RU2246302C2 - Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения нарушений липидного обмена - Google Patents
Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения нарушений липидного обмена Download PDFInfo
- Publication number
- RU2246302C2 RU2246302C2 RU2003105835/15A RU2003105835A RU2246302C2 RU 2246302 C2 RU2246302 C2 RU 2246302C2 RU 2003105835/15 A RU2003105835/15 A RU 2003105835/15A RU 2003105835 A RU2003105835 A RU 2003105835A RU 2246302 C2 RU2246302 C2 RU 2246302C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hmg
- coa reductase
- carboxymethyl
- octyl
- dimethylindolin
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 12
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 title claims 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 64
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims abstract description 64
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims abstract description 64
- TXIIZHHIOHVWJD-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(2,2-dimethylpropanoylamino)-4,6-dimethyl-1-octyl-2,3-dihydroindol-5-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=C(C)C(CC(O)=O)=C(C)C2=C1N(CCCCCCCC)CC2 TXIIZHHIOHVWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 63
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims abstract description 56
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 56
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 56
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 claims abstract description 31
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 25
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims abstract description 22
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims abstract description 22
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 claims abstract description 21
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 21
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims abstract description 21
- -1 simvaststin Chemical compound 0.000 claims abstract description 18
- GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M cerivastatin sodium Chemical compound [Na+].COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M 0.000 claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 86
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 85
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 27
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 21
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 18
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 claims description 15
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 10
- UZZYXUGECOQHPU-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid monooctyl ester Natural products CCCCCCCCOS(O)(=O)=O UZZYXUGECOQHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 10
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 9
- PAXYOTBBFFQQTI-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(2,2-dimethylpropanoylamino)-4,6-dimethyl-1-octyl-2,3-dihydroindol-5-yl]acetic acid;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)C(=O)NC1=C(C)C(CC(O)=O)=C(C)C2=C1N(CCCCCCCC)CC2 PAXYOTBBFFQQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 6
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 6
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 5
- 206010065558 Aortic arteriosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 201000001962 aortic atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 4
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 3
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical class CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- RDVSDHLBAZPHRT-FEBKRYJVSA-N (2S)-2-[(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-2-methylbutanoic acid Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@@H]12)[C@](C)(CC)C(O)=O)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RDVSDHLBAZPHRT-FEBKRYJVSA-N 0.000 description 1
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-RRPNLBNLSA-N (3r,5s)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-RRPNLBNLSA-N 0.000 description 1
- YURNCBVQZBJDAJ-AATRIKPKSA-N (E)-hept-2-enoic acid Chemical compound CCCC\C=C\C(O)=O YURNCBVQZBJDAJ-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical class CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical class OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N Avasimibe Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CC(=O)NS(=O)(=O)OC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical class F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004163 Spermaceti wax Substances 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021068 Western diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- LWPZYSKNYFSIGO-OKFPHPSDSA-N [(1s,3s,7s,8s,8ar)-8-[(3r,5r)-3,5-dihydroxyheptyl]-3-hydroxy-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound O[C@H]1C[C@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](O)C[C@H](O)CC)[C@@H](C)C=CC2=C1 LWPZYSKNYFSIGO-OKFPHPSDSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 150000001868 cobalt Chemical class 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021149 fatty food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000002301 glucosamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011256 inorganic filler Substances 0.000 description 1
- 229910003475 inorganic filler Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylaniline Chemical class C=1C=CC=CC=1CNC1=CC=CC=C1 GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 150000002815 nickel Chemical class 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000012766 organic filler Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M pravastatin sodium Chemical compound [Na+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical class O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N silicic acid;hydrate Chemical compound O.O[Si](O)(O)O NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019385 spermaceti wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical class FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии. Фармацевтическая композиция содержит в качестве активных ингредиентов ингибитор АСАТ, в частности, N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид или его фармакологически приемлемую соль и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы, который представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, ривастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин. Комбинация активных веществ демонстрирует выраженный синергетический эффект. Изобретение обеспечивает повышение активности композициии в клиническом применении. 4 с. и 67 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для введения одновременно, раздельно или последовательно N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА-редуктазы (далее обозначается сокращением ГМГ-СоА).
Настоящее изобретение также относится к способу профилактики или лечения атеросклероза или ксантомы (в особенности атеросклероза), который включает введение одновременно, раздельно или последовательно эффективного количества N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы теплокровному животному (в особенности человеку).
Уровень техники
Частота возникновения атеросклероза продолжает увеличиваться с внедрением западного режима питания и увеличением числа пожилых людей в обществе. Так как атеросклероз является основной причиной инфаркта миокарда, церебрального инфаркта, апоплексии мозга и т.д., существует необходимость в его эффективной профилактике и лечении. Помимо гиперлипемии (и особенно гиперхолестеринемии) факторами риска при атеросклерозе являются гипертензия и нарушение метаболизма углеводов, основанное на инсулиновой невосприимчивости. Существует много случаев, при которых факторы риска вызывают запутанную картину (синдром Х), и их этиология, как считается, является взаимозависимой [Diabetes, 37, 1595 (1988)].
Ранее были предприняты попытки ингибировать каждый из факторов риска, гиперлипемию, гипертензию и невосприимчивость к инсулину, в целях профилактики или лечения атеросклероза. Однако, хотя ингибиторы ГМГ-СоА-редуктазы типа правастатина понижают гиперлипемию и, как результат, проявляют эффективность при ингибировании начала атеросклероза, признано, что эффективность одного лекарственного средства не считается адекватной в случае больных с сильной гиперлипемией или атеросклерозом [Biochem.Biophys.Acta, 960, 294 (1988)]. Следовательно, необходимы лекарственные средства и терапевтические методы с новой эффективностью.
Комбинация двух или нескольких типов лекарственных средств, обладающих активностью по снижению уровня липидов, как известно, является эффективной при лечении гиперлипемии и атеросклероза [The Washington Manual Therapeutics, 29th Edition, Department of Medicine, Washington University School of Medicine (1998)]. Кроме того, также показана эффективность комбинации понижающих уровень липидов агентов, обладающих новыми механизмами действия, с существующими лекарственными средствами [Diabete and Metabolisme (Paris), 21, 139 (1995)]. Например, в публикации WO 97/16184 специально описана фармацевтическая композиция комбинации 2,6-бис(1-метилэтил)-фенил-[[2,4,6-трис(1-метилэтил)фенил]ацетил]сульфамата с аторвастатином.
Однако все еще остается много неизвестных аспектов относительно того, какие комбинации лекарственных средств и ингибиторов ГМГ-СоА-редуктазы дают возможность получения действительно эффективных и безопасных агентов, понижающих уровень липидов, или профилактических или терапевтических агентов для атеросклероза. Так как некоторые лекарственные средства обладают сильной токсичностью [см., например, Drugs of the Future, 25, 171 (2000)], возможность избежать токсичности, как считается, является важной с точки зрения комбинированного лечения несколькими лекарствами. Таким образом, выбор лекарственных комбинаций является важной задачей.
Описание изобретения
В результате исследования при рассмотрении важности профилактики и лечения атеросклероза заявители настоящего изобретения установили, что комбинация N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы является полезной в качестве профилактического или терапевтического агента (в особенности терапевтического агента) при атеросклерозе и ксантоме (в особенности при атеросклерозе). Такая комбинация лекарств, как установлено, обладает понижающей уровень липидов активностью, ингибирующим действием на развитие атеросклероза аорты, действием, ингибирующим начало ксантомы, возникающей в суставах конечностей, и низкой токсичностью.
Настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию (в особенности профилактического или терапевтического агента для атеросклероза или ксантомы) для введения одновременно, раздельно или последовательно N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы.
Настоящее изобретение также предлагает способ профилактики или лечения атеросклероза или ксантомы, который включает введение одновременно, раздельно или последовательно N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы теплокровному животному (в особенности человеку).
Активными ингредиентами фармацевтической композиции настоящего изобретения являются N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид или его фармакологически приемлемая соль и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы.
N-(1-Октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид настоящего изобретения представляет собой соединение, которое описано в публикации WO 97/12860 (ЕР 0866059) и в соответствующем патенте США 6063806 (см. пример 4), и имеет следующую структурную формулу:
Ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы, который является одним из активных ингредиентов фармацевтической композиции настоящего изобретения, по своей природе используется в качестве терапевтического агента при гиперлипемии, и включает все существующие в природе вещества микробного происхождения, полусинтетические вещества, полученные из них, и полностью синтетические вещества, примерами которых являются статиновые соединения, такие как (+)-(3R,5R)-3,5-дигидрокси-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-гидрокси-2-метил-8-[(S)-2-метилбутирилокси]-1,2,6,7,8,8а-гексагидро-1-нафтил]гептановая кислота (называемая далее правастатином), описанная в японской патентной заявке (Kokai) №Sho 57-2240 (патент США 4346227), (+)-(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8а-гексагидро-3,7-диметил-8-[2-[(2R,4R)-тетрагидро-4-гидрокси-6-оксо-1Н-пиран-2-ил]этил]-1-нафтил-(S)-2-метилбутират (далее называемый ловастатином), описанный в японской патентной заявке (Kokai) №Sho 57-163374 (патент США 4231938), (+)-(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8а-гексагидро-3,7-диметил-8-[2-[(2R,4R)-тетрагидро-4-гидрокси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил]этил]-1-нафтил-2,2-диметилбутират (называемый далее симвастатином), описанный в японской патентной заявке (Kokai) №Sho 56-122375 (патент США 4444784), (±)-(3R*,5S*,6Е)-7-[3-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-2-ил]-3,5-дигидрокси-6-гептеновая кислота (называемая далее флувастатином), описанная в японской патентной заявке (Kohyo) №Sho 60-500015 (патент США 4739073), (3R,5S,6Е)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6-ди-(1-метилэтил)-5-метоксиметилпиридин-3-ил]-3,5-дигидрокси-6-гептеновая кислота (называемая далее ривастатином), описанная в японской патентной заявке (Kokai) №Hei 1-216974 (патент США 5006530), (3R,5S)-7-[2-(4-фторфенил)-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-фениламинокарбонил-1Н-пиролл-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (называемая далее аторвастатином), описанная в японской патентной заявке (Kokai) №Hei 3-58967 (патент США 5273995), (Е)-3,5-дигидрокси-7-[4’-(4’’-фторфенил)-2’-циклопропилхинолин-3’-ил]-6-гептеновая кислота (называемая далее питавастатином), описанная в японской патентной заявке (Kokai) №Hei 1-279866 (патенты США 5854259 и 5856336), или (+)-(3R,5S)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(N-метил-N-метансульфониламино)пиримидин-5-ил-3,5-дигидрокси-6(Е)-гептеновая кислота (называемая далее розувастатином), описанная в японской патентной заявке (Kokai) №Hei 5-178841 (патент США 5260440). Патенты США, упомянутые в связи с каждым ингибитором ГМГ-СоА-редуктазы, включены в данную работу в качестве ссылки на описание названного ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы, а также других ингибиторов ГМГ-СоА-редуктазы, полезных в заявляемой комбинации (включая способы получения ингибиторов), как описано в данной работе. Предпочтительными примерами являются правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, ривастатин, аторвастатин, розувастатин и питавастатин; наиболее предпочтительными примерами являются правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин и питавастатин. Еще более предпочтительными примерами являются правастатин, аторвастатин и питавастатин, а также еще более предпочтительными примерами являются правастатин и аторвастатин, особенно предпочтительным примером является правастатин.
Плоскостные структурные формулы типичных ингибиторов ГМГ-СоА-редуктазы представлены ниже.
|
|
|
| правастатин | ловастатин |
|
|
|
| симвастатин | флувастатин |
|
|
|
| ривастатин | аторвастатин |
|
|
|
| розувастатин | питавастатин |
N-(1-Октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид и/или ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы, которые являются активными ингредиентами фармацевтической композиции настоящего изобретения, могут быть превращены в соль в соответствии с обычными способами, если это желательно. Например, соль может быть получена обработкой каждого активного ингредиента при комнатной температуре в течение от 5 до 30 минут соответствующей кислотой в растворителе (например, в простом эфире, сложном эфире или в спирте, предпочтительно в простом эфире), после чего следует или фильтрование выпавших в осадок кристаллов или отгонка растворителя при пониженном давлении. Примерами таких солей являются соли минеральных кислот, такие как гидрофториды, гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, нитраты, перхлораты, сульфаты или фосфаты; сульфонаты, такие как метансульфонаты, трифторметансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты или п-толуолсульфонаты; карбоксилаты, такие как фумараты, сукцинаты, цитраты, тартраты, оксалаты или малеаты; или соли аминокислот, такие как глутаматы или аспартаты.
Кроме того, N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид и/или ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы, которые являются активными ингредиентами фармацевтической композиции настоящего изобретения, могут быть превращены в их соответствующую фармакологически приемлемую соль обработкой каждого активного ингредиента основанием в соответствии с обычными способами, если это желательно. Например, фармакологически приемлемые соли могут быть получены обработкой каждого активного ингредиента при комнатной температуре в течение от 5 до 30 минут соответствующим основанием в растворителе (например, в простом эфире, сложном эфире или в спирте, предпочтительно в спирте), после чего следует или фильтрование выпавших в осадок кристаллов или отгонка растворителя при пониженном давлении. Примерами таких солей являются неорганические соли, например, соли щелочных металлов, такие как натриевые соли, калиевые соли и литиевые соли, соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевые соли и магниевые соли, соли металлов, такие как соли алюминия, соли железа, соли меди, соли никеля и соли кобальта; аммонийные соли; и органические соли, например, аминные соли, такие как трет.-октиламинные соли, дибензиламинные соли, морфолиновые соли, глюкозаминные соли, соли фенилглицин-алкилового сложного эфира, этилендиаминные соли, соли N-метилглюкамина, гуанидиновые соли, диэтиламинные соли, триэтиламинные соли, дициклогексиламинные соли, N,N’-дибензил-этилендиаминные соли, хлорпрокаиновые соли, прокаиновые соли, диэтаноламинные соли, N-бензилфениламинные соли, пиперазиновые соли, тетраметиламмониевые соли, трис(гидроксиметил)аминометановые соли и т.д., хотя предпочтительными являются соли щелочных металлов (в особенности соли натрия или кальция).
Следует отметить, что правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, ривастатин, аторвастатин и питавастатин включают и их форму с замкнутым лактоновым кольцом или фармакологически приемлемую соль (предпочтительно натриевую соль или кальциевую соль) ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы, которая представляет собой активный ингредиент фармацевтической композиции настоящего изобретения.
В случае N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы, которые представляют собой активные ингредиенты фармацевтической композиции настоящего изобретения, каждый геометрический изомер или стереоизомер при наличии асимметричного атома углерода или их смеси также входят в объем настоящего изобретения.
N-(1-Октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид или его фармакологически приемлемая соль и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы, которые представляют собой активные ингредиенты фармацевтической композиции настоящего изобретения, могут существовать в виде их соответствующих гидратов; каждый из этих гидратов или их смеси также входят в объем настоящего изобретения.
В настоящем изобретении не существует конкретных ограничений для понятия “введение одновременно” при условии, что оно относится к схеме введения, которая делает возможным введение практически в одно и то же время. Активные ингредиенты предпочтительно вводят в форме единой композиции.
Аналогично в настоящем изобретении нет конкретных ограничений для выражения “введение раздельно или последовательно” при условии, что оно относится к схеме введения, которая делает возможным введение раздельно или последовательно, и оно относится, например, к введению вначале N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли, после чего следует введение ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы через соответствующий интервал времени, или к введению вначале ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы, после чего следует введение N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли через соответствующий временной интервал.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения предпочтительно включает:
(1) фармацевтическую композицию, в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, ривастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин;
(2) фармацевтическую композицию, в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин;
(3) фармацевтическую композицию, в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, питавастатин или аторвастатин; или
(4) фармацевтическую композицию, в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин или аторвастатин; или
(5) фармацевтическую композицию, в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин; или
(6) фармацевтическую композицию, в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой аторвастатин; или
более предпочтительно включает:
(7) фармацевтическую композицию для введения сульфата N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметил-пропанамида и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы; или
(8) фармацевтическую композицию, описанную в пункте (7), в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, ривастатин, питавастатин, аторвастатин или розувастатин;
(9) фармацевтическую композицию, описанную в пункте (7), в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, питавастатин, аторвастатин или розувастатин; или
(10) фармацевтическую композицию, описанную в пункте (7), в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, аторвастатин или питавастатин;
(11) фармацевтическую композицию, описанную в пункте (7), в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин или аторвастатин;
и особенно предпочтительно включает:
(12) фармацевтическую композицию, описанную в пункте (7), для введения сульфата N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида и аторвастатина; или
(13) фармацевтическую композицию, описанную в пункте (7), для введения сульфата N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида и правастатина.
Эффекты, получаемые от изобретения
Так как фармацевтическая композиция для введения одновременно, раздельно или последовательно N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы настоящего изобретения, обладает прекрасным понижающим уровень липидов действием, оказывает прекрасное ингибирующее действие на развитие атеросклероза аорты, проявляет прекрасное ингибирующее действие на развитие ксантомы, встречающейся в суставах конечностей, и обладает низкой токсичностью, она может быть полезна в качестве профилактического или терапевтического агента (в особенности терапевтического агента) в случае атеросклероза или ксантомы (в особенности атеросклероза) у теплокровных животных (в особенности у людей).
Промышленное применение
N-(1-Октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид или его фармакологически приемлемая соль, которые являются активным ингредиентом фармацевтической композиции настоящего изобретения, могут быть легко получены в соответствии со способами, описанными в публикации WO 97/12860 (ЕР 0866059) или в соответствующем патенте США 6063806.
Кроме того, ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы, который представляет собой активный ингредиент фармацевтической композиции настоящего изобретения, может быть легко получен в соответствии со способом, описанным в японской патентной заявке (Kokai) №Sho 57-2240 (патент США 4346227), японской патентной заявке (Kokai) №Sho 57-163374 (патент США 4231938), японской патентной заявке (Kokai) №Sho 56-122375 (патент США 4444784), японской патентной заявке (Kohyo) №Sho 60-500015 (патент США 4739073), в японской патентной заявке (Kokai) №Hei 1-216974 (патент США 5006530), японской патентной заявке (Kokai) №Hei 3-58967 (патент США 5273995), японской патентной заявке (Kokai) №Hei 1-279866 (патенты США 5854259 и 5856336), или в японской патентной заявке (Kokai) №Hei 5-178841 (патент США 5260440).
Так как фармацевтическая композиция для введения одновременно, раздельно или последовательно N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы настоящего изобретения, обладает прекрасным понижающим уровень липидов действием, оказывает прекрасное ингибирующее действие на развитие атеросклероза аорты, проявляет прекрасное ингибирующее действие на развитие ксантомы, встречающейся в суставах конечностей, и имеет низкую токсичность, она может быть полезна в качестве профилактического или терапевтического агента (в особенности терапевтического агента) в случае атеросклероза или ксантомы (в особенности атеросклероза).
Такая комбинация N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы настоящего изобретения обеспечивает более высокие уровни эффективности и дает результаты, недостижимые при введении отдельного ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы или одного диметилпропанамидного производного.
N-(1-Октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид или его фармакологически приемлемая соль и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы, которые являются активными ингредиентами фармацевтической композиции настоящего изобретения, могут быть получены в виде отдельного фармацевтического препарата для того, чтобы вводить ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы и производное диметилпропанамида раздельно или в едином фармацевтическом препарате, содержащем смесь ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы и производного диметилпропанамида для введения их в одно и то же время.
В случае использования фармацевтической композиции настоящего изобретения в качестве профилактического или терапевтического агента для названных выше заболеваний N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид или его фармакологически приемлемая соль и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы, которые являются активными ингредиентами фармацевтической композиции настоящего изобретения, могут быть введены отдельно или после смешения с фармакологически приемлемым носителем или разбавителем и т.д., и могут быть введены перорально в форме таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропов и т.д., или парентерально в форме инъекций или свечей и т.д.
Такие препараты могут быть приготовлены хорошо известными способами с использованием вспомогательных веществ, таких как наполнители (например, органические наполнители, включая производные сахаров, такие как лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и сорбит, производные крахмала, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, α-крахмал и декстрин, производные целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза, аравийская камедь, декстран и Пуллулан; и неорганические наполнители, в том числе силикатные производные, такие как ангидрид легкой кремниевой кислоты, синтезированный алюмосиликат, силикат кальция и метасиликат магнийалюмината, фосфаты, такие как кислый фосфат кальция, карбонаты, такие как карбонат кальция, и сульфаты, такие как сульфат кальция), смазывающие вещества (например, стеариновая кислота и соль стеариновой кислоты и металла, такая как стеарат кальция и стеарат магния, тальк, коллоидный диоксид кремния, воски, такие как пчелиный воск и спермацетовый воск, борная кислота, адипиновая кислота, сульфаты, такие как сульфат натрия, гликоль, фумаровая кислота, бензоат натрия, DL-лецитин, лаурилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия и лаурилсульфат магния, производные кремниевой кислоты, такие как ангидрид кремниевой кислоты и гидрат кремниевой кислоты, и описанные выше производные крахмала), связующие вещества (например, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, макроголь (macrogol), перечисленные выше наполнители и подобные соединения), диспергирующие агенты (например, производные целлюлозы, такие как низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы и внутренне связанная (сшитая) натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, и химически модифицированные крахмалы и целлюлозы, такие как карбоксиметилкархмал, натриевая соль карбоксиметилкрахмала и внутренне связанный (сшитый) поливинилпирролидон), эмульгаторы (например, коллоидная глина, такая как бентонит и вигам, гидроксиды металлов, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия, анионные поверхностно-активные агенты, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат кальция, катионные поверхностно-активные агенты, такие как бензалконийхлорид, и неионные поверхностно-активные агенты, такие как полиоксиэтиленалкиловый эфир, полиоксиэтилированный эфир жирной кислоты и сорбита и сложный эфир сахарозы и жирной кислоты), стабилизаторы (например, сложные эфиры парагидроксибензоаты, такие как метил-п-гидроксибензоат и пропил-п-гидроксибензоат, спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт и фенилэтиловый спирт, бензалконийхлорид, фенолы, такие как фенол и крезол, тимеросал, дегидроуксусная кислота и сорбиновая кислота), корригирующие добавки (например, обычно используемые подслащивающие агенты, подкисляющие агенты и ароматизирующие вещества) и разбавители.
Дозировка и вводимое соотношение N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы могут быть изменены в соответствии с активностью каждого активного соединения и симптомов, возраста, веса тела и других различных состояний пациента.
Хотя доза меняется в зависимости от симптомов, возраста и т.д., соответствующие дозы имеют нижний предел 0,1 мг (предпочтительно 0,5 мг) и верхний предел 1000 мг (предпочтительно 500 мг) на единичную дозу в случае перорального применения, и нижний предел 0,01 мг (предпочтительно 0,05 мг) и верхний предел 100 мг (предпочтительно 50 мг) на введение в случае парэнтерального введения для взрослых (например, человека) от одного до шести раз в день, при этом введение может быть осуществлено одновременно, раздельно или последовательно в зависимости от симптомов.
Следует отметить, что в случае применения настоящего изобретения для профилактики или лечения атеросклероза доза ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы может быть уменьшена до более низкой дозы, чем его доза, когда он используется для известных целей в качестве противогиперлипедимического агента. Кроме того, доза может быть уменьшена дополнительно вследствие прекрасных эффектов, получаемых от комбинированного действия с N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамидом или его фармакологически приемлемой солью.
Кроме того, хотя соотношение доз N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы, активных ингредиентов фармацевтической композиции настоящего изобретения, может меняться в широком интервале, соотношение доз N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы может находиться, например, в интервале от 1:500 до 500:1, более обычно от 1:100 до 100:1, более предпочтительно от 1:10 до 10:1 и наиболее предпочтительно от 1:5 до 5:1. Когда N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид используется вместе с правастатином в качестве ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы, предпочтительно использовать соотношение от 1:2,5 до 2,5:1; когда с ним в качестве ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы используется аторвастатин, предпочтительно использовать соотношение от 1:2,5 до 5:1. (Все отношения являются массовыми отношениями.)
Настоящее изобретение описано ниже более подробно с помощью примеров испытаний и примера рецептуры, но объем изобретения ими не ограничивается.
Пример испытания 1
Понижающее уровень липидов действие
В опытах используют самцов хомяков F1b возрастом одиннадцать недель. Животных помещают в металлические клетки и обеспечивают свободный доступ к пище, которая содержит 0,05% холестерина и 10% кокосового масла, и к воде. Активные агенты вводят перорально в форме суспензии в 5% растворе аравийской камеди один раз в день в течение 7 дней. Животных не кормят в течение 17 часов после последнего введения активных ингредиентов и через это время под анестезией отбирают образцы крови. Сывороточные липиды измеряют ферментативным способом. Полученные результаты представлены в таблице 1. В таблице “ОХ” означает общий уровень холестерина, “ЛОНП” означает липопротеин очень низкой плотности, “ЛНП” означает липопротеин низкой плотности, “ЛВП” означает липопротеин высокой плотности, и соединение А означает сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида.
| Таблица 1 | ||||
| Концентрация холестерина | Атерогенный индекс | |||
| ОХ | ЛОНП+ЛНП | ЛВП | ||
| Контроль | 253,0 | 189,4 | 63,6 | 3,0 |
| Правастатин (3 мг/кг) | 244,0 | 170,6 | 73,3 | 2,3 |
| Соединение А (30 мг/кг) | 170,9 | 109,0 | 62,0 | 1,8 |
| Соединение А (30 мг/кг) + Правастатин (3 мг/кг) | 151,1 | 86,9 | 64,2 | 1,4 |
Хотя введение одного правастатина или сульфата N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида соответственно понижает общий уровень сывороточного холестерина и уровни сывороточного ЛОНП+ЛНП холестерина, когда оба активных агента используются в комбинации, эти эффекты дополнительно усиливаются. Кроме того, хотя введение одного правастатина или сульфата N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида снижает атерогенный индекс (ЛОНП+ЛНП холестерин/ЛВП холестерин), показатель чувствительности к атеросклерозу, этот эффект также усиливается, когда два активных ингредиента используются в комбинации.
Пример испытания 2
Влияние на развитие атеросклеротического поражения у кроликов, которых кормили холестерином
Самцов новозеландских белых кроликов (Kitayama Labes, Япония) весом 1,5 кг сытно кормят смешанной пищей (RC-4, Oriental Bioservice, Япония), дополненной 0,5% холестерина, 3% арахисового масла, суммарно в течение 10 недель.
Режим кормления включает кормление холестериновой/жирной пищей по 40 г в течение первых 2 недель, 50 г в течение 4 недель, 60 г в течение последних 4 недель. Через 2 недели после начала кормления индуцируется хроническое эндотелиальное повреждение в брюшной аорте и правой бедренной артерии путем хирургического введения стерильной нейлоновой мононити через подкожную артерию правой лапы на уровне диафрагмы. Мононить закрепляют и удерживают на месте в течение оставшихся 8 недель исследования. Животных распределяют случайным образом на основе общего уровня холестерина после 2-недельного кормления холестерином/жирами. Ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы и ингибитор АСАТ вводят перорально как раздельно, так и в комбинации в течение 8 недель после хирургического вмешательства.
(i) Атеросклеротическая область
Бедренную артерию фотографируют для проведения морфометрического анализа с помощью цифровой камеры (Coolpix 990, торговое название: продукция фирмы Canon, Inc.), которая соединена с компьютером. Степень атеросклероза аорты оценивают как отношение площади поверхности повреждения к внутренней площади поверхности аорты с помощью программы Photo-retouch (“Adobe Photoshop 5,0”, торговое название: продукция фирмы Adobe Systems Inc.) и программы Scion image NIH Imaging (“Scion Image 1.61c MacOs”, продукция фирмы Scion Corporation).
(ii) Внеклеточное отложение липидов
Кроликов анестезируют с помощью внутривенной инъекции пентобарбитала натрия (25 мг/кг) и вливают физиологический раствор с помощью устройства для перфузии при постоянном давлении 100 мм рт. ст. После перфузии аорты вырезают и фотографируют. На правой бедренной артерии проводят анализ поврежденных поперечных сечений аорт. Правую бедренную артерию фиксируют в фиксаже Methanol Carnoy в течение, по меньшей мере, 24 часов. Сегменты заделывают в парафин и делят на части с интервалом 5 мкм. Пять лент четырех серийных участков из каждого сегмента разрезают с интервалами 80 мкм. Участок из каждой ленты обрабатывают красителем Elastica-Masson.
Цифровое изображение каждого участка получают с использованием цифровой камеры (Fujix CCD camera system HC-2500: продукция фирмы Fuji Photo Film Co., Ltd.), которая присоединена к микроскопу Leica со степенью увеличения 2,5. Площадь каждого поврежденного компонента определяют с использованием Adobe Photoshop 5.0 (Adobe) для оценки качества повреждений. На участках, обработанных красителем Elastica-Masson, светло-зеленая область определяется как внеклеточная матрица (ВКМ), и внеклеточные вакуоли и лакуны (белые области) определяют как внеклеточные липидные отложения (ВКО). ВКО измеряют по среднему значению, деля площадь поврежденного компонента на площадь повреждения с использованием Adobe Photoshop 5.0 и Scion Image 1.61 MacOs.
Полученные результаты представлены в таблице 2. В этой таблице соединение А означает сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида.
| Таблица 2 | ||
| Отношение атеросклеротической области | ВКО (мм2) | |
| Контроль | 57,4 | 15,5 |
| Правастатин (10 мг/кг) | 58,3 | 16,6 |
| Соединение А (5 мг/кг) | 45,8 | 10,7 |
| Соединение А (5 мг/кг) + Правастатин (10 мг/кг) | 40,9 | 3,0 |
Как показывают представленные выше результаты, хотя соединение А уменьшает атеросклеротическую область поражения бедренной артерии и ВКО, а правастатин не оказывает влияния на площадь и ВКО, когда используют оба активных агента, эти эффекты синергетически усиливаются.
Пример рецептуры 1
Таблетки
Натриевую соль правастатина (10,0 мг), сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида (30,0 мг), лактозу (408,0 мг), кукурузный крахмал (50 мг) и стеарат магния (2,0 мг) смешивают и формуют в таблетку с помощью таблетирующей машины с получением таблетки, содержащей 500 мг. На таблетку может быть нанесено покрытие (предпочтительно покрытие на основе сахара), если это необходимо.
Claims (71)
1. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения нарушений липидного обмена, содержащая в качестве активных ингредиентов N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид или его фармакологически приемлемую соль и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, ривастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, аторвастатин или питавастатин.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин или аторвастатин.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин.
7. Фармацевтическая композиция по п.5, в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой аторвастатин.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, в которой фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида.
9. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин.
10. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой аторвастатин.
11. Набор для профилактики и лечения нарушений липидного обмена, включающий множество контейнеров, в котором по меньшей мере один из указанных контейнеров содержит N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид или его фармакологически приемлемую соль, и по меньшей мере один другой контейнер содержит ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы.
12. Набор по п.11, в котором ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, ривастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин.
13. Набор по п.12, в котором ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин.
14. Набор по п.13, в котором ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, аторвастатин или питавастатин.
15. Набор по п.14, в котором ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин или аторвастатин.
16. Набор по п.15, в котором ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин.
17. Набор по п.15, в котором ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой аторвастатин.
18. Набор по любому из пп.11-17, в котором фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида.
19. Набор по п.11, в котором фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин.
20. Набор по п.11, в котором фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой аторвастатин.
21. Применение N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли для получения лекарственного средства для использования в комбинации с ингибитором ГМГ-СоА-редуктазы в профилактике или лечении атеросклероза.
22. Применение по п.21, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, ривастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин.
23. Применение по п.22, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин.
24. Применение по п.23, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, аторвастатин или питавастатин.
25. Применение по п.24, в котором ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин или аторвастатин.
26. Применение по п.25, в котором ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин.
27. Применение по п.25, в котором ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой аторвастатин.
28. Применение по любому из пп.21-27, где фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида.
29. Применение по п.21, где фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин.
30. Применение по п.21, где фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой аторвастатин.
31. Применение по п.21, где в качестве указанной комбинации используют композицию по любому из пп.1-10.
32. Применение N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли для получения лекарственного средства для использования в комбинации с ингибитором ГМГ-СоА-редуктазы при профилактике или лечении ксантомы.
33. Применение по п.32, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, ривастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин.
34. Применение по п.33, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин.
35. Применение по п.34, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, аторвастатин или питавастатин.
36. Применение по п.35, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин или аторвастатин.
37. Применение по п.36, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин.
38. Применение по п.36, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой аторвастатин.
39. Применение по любому из пп.32-37, где фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида.
40. Применение по п.32, где фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин.
41. Применение по п.32, где фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой аторвастатин.
42. Применение по п.32, где в качестве указанной комбинации используют композицию по любому из пп.1-10.
43. Способ профилактики и лечения нарушений липидного обмена у теплокровного животного, который включает введение в комбинации эффективного количества N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы теплокровному животному.
44. Способ по п.43 профилактики и лечения атеросклероза у теплокровного животного, страдающего от или предрасположенного к атеросклерозу.
45. Способ по п.44, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, ривастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин.
46. Способ по п.45, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин.
47. Способ по п.46, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, аторвастатин или питавастатин.
48. Способ по п.47, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин или аторвастатин.
49. Способ по п.48, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин.
50. Способ по п.48, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой аторвастатин.
51. Способ по любому из пп.44-50, в котором фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида.
52. Способ по п.44, в котором фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметидиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин.
53. Способ по п.44, в котором фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметил-пропанамида и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой аторвастатин.
54. Способ по п.44, в котором N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид или его фармакологически приемлемую соль и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы вводят в форме смешанного лекарства теплокровному животному, страдающему от или предрасположенному к атеросклерозу.
55. Способ по п.44, в котором N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид или его фармакологически приемлемую соль и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы вводят раздельно, но одновременно теплокровному животному, страдающему от или предрасположенному к атеросклерозу.
56. Способ по п.44, в котором N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид или его фармакологически приемлемую соль и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы вводят раздельно и не одновременно теплокровному животному, страдающему от или предрасположенному к атеросклерозу.
57. Способ по любому из пп.43-56, где теплокровное животное представляет собой человека.
58. Способ по п.43 профилактики или лечения ксантомы у теплокровного животного, страдающего от или предрасположенного к ксантоме.
59. Способ по п.58, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флузастатин, ривастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин.
60. Способ по п.59, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин.
61. Способ по п.60, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, аторвастатин или питавастатин.
62. Способ по п.61, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин или аторвастатин.
63. Способ по п.62, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин.
64. Способ по п.62, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой аторвастатин.
65. Способ по любому из пп.58-64, в котором фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида.
66. Способ по п.58, в котором фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин.
67. Способ по п.58, в котором фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой аторвастатин.
68. Способ по п.58, в котором N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид или его фармакологически приемлемую соль и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы вводят в форме смешанного лекарства теплокровному животному, страдающему от или предрасположенному к ксантоме.
69. Способ по п.58, в котором N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид или его фармакологически приемлемую соль и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы вводят раздельно, но одновременно теплокровному животному, страдающему от или предрасположенному к ксантоме.
70. Способ по п.58, в котором N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид или его фармакологически приемлемую соль и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы вводят раздельно и не одновременно теплокровному животному, страдающему от или предрасположенному к ксантоме.
71. Способ по любому из пп.58-70, где теплокровное животное представляет собой человека.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000265082 | 2000-09-01 | ||
| JP2000-265082 | 2000-09-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003105835A RU2003105835A (ru) | 2004-06-27 |
| RU2246302C2 true RU2246302C2 (ru) | 2005-02-20 |
Family
ID=18752403
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003105835/15A RU2246302C2 (ru) | 2000-09-01 | 2001-08-29 | Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения нарушений липидного обмена |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1314423A4 (ru) |
| KR (1) | KR20030029871A (ru) |
| CN (1) | CN1473042A (ru) |
| AU (2) | AU2001282541B2 (ru) |
| BR (1) | BR0113523A (ru) |
| CA (1) | CA2420951A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ2003593A3 (ru) |
| HU (1) | HUP0301728A3 (ru) |
| IL (1) | IL154414A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA03001857A (ru) |
| NO (1) | NO20030946L (ru) |
| NZ (1) | NZ524406A (ru) |
| PL (1) | PL362244A1 (ru) |
| RU (1) | RU2246302C2 (ru) |
| SK (1) | SK2552003A3 (ru) |
| WO (1) | WO2002020009A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200301543B (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002020009A1 (en) * | 2000-09-01 | 2002-03-14 | Sankyo Company, Limited | Medicinal compositions |
| RU2358734C2 (ru) | 2003-08-29 | 2009-06-20 | Кова Ко., Лтд. | Способ стабилизации бляшки с высоким содержанием липидов и способ профилактики ее разрушения |
| TW200619204A (en) * | 2004-12-10 | 2006-06-16 | Kowa Co | Method for reduction, stabilization and prevention of rupture of lipid rich plaque |
| RU2308947C1 (ru) * | 2006-02-26 | 2007-10-27 | Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН (НИОХ СО РАН) | Лекарственное средство с гиполипидемическим эффектом "симваглизин" |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU95103436A (ru) * | 1994-03-11 | 1997-01-20 | Бристоль-Майерз Сквибб Компани (US) | Способ замедления прогрессирования атеросклероза коронарных артерий с помощью правастатина |
| RU96112769A (ru) * | 1995-07-03 | 1998-10-27 | Санкио Компани Лимитед | Лечение артериосклероза и ксантомы |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3720395B2 (ja) * | 1994-09-20 | 2005-11-24 | 京都薬品工業株式会社 | 新規ヘテロ環誘導体、その製造方法およびその医薬用途 |
| HUP9601808A3 (en) * | 1995-07-03 | 2000-06-28 | Sankyo Co | Treatment of arteriosclerosis and xanthoma |
| WO1997012860A1 (en) * | 1995-10-05 | 1997-04-10 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Novel heterocyclic derivatives and medicinal use thereof |
| CN1217656C (zh) * | 1995-11-02 | 2005-09-07 | 沃尼尔·朗伯公司 | 用于调节脂浓度的方法和药物组合物 |
| EP0944602A1 (en) * | 1996-11-27 | 1999-09-29 | Pfizer Inc. | Apo b-secretion/mtp inhibitory amides |
| CA2307553C (en) * | 1997-10-28 | 2003-06-17 | Korea Institute Of Science And Technology | Citrus peel extract as inhibitor of acyl coa-cholesterol-o-acyltransferase, inhibitor of macrophage-lipid complex accumulation on the arterial wall and preventive or treating agent for hepatic diseases |
| KR20010083134A (ko) * | 1998-07-21 | 2001-08-31 | 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 | 아테롬성 동맥경화증 병소의 치료를 위한 ａｃａｔ 및ｍｍｐ 억제제의 병용 투여 |
| AU7717500A (en) * | 1999-09-30 | 2001-04-30 | Merck & Co., Inc. | Anti-hypercholesterolemic drug combination |
| WO2002020009A1 (en) * | 2000-09-01 | 2002-03-14 | Sankyo Company, Limited | Medicinal compositions |
-
2001
- 2001-08-29 WO PCT/JP2001/007438 patent/WO2002020009A1/ja not_active Ceased
- 2001-08-29 SK SK255-2003A patent/SK2552003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-08-29 MX MXPA03001857A patent/MXPA03001857A/es unknown
- 2001-08-29 CN CNA018184723A patent/CN1473042A/zh active Pending
- 2001-08-29 AU AU2001282541A patent/AU2001282541B2/en not_active Ceased
- 2001-08-29 BR BR0113523-6A patent/BR0113523A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-29 EP EP01961177A patent/EP1314423A4/en not_active Withdrawn
- 2001-08-29 PL PL01362244A patent/PL362244A1/xx unknown
- 2001-08-29 RU RU2003105835/15A patent/RU2246302C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-29 CZ CZ2003593A patent/CZ2003593A3/cs unknown
- 2001-08-29 CA CA002420951A patent/CA2420951A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-29 KR KR10-2003-7002861A patent/KR20030029871A/ko not_active Withdrawn
- 2001-08-29 IL IL15441401A patent/IL154414A0/xx unknown
- 2001-08-29 NZ NZ524406A patent/NZ524406A/en unknown
- 2001-08-29 AU AU8254101A patent/AU8254101A/xx active Pending
- 2001-08-29 HU HU0301728A patent/HUP0301728A3/hu unknown
-
2003
- 2003-02-25 ZA ZA200301543A patent/ZA200301543B/en unknown
- 2003-02-28 NO NO20030946A patent/NO20030946L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU95103436A (ru) * | 1994-03-11 | 1997-01-20 | Бристоль-Майерз Сквибб Компани (US) | Способ замедления прогрессирования атеросклероза коронарных артерий с помощью правастатина |
| RU96112769A (ru) * | 1995-07-03 | 1998-10-27 | Санкио Компани Лимитед | Лечение артериосклероза и ксантомы |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1473042A (zh) | 2004-02-04 |
| NO20030946D0 (no) | 2003-02-28 |
| CZ2003593A3 (cs) | 2003-05-14 |
| BR0113523A (pt) | 2004-06-29 |
| MXPA03001857A (es) | 2003-06-04 |
| AU8254101A (en) | 2002-03-22 |
| PL362244A1 (en) | 2004-10-18 |
| NO20030946L (no) | 2003-04-08 |
| WO2002020009A1 (en) | 2002-03-14 |
| KR20030029871A (ko) | 2003-04-16 |
| EP1314423A4 (en) | 2004-05-19 |
| AU2001282541B2 (en) | 2004-06-24 |
| IL154414A0 (en) | 2003-09-17 |
| CA2420951A1 (en) | 2003-02-28 |
| EP1314423A1 (en) | 2003-05-28 |
| ZA200301543B (en) | 2004-06-09 |
| HUP0301728A3 (en) | 2004-05-28 |
| HUP0301728A2 (hu) | 2003-08-28 |
| SK2552003A3 (en) | 2003-08-05 |
| NZ524406A (en) | 2004-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI290833B (en) | Therapeutic agent for glomerular disease | |
| US20150272944A1 (en) | Novel triglyceride reducing agent | |
| SK14102002A3 (sk) | Farmaceutické kombinácie a formulácie, ktoré obsahujú betablokátor a činidlo, ktoré znižuje hladinu cholesterolu, ich použitie a "kit of parts", ktorý ich obsahuje | |
| US20020055533A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| RU2246302C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения нарушений липидного обмена | |
| JP2002145774A (ja) | 医薬組成物 | |
| JP2003503342A (ja) | ＭＴＰ阻害剤とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤との組み合わせ並びに薬剤におけるその使用 | |
| US9345671B2 (en) | Adiponectin production enhancer | |
| US20060247299A1 (en) | Sugar intake-ability enhancer | |
| JP4454985B2 (ja) | 血液脂質を低下させるための医薬組成物 | |
| CA2494916A1 (en) | Medicinal composition for lowering blood lipid level | |
| US20090318496A1 (en) | Preparation containing fibrate agent and process for producing the same | |
| CZ20024181A3 (cs) | Farmaceutické prostředky obsahující betablokátor | |
| JP2006063066A (ja) | 抗動脈硬化作用を有する医薬組成物 | |
| WO2006011551A1 (ja) | 抗動脈硬化作用を有する医薬組成物 | |
| HK1078279A (en) | Medicinal composition for lowering blood lipid level | |
| HK1111632B (en) | Novel triglyceride reducing agent | |
| MX2009001218A (es) | Preparacion que contiene un agente de fibrato y un proceso para producir el mismo. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20070830 |