуры, которые также могут быть замещенными;
R10 представляет собой водород или образует алкиленовую цепь вместе с R3, и
R11 и R12 являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, галогена или алкила, алкильных групп, алкоксигрупп и их частей и могут представлять собой разветвленные или прямые цепи C1-C9 или включать циклические алкильные группы, такие как циклоалкил-алкил.
9. Применение по п.8, где ингибитор кислото-чувствительного протонного насоса выбран из омепразола, его щелочной соли, (S)-омепразола и его щелочной соли.
10. Применение по п.8, где ингибитор кислото-чувствительного протонного насоса представляет собой лансопразол, или его фармацевтически приемлемую соль, или энантиомер, или соль энантиомера.
11. Применение по п.8, где ингибитор кислото-чувствительного протонного насоса представляет собой пантопразол, или его фармацевтически приемлемую соль, или энантиомер, или соль энантиомера.
12. Применение по п.2, где NO-высвобождающее НСПВС представляет собой соединение формулы Iа, и ингибитор кислото-чувствительного протонного насоса представляет собой омепразол, его щелочную соль, (S)-омепразол или его щелочную соль.
13. Применение по п.1, где количество NO-высвобождающего НСПВС в каждой дозированной форме составляет 0,5-5000 мг.
14. Применение по п.13, где количество NO-высвобождающего НСПВС составляет 5-1000 мг.
15. Применение по пп.2 и 12, где количество NO-высвобождающего НСПВС составляет 0,5-5000 мг, и количество ингибитора протонного насоса составляет 0,1-200 мг, вместе в одной дозированной форме или в двух отдельных дозированных формах.
16. Применение по пп.2 и 12, где количество NO-высвобождающего НСПВС составляет 5-1000 мг, и количество ингибитора протонного насоса составляет 10-80 мг.
17. Фармацевтический состав, подходящий для применения в лечении бактериальных инфекций, включающий в качестве активного агента NO-высвобождающее НСПВС, или его фармацевтически приемлемую соль, или энантиомер.
18. Фармацевтический состав, подходящий для применения в лечении бактериальных инфекций, включающий в качестве активных агентов NO-высвобождающее НСПВС и ингибитор кислото-чувствительного протонного насоса, или их соль, или энантиомер, или соль энантиомера.
19. Фармацевтический состав по п. 17 или 18, где NO-высвобождающее НСПВС представляет собой соединение формулы I
Figure 00000082
где М выбран из
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
и Х выбран из линейного, разветвленного или циклического -(CH2)n-, где n представляет собой целое число от 2 до 10; (CH2)m-O-(СН2)р-, где m и р представляют собой целые числа от 2 до 10; и -CH2-pC6H4-CH2-; или его фармацевтически приемлемую соль или энантиомер.
Дата приоритета 01.06.1999 установлена по пунктам 1, 3 (в части признаков, зависимых от п.1), 4 (в части признаков, зависимых от п.3, через зависимость от п.1), 5 (в части признаков, зависимых от п.3, через зависимость от п.1), 5 (в части признаков, зависимых от п.4, через зависимость от пп. 3 и 1), 7 (в части признаков, зависимых от п.6, через зависимость от п.1), 7 (в части признаков, зависимых от п.6, через зависимости от пп. 3 и 1), 17.
Дата приоритета 21.12.1999 установлена по пунктам 2, 3 (в части признаков, зависимых от п.2), 4 (в части признаков, зависимых от п.3, через зависимость от п.2), 5 (в части признаков, зависимых от п.3, через зависимость от п.2), 5 (в части признаков, зависимых от п.4, через зависимость от пп. 3 и 2), 7 (в части признаков, зависимых от п.6, через зависимость от п.2), 7 (в части признаков, зависимых от п.6, через зависимость от пп. 3 и 2), 8-12, 18, 19.
Дата приоритета 25.05.2000 установлена по пунктам 6, 13-16.
RU2001135826/15A 1999-06-01 2000-05-25 Новое применение соединений в качестве антибактериальных средств RU2252032C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9902027A SE9902027D0 (sv) 1999-06-01 1999-06-01 New use
SE9902027-3 1999-06-01
SE9904704A SE9904704D0 (sv) 1999-12-21 1999-12-21 New use
SE9904704-5 1999-12-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2001135826A RU2001135826A (ru) 2003-08-20
RU2252032C2 true RU2252032C2 (ru) 2005-05-20

Family

ID=26663588

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001135826/15A RU2252032C2 (ru) 1999-06-01 2000-05-25 Новое применение соединений в качестве антибактериальных средств

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6593339B1 (ru)
EP (1) EP1196155B1 (ru)
JP (1) JP4818516B2 (ru)
KR (1) KR100671392B1 (ru)
CN (1) CN1165298C (ru)
AR (1) AR024159A1 (ru)
AT (1) ATE272396T1 (ru)
AU (1) AU780678B2 (ru)
BG (1) BG106158A (ru)
BR (1) BR0011116A (ru)
CA (1) CA2373653C (ru)
CZ (1) CZ20014289A3 (ru)
DE (1) DE60012745T2 (ru)
EE (1) EE200100647A (ru)
HK (1) HK1045814B (ru)
HU (1) HUP0201502A3 (ru)
IL (1) IL146407A0 (ru)
IS (1) IS6185A (ru)
MX (1) MXPA01012295A (ru)
NO (1) NO20015855L (ru)
NZ (1) NZ515317A (ru)
PL (1) PL352744A1 (ru)
RU (1) RU2252032C2 (ru)
SK (1) SK17392001A3 (ru)
TR (1) TR200103474T2 (ru)
TW (1) TWI243672B (ru)
WO (1) WO2000072838A1 (ru)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6297260B1 (en) 1998-10-30 2001-10-02 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
US6852739B1 (en) 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
TWI243672B (en) * 1999-06-01 2005-11-21 Astrazeneca Ab New use of compounds as antibacterial agents
JP2003523958A (ja) 1999-12-23 2003-08-12 ニトロメド インコーポレーテッド ニトロソ化およびニトロシル化されたシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤、組成物ならびに使用法
SE0000774D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
EP1406609B1 (en) 2000-12-21 2006-09-06 Nitromed, Inc. Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
EP1219306A1 (en) * 2000-12-29 2002-07-03 Nicox S.A. Compositions comprising cyclodextrins and NO- releasing drugs
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
IL159129A0 (en) 2001-06-01 2004-05-12 Pozen Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE COORDINATED DELIVERY OF NSAIDs
SE0102993D0 (sv) * 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
US7781396B2 (en) * 2002-01-31 2010-08-24 Tel Aviv University Future Technology Development L.P. Peptides directed for diagnosis and treatment of amyloid-associated disease
US20040052928A1 (en) 2002-09-06 2004-03-18 Ehud Gazit Peptides and methods using same for diagnosing and treating amyloid-associated diseases
EP1336602A1 (en) * 2002-02-13 2003-08-20 Giovanni Scaramuzzino Nitrate prodrugs able to release nitric oxide in a controlled and selective way and their use for prevention and treatment of inflammatory, ischemic and proliferative diseases
EP1539134A4 (en) * 2002-06-11 2007-04-11 Nitromed Inc SELECTIVE INHIBITORS OF CYCLOOXIGENASE-2 NITROSIS AND / OR NITROSYLES, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
US7211598B2 (en) 2002-06-28 2007-05-01 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrozone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US7163958B2 (en) 2002-07-03 2007-01-16 Nitromed Inc. Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
AU2003261281A1 (en) 2002-07-29 2004-02-16 Nicox S.A. Cyclooxygenase- 2 selective inhibitors, compositions and methods of use
WO2004012659A2 (en) 2002-08-01 2004-02-12 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
WO2004041803A1 (en) * 2002-11-05 2004-05-21 Merck Frosst Canada & Co. Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5h)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors
US7491699B2 (en) * 2002-12-09 2009-02-17 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Peptide nanostructures and methods of generating and using the same
EP2058275A1 (en) * 2003-01-07 2009-05-13 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. Peptide nanostructures encapsulating a foreign material and method of manufacturing same
SE0301880D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Astrazeneca Uk Ltd New drug delivery composition
CA2530927A1 (en) 2003-06-30 2005-01-06 Tel Aviv University Future Technology Development L.P. Peptides antibodies directed thereagainst and methods using same for diagnosing and treating amyloid-associated diseases
US20050054714A1 (en) * 2003-07-17 2005-03-10 Benito Munoz Nitric oxide releasing drugs for Alzheimer's disease
EP1663199B1 (en) 2003-09-25 2013-04-03 Tel Aviv University Future Technology Development L.P. Compositions and methods using same for treating amyloid-associated diseases
WO2005031362A2 (en) * 2003-10-02 2005-04-07 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Novel antibacterial agents and methods of identifying and utilizing same
US8007847B2 (en) 2004-01-13 2011-08-30 Eytan Biderman Feeding formula appliance
WO2006006172A2 (en) * 2004-07-15 2006-01-19 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Use of anti-amyloid agents for treating and typing pathogen infections
WO2006013552A2 (en) 2004-08-02 2006-02-09 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Articles of peptide nanostructures and method of forming the same
ATE539745T1 (de) 2004-08-19 2012-01-15 Univ Tel Aviv Future Tech Dev Zusammensetzungen zur behandlung von amyloid- assoziierten erkrankungen
US7786086B2 (en) 2004-09-08 2010-08-31 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Peptide nanostructures containing end-capping modified peptides and methods of generating and using the same
ATE485033T1 (de) * 2005-07-26 2010-11-15 Nicox Sa Pharmazeutische formulierung von nitrooxy- derivaten von nsar
EP1973928A2 (en) * 2005-10-11 2008-10-01 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. Self-assembled fmoc-ff hydrogels
US7879212B2 (en) * 2005-11-03 2011-02-01 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Peptide nanostructure-coated electrodes
JP2007275193A (ja) * 2006-04-04 2007-10-25 Fujifilm Corp 光プローブおよび光断層画像化装置
AU2009290712A1 (en) 2008-09-09 2010-03-18 Astrazeneca Ab Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
EA201290026A1 (ru) 2009-06-25 2012-07-30 Астразенека Аб Способ лечения пациента, имеющего риск развития язвы, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств (nsaid)
MX2013005413A (es) 2010-11-15 2014-02-27 Univ Ramot Analogos de dipeptidos para el tratamiento de afecciones asociadas con la formacion de fibrillas amiloides.
EA028049B1 (ru) 2011-12-28 2017-10-31 Поузен Инк. Улучшенные композиции и способы доставки омепразола и ацетилсалициловой кислоты
CN104815330A (zh) * 2015-05-22 2015-08-05 杜林� 乙酸类非甾体抗炎药的应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
IL75400A (en) 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
SE8804629D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
IL98680A0 (en) 1991-06-30 1992-07-15 Yeda Res & Dev Hydroxamate derivatives and pharmaceutical compositions containing them
IT1256345B (it) * 1992-08-20 1995-12-01 Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione
IT1256450B (it) 1992-11-26 1995-12-05 Soldato Piero Del Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione
SE9301830D0 (sv) 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
SE9302396D0 (sv) 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
JP3775796B2 (ja) * 1993-10-06 2006-05-17 ニコックス エス エイ 抗炎症活性及び／又は鎮痛活性を有する硝酸エステル類及びそれらの製造方法
AU7972294A (en) * 1993-10-07 1995-05-01 Entremed, Inc Encapsulated and non-encapsulated nitric oxide generators used as antimicrobial agents
ATE184589T1 (de) 1994-05-10 1999-10-15 Nicox Sa Nitroverbindingen und ihre zubereitungen mit entzündungsremmenden, schmertzlindernden und antithrombotischen wirkungen
IT1282686B1 (it) 1996-02-26 1998-03-31 Nicox Sa Composti in grado di ridurre la tossicita' da farmaci
US5785689A (en) 1996-07-18 1998-07-28 Act Medical, Inc. Endoscopic catheter sheath position control
WO1998022117A1 (en) 1996-11-22 1998-05-28 The Procter & Gamble Company Compositions for the treatment of gastrointestinal disorders containing bismuth, and nsaid and one or more antimicrobials
US6207855B1 (en) * 1998-06-23 2001-03-27 Duke University Medical Center Stable no-delivering compounds
TWI243672B (en) * 1999-06-01 2005-11-21 Astrazeneca Ab New use of compounds as antibacterial agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
[Автореферат АБД Medline, Iwahi T, Lansoprazole, a novel benzimidazole proton puxnp inhibitor, and its related compounds have selective activity against Helicobacter pylori; Antimicrob Agents Chemother. 1991 Mar; 35(3) 490-6, PMID: 2039199]. RU 95105169 A1 (ПФАЙЗЕР ИНК., US), 20.01.1997. RU 2116071 C1 (ГЛЭКСО ГРУП ЛИМИТЕД, GB), 27.07.1998. *

Also Published As

Publication number Publication date
HK1045814B (en) 2005-04-01
NO20015855L (no) 2002-01-30
NO20015855D0 (no) 2001-11-30
ATE272396T1 (de) 2004-08-15
CN1165298C (zh) 2004-09-08
IS6185A (is) 2001-11-29
AU5262300A (en) 2000-12-18
TR200103474T2 (tr) 2002-04-22
CA2373653A1 (en) 2000-12-07
SK17392001A3 (sk) 2002-07-02
WO2000072838A1 (en) 2000-12-07
NZ515317A (en) 2004-05-28
HUP0201502A3 (en) 2003-03-28
JP4818516B2 (ja) 2011-11-16
HK1045814A1 (en) 2002-12-13
MXPA01012295A (es) 2002-07-30
TWI243672B (en) 2005-11-21
US20040048917A1 (en) 2004-03-11
BG106158A (en) 2002-06-28
CN1354658A (zh) 2002-06-19
KR20020015334A (ko) 2002-02-27
AU780678B2 (en) 2005-04-07
CA2373653C (en) 2011-03-15
IL146407A0 (en) 2002-07-25
US6593339B1 (en) 2003-07-15
DE60012745D1 (de) 2004-09-09
CZ20014289A3 (cs) 2002-05-15
EP1196155A1 (en) 2002-04-17
DE60012745T2 (de) 2005-09-15
EE200100647A (et) 2003-02-17
KR100671392B1 (ko) 2007-01-22
PL352744A1 (en) 2003-09-08
JP2003500442A (ja) 2003-01-07
HUP0201502A2 (en) 2002-08-28
AR024159A1 (es) 2002-09-04
EP1196155B1 (en) 2004-08-04
BR0011116A (pt) 2002-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2252032C2 (ru) Новое применение соединений в качестве антибактериальных средств
AU726859B2 (en) Administration regimen of H+, K+-ATPase inhibitors
RU2001135826A (ru) Новое применение соединений в качестве антибактериальных средств
EP0219912B1 (en) The use of nitrofurantoin for the treatment and prophylaxis of gastrointestinal disorders
KR20010024050A (ko) 항균제
RU2336872C2 (ru) Аннелированные пиррольные соединения как ингибиторы протонового насоса для лечения язвы
US6555534B1 (en) Method and compositions for the control or eradication of Helicobacter pylori
KR100483092B1 (ko) H+,k+-atp아제억제제의투여방법
EP1057487A1 (en) Antimicrobial compositions with synergistic effect, drugs and remedies for digestive diseases containing the same, process for the production thereof and preparations associated therewith
CA2620156A1 (en) Method of treating glaucoma
ZA200109497B (en) New use of compounds as antibacterial agents.
HK1018590B (en) Administration regimen of h+,k+-atpase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Invention patent assignment

Effective date: 20051222

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20110526