RU2138502C1 - Method of preparing 17-cyclopropylmethyl-6-4-endo-ethano-7-(2-hydroxy- 3,3-dimethylbut-2-yl)tetrahydro-17-nororipavine - Google Patents
Method of preparing 17-cyclopropylmethyl-6-4-endo-ethano-7-(2-hydroxy- 3,3-dimethylbut-2-yl)tetrahydro-17-nororipavine Download PDFInfo
- Publication number
- RU2138502C1 RU2138502C1 RU99105655/04A RU99105655A RU2138502C1 RU 2138502 C1 RU2138502 C1 RU 2138502C1 RU 99105655/04 A RU99105655/04 A RU 99105655/04A RU 99105655 A RU99105655 A RU 99105655A RU 2138502 C1 RU2138502 C1 RU 2138502C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- endo
- ethano
- hydroxy
- dimethylbut
- tert
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 claims abstract description 28
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N markiertes Thebain Natural products COC1=CC=C2C(N(CC3)C)CC4=CC=C(OC)C5=C4C23C1O5 FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 10
- FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N thebaine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C)C2=CC=C3OC)C4=CC=C(OC)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229930003945 thebaine Natural products 0.000 claims abstract description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 5
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003245 coal Substances 0.000 claims description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002360 explosive Substances 0.000 abstract description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 3
- RVJQWONQPCTLDL-SSTWWWIQSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-7,9-dimethoxy-3-methyl-2,4,4a,5,6,7,7a,13-octahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C)[C@@H]2CC[C@@H]3OC)C4=CC=C(OC)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 RVJQWONQPCTLDL-SSTWWWIQSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 abstract 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl chloride Chemical compound CC(C)(C)Cl NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- OWXJKYNZGFSVRC-UHFFFAOYSA-N 1-chloroprop-1-ene Chemical compound CC=CCl OWXJKYNZGFSVRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- ZKLXUUYLEHCAMF-UUWFMWQGSA-N Oripavine Chemical class C([C@@H](N(CC1)C)C2=CC=C3OC)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 ZKLXUUYLEHCAMF-UUWFMWQGSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000703 anti-shock Effects 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения из тебаина известного производного орипавина общей формулы
обладающего фармакологической активностью и используемого в медицине в качестве сильного обезболивающего средства с пониженным потенциалом привыкания и противошокового средства.The invention relates to an improved method for producing from thebaine a known derivative of oripavine of the general formula
possessing pharmacological activity and used in medicine as a strong analgesic with a low addiction potential and anti-shock agent.
Известен способ получения 17-циклопропилметил-6,14-эндо-этано-7-(2-гидрокси-3,3- диметилбут-2-ил)тетрагидро-17-норорипавина из тебаина, заключающийся в том, что тебаин подвергают взаимодействию с акролеином с получением 6,14-эндо-этено-7-формилтетрагидротебаина, который затем обрабатывают метилмагнийиодидом, и полученный 6,14- эндо-этено-7-(1-гидрокси-1 -этил)тетрагидротебаин окисляют перманганатом калия, после чего в полученном 6,14-эндо-этено-7- ацетилтетрагидротебаине гидрируют двойную связь с получением 6,14-эндо-этано-7- ацетилтетрагидротебаина, который затем обрабатывают трет- бутилмагнийхлоридом, и полученный 6,14-эндо-этано-7-(2- гидрокси- 3,3-диметилбут-2-ил)тетрагидротебаин обрабатывают бромцианом с получением N-цианопроизводного, которое далее подвергают гидролизу с одновременным 3-О-деметилированием с помощью гидроокиси калия при 210oC в диэтиленгликоле, и деметилированное производное обрабатывают циклопропилметилбромидом
(авт. свид. СССР N 1362734, C 07 D 489/02, опубл. 30.12.87 г.).A known method of producing 17-cyclopropylmethyl-6,14-endo-ethano-7- (2-hydroxy-3,3-dimethylbut-2-yl) tetrahydro-17-nororipavine from thebaine, which consists in the fact that thebaine is reacted with acrolein to obtain 6,14-endo-etheno-7-formyltetrahydrotebain, which is then treated with methylmagnesium iodide, and the resulting 6,14-endo-etheno-7- (1-hydroxy-1-ethyl) tetrahydroteaine is oxidized with potassium permanganate, after which 6 , 14-endo-etheno-7-acetyl-tetrahydrotebaine hydrogenates a double bond to give 6,14-endo-ethano-7-acetyl-tetrahydrotebain, which the second is then treated with tert-butyl magnesium chloride, and the resulting 6,14-endo-ethano-7- (2-hydroxy-3,3-dimethylbut-2-yl) tetrahydrotebain is treated with cyanogen bromide to give an N-cyano derivative, which is then hydrolyzed simultaneously 3 -O-demethylation with potassium hydroxide at 210 ° C. in diethylene glycol, and the demethylated derivative is treated with cyclopropyl methyl bromide
(ed. certificate of the USSR N 1362734, C 07 D 489/02, publ. 30.12.87).
Недостатком указанного способа являются продолжительность процесса получения продукта, который осуществляют в 8 стадий с выделением продуктов на каждой стадии, и невысокий выход целевого продукта, составляющий не более 4,9% в расчете на исходный тебаин. The disadvantage of this method is the length of the process of obtaining the product, which is carried out in 8 stages with the selection of products at each stage, and a low yield of the target product, amounting to not more than 4.9% based on the initial tebain.
Известен способ получения 17- циклопропилметил-6,14-эндо-этано-7-(2-гидрокси-3,3-диметилбут-2- ил)тетрагидро-17-норорипавина, взятый в качестве прототипа, согласно которому тебаин подвергают взаимодействию с метилвинилкетоном по Дильсу-Альдеру, в полученном 6,14-эндо- этено -7α- ацетилтетрагидротебаине гидрируют двойную связь на 10% плладиевом катализаторе на угле при 60oC и давлении 45 атм в уксусной кислоте в течение 15 час с получением 6,14-эндо-этано- 7α- ацетилтетрагидротебаина, который затем алкилируют по Гриньяру с помощью трет-бутилмагнийхлорида, полученный при этом 6,14-эндо- этано-7-(2-гидрокси-3,3-диметилбут-2-ил)тетрагидротебаин N- деметилируют по Брауну с помощью бромциана в дихлорметане с получением 17-циано-6,14-эндо- этано-7-(2-гидрокси-3,3-диметилбут-2-ил)тетрагидро-17- нортебаина, который затем подвергают гидролизу по цианогруппе действием гидроокиси калия при 170oC в диэтиленгликоле, и полученный 6,14-эндо-этано-7-(2-гидрокси-3,3-диметилбут-2- ил)тетрагидро-17-нортебаин обрабатывают циклопропилкарбонилхлоридом в дихлорметане в течение 48 час в присутствии триэтиламина и восстанавливают полученный амид алюмогидридом лития. Образованный в результате 17-циклопропилметил-6,14-эндо- этано-7-(2-гидрокси-3,3-диметилбут-2ил)тетрагидро-17-нортебаин 7 подвергают 6-O-деметилированию с помощью гидроокиси калия при 210- 220oC с получением целевого продукта
(патент Англии N 1136214, С 2 С, опубл. 10.06.1966 г.).A known method for producing 17-cyclopropylmethyl-6,14-endo-ethano-7- (2-hydroxy-3,3-dimethylbut-2-yl) tetrahydro-17-nororipavine, taken as a prototype, according to which thebaine is reacted with methyl vinyl ketone according to Diels-Alder, in the obtained 6,14-endo-etheno-7α-acetyl tetrahydrothebaine, a double bond is hydrogenated with 10% pladium catalyst on carbon at 60 ° C and a pressure of 45 atm in acetic acid for 15 hours to obtain 6,14-endo -ethano-7α-acetyltetrahydrothebaine, which is then alkylated according to Grignard with tert-butyl magnesium chloride, the resulting 6,14-endo-ethano-7- (2-hydroxy-3,3-dimethylbut-2-yl) tetrahydroteaine N- is demethylated according to Brown with bromine cyan in dichloromethane to give 17-cyano-6,14-endo - ethano-7- (2-hydroxy-3,3-dimethylbut-2-yl) tetrahydro-17-norebaine, which is then hydrolyzed on the cyano group by the action of potassium hydroxide at 170 ° C in diethylene glycol, and the resulting 6.14-endo ethano-7- (2-hydroxy-3,3-dimethylbut-2-yl) tetrahydro-17-norebaine is treated with cyclopropylcarbonyl chloride in dichloromethane for 48 hours in the presence of triethylamine and reduced to amide with lithium aluminum hydride. The resulting 17-cyclopropylmethyl-6,14-endo-ethano-7- (2-hydroxy-3,3-dimethylbut-2yl) tetrahydro-17-norebaine 7 is subjected to 6-O-demethylation with potassium hydroxide at 210-220 o C to obtain the target product
(England patent N 1136214, C 2 C, publ. 06/10/1966).
Недостатком указанного способа являются многостадийность процесса, который осуществляют в 7 стадий, необходимость использования взрывоопасных и высокотоксичных реагентов на стадии N-деметилирования и гидрирования и невысокий выход продукта, составляющий не более 5,8% в расчете на исходный тебаин. The disadvantage of this method is the multi-stage process, which is carried out in 7 stages, the need to use explosive and highly toxic reagents at the stage of N-demethylation and hydrogenation, and a low product yield of not more than 5.8% based on the initial tebain.
Изобретение решает задачу упрощения процесса получения 17- циклопропилметил-6,14-эндо-этано-7-(2-гидрокси-3,3-диметилбут-2- ил)тетрагидро-17-норорипавина за счет сокращения числа стадий, повышения его безопасности за счет использования менее взрывоопасных и токсичных реагентов и повышения выхода целевого продукта. The invention solves the problem of simplifying the process of obtaining 17-cyclopropylmethyl-6,14-endo-ethano-7- (2-hydroxy-3,3-dimethylbut-2-yl) tetrahydro-17-nororipavine by reducing the number of stages, increasing its safety in by using less explosive and toxic reagents and increasing the yield of the target product.
Поставленная задача решается тем, что 17- циклопропилметил-6,14-эндо-этано-7-(2-гидрокси-3,3-диметилбут-2- ил)тетрагидро-17-норорипавин получают из тебаина путем взаимодействия последнего с метилвинилкетоном по Дильсу-Альдеру, гидрирования двойной связи полученного 6,14-эндо-этено -7α- ацетилтетрагидротебаина на палладиевом катализаторе на угле с последующим алкилированием полученного 6,14-эндо-этано -7α- ацетилтетрагидротебаина по Гриньяру с помощью трет- бутилмагнийхлорида и N-деметилированием по Брауну полученного 6,14-эндо-этано-7-(2-гидрокси-3,3-диметилбут-2- ил)тетрагидротебаина с образованием N-цианпроизводного 6,14- эндо-этано-7-(2-гидрокси-3,3-диметилбут-2-ил)тетрагидротебаина, при этом гидрирование 6,14-эндо-этено -7α- ацетилтетрагидротебаина производят в реакторе колонного типа с неподвижным слоем палладиевого катализатора на угле при 3-3,5 МПа, алкилирование 6,14-эндо- этано -7α- ацетилтетрагидротебаина проводят в присутствии эквимолярного количества трет-бутилового спирта или безводного хлорида магния, N-деметилирование 6,14-эндо-этано-7-(2-гидрокси- 3,3-диметилбут-2-ил)тетрагидротебаина ведут экстрактом бромциана в инертном растворителе, непосредственно полученном из цианида натрия и брома, а образовавшееся N-цианопроизводное подвергают гидролизу действием гидроокиси калия, полученную реакционную массу вводят во взаимодействие с циклопропилкарбонилхлоридом в присутствии безводного карбоната калия и без выделения продукта восстанавливают алюмогидридом лития в тетрагидрофуране (см. схему, приведенную в конце описания). The problem is solved in that 17-cyclopropylmethyl-6,14-endo-ethano-7- (2-hydroxy-3,3-dimethylbut-2-yl) tetrahydro-17-nororipavine is obtained from thebaine by reacting the latter with methyl vinyl chloride according to Diels -Alder, hydrogenation of the double bond of the obtained 6,14-endo-etheno-7α-acetyl tetrahydrotebain on a palladium-carbon catalyst, followed by alkylation of the obtained 6,14-endo-ethano-7α-acetyl tetrahydrotebain according to Grignard with tert-butyl magnesium chloride and N-demon Brown obtained 6,14-endo-ethano-7- (2-hydroxy-3,3-di methylbut-2-yl) tetrahydrotebaine to form the N-cyano derivative 6,14-endo-ethano-7- (2-hydroxy-3,3-dimethylbut-2-yl) tetrahydrotebain, while the hydrogenation of 6,14-endo-etheno - 7α-acetyltetrahydrothebaine is produced in a column reactor with a fixed bed of palladium catalyst on coal at 3-3.5 MPa, alkylation of 6,14-endo-ethano-7α-acetyltetrahydrotebaine is carried out in the presence of an equimolar amount of tert-butyl alcohol or anhydrous magnesium chloride, N -methylation of 6,14-endo-ethano-7- (2-hydroxy-3,3-dimethylbut-2-yl) tetrahydrotebain Veda ut with an extract of bromine cyanide in an inert solvent directly obtained from sodium cyanide and bromine, and the resulting N-cyano derivative is subjected to hydrolysis by potassium hydroxide, the resulting reaction mass is reacted with cyclopropyl carbonyl chloride in the presence of anhydrous potassium carbonate and, without isolating the product, it is reduced with lithium aluminum hydride in tetrahydrofluoride cm . diagram at the end of the description).
Проведение стадии гидрирования в реакторе колонного типа на 4-5% палладиевом катализаторе на угле повышает производительность и безопасность процесса, а также снижает затраты за счет экономии палладия. Carrying out the hydrogenation stage in a column type reactor with a 4-5% palladium-carbon catalyst increases the productivity and safety of the process, and also reduces costs due to the savings in palladium.
Алкилирование 6,14-эндо-этано -7α- ацетилтетрагидротебаина в предлагаемых условиях приводит к повышению выхода с 25% до 30-35%. Alkylation of 6,14-endo-ethano-7α-acetyltetrahydrotebain under the proposed conditions leads to an increase in yield from 25% to 30-35%.
Осуществление цианирования 6,14-эндо-этано-7-(2-гидрокси- 3,3-диметилбут-2-ил)тетрагидротебаина экстрактом бромциана в инертном растворителе вместо чистого бромциана значительно снижает взрывоопасность и токсичность процесса. Cyanation of 6,14-endo-ethano-7- (2-hydroxy-3,3-dimethylbut-2-yl) tetrahydrotebain with an extract of bromine in an inert solvent instead of pure bromine significantly reduces the explosiveness and toxicity of the process.
Упрощение процесса получения конечного продукта достигается за счет усовершенствованной стадии преобразования 17-циано-6,14-эндо- этано-7-(2-окси-3,3-диметилбут-2-ил)тетрагидро-17-нортебаина в целевой продукт, которую осуществляют без выделения промежуточных продуктов. The simplification of the process of obtaining the final product is achieved due to the improved stage of conversion of 17-cyano-6,14-endo-ethano-7- (2-hydroxy-3,3-dimethylbut-2-yl) tetrahydro-17-norebaine to the target product, which carried out without isolation of intermediate products.
Общий выход целевого продукта, исходя из тебаина, составляет по предлагаемому способу не менее 20,4%. The total yield of the target product, based on thebaine, according to the proposed method is at least 20.4%.
Пример 1. 6,14-эндо-Этено -7α- ацетилтетрагидротебаин (II). Смесь, состоящую из 100,00 г тебаина (I) и 300 мл метилвинилкетона, кипятят с обратным холодильником на масляной бане (температура бани 100oC) в течение 1 часа. Избыток метилвинилкетона отгоняют. Вязкий остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 115,71 г (94,9%) продукта II с т.пл. 122oC. Лит. данные: т. пл. 120oC.Example 1. 6,14-endo-etheno-7α-acetyltetrahydrothebain (II). A mixture consisting of 100.00 g of thebaine (I) and 300 ml of methyl vinyl ketone is refluxed in an oil bath (bath temperature 100 ° C.) for 1 hour. Excess methyl vinyl ketone is distilled off. The viscous residue is recrystallized from methanol. 115.71 g (94.9%) of product II are obtained with a melting point of 122 o C. Lit. data: so pl. 120 o C.
Пример 2. (6,14-эндо-Этано -7α- ацетилтетрагидротебаин (III). Example 2. (6,14-endo-Ethano-7α-acetyl tetrahydrotebain (III).
Гидрирование 6,14-эндo-этeнo -7α- aцeтилтeтpaгидpoтeбaинa (II) проводят в реакторе колонного типа (2000 х 40 мм) с неподвижным слоем катализатора марки ИК53-1 (4-5% Pd на угле) при 60-65oC. В реакторе создают давление водорода 3 - 3,5 МПа (30-35 кгс/см2) и при помощи плунжерного насоса подают в него 20% раствор II в уксусной кислоте со скоростью 0,09-0,11 л/час. Конверсия при этих условиях составляет более 98%. Через каждые 2 часа проводят анализ катализата. При снижении конверсии до 97% проводят замену катализатора. Катализат в количестве 20 л упаривают в вакууме, остаток растворяют в 3,0 л воды и добавляют 25%-ный раствор аммиака до pH 9-10. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 2-2,5 л воды, высушивают при 40-50oC в течение 24 часов, перекристаллизовывают из этанола. Получают продукт III с т. пл. 135-136oC. Лит. данные: т. пл. 134oC.Hydrogenation of 6,14-endo-etheno-7α-acetyltetrahydro-tebaine (II) is carried out in a column type reactor (2000 x 40 mm) with a fixed bed of catalyst type IK53-1 (4-5% Pd on coal) at 60-65 o C. A hydrogen pressure of 3 - 3.5 MPa (30-35 kgf / cm 2 ) is created in the reactor and, using a plunger pump, a 20% solution of II in acetic acid is fed into it at a rate of 0.09-0.11 l / h. The conversion under these conditions is more than 98%. Every 2 hours, a catalysis analysis is performed. When the conversion is reduced to 97%, the catalyst is replaced. The catalyst in an amount of 20 l was evaporated in vacuo, the residue was dissolved in 3.0 l of water and a 25% ammonia solution was added to pH 9-10. The precipitate formed is filtered off, washed with 2-2.5 L of water, dried at 40-50 o C for 24 hours, recrystallized from ethanol. Get product III with so pl. 135-136 o C. Lit. data: so pl. 134 o C.
Пример 3. 6,14-эндо-Этано-7-(2-гидрокси-3,3-диметилбут-2- ил)тетрагидротебаин (IV). Example 3. 6,14-endo-Ethano-7- (2-hydroxy-3,3-dimethylbut-2-yl) tetrahydroteaine (IV).
К раствору трет-бутилмагнийхлорида, полученному из 1,07 г магния и 4,11 г трет-бутилхлорида в смеси диэтиловый эфир/бензол, добавляют 0,82 г трет-бутилового спирта. После перемешивания в течение 40 мин к смеси добавляют раствор 4,23 г 6,14-эндо-этано -7α- ацетилтетрагидротебаина (III) в бензоле. Смесь кипятят при перемешивании в течение 3 ч, после чего охлаждают и обрабатывают 40 мл насыщенного водного раствора хлористого аммония. Органический слой отделяют, водный слой экстрагируют эфиром (3х70 мл). Органические растворы объединяют, высушивают безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 1,71 г (35%) IV с т. пл. 188oC. Лит. данные: т. пл. 188oC.To a solution of tert-butyl magnesium chloride obtained from 1.07 g of magnesium and 4.11 g of tert-butyl chloride in a diethyl ether / benzene mixture was added 0.82 g of tert-butyl alcohol. After stirring for 40 minutes, a solution of 4.23 g of 6,14-endo-ethano-7α-acetyl tetrahydrothebaine (III) in benzene is added to the mixture. The mixture is boiled with stirring for 3 hours, after which it is cooled and treated with 40 ml of a saturated aqueous solution of ammonium chloride. The organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with ether (3x70 ml). The organic solutions are combined, dried with anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off, the residue is recrystallized from methanol. Obtain 1.71 g (35%) of IV with so pl. 188 o C. Lit. data: so pl. 188 o C.
Пример 4. 6,14-эндо-Этано-7-(2-окси-3,3-диметилбут-2-ил)тетрагидротебаин (IV). Example 4. 6.14-endo-Ethano-7- (2-hydroxy-3,3-dimethylbut-2-yl) tetrahydroteaine (IV).
К раствору трет-бутилмагнийхлорида, полученному из 1,07 г магния и 4,11 г трет-бутилхлорида в смеси диэтиловый эфир/бензол, добавляют 1,26 г MgCl2. После перемешивания в течение 40 мин к смеси добавляют раствор 5,00 г 6,14-эндо-этано- 7α- ацетилтетрагидротебаина (III) в бензоле. Смесь кипятят при перемешивании в течение 3 ч и после процедуры выделения, описанной в примере 3, получают 1,67 г (29%) IV.To a solution of tert-butyl magnesium chloride obtained from 1.07 g of magnesium and 4.11 g of tert-butyl chloride in a diethyl ether / benzene mixture was added 1.26 g of MgCl 2 . After stirring for 40 minutes, a solution of 5.00 g of 6.14-endo-ethano-7α-acetyltetrahydrothebaine (III) in benzene is added to the mixture. The mixture is boiled under stirring for 3 hours and after the isolation procedure described in Example 3, 1.67 g (29%) of IV are obtained.
Пример 5. 17-Циано-6,14-эндо-этано-7-(2-гидрокси-3,3-диметилбут- 2-ил)тетрагидро-17-нортебаин (V). Example 5. 17-Cyano-6,14-endo-ethano-7- (2-hydroxy-3,3-dimethylbut-2-yl) tetrahydro-17-norebaine (V).
К смеси 102,0 г брома и 40 мл воды, охлажденной до 10-15oC, прибавляют по каплям раствор 31,2 г цианистого натрия в 480 мл воды до полного обесцвечивания брома. К смеси добавляют 300 мл хлороформа. Хлороформный слой отделяют, высушивают безводным сульфатом натрия и растворяют в нем 200,0 г 6,14-эндо-этано-7-(2-гидрокси-3,3-диметилбут-2- ил)тетрагидротебаина (IV). Через 40 ч смесь промывают раствором 24 мл HCl (конц.) в 300 мл воды, водой (5х200 мл) и высушивают безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют. После перекристаллизации из этанола получают 191,7 г (93,5%) V с т.пл. 207-208oC. Лит. данные: т. пл. 206-207oC.To a mixture of 102.0 g of bromine and 40 ml of water, cooled to 10-15 ° C., a solution of 31.2 g of sodium cyanide in 480 ml of water is added dropwise until the bromine is completely discolored. 300 ml of chloroform are added to the mixture. The chloroform layer was separated, dried with anhydrous sodium sulfate and 200.0 g of 6.14-endo-ethano-7- (2-hydroxy-3,3-dimethylbut-2-yl) tetrahydroteaine (IV) was dissolved in it. After 40 hours, the mixture was washed with a solution of 24 ml of HCl (conc.) In 300 ml of water, water (5x200 ml) and dried with anhydrous sodium sulfate. Chloroform is distilled off. After recrystallization from ethanol, 191.7 g (93.5%) of V are obtained with a melting point of 207-208 o C. Lit. data: so pl. 206-207 o C.
Пример 6. 17-Циклопропилметил-6,14-эндо-этано-7-(2-гидрокси-3,3- диметилбут-2-ил)тетрагидро-17-норорипавин (VIII). Example 6. 17-Cyclopropylmethyl-6,14-endo-ethano-7- (2-hydroxy-3,3-dimethylbut-2-yl) tetrahydro-17-nororipavine (VIII).
Смесь 250 мл диэтиленгликоля и 70,0 г КОН нагревают на масляной бане до 140oC, перемешивают при этой температуре до полного растворения КОН, добавляют 45,0 г 17-циано-6,14-эндо-этано-7-(2-гидрокси-3,3- диметилбут-2-ил)тетрагидро-17-нортебаина (V) и кипятят в течение 50 ч. Реакционную смесь охлаждают, обрабатывают 900 мл насыщенного водного раствора NH4Cl и 100 мл хлороформа. Органический слой отделяют, водный экстрагируют хлороформом (3х150 мл). Органические растворы объединяют, высушивают над K2CO3, фильтруют и упаривают до объема 400 мл. К этому раствору добавляют 50,0 г прокаленного K2CO3 и 17,25 г циклопропилкарбонилхлорида и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь обрабатывают 10%-ной HCl до полного растворения K2CO3. Органический слой отделяют и упаривают досуха. Остаток растворяют в 200 мл ТГФ и добавляют по каплям при перемешивании к 12,0 г LiAlH4 в 400 мл ТГФ. После добавления всего раствора реакционную смесь кипятят еще в течение 1,5 ч, охлаждают и при охлаждении холодной водой обрабатывают добавлением по каплям 300 мл насыщенного водного раствора NH4Cl и экстрагируют эфиром (2х250 мл, затем 2х150 мл). Экстракты объединяют, высушивают над безводным Na2SO4, фильтруют и упаривают досуха. После перекристаллизации остатка из смеси бензол/гексан получают 32,4 г (70%) VIII с т.пл. 209oC. Лит. данные: т. пл. 209oC.A mixture of 250 ml of diethylene glycol and 70.0 g of KOH is heated in an oil bath to 140 ° C, stirred at this temperature until KOH is completely dissolved, 45.0 g of 17-cyano-6.14-endo-ethano-7- (2- hydroxy-3,3-dimethylbut-2-yl) tetrahydro-17-norebaine (V) and boiled for 50 hours. The reaction mixture was cooled, treated with 900 ml of a saturated aqueous solution of NH 4 Cl and 100 ml of chloroform. The organic layer was separated, the aqueous was extracted with chloroform (3x150 ml). The organic solutions are combined, dried over K 2 CO 3 , filtered and evaporated to a volume of 400 ml. To this solution was added 50.0 g of calcined K 2 CO 3 and 17.25 g of cyclopropylcarbonyl chloride and stirred for 30 minutes. The reaction mixture is treated with 10% HCl until complete dissolution of K 2 CO 3 . The organic layer was separated and evaporated to dryness. The residue was dissolved in 200 ml of THF and added dropwise with stirring to 12.0 g of LiAlH 4 in 400 ml of THF. After adding the whole solution, the reaction mixture is boiled for another 1.5 hours, cooled and treated with cold water, added dropwise 300 ml of a saturated aqueous solution of NH 4 Cl and extracted with ether (2x250 ml, then 2x150 ml). The extracts are combined, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and evaporated to dryness. After recrystallization of the residue from a benzene / hexane mixture, 32.4 g (70%) of VIII are obtained with a mp of 209 o C. Lit. data: so pl. 209 o C.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU99105655/04A RU2138502C1 (en) | 1999-03-29 | 1999-03-29 | Method of preparing 17-cyclopropylmethyl-6-4-endo-ethano-7-(2-hydroxy- 3,3-dimethylbut-2-yl)tetrahydro-17-nororipavine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU99105655/04A RU2138502C1 (en) | 1999-03-29 | 1999-03-29 | Method of preparing 17-cyclopropylmethyl-6-4-endo-ethano-7-(2-hydroxy- 3,3-dimethylbut-2-yl)tetrahydro-17-nororipavine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2138502C1 true RU2138502C1 (en) | 1999-09-27 |
Family
ID=20217399
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99105655/04A RU2138502C1 (en) | 1999-03-29 | 1999-03-29 | Method of preparing 17-cyclopropylmethyl-6-4-endo-ethano-7-(2-hydroxy- 3,3-dimethylbut-2-yl)tetrahydro-17-nororipavine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2138502C1 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1136214A (en) * | 1965-06-15 | 1968-12-11 | Reckitt & Sons Ltd | Thebaine and oripavine derivatives |
| EP0098583A2 (en) * | 1982-07-06 | 1984-01-18 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic, antagonist, and/or anorectic 14-fluoromorphinans |
| EP0295783A2 (en) * | 1987-05-15 | 1988-12-21 | Reckitt And Colman Products Limited | A derivative of codeine |
| DE19722470A1 (en) * | 1996-05-28 | 1997-12-18 | Dong Kook Pharmaceutical Co | Analgesic buprenorphine analogues |
-
1999
- 1999-03-29 RU RU99105655/04A patent/RU2138502C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1136214A (en) * | 1965-06-15 | 1968-12-11 | Reckitt & Sons Ltd | Thebaine and oripavine derivatives |
| EP0098583A2 (en) * | 1982-07-06 | 1984-01-18 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic, antagonist, and/or anorectic 14-fluoromorphinans |
| EP0295783A2 (en) * | 1987-05-15 | 1988-12-21 | Reckitt And Colman Products Limited | A derivative of codeine |
| DE19722470A1 (en) * | 1996-05-28 | 1997-12-18 | Dong Kook Pharmaceutical Co | Analgesic buprenorphine analogues |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8217175B2 (en) | Preparation of oxymorphone from oripavine | |
| US8119803B2 (en) | Preparation of opiate analgesics by reductive alkylation | |
| US20230257392A1 (en) | Intermediate for synthesizing camptothecin derivative, preparation method therefor, and use thereof | |
| EP1836157B1 (en) | Process for the preparation of 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride | |
| JP2017137317A (en) | Transition metal-catalyzed processes for preparation of n-allyl compounds and use thereof | |
| NO177531B (en) | Process for the preparation of 1- (aminomethyl) cyclohexanacetic acid, as well as an intermediate for use in this process | |
| CN101550100A (en) | Method for preparing Levetiracetam | |
| RU2138502C1 (en) | Method of preparing 17-cyclopropylmethyl-6-4-endo-ethano-7-(2-hydroxy- 3,3-dimethylbut-2-yl)tetrahydro-17-nororipavine | |
| EP0084377B1 (en) | Process for preparing biotin | |
| EP2649044B1 (en) | Method for synthesising substituted aminocyclohexanone derivatives | |
| US20050148792A1 (en) | Process for the preparation of gabapentin | |
| Aasen et al. | Saturated pyrrolizidinediols. II. Total synthesis and stereochemistry of macronecine | |
| CN113788777B (en) | Method for preparing 1-substituted-3-carbonyl pyrrole | |
| EP3374364B1 (en) | Use of boron formates for reducing unsaturated organic functions | |
| CN110028469B (en) | Preparation method and application of key intermediate of non-opioid analgesic | |
| KR101874021B1 (en) | An efficient process of preparation of 1-methyl-2-(2-hydroxyethyl)pyrrolidine | |
| SU1362734A1 (en) | Method of obtaining n-cyclopropylmethyl-6,14-endoethano-7-(2-oxy-2-methyl-2-tertabutyl)tetrahydronororipavine | |
| Lysenko et al. | Stereoelective Conversion of Ethyl Pipecolinate into (±)-α-and (±)-β-Conhydrins | |
| DE2630587A1 (en) | MORPHOLINE DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS | |
| US20050059825A1 (en) | Novel process for the preparation of flecainide, its pharmaceutically acceptable salts and important intermediates thereof | |
| US3741975A (en) | Process for the production of n-ethyl-n-(gamma-picolyl) tropamide andintermediate therefor | |
| KR101073978B1 (en) | Manufacturing Process of Optically Active [6-2-(Aminoethyl)-(4R,6R)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl]acetic acid Derivative as Intermediate of Atorvastatin | |
| CN115521238B (en) | Preparation method of N-methyl-2- (2-chloroethyl) pyrrolidine | |
| CN101155820A (en) | Preparation method of 6,7,8-trihydroxy-1-hydroxymethyl-3-oxo-2-oxa-4-azabicyclo[3.3.1]nonane | |
| CN114426516B (en) | Preparation method of 2-amino-3-bromopyridine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NF4A | Reinstatement of patent | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090330 |