RU2136691C1 - Серусодержащие фосфоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents

Abstract

Серусодержащие фосфоновые кислоты формулы I, где R - группа -РО₃Н₂ или Р(O) (OH)R⁴, R⁴ - алкил, R¹ - водород, С_1-8алкил, возможно замещенный фенилом, фенил или два соседних атома углерода вместе с R¹ образуют циклопентан или циклогексан, R² - C_1-8алкил или фенил, R² - Н или ОН, n - целое число от 1 до 6, или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры могут быть использованы для лечения и предотвращения расстройств аномального кальциевого и фосфатного обмена. 3 c. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к новым серусодержащим фосфонатным соединениям, включающим бифосфаты, фосфоноалкилфосфинаты, фосфонокарбоксилаты и фосфоносульфонаты. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим эти новые соединения, и к способу лечения или предотвращения определенных костных заболеваний обменного характера, вызываемых аномальным кальциевым и фосфатным метаболизмом, с помощью соединения или фармацевтической композиции данного изобретения. Кроме того, это изобретение относится к способу лечения или к предотвращению артрита, особенно ревматоидного артрита и остеоартрита на основе использования различных соединений, раскрываемых изобретением. В частности, это изобретение относится к способу лечения или предотвращения остеопороза и артрита, особенно ревматоидного артрита и остеоартрита путем использования соединения или фармацевтической композиции данного изобретения.

Ряд патологических состояний, причиняющих страдание теплокровным животным, включает кальциевый и фосфатный обмен. Такие состояния могут быть разделены на две основные категории.

1. Состояния, которые характеризуются аномальной мобилизацией кальция и фосфата, приводящей к общим или специфичным костным нарушениям, таким как остеопороз и болезнь Педжета; или чрезмерно высокие уровни кальция и фосфата в жидкостях тела, такие как гиперкальцемия злокачественного состояния. Такие состояния упоминаются здесь как патологические сильные тканевые деминерализации.

2. Состояния, которые вызываются или являются результатом аномального отложения кальция и фосфата в организме, такие как ревматоидный артрит и остеоартрит. Эти состояния упоминаются здесь как патологические кальцинозы.

Первая категория включает наиболее общее обменное костное заболевание - остеопороз; остеопороз представляет собой состояние, при котором потеря твердой костной ткани несоразмерна развитию новой твердой ткани. Остеопороз в общем может быть определен как снижение количества кости или атрофия скелетной ткани. Мозговое и костное пространство увеличивается, связи волокон уменьшаются и компактная кость становится хрупкой. Остеопороз может быть разделен на подклассы, такие как постклимактерический остеопороз, старческий, вызванный лекарственным препаратом (например, адренокортикальный, имеющий место при стероидном лечении) индуцированный заболеванием (артритный и опухолевый) и др.; однако, проявления, в основном, являются аналогичными. Наиболее распространенными являются два типа остеопороза: первичный и вторичный. "Вторичный остеопороз" является результатом индивидуального идентифицируемого развития заболевания или результатом действия какого-либо агента. Однако, приблизительно 90% всех случаев остеопороза представляют собой "первичный остеопороз". Такой первичный остеопороз включает постклимактерический остеопороз, "неупотребительный" остеопороз, связанный с возрастом остеопороз (затрагивающий в основном индивидуумов в возрасте от 70 до 80 лет) и идиопатический остеопороз, развивающийся у мужчин и женщин среднего и более молодого возраста.

Для некоторых страдающих остеопорозом индивидуумов потери костной ткани являются достаточно большими так, что вызывают механические повреждение структуры кости. Часто происходят переломы кости, например, в бедре и позвоночнике, у женщин, страдающих постклимактерическим остеопорозом. Результатом может быть также кифоз (аномальное увеличение кривизны грудной части позвоночника).

Понятно, что механизм потери кости при остеопорозе состоит в нарушении баланса в процессе "костной реконструкции". Костная реконструкция происходит на протяжении всей жизни, вызывая восстановление скелета и поддержание крепости кости. Эта реконструкция включает эрозию и заполнение дискретных участков на поверхности костей с помощью организованной группы клеток, называемых "основными мультиклеточными единицами" или "ОМЕ". ОМЕ состоят первоначально из "остеокластов", "остеобластов" и их клеточных предшественников. В процессе цикла реконструкции кость рассасывается "активированной" ОМЕ, с помощью остеопласта, образуя соответствующую полость. Затем эта полость заполняется костью с помощью остеобласта.

Обычно, у взрослого человека цикл реконструкции приводит к небольшим потерям кости из-за неполного заполнения полости рассасывания. Таким образом, даже у здорового взрослого человека происходят возрастные костные потери. Однако, при остеопорозе число активированных ОМЕ увеличиваются. Такое повышение активирования ускоряет обновление костных тканей, что приводит к аномально высокой костной потере.

Хотя этнология остеопороза не полностью ясна, можно полагать, что существует много факторов риска, связанных с остеопорозом. Они включают низкий вес тела, низкое потребление кальция, гиподинамию и дефицит эстрогена.

Современное лечение остеопороза широко использует назначение кальция и эстрогена.

Вторая категория, включающая состояния, проявляющиеся в аномальном отложении кальция и фосфата, включает прогрессирующее миозитное окостенение, общий кальциноз и такие заболевания, как артрит (включая, например, ревматоидный артрит и остеоартрит), неврит, бурсит, тендинит и другие состояния, которые предрасполагают затронутую ткань и отложению кальция.

Помимо остеопороза, костная потеря может быть результатом ревматоидного артрита и остеоартрита. Ревматоидный артрит представляет собой хроническое, общее и суставное воспалительное заболевание, характеризуемое ослаблением капсул и связок, за которым следует разрушение хряща, связок, сухожилия и кости и снижение вязкости и другие изменения в синовиальной жидкости. К симптомам ревматоидного артрита относятся общая слабость, утомляемость, локализованная боль, тугоподвижность и слабость и припухание и деформация связок. Ревматоидный артрит наиболее распространен у женщин в возрасте от сорока до шестидесяти лет.

Патогенез ревматоидного артрита, приводящего к разрушению суставов, характеризуется двумя стадиями: 1) экскудативная фаза, включающая микроциркуляцию и наличие синовиальных клеток, что способствует попаданию плазменных протеинов и клеточных элементов в суставы и 2) хроническая воспалительная фаза, происходящая в субсиновиальном слое и субхрящевой части кости, характеризующаяся паннусным (грануляция ткани) образованием в суставном пространстве, костной эрозией и разрушением хряща. Паннус может приводить к сращиванию и рубцеванию ткани, что вызывает деформацию сустава, характеризуют для ревматоидного артрита.

Этиология ревматоидного артрита остается неясной. Инфекционные агенты, такие как бактерии и вирусы, предполагаются в качестве причины. Современная гипотеза состоит в том, что агентом, являющимся причиной ревматоидного артрита, служит вирус Epsteix-Barr (ЕБВ).

Современное лечение ревматоидного артрита состоит преимущественно в облегчении симптомов введением нестероидных противовоспалительных лекарственных средств. Нестероидное противовоспалительное лечение является в основном эффективным на ранних стадиях ревматоидного артрита; маловероятным является ослабление воспаления суставов, если заболевание длится более одного года. С ограниченным успехом были опробованы золото, метотрексат, иммунодепрессанты и кортикостероиды.

С другой стороны, остеоартрит является преимущественно невоспалительным заболеванием подвижных суставов, характеризующимся повреждением и износом суставного хряща, а также и образованием новой кости на поверхности сустава. По мере прогрессирования остеоартрита поверхность суставного хряща разрушается и частицы сустава попадают в синовиальную жидкость, что в свою очередь стимулирует фагоцитоз клетки макрофагов. Таким образом, воспалительная реакция со временем индуцируется остеоартритом. Общими клиническими симптомами остеоартрита являются хрящевые и костные разрастания пальцевых суставов онемения при пробуждении и боль при движении.

Общее симптоматическое лечение остеоартрита включает анальгетики, противовоспалительные средства, стероиды и физиотерапевтическое лечение.

Для лечения и профилактики заболеваний, включающих аномальный кальциевый и фосфатный обмен, было предложено множество производных фосфоновой кислоты. Например, многочисленные ссылки, все объединенные здесь в справку, раскрывают композиции, содержащие полифосфонаты, в частности, бисполифосфонаты, такие как этан-1-гидрокси-1,1-дифосфоновая кислота ("ЭГДФ") и их использование для ингибирования аномального отложения и мобилизации кальция и фосфата в тканях животных: Патент США 3 683 080, выданный 8 августа 1972 г., и Патент США 4 230 700, выданный 28 октября 1980 г., оба принадлежащие Francis, и Патент США 4 868 164, выданный 19 сентября 1989 г. Ebetino. Многие другие ссылки описывают гетероциклические замещенные дифосфоновые кислоты, используемые для лечения остеопороза и/или артрита, объединяются здесь ссылкой: Патент США 4 868 164 Ebetino и др., выданный 19 сентября 1989 г; Патент США 5 104 863 Benedict и др., выданный 14 апреля 1992 г; Патент США 4 267 108 Blum и др., выданный 12 мая 1981 г.; Европейская Патентная Заявка Boehringer Mannhein GmbH N 170 228, опубликованная 5 февраля 1986 г.; Европейская Патентная Заявка N 186 405 Benedict и Perkins, опубликованная 2 июля 1986 г.; Патент США 4 754 993 Bosies и др., выданная 15 ноября 1988 г., Патент США 4 939 130 Jaeggi и др., выданный 3 июля 1990 г.; Патент США 4 971 958 Bosies и др. , выданный 20 ноября 1990 г.; DE 40 11 777, Jaeggi, K., опубликованный 18 октября 1990 г.; WO 90/12017 Dann и др., опубликованная 18 октября 1990 г. ; WO 91/10646 Joussefyen, R и др., опубликованная 25 июля 1991 г.; AU-A-26738/88 Jaeggi, опубликованная 15 июня 1989 г., AU-A-45467/89 (предназначенная для Ciba-Geigy), опубликованная 31 мая 1990 г. и Патент США 4 208 401 Bauman, опубликованный 17 июня 1980 г.

Кроме того, Европейский патент 0 298 533 Ebetino, опубликованный 11 января 1989 г., описывает тиол-замещенные среди огромного числа других замещенных в качестве подходящих замещенных метилен фосфоноалкилфосфоновых кислот. Однако, в нем нет указаний на то, что тиол-замещенное соединение повышает антирезорббивную и антиартритную активность в ряду других раскрытых в патенте заместителей.

Помимо этого, некоторые ссылки описывают серусодержащие фосфоновые кислоты, которые, как указывается, являются полезными при лечении воспалительных симптомов, см., например, Патент США 4 746 654 Breliere и др. (предназначенный для Sanofi, опубликованный 24 мая 1988 г., и EPO 100 718 Breliere и др. (предназначенный для Sanofi), опубликованный 15 февраля 1984 г.

Далее, Патент США 4 876 247 Barbiere и др. (предназначенный для Sanofi), опубликованный 24 октября 1989 г., описывает серусодержащие метилендифосфоновые кислотные производные, используемые для лечения расстройств, связанных с воспалительными явлениями, и особенно для лечения артритных состояний. Патент США 5 071 840 Ebetino и др., опубликованный 10 декабря 1991 г., также описывает серусожержащие гетероциклические замещенные дифосфонаты, в которых дифосфонатзамещенный углеродный остаток присоединен к углеродному атому в азотсодержащем шестичленном кольцевом гетероцикле. Описанные там соединение используются при лечении состояний, включающих аномальный кальциевый и фосфатный обмен, в частности, остеопороз и артрит.

Ни одна из этих ссылок не раскрывает использование серусодержащего бифосфонатного соединения, в котором серусодержащая цепочка содержит карбонильный углерод. Кроме того, ни одна из этих ссылок не раскрывает использование тиозамещенного фосфонатного соединения для предотвращения и лечения остеопороза и ревматоидного артрита и остеоартрита. Описанные здесь тиозаместители включают тиол, алкилтиолы, тиоэфиры, алкилтиоэфиры, дитиоэфиры и алкилтиоэфиры, тиокарбаматы, алкилтиокарбаматы, дитиокарбаматы, алкилдитиокарбаматы, тиокарбонаты, алкилтиокарбонаты, дитиокарбонат и дитиокарбонаты.

Кроме того, раскрываемые здесь соединения характеризуются остеозащитной активностью на участие разрушения сустава при артритных состояниях и некоторой дополнительной активностью при лечении артрита помимо обычного снятия симптомов воспаления. Используемый здесь термин "остеозащитная активность" означает активность в модифицировании болезни на кости и окружающей мягкой ткани на участке разрушения сустава.

Неожиданно было установлено, что соединения данного изобретения характеризуются более высокой антирезорбитивной активностью, а также более высокой терапевтической активностью при лечении остеопороза и артрита по сравнению с гетероциклическими бифосфатными соединениями, не имеющими тиозаместителей.

Поэтому целью данного изобретения является создание новых более эффективных соединений, которые были бы сильно действующими ингибиторами костной резорбции, полезными в терапии остеопороза и в качестве противоритных агентов, используемых при лечении остеоартрита и ревматоидного артрита. Далее, целью данного изобретения является создание фармацевтических композиций, используемых для лечения и профилактики аномального кальциевого и фосфатного обмена и для лечения и профилактики артрита, особенно ревматоидного артрита и остеоартрита. Кроме того, целью данного изобретения является создание способа лечения или предотвращения заболеваний, характеризующихся аномальным кальциевым и фосфатным обменом у людей и других млекопитающих, включая остеопороз и артрит, особенно артрит и остеартрит.

Эти и другие цели данного изобретения становятся очевидными из подробного описания представленного изобретения, приводимого ниже.

Данное изобретение относится к новым серусодержащим фосфатным соединениям и новым тиозамещенным соединениям, включая бисфосфонаты, фосфоноалкилфосфонаты, фосфонокарбоксилаты и фосфоносульфонаты и к их фармацевтически приемлемым солям и эфирам. Данное изобретение относится, далее, к фармацевтическим композициям, содержащим безопасное и эффективное количество соединения данного изобретения и фармацевтически приемлемые наполнители. Наконец, данное изобретение относится к способам остеозащитного лечения и к предотвращению патологических состояний, характеризующихся аномальных кальциевым и фосфатным обменом у людей и других млекопитающих, включая лечение или предотвращение остеопороза и артрита, особенно ревматоидного артрита и остеоартрита. Этот способ включает введение человеку или другому млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, безопасного и эффективного количества соединения или композиции данного изобретения. Эти соединения имеют следующую общую формулу:

в которой m и n представляют собой целые числа от 0 до 10, а m + n равны от 0 до 10 и в которой
(a) X является O или S;
(b) Z является ковалентной связью; моноциклическим или полициклическим карбоциклическим кольцевым остатком; или моноциклическим или полициклическим гетероциклическим кольцевым остатком, содержащим один или несколько гетероатомов, таких как O, S или N;
(c) Q является ковалентной связью; O или S;
(d) представляет собой COOH, SO₃H, PO₃H₂ или P(O)(OH)R⁴, где R⁴ является замещенным или незамещенным C₁-C₈ алкилом;
(e) Каждый R¹ является независимо -SR⁶; -R⁸SR⁶; нулем, водородом; незамещенным или замещенным C₁-C₈ алкилом; моноциклическим или полициклическим карбоциклическим кольцевым остатком; незамещенным или замещенным арилом; замещенным или незамещенным тиофеном; замещенным или незамещенным оксатиазолом; замещенными или незамещенными пиранонами; замещенными или незамещенными фуранами; гидрокси; -CO₂R³; -O₂CR³; NR₂ ³; -OR³; -C(O)N(R³)₂; -N(R³)C(O)R³; замещенным или незамещенным бензилом; нитро; или их сочетаниями;
(f) R² независимо -SR⁶, -R⁸SR⁶, -CO₂R³; -O₂CR³; -C(O)N(R³)₂; -N(R)³C(O)R³ и нулем; водородом; незамещенным или замещенным C₁-C₈ алкилом; незамещенным или замещенным арилом; гидрокси; замещенным или незамещенным бензилом; нитро или их сочетаниями;
(g) каждый R³ является независимо водородом; замещенным или незамещенным C₁-C₈ алкилом или R⁸SR⁶;
(h) R⁵ является -SR⁶, R⁸SR⁶, водородом; гидрокси; амино; галогеном; незамещенным или замещенным C₁-C₈ алкилом;
(i) R⁶ независимо является H; -C(O)R⁷ и C(O)NR⁷ ₂; где R⁷ является водородом или незамещенным или замещенным C₁-C₈ алкилом и
(j) R⁸ является замещенным или незамещенным C₁-C₈ алкилом.

В этой общей формуле Z является ковалентной связью, моноциклическим или полициклическим, насыщенным или ненасыщенным, замещенным или незамещенным карбоциклическим кольцевым остатком или моноциклическим или полициклическим насыщенным или ненасыщенным, замещенным или незамещенным гетероциклическим кольцевым остатком. Кроме того, m и n и m + n являются целыми числами от 0 до 10, n предпочтительно равно от 1 до 5 и m+n предпочтительно равно от 1 до 10. Q является ковалентной связью или остатком, таким как кислород или сера; R является COOH, PO₃H₂ или P(O)(OH)R⁴. Далее, в этой общей формуле каждый из R¹, R², R³ и R⁵ независимо выбирается из множества разнообразных заместителей; наиболее предпочтительными значениями R¹, R², R³ и R⁵ являются алкокси, водород, гидрокси и амино. Наиболее предпочтительным для R⁴ является C₁-C₈ алкил, а наиболее предпочтительным для R⁵ является водород, галоген, амино или гидрокси. Для R⁶ наиболее предпочтительными значениями являются H, C(O)R⁷ или C(O)R⁷ ₂, где R⁷ является водородом или C₁-C₈ алкилом. Наконец, в этой общей формуле, когда Q представляет собой S или O, Q-содержащая цепь не присоединяется к Z гетероциклическому кольцевому остатку при гетероатоме гетероциклического кольца.

Далее, представленное изобретение относится к новым тиозамещенным соединениям, их фармацевтически приемлемым солям и эфирам и к фармацевтическим композициям, содержащим безопасное и эффективное количество названных новых соединений вместе с фармацевтическими приемлемыми солями и эфирами и к фармацевтическим композициям, содержащим безопасное и эффективное количество названных новых соединений вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями. Наконец, данное изобретение относится к способам лечения или предотвращения патологических состояний, характеризующихся кальциевым и фосфатным обменом, у людей и других млекопитающих, в частности для лечения артрита. Этот способ состоит в введении человеку или другому млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, безопасного и эффективного количества соединения или композиции данного изобретения.

Новые тиозамещенные соединения данного изобретения имеют следующее строение:

где m и n представляют собой целые числа от 0 до 10 и m+n равно от 0 до 10 и где:
(a) Z является ковалентной связью; моноциклическим или полициклическим карбоциклическим кольцевым остатком или моноциклическим или полициклическим гетероциклическим кольцевым остатком, содержащим один или несколько гетероатомов, таких как O, S или N;
(b) R представляет собой COOH, SO₃H, PO₃H₂ или P(O)(OH)R⁴, где R⁴ является замещенным или незамещенным C₁-C₈ алкилом;
(c) каждый R¹ независимо представляет собой -SR⁶; -R⁸SR⁶; нуль; водород; незамещенный или замещенный C₁-C₈ алкил; моноциклический или полициклический карбоциклический кольцевой остаток; незамещенный или замещенный арил; замещенный или незамещенный тиофен; замещенный или незамещенный оксатиазол; замещенные или незамещенные пираноны; замещенные или незамещенные фураны; гидрокси; -CO₂R³; -O₂CR³; -NR³ ₂; -OR³; -N(R³)C(O)R³; -C(O)N(R³)₂; замещенный или незамещенный бензил; нитро или их сочетания;
(d) R² независимо представляет собой -SR⁶, -R⁸SR⁶; -CO₂R³; O₂C -NR³ ₂; -N(R)³C(O)R³, -OR³; -C(O)N(R³)₂; нуль; водород; незамещенный или замещенный C₁-C₈ алкил; незамещенный или замещенный арил; гидрокси; замещенный или незамещенный бензил; нитро или их сочетания;
(e) каждый R³ независимо выбирается из водорода; замещенного или незамещенного C₁-C₈ алкила или R⁸SR⁶;
9f) R⁵ выбирается из -SR⁶; R⁸SR⁶; водорода; гидрокси; галогена; незамещенного или замещенного C₁-C₈ алкила;
(g) R⁶ представляет собой H, -C(O)R⁷; C(S)R⁷; C(O)N(R⁷)₂; C(S)N(R⁷)₂, C(O)OR⁷ или C(S)OR⁷; где R⁷ является водородом или незамещенным или замещенным C₁-C₈ алкилом и
(h) R⁸ является замещенным или незамещенным C₁-C₈ алкилом;
при условии, что по крайней мере один из R; R², R³ или R⁵ являются SR⁶ или R⁸SR⁶.

Как указано выше, существенно, чтобы по крайней мере один из R¹, R², R³ и R⁵ являлся SR⁶ или R⁸SR⁶; когда любой из R¹, R², R³ или R⁵ является SR⁶ или R⁸SR⁶ гетероциклический фосфонат представляет собой тиозамещенное соединение. Соответствующими тиозаместителями в соединениях данного изобретения являются тиолы, алкилтиолы, тиоэфиры, алкилтиоэфиры, дитиоэфиры, алкилдитиоэфиры, тиокарбамат, алкилтиокарбамат, дитиокарбамат, алкилдитиокарбамат, тиокарбонат, алкилтиокарбонат, дитиокарбонат и алкилдитиокарбонаты.

Наконец, данное изобретение относится к лечению артрита у людей или других млекопитающих, нуждающихся в таком лечении, состоящему в введении названному человеку или другому млекопитающему безопасного и эффективного количества тиозамещенного фосфонатного соединения, имеющего следующее строение:

где m и n являются целыми числами от 0 до 10 и m+n равно от 0 до 10 и где
(a) Z являются ковалентной связью, моноциклическим или полициклическим карбоциклическим кольцевым остатком или моноциклическим или полициклическим гетероциклическим кольцевым остатком, содержащим один или несколько гетероатомов, таких как O, S или N;
(b) Q является ковалентной связью, S или O;
(c) R представляет собой COOH, SO₃H, PO₃H₂ или P(O)(OH)R⁴, где R⁴ является замещенным или незамещенным C₁-C₈ алкилом;
(d) каждый R¹ независимо представляет собой -SR⁶; -R⁸SR⁶; нуль; водород; незамещенный или замещенный C₁-C₈ алкил; моноциклический или полициклический карбоциклический кольцевой остаток; незамещенный или замещенный арил; замещенный или незамещенный тиофен; замещенный или незамещенный оксатиазол; замещенный или незамещенный пиранон; замещенный или незамещенный фуран; гидрокси; -CO₂R³; -O₂CR³; - NR³ ₂; -OR³; -N(R³)C(O)R³; -C(O)N(R³)₂; замещенный или незамещенный бензил; нитро или их сочетания;
(e) R² является одним или несколькими заместителями, такими как -SR⁶, -R⁸SR⁶; -CO₂R³; -OR³; -O₂CR³; -C(O)N(R³)₂; -NR³ ₂; -N(R)³C(O)R³ и нуль; водород, замещенный или незамещенный C₁-C₈ алкил; замещенный или незамещенный арил; гидрокси; замещенный или незамещенный бензил; нитро или их сочетания;
(f) каждый R³ независимо выбирается из водорода, замещенного или незамещенного C₁-C₈ алкила или R⁸SR⁶;
(g) R⁵ выбирается из -SR⁶, R⁸SR⁶; водорода; гидрокси; амино; галогена, незамещенного или замещенного C₁-C₉ алкила;
(h) R⁶ представляет собой H, -C(O)R⁷; C(S)R⁷; C(O)N(R⁷)₂; C(S)N(R⁷)₂; C(O)OR⁷ или C (S)OR⁷, где R⁷ является водородом или незамещенным или замещенным C₁-C₈ алкилом; и
(i) R⁸ является замещенным или незамещенным C₁-C₈ алкилом; и по крайней мере один из R¹, R², R³ или R⁵ должен иметь значение SR⁶ или R⁸SR⁶.

Названные соединения используются в лечении артрита, особенно ревматоидного артрита и остеоартрита, так как они характеризуются остеозащитной активностью в месте разрушения сустава; эта активность имеет дополнительное преимущество помимо обычного облегчения симптомов воспаления.

Определения и употребление терминов
Далее следует перечень определений терминов, используемых в данной работе.

"Гетероатом" представляет собой атом азота, серы или кислорода. Группы, содержащие один или несколько гетероатомов, могут содержать различные гетероатомы.

"Алкил" является незамещенной или замещенной, с прямой цепью или разветвленной, насыщенной или ненасыщенной углеводородной цепью и названная углеводородная цепь может быть насыщенной, содержащей от 1 до 8 углеродных атомов, предпочтительно, если не указано особо, от 1 до 4 углеродных атомов; названная углеводородная цепь может быть ненасыщенной, содержащей от 2 до 8 углеродных атомов, предпочтительно, если не указано особо, от 2 до 4 углеродных атомов. Соответственно, термин "алкил", используемый здесь, заключает в себе алкенильные углеводородные ненасыщенные цепи, имеющие по крайней мере одну олефиновую двойную связь, и алкинильные углеводородные ненасыщенные цепи, имеющие по крайней мере одну тройную связь. Предпочтительно, алкильные группы включают, но не ограничиваются этим: метил, этил, пропил, изопропил и бутил.

"Гетероалкил" представляет собой ненасыщенную или насыщенную цепь, содержащую от 3 до 8 членов и включающую углеродные атомы и один или два гетероатома.

"Карбоциклическое кольцо" или "Карбоцикл", используемые здесь, означают незамещенное или замещенное, насыщенное или ненасыщенное или ароматическое углеводородное кольцо, содержащее в основном от 3 до 8 атомов, предпочтительно от 5 до 7 атомов. Используемый здесь термин "карбоциклический кольцевой остаток" заключает в себе моноциклические или полициклические кольцевые системы, конденсированные или неконденсированные, насыщенные или ненасыщенные, замещенные или незамещенные. Моноциклические карбоксильные кольцевые остатки в основном содержат от 3 до 8, предпочтительно от 5 до 7 углеродных атомов, или они могут быть полициклическими. Полициклические карбоциклические кольцевые остатки, состоящие из двух колец, обычно содержат от 6 до 16, предпочтительно от 10 до 12 атомов. Полициклические карбоциклы, состоящие из трех колец, обычно содержат от 13 до 17, предпочтительно от 14 до 15 атомов.

"Гетероциклическое кольцо" или "гетероцикл", используемые здесь, означают незамещенное или замещенное, насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее от 3 до 8, предпочтительно 5-7 углеродных атомов и одно или несколько гетероатомов в кольце. Используемый здесь термин "гетероциклический кольцевой остаток" заключает в себе моноциклические или полициклические системы, конденсированные или неконденсированные, ненасыщенные или насыщенные, замещенные или незамещенные. Моноциклические гетероциклические кольцевые остатки содержат обычно от 3 до 8 атомов, предпочтительно от 5 до 7 атомов. Полициклические гетероциклические кольцевые остатки, состоящие из двух колец, содержат в основном от 6 до 16, предпочтительно от 10 до 12 атомов. Полициклические гетероциклические кольцевые остатки, состоящие из трех колец, содержат обычно от 13 до 17 атомов, предпочтительно от 14 до 15 атомов. Кроме того, полициклический гетероциклический кольцевой остаток может состоять только из гетероциклов или как из гетероциклов, так и карбоциклов. Если не отмечено особо, гетероатомы в гетероциклическом кольцевом остатке могут представлять собой независимо азот, серу и кислород.

"Арил" представляет собой ароматическое карбоциклическое кольцо. Предпочтительно, арильные группы включают, но не ограничиваются фенилом, толилом, ксилилом, куменилом и нафтилом.

"Гетероарил" представляет собой ароматическое гетероциклическое кольцо. Предпочтительно, гетероарильные группы включают, но не ограничиваются тиенилом, фурилом, пиролилом, пиридинилом, пиразинилом, оксазолилом, тиазолилом, хинолинилом, пиримидинилом и тетразолилом.

"Алкокси" представляет собой кислородный атом, содержащий заместитель из углеводородной цепи, в котором углеводородная цепь является алкилом или алкенилом (например, O-алкил или O-алкенил). Предпочтительно, алкокси группа включает, но не ограничивается метокси, этокси, пропокси и алкокси.

"Гидроксиалкил" представляет собой замещенную углеводородную цепь, которая содержит гидрокси заместитель (например, -OH) и может иметь другие заместители. Предпочтительно, гидроксиалкильная группа включает, но не ограничивается гидроксиэтилом, гидроксипропилом и гидроксиалкилом.

"Карбоксиалкил" представляет собой замещенную углеводородную цепь, которая содержит карбоксильный заместитель (например, -COOH) и может иметь другие заместители. Предпочтительно, карбоксиальные группы включают карбоксиметил, карбоксиэтил и другие кислоты и эфиры.

"Аминоалкил" представляет собой углеводородную цепь (например, алкил), замещенный аминным остатком (например, алкил-NH), такой как аминометил.

"Алкиламино" является аминным остатком, содержащим один или два алкильных заместителя (например, -N-алкил), такой как диметиламин.

"Алкениламино" является аминным остатком, содержащим один или два алкенильных заместителя (например, -N-алкенил).

"Алкиниламино" является аминным остатком, содержащим один или два алкинильных заместителя (например, -N-алкинил).

"Алкилимино" представляет собой иминный остаток, содержащий один или два алкильных заместителя (например, -N-алкил).

"Арилалкил" является алкильным остатком, замещенным арильной группой. Предпочтительные арилалкильные группы включают бензил и фенилэтил.

"Ариламино" представляет собой аминный остаток, замещенный арильной группой (например, -NH-арил).

"Арилокси" является кислородным атомом, имеющим арильный заместитель (например, -O-арил).

"Ацил" или "карбонил" представляет собой углерод-кислородную двойную связь, (например, R-C(=O)-). Предпочтительными алкилацильными группами являются, но не ограничиваются ими - ацетил, пропионил, бутаноил и бензоил.

"Ацилокси" является кислородным атомом, содержащим ацильный заместитель (например, -O-ацил); например, -O-C(=O)-алкил.

"Ациламино" представляет собой амино остаток, имеющий ацильный заместитель (например, -N-ацил); например, -NH-(C=O)-алкил.

"Гало", "галоген" или "галогенид" представляет собой атомные радикалы хлора, брома, фтора или иода. Предпочтительными галогенидами являются хлоро-, бромо- и фторо-группы.

Также, как здесь упоминается, "низший" углеводородный остаток (например, "низший" алкил) представляет собой углеводородную цепь, состоящую, если не указано особо, из 1 - 6, предпочтительно из 1 - 4 углеродных атомов.

Используемый здесь термин "тио-заместитель" описывается формулами SR⁶ или R⁸SR⁶, где R⁸ представляет собой C₁-C₈ алкил. Конкретные тиозаместители включают тиол (-SH, где R⁶=H); тиоэфиры (

, где R⁶ является COR⁷); тиокарбаматы (

где R⁶ является CONR⁷); дитиокарбаматы (

, где R⁶ является CSNR⁷ ₂); дитиоэфиры (

, где R⁶ является CSR⁷ ₂); тиокарбонаты (

, где R⁶ равно C(O)OR⁷) и дитиокарбонаты (

, где R⁶ является C(S)OR⁷). Используемый здесь R⁷ является водородом или замещенным или незамещенным C₁-C₈ алкилом. Понятно, что группам SR⁶ может предшествовать R⁸ (т. е. C₁-C₈ алкил); это приведет к образованию алкилтиолов, алкилтиоэфиров, алкилдитиоэфиров, алкилтиокарбаматов, алкилдитиокарбаматов, алкилтиокарбонатов и алкилдитиокарбонатов.

Термины "бифосфонат" или "бифосфоновая кислота", используемый здесь, относится к таким фосфонатам или фосфоновым кислотам, которые имеют две фосфатные группы, присоединенные к одному и тому же углеродному атому, и используются здесь как равнозначные с терминами дифосфонат и дифосфоновые кислоты. При использовании описанных здесь формул остаток R в этих соединениях представляет собой PO₃H₂.

"Фармацевтически приемлемая" соль означает катионную соль, образованную любой кислотной (например, карбоксильной) группой или анионную соль, образованную любой основной (например, амино) группой. Многие из таких солей являются известными в данной области, как описано в World Patent Publication 87/05297, Johnston и др., опубликованной 11 сентября 1987 г., включенную в ссылку. Предпочтительными катионными солями являются соли щелочных металлов (такие, как натрий и калий) и соли щелочноземельных металлов (такие, как магний и кальций). Предпочтительными анионными солями являются галоидные (такие, как хлорид), ацетаты и фосфатные соли.

"Биогидролизуемый эфир" представляет собой эфир фосфонатных соединений, которые не мешают активности соединений или которые легко преобразуются в организме человека или другого животного, давая активное соединение. Многие такие эфиры являются известными в данной области, как описано в World Patent Publication 87/05297 Johnston и др., опубликованный 11 сентября 1987 г. и включенной здесь в ссылку. Такие эфиры включают низшие алкиловые эфиры, низшие ацилоксиалкиловые эфиры (такие, как ацетоксиметиловый, ацетоксиэтиловый, аминокарбонилоксиметиловый, пивалоилоксиметиловый и пивалоилоксиэтиловый эфиры), лактониловые эфиры (такой, как фталидиловый и тиофталидиловый эфиры), низшие алкоксиацилоксиалкиловые эфиры (такие, как метоксикарбонилоксиметиловый, этоксикарбонилоксиэтиловый и изопропоксикарбонилоксиэтиловый эфиры), алкоксиалкиловые эфиры, холиновые эфиры и ациламиноалкиловые эфиры (такие, как ацетамидометиловые эфиры).

Как определено выше и как здесь принято, заместители сами могут быть замещены. Такое замещение может осуществляться одним или несколькими заместителями. Такие заместители включают, но не ограничиваются замесителями, перечисленными в работе C. Hansch и A. Leo, Substituent Constants for Cerrelation Analysis in Chemistry and Biology (1979), включенной здесь в ссылку. Предпочтительными заместителями являются, но не ограничиваются ими - алкил, алкенил, алкокси, гидрокси, оксо, амино, аминоалкил (например, аминометил и т. д.), циано, галоид, карбокси, алкоксиацетил (например, карбоэтокси и т.д. ), тио, тиол, арил, циаклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, (например, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пирролидинил и т.д.), имино, тиоксо, гидроксиалкил, арилокси, арилалкил и их сочетания.

Новые серусодержащие фосфонатные соединения
Новые серусодержащие соединения фосфоновой кислоты данного изобретения и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры соединены через серусодержащую цепь; содержащий фосфоновую кислоту углеродный атом присоединяется к серусодержащей цепи, которая содержит также карбонильный углеродный атом. Остаток Z может представлять собой ковалентную связь, карбоциклический кольцевой остаток или гетероциклический кольцевой остаток. Соединение углеродного атома, содержащего фосфоновую кислоту, с атомом серы может быть непосредственным через ковалентную связь (преимущественно простую связь) или через цепь длиною (n), состоящую из от 1 до 10 атомов. Углеродные атомы в соединяющей цепочке и в серусодержащей цепи могут независимо быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, такими как тиозаместители (включая тиолы, алкилтиолы, тиоэфиры, алкилтиоэфиры, тиокарбаматы и алкилтиокарбаматы), водород, алкокси, гидрокси, метил, этил или пропил.

Для соединений, в которых кислородный атом присоединяется к гетероциклическому кольцевому остатку (Z) этот кислородный атом соединяется с углеродным атомом кольца и не связан с кольцевым гетероатомом. Когда Q является ковалентной связью, соединительная цепочка может быть присоединена или к углеродному атому или к гетероатому кольца (Z).

Углеродный атом, который имеет присоединенную к нему фосфонатную группу, может быть незамещенным (т.е. с атомом водорода) или замещенным. Углеродный атом может быть замещен двумя фосфонатными группами (превращаясь в бифосфонатное соединение); или одной фосфонатной группой и одной фосфинатной группой (давая фосфоноалкилфосфинатное соединение); фосфонатной группой и сульфонатной группой (давая фосфоносульфонатное соединение); или фосфонатной группой и карбоксильной группы (давая фосфонокарбоксилатное соединение).

Кроме того, углеродный атом в гетероциклическом кольце (Z) может быть незамещенным или замещенным независимо одним или несколькими заместителями. Гетероатом в гетероциклическом кольце может быть незамещенным или замещенным.

Таким образом, серусодержащие фосфоновые кислоты данного изобретения и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры имеют следующее строение:

где m и n являются целыми числами от 0 до 10 и m + n равно от 0 до 10 и где
(a) X является O или S;
(b) Z является ковалентной связью; моноциклическим или полициклическим карбоциклическим кольцевым остатком; или моноциклическим или полициклическим гетероциклическим кольцевым остатком, содержащим один или несколько гетероатомов, таких как O, S или N.

(c) Q является ковалентной связью; O или S;
(d) R представляет собой COOH, SO₃H, PO₃H₂, или P(O)(OH)R⁴, где R⁴ является замещенным или незамещенным C₁-C₈ алкилом;
(e) каждый R¹ независимо выбирается из SR⁶; -R⁸S R⁶; нуля; водорода; незамещенного или замещенного C₁-C₈ алкила; моноциклического или полициклического карбоциклического кольцевого остатка; незамещенного или замещенного арила; замещенного или незамещенного тиофена; замещенного или незамещенного оксатиазола; замещенных или незамещенных пиранонов; замещенных или незамещенных фуранов; гидрокси; -CO₂R³; -O₂CR³; -NR³ ₂; -OR³; -C(O)N(R³)₂; -N(R³)C(O)R³; незамещенного или замещенного бензила; нитро или их сочетаний;
(f) R² независимо выбирается из -SR⁶, -R⁸SR⁶, -CO₂R³, -O₂CR³, -C(O)N(R³)₂; -N(R³)C(O)R³; и нуля; водорода, незамещенного или замещенного алкила C₁-C₈; незамещенного или замещенного арила; гидрокси; незамещенного или замещенного бензила; нитро или их сочетания;
(g) каждый R³ независимо выбирается из водорода; замещенного или незамещенного C₁-C₈ алкила или -R⁸SR⁶;
(h) R⁵ выбирается из -SR⁶, -R⁸SR⁶, водорода; гидрокси; амино; галогена; незамещенного или замещенного C₁-C₈ алкила и
(i) -R⁶ независимо представляет собой H; -C(O)R⁷ и C(O)NR⁷ ₂; где R⁷ является водородом или ненасыщенным или насыщенным C₁-C₈ алкилом и
(j) R⁸ является насыщенным или ненасыщенным C₁-C₈ алкилом.

В этой общей формуле Z является ковалентной связью; моноциклическим или полициклическим, насыщенным или ненасыщенным, замещенным или незамещенным карбоциклическим кольцевым остатком или моноциклическим или полициклическим, насыщенным или ненасыщенным, замещенным или незамещенным гетероциклическим кольцевым остатком. Названный гетероциклический кольцевой остаток может представлять собой моноциклическую кольцевую систему (т.е. одно гетероциклическое кольцо) или полициклическую кольцевую систему (т.е. одно или несколько гетероциклических и карбоциклических колец). Каждый Z остаток может содержать одно или несколько гетероатомов, таких как кислород, сера или азот.

В этой общей формуле Q является ковалентной связью (предпочтительно простой связью), серой или кислородом. Далее, m и n и m + n являются целыми числами от 0 до 10 при предпочтительном значении для n от 1 до 5 и для m + n - от 1 до 10.

Описанные здесь остатки R могут представлять собой COOH, SO₃H, PO₃H₂ или P(O)(OH)R⁴, где R⁴ является C₁-C₈ алкилом. Когда R равно PO₃H₂, тиозамещенное фосфонатное соединение представляет собой бифосфонат; когда R равно P(O)(OH)R⁴ тиозамещенное фосфонатное соединение является фосфоноалкилфосфинатом, когда R равно SO₃H, тиозамещенное фосфонатное соединение представляет собой фосфоносульфонат; когда R равно COOH, тиозамещенное фосфонатное соединение является фосфонокарбоксилатом.

Остатки R¹ являются заместителями и выбираются независимо из тиола, алкилтиола, тиоэфиров, алкилтиоэфиров, тиокарбамата, алкилтиокарбамата, водорода, галогена, C₁-C₈ алкила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного бензила; гидрокси; -C(O)N(R³)₂; -OR³; -CO₂R³; -O₂CR³; -NR³ ₂; -N(R³)C(O)R³, нитро и их сочетаний, где R³ независимо выбирается из R⁸SR⁶, водорода или замещенного или незамещенного C₁-C₈ алкила, предпочтительно водорода или C₁-C₈ алкила. Когда Q является ковалентной связью и любой R¹ равен 0, смежный с R¹ должен быть нулем; это означает ненасыщенность связи. Однако, когда n = 0, тогда R⁵ выбирается из водорода; R⁸SR⁶ и алкила, содержащего от 1 до 6 углеродных атомов.

Предпочтительными значениями R¹ являются водород, хлор, метил, этил, гидрокси, ненасыщенный амино, (N-метил) амино, (N,N-диметил)амино, -CO₂H и их фармацевтически приемлемые соли, -CO₂CH₃ и -CONH₂. Более предпочтительными значениями R¹ являются водород, метил, хлор, амино и гидрокси. Наиболее предпочтительными значениями являются водород, гидрокси или амино.

Остаток Z (когда он является карбоциклическим кольцевым остатком или гетероциклическим кольцевым остатком) в соединениях данного изобретения может быть незамещенным или замещенным у атомов кольца независимо одним или несколькими заместителями (R²). Группы R² могут находиться при одном и том же углеродном атоме или при различных атомах остатка Z.

Таким образом, группы R² являются заместителями при одном или нескольких атомах гетероцикла и независимо выбираются из нуля; SR⁶; R⁸SR⁶; водорода; галогена; C₁-C₈ алкила; незамещенного или замещенного арила; незамещенного или замещенного бензила; -C(O)N(R³)₂; -OR³; -CO₂R³; -O₂CR³; -NR³ ₂; -N(R³)C(O)R³; нитро и их сочетаний, где R³ выбирается независимо из водорода или незамещенного или замещенного C₁-C₈ алкила, предпочтительно водорода.

Предпочтительными R² заместителями являются выбранные независимо из тио-заместителей; (SR⁶, R⁸SR⁶), водорода, метила, этила, гидрокси незамещенного или замещенного амино, (N-метил)амино, (N,N-диметил)амино, хлоро, метокси, этокси, нитро, -CO₂H и их фармацевтически приемлемых солей, -CO₂CH₃, CONH₂ и их сочетаний. Более предпочтительными R² заместителями являются независимо водород, метил, амино, хлор, метокси, гидрокси и их сочетания. Наиболее предпочтительными R² заместителями независимо являются амино, водород и метил.

В приведенной здесь выше общей формуле R⁵ обозначает водород, галоген, гидрокси, амино, тиозаместители, т.е. SR⁶ или R⁸SR⁶, незамещенный или замещенный C₁-C₈ алкил. Предпочтительными значениями R⁵ являются гидрокси, амино, водород, галоген, тио; наиболее предпочтительными - гидрокси, амино и водород.

R⁶ обозначает заместитель при серусодержащем заместителе, -SR⁶. R⁶ является водородом; -C(O)R⁷; -C(O)NR⁷ ₂, где R⁷ является водородом или незамещенным или замещенным C₁-C₈ алкилом. Предпочтительными для R⁶ являются H, C(O)R⁷, C(O)NR⁷; наиболее предпочтительными для R⁶ является водород. Предпочтительным для R⁷ является водород или C₁-C₈ алкил.

Остаток Z соединений данного изобретения представляет собой ковалентную связь, карбоциклический кольцевой остаток или гетероциклический кольцевой остаток. Названный гетероциклический кольцевой остаток имеет один или несколько гетероатомов, выбранных из O, S или N. Остаток Z может быть моноциклическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцевым остатком, содержащим от 3 до 8 атомов, или может быть полициклическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцевым остатком, содержащим от 6 до 17 атомов. Названный полициклический кольцевой остаток может содержать два или более число карбоциклов, два или более гетероциклов или один или более гетероциклов вместе с одним или большим числом карбоциклических колец.

Предпочтительными моноциклическими остатками Z, представляющими собой гетероциклические кольцевые остатки, являются пиримидин, пиразин, пиперидин и пиридин. Предпочтительными полициклическими Z остатками, представляющими собой гетероциклические кольцевые остатки, являются хинолины, пирролопиридины, хиноксалины и имидазопиридины. Предпочтительными моноциклическими остатками Z, представляющими собой карбоциклические кольцевые остатки, являются фенил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Кроме того, в приведенных выше общих формулах, когда m = 0 и Q является кислородом присоединение остатка Q к гетероциклическому кольцевому остатку (Z) предпочтительно ограничивается следующим образом. Остаток Q присоединяется к гетероциклическому кольцу при углеродном атоме, а не присоединяется непосредственно к гетероатому в гетероциклическом кольце.

Предпочтительными серусодержащими фосфонатными соединениями, имеющими карбонильный углерод в цепи, который соединяет фосфорсодержащий углеродный атом с остатком Z, являются, но не ограничиваются тиоэфирами, дитиоэфирами, тиокарбонатами и дитиокарбонатами.

Предпочтительные тиоэфиры включают соединения, имеющие следующие общие формулы:

Предпочтительными дитиоэфирами являются соединения, имеющие следующие общие формулы:

Предпочтительными тиокарбонатами являются соединения, которые имеют следующие общие формулы:

Предпочтительными дитиокарбонатами являются соединения, которые имеют следующую общую формулу:

Далее, данное изобретение относится к новым тиозамещенным соединениям, их фармацевтически приемлемым солям и эфирам и к фармацевтическим композициям, содержащим безопасное и эффективное количество названных новых соединений и фармацевтически приемлемые наполнители. Кроме того, данное изобретение относится к способам лечения или предотвращения патологических состояний, характеризующихся аномальным кальциевым и фосфатным обменом у людей и других млекопитающих. Этот способ состоит в введении человеку или другому млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, безопасного и эффективного количества соединения или композиции данного изобретения. Эти новые тиозамещенные соединения имеют следующую общую формулу:

где m и n являются целыми числами от 0 до 10 и m+n равно от 0 до 10 и где:
(a) Z является ковалентной связью; моноциклическим или полициклическим карбоциклическим кольцевым остатком или моноциклическим или полициклическим гетероциклическим кольцевым остатком, содержащим один или несколько гетероатомов, таких как O, S или N.

(b) R является COOH; SO₃H; PO₃H₂; или P(O)(OH)R⁴: где является C₁-C₈ алкилом;
(c) Каждый R¹ выбирается независимо из -SR⁶; -R⁸SR⁶; нуля; водорода; незамещенного или замещенного C₁-C₈ алкила; моноциклического или полициклического карбоциклического кольцевого остатка; незамещенного или замещенного арила; замещенного или незамещенного тиофена; замещенного или незамещенного оксатиазола; замещенного или незамещенного пиранона; замещенных или незамещенных фуранов; гидрокси; -CO₂R³; -O₂CR³; -NR₂ ³; -N(R³)C(O)R³; -OR³; -C(O)N(R³)₂; замещенного или незамещенного бензила; нитро и их сочетаний;
(d) R² выбирается независимо из -SR⁶; -R⁸SR⁶; -CO₂R³; -O₂CR³; -NR₂ ³; -N(R)³C(O)R³; OR³; -C(O)N(R³)₂; нуля; водорода; незамещенного или замещенного C₁-C₈ алкила; незамещенного или замещенного арила; гидрокси; замещенного или незамещенного бензила; нитро или их сочетаний;
(e) Каждый R³ независимо выбирается из водорода; замещенного или незамещенного C₁-C₈ алкила или R⁸SR⁶;
(f) R⁵ выбирается из -SR⁶; R⁸SR⁶; водорода; гидрокси; незамещенного или замещенного C₁-C₈ алкила; амино; галогена;
(g) R⁶ является H; -C(O)R⁷; -C(S)R⁷; -C(O)NR₂ ⁷; -C(S)NR₂ ⁷; C(O)OR⁷ или C(S)OR⁷, где R⁷ является водородом или незамещенным или замещенным C₁-C₈ алкилом и
(i) R⁸ является C₁-C₈ замещенным или незамещенным алкилом и по крайней мере один из R¹, R², R³ или R⁵ является SR⁶ или R⁸SR⁶.

В этой общей формулы Z является ковалентной связью; насыщенным или ненасыщенным, замещенным или незамещенным карбоциклическим кольцевым остатком; моноциклическим или полициклическим, насыщенным или ненасыщенным, замещенным или незамещенным гетероциклическим кольцевым остатком. Названный Z остаток может быть моноциклической кольцевой системой (т.е. одно карбоциклическое кольцо или одно гетероциклическое кольцо) или может быть полициклической кольцевой системой (т.е. одно или несколько гетероциклических колец, одно или несколько карбоциклических колец и одно или несколько гетероциклических вместе с одним или несколькими карбоциклическими кольцами). Каждый Z остаток может содержать один или несколько гетероатомов, таких как кислород, сера или азот.

В этих общих формулах m и n и m + n являются целыми числами от 0 до 10 с предпочтительными значениями для n от 1 до 5 и для m + n от 1 до 10.

Описанные здесь остатки R могут представлять собой COOH, SO₃H, PO₃H₂ или P(O)(OH)R⁴, где R⁴ является C₁-C₈ алкилом. Когда R имеет значение PO₃H₂ тиозамещенное фосфонатное соединение представляет собой бифосфонат; когда R равно P(O)(OH)R⁴, тиозамещенное фосфонатное соединение является фосфоноалкилфосфинатом, когда R равно SO₃H, тиозамещенное фосфонатное соединение является фосфоносульфонатом; когда R равно COOH, тиозамещенное фосфонатное соединение представляет собой фосфонокарбоксилат.

Как отмечалось выше, важно, чтобы по крайней мере один из R¹, R², R³ или R⁵ имел значение SR⁶ или R⁸SR⁶; когда любой из R¹, R², R³ или R⁵ является SR⁶ или R⁸SR⁶, фосфонатное соединение является тиозамещенным. Подходящими тиозаместителями для соединений данного изобретения являются тиолы, алкилтиолы, тиоэфиры, алкилтиоэфиры, дитиоэфиры, алкилдитиоэфиры, тиокарбамат, алкилтиокарбонат, дитиокарбонат и алкилдитиокарбонат.

Остатки R¹ являются заместителями и выбираются независимо из тиола, алкилтиола, тиоэфиров, алкилтиоэфиров, дитиоэфиров, алкилдитиоэфиров, тиокарбамата, алкилтиокарбамата, дитиокарбамата, алкилтиокарбамата, тиокарбонатов, алкилтиокарбонатов, дитиокарбонатов, алкилдитиокарбонатов, водорода, галогена, C₁-C₈ алкила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного бензила; гидрокси; -C(O)N(R³)₂; -OR³; -CO₂R³, -O₂CR³; -NR₂ ³; -N(R³)C(O)R³; нитро и их сочетаний, где R³ независимо выбирается из R⁸SR⁶, водорода или замещенного или незамещенного C₁-C₈ алкила, предпочтительно тиозамещенных алкилов.

Однако, когда n=0, R⁵ выбирается из водорода, R⁸SR⁶; алкила, содержащего от 1 до 8 углеродных атомов; фармацевтически приемлемых солей и эфиров этих соединений и их сочетаний.

Предпочтительными значениями R¹ являются тио-заместители, водород, хлор, метил, этил, гидрокси, незамещенный амино, (N-метил)амино (N, N-диметил)амино, -CO₂H и их фармацевтически приемлемые соли, -CO₂CH₃ и -CONH₂. Более предпочтительными значениями R¹ являются тиол (или тиолсодержащие заместители), водород, метил, хлор, амино и гидрокси. Наиболее предпочтительными являются тиол, водород, гидрокси или амино. Кроме того, как указывалось выше, важно, чтобы в соединениях данного изобретения по крайней мере один из R¹, R², R³ и R⁵ были тиосодержащими заместителями, т.е. SR⁶ или R⁸SR⁶.

Когда остаток Z является карбоциклическим кольцевым остатком или гетероциклическим кольцевым остатком, названный кольцевой остаток может быть незамещенным или замещенным при атоме кольца независимо одним или несколькими заместителями (R²). Группы R² могут располагаться при одном и том же углеродном атоме или при различных атомах кольцевого остатка.

Таким образом, группы R² являются заместителями при одном или при нескольких атомах гетероцикла и являются независимо нулем; SR⁶; R⁸SR⁶; водородом, галогеном; C₁-C₈ алкилом, незамещенным или замещенным арилом; незамещенным или замещенным бензилом; -C(O)N(R³)₂; -OR³; -CO₂R³; -O₂CR³; -NR₂ ³; -N(R³)C(O)R³; нитро и их сочетаниями, где R³ выбирается независимо из водорода или незамещенного или замещенного C₁-C₈ алкила, предпочтительно тиозамещенного алкила.

Предпочтительно, заместители и R² независимо выбираются из тиозаместителей (SR⁶, R⁸SR⁶), водорода, метила, этила, гидрокси, незамещенного амино, (n-метил)амино, (N, N-диметил)амино, хлора, метокси, этокси, нитро, -CO₂H и их фармацевтически приемлемых солей, -CO₂CH₃, CONH₂ и их сочетаний. Более предпочтительными значениями R² являются независимо тиосодержащие заместители, водород, метил, амино, хлор, метокси, гидрокси и их сочетания. Наиболее предпочтительными значениями заместителей R² являются независимо тиосодержащие заместители, водород и метил. Кроме того, как указывалось выше, важно, чтобы в соединениях данного изобретения по крайней мере один из R¹, R², R³ и R⁵ являлся тиосодержащим заместителем, т.е. SR⁶ или R⁸SR⁶.

R⁵ в приведенной выше общей формуле обозначает водород, галоген, гидрокси, амино, тиозаместители, т.е. SR⁶ или R⁸SR⁶, незамещенный или замещенный C₁-C₈ алкил. Предпочтительным значением R⁵ является гидрокси, амино, водород, галоген, тио; наиболее предпочтительным значением является гидрокси, амино и водород.

R⁶ обозначает заместитель в серусодержащем заместителе - SR⁶. R⁶ является водородом; -C(O)R⁷; C(S)R⁷; -C(O)NR₂ ⁷; -C(S)NR₂ ⁷, C(O)OR⁷, -C(S)OR⁷, где R⁷ представляет собой водород или незамещенный или замещенный C₁-C₈ алкил. Предпочтительным значением R⁶ является H, C(O)R⁷, C(O)NR⁷; наиболее предпочтительным значением R⁶ является водород. Предпочтительным значением для R⁷ является водород или C₁-C₈ алкил.

Остаток Z данного изобретения представляет собой ковалентную связь; карбоциклический кольцевой остаток или гетероциклический кольцевой остаток, имеющий один или несколько гетероатомов, таких как O, S или N. Остаток Z может быть моноциклическим карбоциклическим кольцевым остатком или гетероциклическим кольцевым остатком, содержащим от 3 до 8 атомов, или полициклическим карбоциклическим кольцевым остатком или гетероциклическим кольцевым остатком, содержащим от 6 до 17 атомов. Названный полициклический кольцевой остаток может содержать два или большее число карбоциклов или два или большее число гетероциклов, или один или несколько гетероциклов вместе с одним или несколькими карбоциклическими кольцами.

Предпочтительным моноциклическим остатком Z, представляющим собой гетероциклический кольцевой остаток, являются пиримидин, пиразин, пиперидин и пиридин. Предпочтительными полициклическими остатками Z, представляющими собой гетероциклические кольцевые остатки являются хинолины, пирролопиридины, хинооксалины и имилазопиридины. Предпочтительными моноциклическими остатками Z, являющимися карбоциклическими кольцевыми остатками, являются фенил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Кроме того, в приведенных выше общих формулах, когда m=0, присоединение остатка NR¹ к гетероциклическому кольцевому остатку (Z) предпочтительно ограничивается следующим. Остаток NR¹ присоединяется к гетероциклическому кольцу при углеродном атоме.

Предложенные новые тиозамещенные фосфонатные соединения данного изобретения включают, но не ограничиваются соединениями, имеющими следующие общие формулы:

Особенно предпочтительными являются следующие тиозамещенные аминоалкилиденбифосфонатные соединения:

Наконец, данное изобретение относится к лечению нарушений кальциевого и фосфатного обмена, в частности, артрита, особенно ревматоидного артрита и остеоратрита, у людей и других млекопитающих, нуждающихся в таком лечении. Названный способ включает назначение названному человеку или другому млекопитающему безопасного и эффективного количества тиозамещенного фосфонатного соединения, имеющего следующую формулу:

где m и n целые числа от 1 до 10, а m+n равно от 0 до 10 и где:
(a) Z является ковалентной связью; моноциклическим или полициклическим карбоциклическим кольцевым остатком, или моноциклическим или полициклическим гетероциклическим кольцевым остатком, содержащим один или несколько гетероатомов, таких как O, S или N
(b) Q является ковалентной связью, S, O, N или NR¹;
(c) R представляет собой COOH; SO₃H; PO₃H₂ или P(O)(OH)R⁴; где R⁴ является C₁-C₈ алкилом;
(d) каждый R¹ выбирается независимо из -SR⁶; -R⁸SR⁶; нуля; водорода; незамещенного или замещенного C₁-C₈ алкила; замещенного или незамещенного моноциклического или полициклического карбоцикла; незамещенного или замещенного арила; замещенного или незамещенного тиофена; замещенного или незамещенного оксатиазола; замещенного или незамещенного пиранона; замещенного или незамещенного фурана; гидрокси; алкокси; -CO₂R³; -O₂CR³; -NR³ ₂; -N(R³)C(O)R³; -OR³; -C(O)N(R³)₂; замещенного и незамещенного бензила; нитро или сочетаний этих заместителей;
(e) R¹ является одним или несколькими заместителями, выбираемыми из -SR⁶; R⁸SR⁶; -CO₂R³; -O₂CR³; -C(O)N(R³)₂; -NR₂ ³; -N(R³)C(O)R³ и нуля; водорода; замещенного или незамещенного C₁-C₈ алкила; замещенного или незамещенного бензила; нитро или их сочетаний;
(f) каждый R³ выбирается независимо из водорода; замещенного или незамещенного C₁-C₈ алкила; или R⁸SR⁶;
(g) R⁵ выбирается из -SR⁶; R⁸SR⁶; водорода; гидрокси; незамещенного или замещенного C₁-C₈ алкила; амино; галогена;
(h) R⁶ является H; -C(O)R⁷; -C(S)R⁷; -C(O)NR₂ ⁷; -C(S)NR₂ ⁷; C(O)OR⁷ или C(S)OR⁷, где R⁷ является водородом или незамещенным или замещенным C₁-C₈ алкилом и
(i) R⁸ является замещенным или незамещенным C₁-C₈ алкилом; и по крайней мере один из R¹, R², R³ или R⁵ представляет собой R⁶ или R⁸SR⁶.

Эти соединения используются при лечении артрита или других нарушений кальциевого или фосфатного обмена; эти соединения выявляют остеозащитную активность в месте разрушения сустава. Эта активность состоит в активности в изменении болезни в месте разрушения сустава, значительно превышающем обычное облегчение симптомов воспаления.

В этих общих формулах Q является ковалентной связью (предпочтительно простой связью) или остатков, таким как кислород, сера, азот или -NR¹-. Далее, m и n и m+n являются целыми числами от 0 до 10 с предпочтительным значением m+n от 1 до 5.

Описанные здесь остатки R могут быть COOH, SO₃H, PO₃H₂ или P(O)(OH)R⁴, где R⁴ является C₁-C₈ алкилом. Когда R равно PO₃H₂ тиозамещенное фосфонатное соединение представляет собой бифосфонат; когда R является P(O)(OH)R⁴, тиозамещенное фосфонатное соединение является фосфоноалкилфосфинатом, когда R имеет значение SO₃H тиозамещенное фосфонатное соединение представляет собой фосфоносульфонат; когда R равно COOH тиозамещенное фосфонатное соединение является фосфонокарбоксилатом.

Как указано выше, важно, чтобы по крайней мере один из R¹, R², R³ или R⁵ представлял собой SR⁶ или R⁸SR⁶; когда любой из R¹, R², R³ и R⁵ является SR⁶ или R⁸SR⁶, фосфонатное соединение представляет собой тиозамещенное соединение. Подходящие тиозаместители для соединений данного изобретения включают тиолы, алкилтиолы, тиоэфиры, алкилтиоэфиры, дитиоэфиры, алкилдитиоэфиры, тиокарбамат, алкилтиокарбамат, дитиокарбамат, алкилдитиокарбонат, тиокарбонат, алкилтиокарбонат, дитиокарбонат и алкилдитиокарбонат.

Остатки R¹ представляют собой заместители и выбираются независимо из тиола, алкилтиола, тиоэфиров, алкилтиоэфиров, дитиоэфиров, алкилдитиоэфиров, тиокарбамата, алкилтиокарбамата, дитиокарбамата, алкилдитиокарбамата, тиокарбонатов, алкилтиокарбонатов, дитиокарбонатов, алкилдитиокарбонатов, водорода, галогена, C₁-C₈ алкила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного бензила; гидрокси; -C(O)N(R³)₂; -OR³; -CO₂R³; -O₂CR³; NR₂ ³; -N(R³)C(O)R³; нитро и их сочетаний, где R³ независимо выбирается из R⁸SR⁶, водорода или незамещенного или замещенного C₁-C₈ алкила, предпочтительно тиозамещенных алкилов. Когда Q является ковалентной связью и любой из R¹ является нулем, смежный R¹ должен быть нулем; это означает ненасыщенную связь. Когда Q представляет собой NR¹, R¹ может быть нулем, что означает наличие двойной связи углерод-азот.

Однако, когда n=0 и Q является кислородом, серой или азотом, R⁵ выбирается из водорода; R⁸SR⁶; алкила, содержащего от 1 до 8 углеродных атомов; фармацевтически приемлемых солей и эфиров и их сочетаний.

Предпочтительно R¹ выбирается из тиозаместителей, водорода, хлора, метила, этила, гидрокси, незамещенного амино, (N-метил)амино, (N, N-диметил)амино, -CO₂H и их фармацевтически приемлемых солей, -CO₂CH₃ и -CONH₂. Более предпочтительным значением R¹ является тиол (или тиосодержащие заместители), водород, метил, хлор, амино и гидрокси. Наиболее предпочтительным значением R¹ является тиол, водород, гидрокси или амино. Кроме того, как указывалось выше, важно, чтобы в соединениях данного изобретения по крайней мере один из R¹, R², R³ и R⁵ был тиосодержащим заместителем, т.е. SR⁶ или R⁸SR⁶.

R⁵ в приведенной выше общей формуле означает водород, галоген, гидрокси, амино, тиозаместители, т.е. SR⁶ или R⁸SR⁶, замещенный или незамещенный C₁-C₈ алкил. Предпочтительно R⁵ представляет собой гидрокси, амино, водород, галоген, тио; наиболее предпочтительным значением R⁵ является гидрокси, амино и водород.

R⁶ обозначает заместитель при серусодержащем заместителе, -SR⁶. R⁶ является водородом; -C(O)R⁷; C(S)R⁷; -C(O)NR₂ ⁷; -C(S)NR₂ ⁷; -C(O)OR⁷, -C(S)OR⁷, где R⁷ является водородом или незамещенным или замещенным C₁-C₈ алкилом. Предпочтительно R⁶ представляет собой H, C(O)R⁷, C(O)NR⁷; наиболее предпочтительным для R⁶ значением является водород. Предпочтительно R⁷ является водородом или C₁-C₈ алкилом.

Кроме того, в приведенных выше общих формулах, когда m=0 и Q является кислородом, серой или азотом, соединение остатка Q с гетероциклическим кольцом предпочтительно ограничивается следующим: остаток Q присоединяется к гетероциклическому кольцу при углеродном атоме.

Конкретные примеры соединений данного изобретения включают:
[2-[(2,2-диметио-1-оксопропил)тио]этилиден]бис[фосфоновую кислоту];
[2-(бензоилтио)этилиден]бис[фосфоновую кислоту];
[2-(n-метокси-бензилтио)этилиден]бис[фосфоновую кислоту];
[2-(n-амино-бензоилтио)этилиден]бис[фосфоновую кислоту];
[2-(ацетилтио)этилиден]бис[фосфоновую кислоту]; двунатриевую соль;
[2-меркапто-2-(фенил)этилиден]бис[фосфоновую кислоту];
[2-меркапто-2-(o-аминофенил)этилиден]бис[фосфоновую кислоту];
[2-меркапто-2-(m-аминофенил)этилиден]бис[фосфоновую кислоту];
[2-меркапто-2-(n-аминофенил)этилиден]бис[фосфоновую кислоту];
[2-Ацетилтио-2-(фенил)этилиден]бис[фосфоновую кислоту];
[3-меркапто-1-гидроксибутилиден]бис[фосфоновую кислоту];
[3-меркапто-3-метил-1-гидроксибутилиден]бис[фосфоновую кислоту];
[4-амино-3-меркапто-1-гидроксибутилиден]бис[фосфоновую кислоту];
[4-амино-2-меркапто-1-гидроксибутилиден]бис[фосфоновую кислоту];
[2-амино-1-гидрокси-3-меркапто-3-метилбутилиден]бис[фосфоновую кислоту];
[2-амино-1-гидрокси-3-ацетилтио-3-метилбутилиден]бис[фосфоновую кислоту] ;
1-[(Гидрокси)метилфосфинил]-2-меркаптоэтилфосфоновую кислоту;
[2-Меркапто-2-метилпропилиден]бис[фосфоновую кислоту];
[2-(Ацетилтио)-2-метилпропилиден] бис[фосфоновую кислоту], двунатриевую соль;
[1-Гидрокси-2-(2-ацетилтиоциклогексил)этилиден]бис[фосфоновую кислоту];
[1-Гидрокси-2-(3-ацетилтиоциклогексил)этилиден]бис[фосфоновую кислоту];
[1-Гидрокси-2-(4-ацетилтиоциклогексил)этилиден]бис[фосфоновую кислоту];
[1-Гидрокси-2-(2-меркаптоциклогексил)этилиден]бис[фосфоновую кислоту];
[1-Гидрокси-2-(3-меркаптоциклогексил)этилиден]бис[фосфоновую кислоту];
[1-Гидрокси-2-(4-меркаптоциклогексил)этилиден]бис[фосфоновую кислоту];
[1-Гидрокси-2-(2-(3-меркаптопропил)циклогексил)этилиден] бис [фосфоновую кислоту];
[1-Гидрокси-2-(3-(2-меркаптоэтил)циклогексил)этилиден] бис [фосфоновую кислоту];
[1-Гидрокси-2-(2-ацетилтиоциклопентил)этилиден]бис [фосфоновую кислоту];
[1-Гидрокси-2-(3-ацетилтиоциклопентил)этилиден]бис [фосфоновую кислоту];
[1-Гидрокси-2-(2-меркаптоциклопентил)этилиден]бис [фосфоновую кислоту];
[1-Гидрокси-2-(3-меркаптоциклопентил)этилиден]бис [фосфоновую кислоту];
[1-Гидрокси-2-(2-(2-меркаптоэтил)циклопентил)этилиден] бис [фосфоновую кислоту];
[1-Гидрокси-2-(2-(3-меркаптопропил)циклопентил)этилиден] бис [фосфоновую кислоту];
[2-Меркапто-5-фенилпентилиден]бис[фосфоновую кислоту];
[2-Меркапто-5-(o-аминофенил)пентилиден]бис[фосфоновую кислоту];
[2-Меркапто-5-(m-аминофенил)пентилиден]бис[фосфоновую кислоту];
[2-Меркапто-5-(n-аминофенил)пентилиден]бис[фосфоновую кислоту];
[2-Меркапто-5-фенилтбутилиден]бис[фосфоновую кислоту];
[2-Меркапто-5-(o-аминофенил)бутилиден]бис[фосфоновую кислоту];
[2-Меркапто-5-(m-аминофенил)бутилиден]бис[фосфоновую кислоту];
[2-Меркапто-5-(n-аминофенил)бутилиден]бис[фосфоновую кислоту];
[2-Ацетилтио-5-фенилпентилиден]бис[фосфоновую кислоту];
[2-ацетилтио-5-(n-аминофенил)пентилиден]бис[фосфоновую кислоту];
[3-(3-фурфурил)-2-меркаптоэтилиден]бис[фосфоновую кислоту];
[3-циклогексил-2-меркаптопропилиден]бис[фосфоновую кислоту].

Для того, чтобы произвести оценку фармакологической активности осуществлялось испытание на животных дифосфонатных соединений с использованием различных известных в данной области анализов. Так, антирезорбтивная костная активность in vivo обычно может быть продемонстрирована с использованием анализа, основного на испытании способности этих соединений ингибировать резорбцию кости, при этом резорбция кости является характеристикой аномального кальциевого и фосфатного обмена. Примерами таких известных тестов являются модели Schenk крыс и адъювантной артритный тест. Применим также тест in vitro на ингибирование роста кристаллов гидроксиапатита. Эти и другие подходящие методы испытания фармакологической активности раскрываются и/или предлагаются Shinoda и др. в работах Calcijied Jissue International 35, стр. 87 - 99 (1983); Schenc и др. Calcijied Jissue Research N 11, стр. 196 - 214 (1973); Russell и др., Calcijied Jissue Research, 6, стр. 183-196 (1970); Muhlbauer и Fleisch, Mineral Electrolyte lletab., 5, стр. 296 - 303 (1981); Nancollas и др. , Oral.Biol 15, 731 (1970); Патент США 3 683 0 80 Francis, опубликованный 8 августа 1872 г.; Патент США 4 134 969 Schmidt-Dunker, опубликованный 16 января 1979 г. и ЕРО Патентная заявочная публикация N 189 662, опубликованная 6 августа 1986 г.; открытия всех статей и патентных описаний полностью включены здесь в ссылки. Некоторые из этих испытаний также более детально описываются в приводимых ниже Примерах.

Помимо использования для лечения или предотвращения паталогических состояний, характеризующихся аномальным кальциевым или фосфатным обменом, соединения данного изобретения могут иметь и другое использование. Например, предполагается, что соединения данного изобретения являются полезными в качестве костных сканирующих агентов после того, как они были помечены технецием 99m. Кроме того, соединения данного изобретения являются полезными в качестве инвестирующих агентов для поливалентных ионов металлов, в частности двух- (например, кальция и магния) и трехвалетных металлов (например, индия). Так, соединения данного изобретения являются полезными в качестве компонентов в моющих средствах и очистителях или для обработки воды. Они используются также в качестве стабилизаторов для соединений. Кроме того, они могут использоваться для предотвращения образования налетов (т.е. отложения) и/или камней на зубах. Наконец, соединения данного изобретения могут использоваться в качестве гербицидов, которые являются нетоксичными для животных.

Фосфонатные соединения данного изобретения могут быть приготовлены с использованием способов, приводимых здесь далее в Примерах A-R.

Фармацевтические композиции, содержащие фосфонатные соединения
Описанные здесь фосфонатные соединения могут назначаться людям или другим млекопитающим с использованием различных приемов, включая но не ограничивая такие, как пероральные лекарственные формы и инъекции (внутривенные, внутримышечные, внутрибрюшинные и подкожные). Многие другие лекарственные формы, содержащие новые тиозамещенные фосфонатные соединения данного изобретения, могут быть легко приготовлены специалистом с использованием подходящих фармацевтических наполнителей, как показано ниже. Для соблюдения больным режима и схемы лечения обычно наиболее предпочтительным являются пероральные лекарственные формы.

Используемый здесь термин "фармацевтическая композиция" означает сочетание безопасного и эффективного количества тиозамещенного фосфатного активного ингредиента или их смесей с фармацевтически приемлемыми наполнителями.

Используемая здесь фраза "безопасное и эффективное количество" означает количество соединения или композиции достаточно большое по величине для существенных положительных изменений симптомов и/или состояния, которые должны быть подвергнуты лечению, но достаточно маленькое с тем, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (при разумном соотношении успех/риск) на основе четкого медицинского исследования. Безопасное и эффективное количество активного ингредиента для использования его в фармацевтических композициях в способе изобретения, предложенном здесь, будет изменяться в зависимости от конкретного состояния, повергающемуся лечению, от возраста и физического состояния пациента, от серьезности состояния, длительности воздействия, характера сопутствующего лечения, конкретного применяемого активного ингредиента, от используемых конкретных фармацевтически приемлемых наполнителей и аналогичных факторов в пределах знаний и наблюдений лечащего врача.

Применяемый здесь термин "фармацевтически приемлемые наполнители" означает любое физиологически инертное, фармакологически неактивное вещество, известное специалисту, который совместим с физическими и химическими характеристиками конкретного активного ингредиента на основе фосфонатного соединения, выбранного для использования. Фармацевтически приемлемые наполнители включают, но не ограничиваются полимерами, смолами, пластификаторами, наполнителями, связующими, смазывающими веществами, веществами, улучшающими скольжение, разрыхлителями, растворителями, сорастворителями, буферными системами, поверхностно-активными веществами, консервирующими веществами, агентами, придающими сладость, улучшающими вкус и запах агентами, красителями и пигментами фармацевтической классификации и агентами, регулирующими вязкость.

Используемый здесь термин "пероральная лекарственная форма" означает любую фармацевтическую композицию, предназначенную для систематического приема индивидуумом путем доставки названной композиции в желудочно-кишечный тракт индивидуума через рот. В соответствии с целью данного изобретения формой для такой доставки могут служить покрытые или непокрытые таблетки; раствор, суспензия или покрытые или непокрытые капсулы.

Применяемый здесь термин "инъекция" означает фармацевтическую композицию, предназначенную для систематического приема человеком или другим млекопитающим путем доставки раствора или эмульсии, содержащей активный ингредиент путем уколов названному индивидууму с целью доставки названного раствора или эмульсии в его кровеносную систему любым из способов инъекции - внутривенно, внутримышечно, внутрибрюшинно или подкожно.

Скорость систематической доставки может удовлетворительно контролироваться специалистом воздействием на любой один или большее число следующих факторов:
(a) собственно активный ингредиент;
(b) фармацевтически приемлемые наполнители; пока варианты не оказывают воздействия на активность конкретного выбранного активного ингредиента;
(c) тип наполнителя и соответствующая желаемая толщина и проницаемость (набухающие свойства) названного наполнителя;
(d) условия временной зависимости самого наполнителя и/или внутри наполнителей;
(e) размер частиц гранул активного ингредиента и
(f) условия зависимости pH наполнителей.

В частности, растворимость, кислотность и чувствительность к гидролизу различных тиозамещенных фосфонатных активных ингредиентов, таких как кислотно-аддитивные соли, соли, образованные с карбоксильными группами, например, соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов и т.д. и эфиры, например, алкиловый, алкениловый, ариловый, аралкиловый могут быть использованы в качестве основного критерия для конкретного выбора. Кроме того, подходящие условия pH могут быть созданы в пределах пероральной лекарственной дозированной формы добавлением к активному ингредиенту подходящего буфера в соответствии с желаемой скоростью выделения.

Как указывалось выше, фармацевтически приемлемые наполнители включают, но не ограничиваются смолами, наполняющими веществами, связующими, смазывающими веществами, растворителями, веществами, придающими гладкость, разрыхлителями, агентами, придающими сладость, улучшающими вкус и запах агентами, буферными системами, красителями или пигментами фармацевтической классификации и агентами, придающими вязкость.

Предпочтительным растворителем является вода.

Используемыми здесь улучшающими вкус и запах агентами служат агенты, аналогичные описанным в Remingten's Pharmacentical Sciences, 18-е изд, Mack Publichign Company 1990, стр. 1288-1300, включенной здесь в ссылку. Подходящие для использования здесь фармацевтические композиции обычно содержат от 0 до 2% улучшающих вкус и запас добавок.

Используемые здесь красители или пигменты являются аналогичными описанными в Handbook of Pharmacentical Expipcents стр. 81-90, 1986 American Pharmacentical Association & Tre Pharmacentical Societg of Great Dritain, включенной здесь в ссылку. Фармацевтические композиции при этом обычно содержат от 0 до 2% красителей или пигментов.

Предложенные сорастворители включают, но не ограничиваются этанолом, глицерином, пропиленгликолем, полиэтиленгликолями. Фармацевтические композиции данного изобретения содержат от 0 до 50% сорастворителей.

Предложенные буферные системы включают, но не ограничиваются уксусной, борной, угольной, фосфорной, янтарной, малоновой, винной, лимонной, уксусной, бензойной, молочной, глицериновой, глюконовой, глютаровой и глютаминовой кислотами и их натриевыми, калиевыми и аммониевыми солями. Наиболее предпочтительными являются фосфорная, винная, лимонная и уксусная кислоты и их соли. Фармацевтические композиции данного изобретения обычно содержат от 0 до 5% буферных систем.

Предпочтительные поверхностно-активные агенты включают, но не ограничиваются эфирами жирных кислот полиоксиэтиленсорбитана, моноалкиловыми эфирами полиоксиэтилена, моноэфирами сахарозы и ланолиновыми эфирами и эфирами, алкилсульфатными солями, натриевыми, калиевыми и аммониевыми солями жирных кислот. Фармацевтические композиции данного изобретения содержат от 0 до 2% ПАВ.

Предпочтительные консервирующие агенты включают, но не ограничиваются фенолом, алкиловыми эфирами парагидроксибензойной кислоты, о-фенилфенолбензойной кислоты и их солями, борной кислотой и ее солями, сорбиновой кислотой и ее солями, хлорбутанолом, бензиловым спиртом, фенилртутными ацетатом и нитратом, нитромерзолом, бензалконий хлоридом, цетилпиридиний хлоридом, метилпарабеном и пропилпарабеном. Наиболее предпочтительными являются соли бензойной кислоты, цетилпиридиний хлорид, метилпарабен и пропилпарабен. Композиции данного изобретения обычно содержат от 0 до 2% консервирующих веществ.

Предпочтительные подслащивающие вещества включают, но не ограниваются сахарозой, глюкозой, сахарином, сорбитом, маннитом и аспартамом. Наиболее предпочтительными являются сахароза и сахарин. Фармацевтические композиции данного изобретения содержит 0-5% подслащивающих веществ.

Предпочтительными агентами, регулирующими вязкость, являются, но не ограничиваются ими: метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, альгинат натрия, карбомер, повидон, камедь, гуаровая смола, ксантановая смола и трагакант. Наиболее предпочтительными являются метилцеллюлоза, карбомер, ксантановая смола, гуаровая смола, повидон, натрий карбоксиметилцеллюлоза и магниево-алюминиевый силикат. Композиции данного изобретения содержат 0-5% агентов, регулирующих вязкость.

Предпочтительными наполнителями являются, но не ограничиваются ими: лактоза, маннит, сорбит, трехосновной фосфат кальция, двухосновной фосфат кальция, прессованный сахар, крахмал, сульфат кальция, декстро- и микрокристаллическая целлюлоза. Композиции данного изобретения содержат 0-75% наполнителей.

Предпочтительные смазывающие вещества включают, но не ограничиваются ими: стеарат магния, стеариновую кислоту и тальк. Фармацевтические композиции данного изобретения содержат 0,5 - 2% смазывающих веществ.

Предпочтительными веществами, улучшающими скольжение, являются, но не ограничиваются ими: тальк и коллоидная двуокись кремния. Композиции данного изобретения содержат 0-5% веществ, улучшающие скольжение.

Предпочтительными разрыхлителями являются, но не ограничиваются ими: крахмал, натрий гликолат крахмала, кросповидон, натрий кроскармелоза и микрокристаллическая целлюлоза. Фармацевтические композиции данного изобретения включают 4-15% дезинтеграторов.

Предпочтительные связующие включают, но ограничиваются ими: камедь, трагакант, гидроксипропилцеллюлозу, предварительно желатинированный крахмал, желатин, повидон, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, раствору сахаров, таких как сахароза и сорбит, и этилцеллюлозу. Композиции данного изобретения содержат 1-10% связующих.

Соединения данного изобретения могут составлять приблизительно от 0,1% до 99,9% по весу от композиции данного изобретения. Предпочтительно, соединения данного изобретения составляют приблизительно от 15% до 95% по весу от состава фармацевтической композиции данного изобретения.

Соответственно, фармацевтические композиции данного изобретения включают 15-95% тиозамещенного фосфонатного соединения в качестве активного ингредиента - или смеси соединений; 0-2% улучшающих вкус и запах добавок; 0-50% сорастворителей; 0-5% буферной системы; 0-2% поверхностно-активных агентов; 0-2% консервирующих веществ; 0-5% подслащивающих веществ; 0-5% агентов, регулирующих вязкость; 0-75% наполнителей; 0,5-2% смазывающих веществ; 1-5% веществ, улучшающих скольжение; 4-15% разрыхлителей и 1-10% связующих.

Выбор фармацевтического наполнителя, используемого в сочетании с тиозамещенными фосфонатами данных композиций определяется в основном тем, каким способом будет осуществляться введение фосфонатного соединения. Если соединение предназначено для инъекции, предпочтительным фармацевтическим носителем является стерильный физиологический солевой раствор, pH которого доводится до 7,4. Однако, предпочтительным способом приема фосфонатов данного изобретения является пероральный способ и поэтому предпочтительной стандартной дозированной лекарственной формой являются таблетки, капсулы и т.п., содержащие приблизительно от 0,1 мг P до 600 мг в описанных выше соединениях дифосфоновой кислоты. Фармацевтические носители, пригодные для приготовления стандартных лекарственных форм, предназначенных для перорального приема, являются хорошо известными в данной отрасли. Их выбор зависит от второстепенных соображений, таких как вкус, стоимость и стабильность при употреблении, которые не являются определяющими для предмета данного изобретения и не представляют затруднений для специалиста в данной области.

Используемый здесь термин "мг P" означает вес атомов фосфора, содержащихся в определенном количестве соединения дифосфоновой кислоты данного изобретения. Эта единица используется для стандартизации количества соединений дифосфоновой кислоты данного изобретения, используемого в фармацевтических композициях и в способах данного изобретения. Например, 2-(ацетилтио)этилиден бис[фосфоновая кислота], двунатриевая соль имеет молекулярную массу 308 г/моль, из которой 20% (62 г/моль) приходится на два атома фосфора, присутствующих в этой молекуле. Один миллиграмм этого соединения, таким образом, должен иметь 0,20 мг P (1 мг х 20,0%). Так, для получения фармацевтической композиции, содержащей 1 мг P этого соединения, композиция должна содержать 5 мг соединения и для дозировки этого соединения в 1 мг/кг, пациенту весом в 50 кг следует принять 250 мг этого вещества.

Фармацевтический носитель, применяемый в сочетании с фосфонатами данного изобретения, используется в концентрации, достаточной для обеспечения практической величины дозированного соотношения. Предпочтительно, чтобы фармацевтически приемлемые носители, в общем, составляли приблизительно от 0,1% до 99,9% по весу от общего веса композиции, более предпочтительным является их содержание приблизительно от 15 до 95% и наиболее предпочтительно - около от 20% до 80%.

Соответствующие фармацевтические композиции описываются здесь в Примерах U-W. Для получения большого числа фармацевтических композиций для специалиста существуют большие возможности в изменении описанных здесь примеров, не ограничиваясь этими примерами.

Способ лечение или предотвращения заболеваний, характеризующихся аномальным кальциевым и фосфатным обменом
Другой аспект данного изобретения состоит в способах лечения или предотвращения заболеваний, характеризующихся аномальным кальциевым или фосфатным обменом. Такие способы включают введение человеку или низшему животному, нуждающемуся в таком лечении безопасного и эффективного количества описанного здесь дифосфатного соединения.

Предпочтительным способом введения является пероральный, но предлагаются и другие известные способы введения, такие как, например, дермато-слизистый (например, дермально, ректально и т.п.) и парентеральный (например, подкожные инъекции, внутримускульные инъекции, внутрисуставные инъекции, внутривенные инъекции и т.п.). В способ введения включаются также ингаляции. Таким образом, конкретные способы введения включают, без ограничений, пероральный, трансдермальный, через слизистую оболочку, подъязычный, внутримышечный, внутривенный, внутрибрюшинный и подкожный, а также и местное применение.

Используемый здесь термин "аномальный кальциевый и фосфатный обмен" означает (1) состояния, которые характеризуются аномальной мобилизацией кальция и фосфатов, приводящей к общей или конкретной костной потере или к чрезмерному высокому уровню кальция и фосфата в жидкостях организма и (2) состояния, которые вызывают или являются результатом аномального отложения кальция и фосфата в организме. Первая категория включает, но неограничивается ими: остеопороз, болезнь Педжета, гиперпаратиреоз, гиперкальцемию злокачественной опухоли, гетеротопическое окостенение и остеолитические костные метастазы. Вторая категория включает, но не ограничивается ими, - миозитная прогрессивная остеогенность, кальциноз universalis и такие болезни, как артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, неврит, бурсит, тендинит и другие, которые предрасполагают затронутую ткань к отложению кальция и фосфатов.

Используемый здесь термин "ревматоидный артрит" означает хроническое общее и суставное воспалительное заболевание неизвестной этиологии. Оно характеризуется разрушением суставного хряща, связок, сухожилий и кости.

Применяемый здесь термин "остеоартрит" означает неинфекционное заболевание двигательных суставов. Оно характеризуется истощением и износом суставного хряща и образованием новой кости на суставной поверхности.

Термины "личность риска" и "личность, нуждающаяся в таком лечении", используемые здесь, означают любого человека или другого млекопитающего, который испытывает значительный риск аномального кальциевого и фосфатного обмена, если он прекращает лечение, и любого человека или другого млекопитающего, диагносцированного, как пораженного аномальным кальциевым и фосфатным обменом. Например, женщины в постклимактерический период; люди, подвергшиеся определенному стероидному лечению; люди, получающие противосудорожные лекарства, люди, диагностированные как имеющие болезнь Педжета, гиперпаратиореоз, гиперкальцемию злокачественной опухоли или остеолитными костными метастазами; люди, диагностированные, как страдающие одной или несколькими различными формами остеопороза; люди, относящиеся к группам населения, известным как имеющим более высокую возможность развития остеопороза в сравнении со средним значением, например, женщины в постклимактерический период, мужчины старше 65 лет и люди, подвергшиеся лечению лекарствами, известными как вызывающие остеопороз в качестве побочного эффекта; люди, диагностированные как страдающие от миозита ossificans progressiva или кальциноза universalis, и люди, пораженные артритом, остеоартритом, невритом, бурситом, тендинитом и другими воспалительными состояниями, которые предрасполагают пораженную ткань к отложению кальция и фосфата.

Фраза "безопасное и эффективное количество", используемая здесь, означает количество соединения или композиции данного изобретения достаточно высокое для того, чтобы вызвать значительное положительное изменение в состоянии, которое подвергается лечению, но достаточно низкое для того, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (при разумном отношении успех/риск) в условиях тщательного медицинского обследования. Безопасное и эффективное количество дифосфонатных соединений данного изобретения подвергается варьированию в зависимости от конкретных состояний, подвергающихся лечению, от возраста и физического состояния пациента, которого лечат, от серьезности состояния и длительности лечения, от природы сопутствующего лечения, от конкретных применяемых фосфонатов, от использования конкретных фармацевтически приемлемых наполнителей и других факторов, находящихся в компетенции знаний и заключений лечащего врача. Однако, единичные дозировки могут колебаться в интервале приблизительно от 0,01 мг P до 3500 мг P или от 0,0002 до 70 мг P/кг веса тела (в расчете на вес в 50 кг). Предпочтительными единичными дозами являются дозы приблизительно от 1 мг P до 600 мг P или от 0,02 до 12 г P/кг веса тела (в расчете на вес в 50 кг). Прием может составлять до четырех единичных дозировок в день. Для получения желаемого эффекта не требуется ежедневной дозировки более 500 мг/кг, которые могут вызвать нежелательные побочные эффекты. В пределах этого интервала более высокие дозировки, безусловно, требуются в случае перорального приема из-за ограниченной абсорбции.

Следующие далее примеры описывают и демонстрируют предложенные осуществления в объеме данного изобретения. Примеры дают исключительно с целью иллюстрации и не могут быть истолкованы, как ограничивающие данное изобретение, т.к. возможными являются многие разновидности таких примеров, не нарушающие существа и объема изобретения.

Пример A.

Синтез [2-[(2,2-диметил-1-оксопропил)тио]этилиден]бис [фосфоновой кислоты]

I. Синтез [2-[(2,2-диметил-1-оксопропил)тио] -этилиден] бис[фосфоновой кислоты], тетраэтилового эфира
Тетраэтил этенилиденбис(фосфонат) (3.00 г, 10,0 ммол) [приготовленный как описано C.R. Degenhardt и D.C. Burdsall, J. Org. Chem, т. 51, стр. 3488 - 3490 (N 18) 1986] и триметилуксусная кислота (1,54 г, 13.0 ммол) перемешиваются в хлороформе (50 мл) при комнатной температуре в течение 96 часов. Реакционная смесь выпаривается при пониженном давлении, давая тиоэфир (4,04 г) в виде палевого желтого масла с 98%-ным выходом.

II. Синтез [2-[(2,2-диметил-1-оксопропил)тио]этилиден]-бис [фосфоновой кислоты]
Тиоэфир (4,00 г, 9,84 ммол) перемешивается с бромтриметилсиланом (15,06 г, 98,4 ммол) в хлороформе (40 мл) при комнатной температуре в течение 120 часов. Реакционная смесь быстро охлаждается добавлением метанола (40 мл), затем концентрируется при пониженном давлении. Остаток растирается в гексане и продукт собирается фильтрацией и высушивается в вакуумном десикаторе с образованием бисфосфоновой кислоты (2.21 г) с 69%-ным выходом.

Пример B
Синтез [2-(Бензоилтио)этилиден]бис[фосфоновой кислоты]

I. Синтез [2-(Бензоилтио этилиден]бисфосфоновой кислоты], тетраэтилового эфира
К тетраэтил этилиденбис(фосфонату) (5.25 г, 17.43 ммол) [полученному как описано C. R. Dagenhardt и D.C. Burdsall, J. Org. Chem. т. 51, стр. 3488 - 3490 (N 18) 1986] в хлороформе (50 мл) добавляется тиобензойная кислота (2.65 г, 19.17 ммол). Реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 4 дней. Затем реакционная смесь промывается водой (2 х 100 мл), затем насыщенным водным раствором NaCl (1 х 100 мл). Органический слой сушится над сульфатом натрия, фильтруется и концентрируется при пониженном давлении, образуя тиоэфир в виде желтого масла (6.6 г) с 87%-ным выходом.

II. Синтез [2-(Бензоилтио)этилиден]бисфосфоновой кислоты
Фосфонатные эфиры гидролизуются в безводных условиях действием тетраэтилбисфосфоната (4.15 г, 9.47 ммол) с 10 эквивалентами бромтриметилсилана (1.5 г, 94.7 ммол) в хлороформе (150 мл) при комнатной температуре в течение 48 часов. Затем, реакционная смесь перемешивается в течение 30 минут с водой (20 мл) и этилацетатом (20 мл). Слои разделяют и водный слой обрабатывают древесным углем, фильтруют и концентрируют с образованием бисфосфоновой кислоты (1.3 г) с 43%-ным выходом.

Пример C
Синтез [2-(Ацетилтио)этилиден]бис[фосфоновой кислоты]
Двунатриевая соль

Четырехнатриевый этенилиденбис(фосфонат) (2.76 г, 10 ммол) [полученный как описано в Патенте США 3 686 290 R.L. Carroll (1972) и в Канадском Патенте 811 736 (1969) R. L. Carroll и M.M. Crutchfield] и тиолуксусная кислота (3.81 г, 50 ммол) растворяются в воде (20 мл) и перемешиваются при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 часов. Затем реакционная смесь концентрируется при пониженном давлении и далее сушится в вакууме в течение ночи. Твердый продукт растирается в тепловом этаноле, охлаждается и фильтруется при промывании диэтиловым эфиром, образуя чистый продукт в виде палевого твердого желтого вещества.

Пример D
Синтез [2-меркапто-2-(фенил)этилиден]бис[фосфоновой кислоты]

I. Синтез 4,4'-(фенилметилен)бисморфолина
Суспензия бензола (10 мл), содержащая 3-пиридинкарбоксиальдегид (3.97 г, 37.09 ммол), трехокись бора (4.31 г, 61.94 ммол) и морфолин (7.76 г, 89.02 ммол) перемешивается при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционная смесь фильтруется через целит для удаления гидратированного комплекса бора и фильтрат концентрируется при пониженном давлении с образованием бисаминала (7.17 г) хорошей чистоты с выходом 73%.

II. Синтез [2-фенилэтенилиден]бис[фосфоновой кислоты] тетраэтилового эфира
К бисаминалу (5.0 г, 19.1 ммол) в толуоле (30 мл) добавляется трифторуксусная кислота (4.45 г, 39 ммол). Смесь нагревается в течение 15 минут при 60^oC, добавляется тетраэтилметилендифосфонат (5.49 г, 19.0 ммол) и реакционная смесь перемешивается в целом в течение 22 часов при 60^oC. Затем, реакционная смесь охлаждается и добавляется вода. Слои разделяются и водный слой экстрагируется метиленхлоридом (3 х 15 мл). Органические слои соединяются, сушатся над сульфатом натрия и концентрируются при пониженном давлении. Бисфосфонат отделяется от непрореагировавшего метилендифосфоната и пиридинкарбоксиальдегида хроматографированием через силикагель (97:3 метилен хлорид/изопропиловый спирт) с образованием винильного аддукта (3.84 г) с 49%-ным выходом в виде палевого желтого масла.

III. Синтез [2-ацетилтио-2-(фенил)этилиден]бис[фосфоновой кислоты]тетраэтилового эфира
[2-фенилэтинилиден] бис[фосфоновая кислота], тетраэтиловый эфир (3.83 г, 10.19 ммол) и тиолуксусная кислота (0.85 г 11.21 ммол) перемешиваются в безводном хлороформе (100 мл) в течение 48 часов при комнатной температуре. Затем, реакционная смесь концентрируется при пониженном давлении. Остаток растворяется в ацетоне и концентрируется второй раз в вакууме, давая [2-ацетилтио-2-(фенил)этилиден] (1.01 г) хорошей чистоты.

IV. Синтез [2-меркапто-2-(фенил)этилиден]бис[фосфоновой кислоты]
Раствор тиоацетата (0.50 г, 1.11 ммол) в концентрированной хлористоводородной кислоте нагревается с обратным холодильником в течение ночи. Реакционная смесь выпаривается в вакууме до сухого состояния, давая желаемый продукт (0.10 г) с выходом 30%.

Пример E
Синтез [2-Ацетилтио-2-(фенил)этилиден]бис[фосфоновой кислоты]

I. Синтез [3-(2-фенил)этенилиден]бис[фосфоновой кислоты]
[2-фенилэтенилиден]бис[фосфоновая кислота], тетраэтиловый эфир [полученный как описано в Примере D выше (часть II)] (5.25 ммол) перемешивается с бромтриметилсиланом (42.00 ммол) в хлороформе (175 мл) при 50^oC в течение 12 часов в атмосфере азота. Затем реакционная смесь перемешивается в течение 30 минут с водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Слои разделяются и водный слой обрабатывается древесным углем, фильтруется через целит и концентрируется, образуя бисфосфоновую кислоту в виде палевого желтого твердого вещества.

IV. Синтез [2-Ацетилтио-2-(3-фенил)этилиден]бис[фосфоновой кислоты]
К [3-(2-фенил]этенилиден]бис[фосфоновой кислоте] (2.50 ммол) в воде (10 мл) добавляется тиолуксусная кислота (12.50 ммол). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 часов реакционная смесь концентрируется при пониженном давлении, растирается с ацетоном и затем сушится в высоком вакууме, образуя бисфосфоновую кислоту в виде палевого желтого твердого вещества.

Пример F
Синтез [3-Меркапто-1-гидроксибутилиден[бис[фосфоновой кислоты]

I. Синтез 3-Ацетилтиокротоновой кислоты
Раствор кротоновой кислоты (4.30 г, 50 ммол) и тиоуксусной кислоты (5.71 г, 57,5 ммол) в безводном гексане (12.5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с образованием тиоацетата (8.11 г), который может быть использован без дальнейшей очистки.

II. Синтез 3-ацетилтиокротонил хлорида
К раствору 3-ацетилтиокротоновой кислоты (8.0 г, 49.3 ммол) в метиленхлориде (50 мл) добавляется раствор оксалил хлорида (39,5 г, 247 ммол) в метилен хлориде (25 мл). Реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 часов. Растворители удаляются дистилляцией, добавляется еще метилен хлорид и реакционная смесь далее высушивается ротационным выпариванием при пониженном давлении, образуя хлорид кислоты (5.28 г).

II. Синтез 3-Ацетилтио-1-оксобутилфосфоновой кислоты, диметилового эфира
К хлориду кислоты (4.28 г, 23.7 ммол) при 0^oC медленно добавляется триметилфосфит (2.94 г, 23.7 ммол). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционная смесь сушится в вакууме, образуя желаемый продукт (4.0 г) подходящей чистоты.

IV. Синтез [3-Ацетилтио-1-гидроксибутилиден] бис[фосфоновой кислоты]тетраметилового эфира
К фосфонату (3.0 г, 18.0 ммол) при 0^oC добавляется диметилфосфит (2.28 г, 20.6 ммол). Затем реакционная смесь нагревается до 55-65^oC и перемешивается в течение 48 часов. Желаемый продукт очищается флеш-хроматографированием с использованием 10% изопропанола в метилен хлориде на силикагеле.

V. Синтез [3-Меркапто-1-гидроксибутилиден] бис[фосфоновой кислоты]
[3-Ацетилтио-1-гидроксибутилиден] бис[фосфоновой кислоты]тетраметиловый эфир (4.0 г, 1.1 ммол) нагревается с обратным холодильником в концентрированной хлористоводородной кислоте (8 мл) в течение 7 часов в атмосфере азота. Реакционная смесь концентрируется при пониженном давлении и получается желаемый продукт (0,28 г) с 94%-ным выходом при дальнейшем высушивании в вакуумном дессикаторе.

Пример G
1-[(Гидрокси)метилфосфинил]-2-меркаптоэтил фосфоновая кислота

1. Синтез (Этенилиден)фосфонометилфосфиновой кислоты, триэтилового эфира
Используя в основном те же методики, что описаны в работе C.R. Degenhardt и D. C. Burdsall, J. Org. Chem. т. 51, стр. 3400 - 3490 (N 18) 1986, метиленфосфонометилфосфиновой кислоты триэтиловый эфир [полученный как описано H. G. Henning и G. Petzold, Z. Chem. т. 5, стр. 419 (1965)] превращается в (этенилиден)фосфонометилфосфиновый триэтиловый эфир.

II. Синтез 1-[(Гидрокси)метилфосфинил] -2-(ацетилтио) этилфосфоновой кислоты, триэтилового эфира
Раствор (этенилиден)фосфонометилфосфиновой кислоты, триэтилового эфира (11.62 г, 43.0 ммол) и тиолуксусной кислоты (3.27 г, 43.0 ммол) в безводном хлороформе (116 мл) перемешивается при комнатной температуре в течение 72 часов. Реакционная смесь упаривается при пониженном давлении, образуя желаемый продукт (8.3 г) в виде палевого желтого масла.

III. Синтез 1-[(Гидрокси)метилфосфинил]-2-меркаптоэтилфосфоновой кислоты
1-[(Гидрокси)метилфосфинил] -2-(ацетилтио)фосфоновой кислоты триэтиловый эфир (8.3 г) нагревается с обратным холодильником в концентрированной хлористоводородной кислоте (130 мл) в течение 7 часов в атмосфере азота. Реакционная смесь концентрируется при пониженном давлении, образуя 1-[(гидрокси)метилфосфинил]-2-меркаптоэтилфосфоновую кислоту.

Пример H
Синтез [2-Меркапто-2-метилпропилиден]бис[фосфоновой кислоты]

I. Синтез 2-Метилпропилфосфоновой кислоты, диметилового эфира
Раствор 1-бром-2-метилпропана (100.0 г, 0.73 мол) и триметилфосфита (135.7 г, 1.09 ммол) нагревается при 90^oC в течение 72 часов при поддержании потока азота через реакционную смесь. Избыток триметилфосфита удаляется перегонкой и неочищенный остаток подвергается хроматографированию с использованием метиленхлорида на силикагеле. Продукт может быть использован в следующей реакции без дальнейшей очистки.

II. Синтез [2-Метилпропилиден]бис[фосфоновой кислоты], диэтилдиметилового эфира
К раствору 2-метилпропилфосфоновой кислоты, диметиловому эфиру (2.20 г, 14.47 ммол) в безводном ТГФ (200 мл) добавляется вторичный бутиллитий (20.04 мл, 26.05 ммол, 1.3 М в циклогексане) при 0^oC. Затем, добавление и перемешивание продолжается еще 30 минут. Затем, раствор медленно добавляется к раствору диэтилхлорфосфата (2.50 г, 14.47 ммол) в безводном ТГФ (100 мл) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси в течение ночи ее резко охлаждают добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и затем экстрагируют метилен хлоридом. Соединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт подвергают очистке флеш-хроматографированием при использовании 30% ацетона в гексане на силикагеле.

III. Синтез [2-Метил-1-фенилтиопропилиден]бис[фосфоновой кислоты] диэтилдиметилового эфира
К смеси 35% КН в минеральном масле (0.42 г, 3.68 ммол) в безводном толуоле (75 мл) при 0^oC по каплям добавляется раствор [2-метилпропилиден] бис[фосфоновой кислоты] , диэтилдиметилового эфира (1.05 г, 3.48 ммол) в толуоле (25 мл). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают дополнительно 60 минут. К этому раствору по каплям добавляется раствор фенилдисульфида (0.80 г, 3.68 ммол) в толуоле (25 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционная смесь разбавляется водой и экстрагируется диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои высушиваются над сульфатом натрия, фильтруются и концентрируются при пониженном давлении. Неочищенный продукт подвергается очистке с применением флеш-хроматографирования с использованием 5% изопропанола в метиленхлориде на силикагеле.

IV. Синтез [2-Метил-1-пропенилиден]бис[фосфоновой кислоты] диэтилдиметилового эфира
К раствору [2-метил-1-(фенилтил)пропилиден] бис[пропионовой кислоты], диэтилдиметиловому эфиру (2.31 г, 5.63 ммол) в безводном хлороформе (65 мл) при 0^oC по каплям добавляется раствор 3-хлорпероксибензойной кислоты (1.07 г, 6.19 ммол) в хлороформе (25 мл). После перемешивания в течение 2 часов при 0^oC добавляется 10% водный раствор сульфата натрия и смесь перемешивается энергично еще дополнительно 10 минут. Затем, слои разделяются и водный слой экстрагируется еще хлороформом. Органические экстракты объединяются и затем промываются насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, за которым следует насыщенный водный раствор хлористого натрия. Органические экстракты сушатся над сульфатом натрия, фильтруются и концентрируются при пониженном давлении. Неочищенный остаток подвергается очистке флеш-хроматографированием на силикагеле с использованием 50% ацетона в гексане.

V. Синтез [2-Ацетилтио-2-метил-1-пропилиден]бис[фосфоновой кислоты], диэтилдиметилового эфира
К раствору [2-метил-1-пропенилдиен]бис[фосфоновой кислоты] диэтилдиметиловому эфиру (0.55 г, 1.83 ммол) в безводном хлороформе (50 мл) добавляется тиолуксусная кислота (0.17 г, 2.28 ммол). Реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 72 часов, затем концентрируется при пониженном давлении. К неочищенному остатку добавляется ацетон и смесь вторично выпаривается до сухого состояния. Полученный продукт может быть использован в следующем этапе без дальнейшей очистки.

VI. Синтез [2-Меркапто-2-метилпропилиден]бис[фосфоновой кислоты], двунатриевой соли
Тиоацетат (0.50 г, 1.33 ммол) нагревается с обратным холодильником в концентрированной хлористоводородной кислоте (10 мл) в атмосфере азота в течение 3 часов. Затем, реакционная смесь концентрируется при пониженном давлении. Желаемый продукт получается перекристаллизацией неочищенного твердого остатка в воде и этаноле.

Пример I
Синтез [2-(Ацетилтио)-2-метилпропилиден]бис[фосфоновой кислоты] Двунатриевой соли

I. Синтез [2-Метил-1-пропенилдиен]бис[фосфоновой кислоты] Тетранатриевой соли
К раствору [2-метил-1-пропенилдиен]бис[фосфоновой кислоты] диметиловому эфиру [приготовленному как описано в Примере H выше (часть IV)] (1.25 г, 4.17 ммол) в безводном хлороформе (50 мл) добавляется свежеперегнанный бромтриметилсилан (6.38 г, 41.7 ммол). Реакционная смесь нагревается при 50^oC в течение 5 часов. Добавляются этилацетат 910 мл) и вода (25 мл) и реакционная смесь подвергается энергичному перемешиванию в течение 30 минут. Слои разделяются и водный слой обрабатывается древесным углем, фильтруется и концентрируется при пониженном давлении. Неочищенный остаток растирается с диэтиловым эфиром, затем снова сушится в вакууме в течение ночи. Твердый остаток растворяется в воде и его pH доводится до 12 добавлением IN NaOH. Продукт осаждается добавлением этанола и собирается фильтрованием.

II. Синтез [2-(Ацетилтио)-2-метилпропилиден] бис[фосфоновой кислоты] Двухнатриевой соли
[2-Метил-1-пропенилдиен]бис[фосфоновая кислота]тетранатриевая соль (1.10 г, 4.23 ммол) и тиолуксусная кислота (1.61 г, 21.15 ммол) растворяются в воде (15 мл) и перемешиваются при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 часов. Затем, реакционная смесь концентрируется при пониженном давлении и далее сушится в вакууме в течение ночи. Твердый продукт растирается в теплом этаноле, охлаждается и фильтруется при промывании диэтиловым эфиром, образуя чистый продукт в виде палевого желтого твердого вещества.

Пример J
Синтез [1-Гидрокси-2-(2-ацетилтиоциклогексил)этилиден] бис[фосфоновой кислоты]

I. Синтез [2-(1-Циклогекс-1-енил)-1-гидрокси]бис[фосфоновой кислоты]
Раствор, содержащий 1-циклогексенилуксусную кислоту (1,0 ммол), фосфоновую кислоту (2.9 ммол), трихлоридфосфора (2.0 ммол) и диэтилфосфит (12 ммол), перемешивается 30 минут при комнатной температуре, затем нагревается при 60^oC в течение 24 часов. Затем, реакционная смесь охлаждается до комнатной температуры и добавляется концентрированная хлористоводородная кислота (50 мл). Реакционная смесь нагревается в течение ночи с обратным холодильником, затем охлаждается до комнатной температуры, фильтруется через целит и концентрируется в вакууме до сухого состояния. Неочищенный продукт растирается в этаноле, собирается фильтрацией и высушивается на воздухе.

II. Синтез [1-Гидрокси-2-(2-ацетилтиоциклогексил)этилиден]-бис[фосфоновой кислоты]
К бисфосфоновой кислоте (0.75 г, 2.62 ммол) в дистиллированной воде (50 мл) добавляется тиолуксусная кислота (0.50 г, 6.55 ммол) и реакционная смесь подвергается фотолизу с использованием лампы дневного света в течение 72 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. После окончания перемешивания реакционная смесь концентрируется при пониженном давлении и твердый остаток растирается в этаноле. Получается желаемый продукт подходящей чистоты, который подвергается дальнейшему высушиванию в течение ночи в вакууме.

Пример K
Синтез [1-Гидрокси-2-(2-меркаптоциклогексил)этилиден]бис[фосфоновой кислоты]

[1-Гидрокси-2-(2-(ацетилтио)циклогексил)этилиден]бис[фосфоновая кислота] нагревается с обратным холодильником в концентрированной хлористоводородной кислоте в течение 7 часов. Реакционная смесь концентрируется при пониженном давлении и твердый остаток растирается в этаноле. Продукт получается перекристаллизацией неочищенного твердого вещества в этаноле и воде.

Пример L
Синтез [1-Гидрокси-2-(2-ацетилтио)циклопентил)этилиден] бис[фосфоновой кислоты]

I. Синтез [2-(Циклопент-1-енил)-1-гидрокси]бис[фосфоновой кислоты]
При использовании в основном тех же самых методик, что описаны в Примере J (часть I), 1-циклопент-1-енилуксусная кислота превращается в [2-(циклопент-1-енил)-1-гидрокси]бис[фосфоновую кислоту].

II. Синтез [1-Гидрокси-2-(2-ацетилтиоциклогексил)этилиден]-бис [фосфоновой кислоты]
При использовании в основном тех же самых методик, что описаны в Примере J (часть II), [2-(1-циклопентенил)-1-гидрокси]бис[фосфоновая кислота] превращается в [1-гидрокси-2-(2-ацетилтиоциклогексил)этилиден]бис[фосфоновую кислоту].

Пример M
Синтез [1-гидрокси-2-(2-меркаптоциклопентил)этилиден]бис [фосфоновой кислоты]

Используя в основном ту же методику, что описана в Примере K, [1-гидрокси-2-(2-(ацетилтио)циклогексил)-этилиден]бис[фосфоновая кислота], полученная как описано в Примере L выше, превращается в [1-гидрокси-2-(2-меркаптоциклогексил)-этилиден]бис[фосфоновую кислоту].

Пример N
Синтез [2-Меркапто-5-фенилпентилиден]бис[фосфоновой кислоты]

I. Синтез [5-фенилпент-1-енилиден]бис[фосфоновой кислоты], диэтилдиметилового эфира
Используя в основном те же методики, что описаны в Примере H (часть I-IV), 5-фенил-1-хлорпентан превращается в [5-фенилпент-1-енилиден] бис[фосфоновую кислоту], диэтилдиметиловый эфир.

II. Синтез [2-ацетилтио-5-фенилпентилиден]бис[фосфоновой кислоты], диэтилметилового эфира
К пентилиден тетра эфиру (2.00 ммол) в безводном хлороформе (75 мл) добавляется тиоуксусная кислота (2.15 ммол). Реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 22 часов в атмосфере азота. Затем, реакционная смесь промывается водой, после которой следует водный раствор насыщенного NaCl. Органический слой сушится над сульфатом натрия, фильтруется и концентрируется при пониженном давлении. Неочищенный остаток может быть использован без дальнейшей очистки.

III. Синтез [2-меркапто-5-фенилпентилиден]бис[фосфоновой кислоты]
Тиоацетат (1,5 ммол) нагревают с обратным холодильником в концентрированной хлористоводородной кислоте (15 мл) в течение 5 часов в атмосфере азота. Затем, реакционная смесь охлаждается до комнатной температуры, обрабатывается древесным углем и фильтруется через целит. Водный фильтрат концентрируется при пониженном давлении и неочищенный остаток растирается в ацетоне. Образующееся твердое вещество перекристаллизовывается из воды и изопропанола, образуя [2-меркапто-5-фенилпентилиден]бис[фосфоновую кислоту].

Пример O
Синтез [2-Ацетилтио-5-фенилпентилиден]бис[фосфоновой кислоты]

Используя в основном ту же методику, что описана в Примере A ранее (часть II), [2-ацетилтио-5-фенилпентилиден] бис[фосфоновая кислота], диэтилдиметиловый эфир [полученный как описано в Примере N (часть II), приведенном здесь ранее] , превращается в [2-ацетилтио-5-фенилпентилиден] бис[фосфоновую кислоту].

Пример P
Синтез [2-Меркапто-5-(3-аминофенил)пентилиден]бис [фосфоновой кислоты]

I. Синтез [2-меркапто-5-(3-нитрофенил)пентилиден] бис [фосфоновой кислоты], диметилдиэтилового эфира
Используя в основном ту же методику, что описана в Примере H (часть I - IV) ранее, 5-(3-нитрофенил)-1-хлорпентан превращается в [5-(3-нитрофенил)пент-1-енилиден]бис[фосфоновую кислоту], диэтилдиметиловый эфир.

II. Синтез [2-меркапто-5-(3-нитрофенил)пентилиден]бис [фосфоновой кислоты]
Используя в основном те же методики, которые описаны в Примере N здесь выше (часть II - III), [5-(3-нитрофенил)пент-1- енилиден]бис[фосфоновая кислота] , диметилдиэтиловый эфир превращается в [2-меркапто-5-(3-нитрофенил)пентилиден]бис[фосфоновую кислоту].

III. Синтез [2-меркапто-5-(3-нитрофенил)пентилиден]бис [фосфоновой кислоты]
[2-Меркапто-5-(3-нитрофенил)пентилиден] бис[фосфоновая кислота] (0,25 ммол), дистиллированная вода (75 мл) и PtO₂ (0,20 мг) помещаются в 500 мл-ый сосуд Парра для гидрирования. Смесь подвергается гидрированию при комнатной температуре (40 psi, 2,81 кг/см²) в течение 6 часов. Раствор фильтруется через целит и концентрируется при пониженном давлении. Образующееся твердое вещество растирается в ацетоне и затем далее сушится в течение ночи в вакуумном дессикаторе.

Пример Q
Синтез [3-(3-фурфурил)-2-меркаптоэтилиден]бис[фосфоновой кислоты]

Синтез [3-(3-фурфурил)проп-1-енилиден] бис[фосфоновой кислоты], диэтилдиметилового эфира
Используя в основном ту же методику, которая описана в Примере H здесь ранее (часть I - IV), 3-(3-фурфурил)-1-хлорпропан превращается в [3-(3-фурфурил)проп-1-енилиден]бис[фосфоновую кислоту], диэтилдиметиловый эфир
II. Синтез [3-(3-фурфурил)-2-меркаптоэтилиден]бис[фосфоновой кислоты]
Используя в основном ту же методику, которая описана здесь ранее в Примере N (часть II - III), [3-(3-фурфурил)проп-1- енилиден]бис[фосфоновая кислота] , диэтилдиметиловый эфир превращается в [3-(3-фурфурил)-2-меркаптоэтилиден]бис[фосфоновую кислоту].

Пример R
Синтез [3-циклогексил-2-меркаптопропилиден]бис[фосфоновой кислоты]

I. Синтез [3-(циклогексил)проп-1-енилиден]бис[фосфоновой кислоты], диметиодиэтилового эфира
Используя в основном ту же методику, которая описана в Примере H (часть I - IV), 3-циклогексил-1-хлорпентан превращается в [3-(циклогексил)проп-1-енилиден]бис[фосфоновую кислоту], диэтилдиметиловый эфир.

II. Синтез [3-циклогексил-2-меркаптопропилиден]бис[фосфоновой кислоты]
Используя в основном ту же методику, которая описана в Примере N (часть II - III), приведенном здесь ранее, [3-(циклогексил)проп-1-енилиден] бис[фосфоновая кислота] , диметилдиэтиловый эфир превращается в [3-циклогексил-2-меркаптопропилиден]бис[фосфоновую кислоту].

Пример S
Модель Schenk
Оценка действия соединений в опытах in vivo по ингибированию костной резорбции и минерализации проводилась на такой известной модельной системе животных в области костного обмена, какой является модель Schenk-а. Общие принципы этой модельной системы описаны в работах Shinoda и др. Calcif. Tissue Int. , 35, 87-99 (1983) и Schenk и др. Calcif. Tissue Res., 11, 196-214 (1973), содержание которых включено в ссылку.

Материалы и методы:
Животные
Предварительно отнятых от груди 17-ти дневные (весом в 30 г) самцов крыс Sprague, Dawley (Charles River Breeding Laboratories перевозят вместе с их матерями и после прибытия помещают в пластмассовые клетки. По достижении 19-ти дневного возраста детеныши, получающие Rat Chow и воду ad libitum, произвольно распределяются в контрольные и испытуемые группы, каждая из которых включала семь животных. В первый день и повторно на 7-й день всем животным внутрибрюшинно ("ВБ") вводилась инъекция кальцеина (1%-ный раствор в 0,9%-ном физиологическом растворе, дозированном при 0,2 мл/100 г веса тела). На 4-й день всем животным ИП вводилась инъекция тетрациклин гидрохлорида 1%-ный раствор в 0,9%-ном физиологическом растворе; при дозировке 0,2 мл/100 г веса тела). Эти соединения известны как вызывающие активную минерализацию костей и хрящей.

Дозировка растворов и метод дозировки
Все растворы готовятся для подкожной инъекции в 0,9%-ном обычном физиологическом растворе и их pH регулируется до 7,4 с использованием NaOH и/или HCl. Расчет дозировки раствора производится с учетом массы порошка (в расчете на молекулярную массу, гидратацию) активного вещества в мг/кг (вес тела), который соответствует мг P/кг. Концентрации основаны на дозировке 0,2 мл/100 г веса тела. Обычно все соединения принимаются при дозах 0,01, 0,1, 1,0 и 10,0 мг P/кг/день в течение 7 дней. Соединения, выявляющие активность при 0,1 мг P/кг/день затем испытываются по логарифмически снижающейся степени до 0,001 мг P/кг/день. Ежедневно осуществляется корректировка на изменение в весе тела.

Аутопсия, обработка ткани и гистоморфометрия
На 8-й день после начала дозировки все животные умерщвлялись введением чрезмерной дозы пентабарбитола. Больные берцовые кости отсекались и помещались в 70% этанол. Одна кость дегидратировалась в этанольных растворах и переносилась в метилметакрилат, как это описано в работе Schenk, Methods of Calcified Jissue Preparation (G.R. Dickson, Editor; Elsevier Science Publ., The Netherlands; (1984), содержание которых полностью введено в ссылку. Больная берцовая кость рассекается продольно через метафизарную зону. Образцы помечаются на одной поверхности нитратом серебра и помещаются на предметные стекла микроскопа для оценки с применением анализатора Quantimet Image (Cambridge Instuments, Inc.) с использованием освещения, как от лампы накаливания, так и ультрафиолетового освещения. Метафизарный трабекулярный костный состав измеряется в области между флуоресцирующей меткой и наросшей поверхностью и выражается как процент от общей поверхности (кость + мозг). Толщина эпифизарной наросшей поверхности получается в виде среднего значения 10 измерений поперечного сечения.

Статистическая оценка данных осуществлялась с использованием параметрического и непараметрического анализа отклонений и суммарных классификационных испытаний Wilcoxons для определения статистически значительного эффекта у испытуемых животных по сравнению с контрольными животными. Модель Schenk-а дает данные in vivo по ингибированию соединениями костной резорбции.

Пример T
Адъювантная артритная модель
Имеется ряд примеров моделирования артрита на животных, например, спровоцированной адъювантом артрит с использованием Microbacterium butyricum. Эта модель относится к имитирующим ревматоидный артрит у человека (набухание сустава, связанное с клеточной и паннусной инвазией суставного пространства, костной резорбцией и выделением хемотоксических факторов и липосомных составляющих в суставное пространство) (1, 2). Ряд профилактических и терапевтических исследований выявили возможность использования противовоспалительных лекарственных средств (3, 4) и дифосфонатов в лечении артрита (5, 6).

Ссылки
1. Pearson, C., Wood F. (1959), Исследования полиартрита и других поражений, вызванных инъекцией микробактериальных вспомогательных средств 1. Основные клинические и патологические характеристики и некоторые модифицирующие факторы, arth. Rheum 2: 440-459.

2. Blackman, A., Burns, J.W., Framer J. B., Radziwonik, H., Westwick, J. (1977), Ренгтеновский анализ артрита у крыс, вызванного вспомогательными средствами. Действие преднизолона и индометациона Agents and Actions, 7: 145-151.

3. Winter, C.A., Nuss O. W. (1966), Лечение вспомогательного артрита у крыс противовоспалительными лекарственными средствами, Arth, Rheum. 9:394-404.

4. Winder, C.V., Lembke, L.A. Stephens, M.D. (1969). Сравнительные биологические испытания лекарственных средств в лечении вспомогательно-индуцированного артрита у крыс: флюменамовая кислота, мефенамовая кислота и фенилбутазон, Arth. Rheum. 12: 472-482.

5. Francis, M.D., Flora, L. King WR (1972) Действие Двунатрий 1-гидрокси-1-дифосфоната на вспомогательно-индуцированный артрит у крыс, Calcif. Tiss. Res. 9:109-121.

6. Flora, Z (1979), Сравнительный противовоспалительный эффект и костное защитное действие двух дифосфонатов при вспомогательном артрите, Arth. Rheum, 22:340-346.

Адьювантный артрит представляет собой тяжелый целлюлит и синовит, индуцированные у мужских особей крыс (Sprague Dawley или Zewis strain) единичной подкожной (ПК) инъекцией Microbacterium butyricum (8 мг/мл) в минеральном масле в день 0. Соединения дозируются один раз в день перорально (OP) или парентерально (ПЭ) и могут быть испытаны с использованием или профилактических (со дня 0) или терапевтических (с дня 9 или 10 или 14) режимов. Противоартритная эффективность может быть оценена по снижению объема лап, потери веса тела, поражению кости или по реактивированному образованию новой кости по сравнению с артритной контрольной группой, подвергающейся воздействию инъекций физиологического раствора. Испытания могут быть прекращены и ответное "обострение" (быстрое увеличение воспаления) исследовано, что выявляет способность изучаемых соединений с точки зрения их эффективности.

Материалы и методы.

А. Животные
Используемые животные представляют собой мужские особи крыс Lewis (Л). В начале испытания крысы выбираются наугад компьютером, генерирующим случайный набор чисел, и помещаются в индивидуальные проволочные подвешенные клетки. Пища и вода принимаются ad libitum в течение всего исследования. Обычный уход и содержание животных осуществлялись в соответствии с Государственными и федеральными инструкциями. Каждая крыса идентифицируется номером, помещенным на передней части клетки и на хвосте крысы.

В. Проведение эксперимента
В день 1 для всех крыс были проведены измерении веса тела (ВТ) и объема задних ног (ОН) [регистрируемые по методу смешения ртути с использованием датчика давления, соединенного с компьютером]. В день 0 проводится индуцирование артрита с использованием MFA [Microbacterium butyricum (MB) 4.4 мг/кг в масле] следующим образом: крысы подвергаются анестезированию и получают единичную ПК инъекцию MFA у основания хвоста в асептических условиях.

С этого времени измеряются объемы лап и вес тела в различные дни, обычно дважды в неделю. Для профилактического исследования крысы по случайному выбору разделяются в группы из 8-10 особей и исследование начинается с дня 0 и продолжается ежедневно вплоть до окончания. Для терапевтического исследования крысы подбираются наугад в изучаемые группы по 8-10 особей в соответствии с их ОЛ на 10-й день. Введение лекарственной дозы начинается на день 10 и продолжается ежедневно до окончания. Для обоих исследований животные помещаются на день 10 или ранее в обувные коробки с глубоко расположенной подстилкой.

Дозирующие растворы
Лекарства взвешиваются на калиброванных весах и затем смешиваются с деоксигенированной водой в мерной колбе. Исходный раствор фильтруется через 0.45 мкм стерильный фильтр в серильную емкость для хранения. В том случае, когда исходный раствор не используется, он хранится охлажденным.

В соответствии с ежедневной нормой, из исходного раствора отбирается определенное количество раствора, помещается в небольшой химической стакан и pH содержимого доводится до 7.4 в соответствии с предварительным рассчетом. Если необходимо, может быть проведено дальнейшее разбавление полученного раствора (деоксигенированной водой).

Расчеты количества лекарства делаются на основе молекулярной массы, чистоты соединения, количества, основанного на мг/кг (вес тела) и необходимой конечной концентрации в мг Р/кг. Дозированный объем на крысу составляет 0.1 мл/100 г веса тела подкожно, вводимого в виде инъекции в паховую складку животного, меняя каждый день стороны или 1 мкл/200 г веса тела, вводимого перорально с использованием изогнутой дозировочной трубки из нержавеющей стали. Еженедельно делаются поправки на изменение веса тела.

Радиография, вскрытие и обработка ткани
После окончания опыта каждая крыса умерщвляется 1 мл Socomb^®, вводимого внутрибрюшинно (ИП). Тотчас же снимается полная радиограмма всего тела с использованием рентгеновской аппаратуры Torrax 120D при MA = 5, ISUP=50 и времени 60 секунд на медицинскую неэкранированную пленку Кодак. От каждой крысы отделяются задние ноги и помещаются в 10% буферированный формалин вместе с частью печени, почкой, селезенкой и тимусом. Берцовые хрящевые суставы подвергаются декальцинозу в 4% EDTA (этилендиаминтетрауксусной кислот), pH 7,4 и помещаются обычно в парафиновые блоки и краситель H+E. Органические части также обрабатываются в парафине и окрашиваются H + E.

Гистологические срезы оцениваются качественно с точки зрения поражения костей и мягких тканей с применением световой микроскопии. Рентгенограммы оцениваются по костной резорбции (КР) в 6 анатомических трабекулярных костных направлениях на каждой задней ноге и в 4 направлениях на каждой передней ноге по шкале 0-3, давая произвольное общее количество очков 0-60 для всех четырех ног. С точки зрения новых активных костных образований (АНО) рентгенограммы оцениваются по жесткой шкале 0-3 для латеральной и медицинской поверхностей большой берцовой кости и затем по шкале 0-2 для всех других упомянутых выше поверхностей, давая произвольное количество очков 0-44.

D. Статистический анализ
Данные анализа по объему лапы, костной резорбции и активного нового костного образования осуществлялись с помощью t-теста Стьюдента и одновариантными анализом Tukeys (SAS) (12). Разница считается значительной при p= 0.05 или менее.

Эта модель предоставляет данные in vivo по эффективности действия противоартритных соединений, выражающейся в снижении набухания лап, костных потерь и активного нового костного образования по сравнению с артритными животными, которые подвергались воздействию физиологического раствора.

Пример U
С использованием стандартных методов готовятся капсулы, содержащие ингредиенты:
Активный ингредиент - Мг на капсулу
[2-амино-1-гидрокси-3-меркапто-3-метилбутилиден] бис[фосфоновая кислота] - 350.0
Наполнители
Лактоза - 90,0
Микрокристаллическая целлюлоза - 60,0
Стеарат магния - 1,0
Капсулы, имеющие указанный выше состав, готовятся с использованием стандартных методов, аналогичных описываемым ниже.

Активный ингредиент смешивается с микрокристаллической целлюлозой во вращающемся барабаном смесителе в течение приблизительно десяти (10) минут.

Образующаяся смесь пропускается через молотковую мельницу с ситами в 80 меш.

Смесь помещается обратно в двухбарабанный смеситель с лактозой и затем перемешивается в течение пятнадцати (15) минут.

Следующим добавляется стеарат магния и осуществляется дополнительное перемешивание в течение пяти (5) минут. Затем образующаяся смесь подвергается сжатию на поршневом наполнителе капсул.

Приведенные выше капсулы, принимаемые перорально дважды в день в течение 6 месяцев, снижают костную резорбцию у пациента весом приблизительно 70 килограмм, страдающего остепорозом. Аналогичные результаты были получены при помещении в описанные выше капсулы [2-амино-1-гидрокси-3-меркапто-3-метилбутилиден] -бис[фосфоной кислоты] или ее фармацевтически приемлемой соли или эфира, синтезированных, как указано в Примерах A-R, приведенных здесь выше, или фармацевтически приемлемых соли или эфира этих фосфоновых соединений.

Пример V
Таблетки получаются стандартными методами и имеют следующий состав:
Активный ингредиент - Мг на таблетку
[2-меркапто-2-метилпропилиден]-бис[фосноновая кислота] - 700.00
Наполнители
Лактоза (воздушного распыления - 200.0
Крахмал (1500) - 100,0
Стеарата магния - 25,0
Таблетки, имеющие приведенный выше состав, готовятся с использованием стандартных методов, аналогичных описанным ниже.

Активный ингредиент размалывается в шариковой мельнице в течение приблизительно тридцати (30) минут. Затем измельченный активный ингредиент смешивается в двухлопастном миксере с лактозой, высушенной при распылении в течение приблизительно двадцати (20) минут.

В смесь добавляется крахмал и производится дополнительное смешение в течение пятнадцати (15) минут. Смесь прессуется в таблетки на стандартном таблеточном прессе.

Указанные выше таблетки, принимаемые перорально дважды в день в течение 6 месяцев, значительно снижают костное рассасывание у пациента весом приблизительно 70 килограмм, страдающего болезнью Педжета. Аналогичные результаты получаются, когда в описанных выше таблетках [2-меркапто-2-метилпропилиден] бис[фосфоновая кислота] заменяется любым из соединений или их фармацевтически приемлемыми солью или эфиром, синтезированными в Примерах A-R, приведенными здесь или фармацевтически приемлемыми солью или эфиром этих фосфонатных соединений.

Пример W.

Пригодные для инъекции растворы получают стандартными методами с использованием 10,0 мл физиологического солевого раствора и 7,0 мг P соединения [2-амино-1-гидрокси-3-меркапто-3-метилбутилиден] бис[фосфоновой кислоты] с приведением pH растворов до 7,4.

Одна инъекция один раз в день в течение 4 дней приводит к заметному облегчению гиперкальцемии злокачественной опухоли пациента весом приблизительно 70 килограмм.

Пример X
Кавказский мужчина весом приблизительно 92 килограмма в возрасте семидесяти двух лет испытывает боли - от средних до сильных - и периодическое опухание правого колена. Спустя приблизительно год непрерывно увеличивающегося недомогания он посещает врача, который ставит ему клинический диагноз остеоартрита правого колена, который был затем подтвержден с помощью рентгеновского исследования.

После проведения в течение некоторого периода облегчающего лечения различными NSAYD; включая аспирин, напросен и кетопрофен, симптомы его болезни продолжали усиливаться и его состояние ухудшалось. Он возвращается к своему врачу, который тогда прописывает ему капсулы, полученные, как описано в Примере U, дважды в день за два часа до или после еды в течение трех месяцев. Спустя 3 месяца после начала лечения его клинические симптомы болей и опухания, особенно при ходьбе значительно улучшились. После завершения трехмесячного лечения дозой в 2 капсулы в день, лечение продолжается неограниченно при назначении половины первоначально прописанной дозы (т.е. 1 капсулу в день).

Пример Y
Черная женщина весом приблизительно 65 килограмм пятидесяти лет страдает набуханием и деформированием суставов пальцев обеих рук с частичной потерей силы и/или подвижности ее пальцев и рук. После визуального и рентгеновского обследования и различных соответствующих клинических испытаний, подтвержденных Американской ревматологической ассоциацией (АРА) ей был поставлен диагноз ревматоидный артрит.

После безуспешного лечения анальгетиками и противовоспалительными лекарственными средствами ее врач прописал ей капсулы, приготовленные по рецептуре Примера U, дважды в день за два часа до еды или после еды в течение четырех месяцев. После месяца лечения ее симптомы разбухания суставов пальцев значительно улучшались и диапазон подвижности пальцев заметно возрос; она продолжает лечение до оставшихся четырех месяцев, после чего ее врач продлевает пописанную дозу в течение дополнительных двух месяцев.

Пример Z
Девочка испанского происхождения двенадцати лет весом приблизительно 37 килограмм обращается к врачу с идиопатическим юношеским ревматоидным артритом. Ее симптомы включают заметное воспаление многих суставов, сопровождающееся повышением температуры и болезненностью, что указывает на быструю и патологическую дегенерацию функций суставов.

Ее врач рекомендует ей ревматолога, который немедленно прописывает ей энергичное лечение IV примерами раствора, приготовленного, как описано в Примере W, в течение трех дней при норме 1 инъекция в день, принимаемой через два часа. После завершения IV режима врач прописывает капсулы, полученные как описано в Примере U, в течение двух месяцев, в течение которых у нее выявляется заметное улучшение с повышением подвижности и уменьшением болей. В течение последующих двух месяцев врач снижает ей дозу до 3/4 первоначальной пероральной дозы, назначением 3 капсул в течение периода времени в два дня. После завершения этого режима дозировка вновь снижается до 1/4 первоначальной дозы; получаемой ей в виде таблеток, полученных как описано в Примере V, 1 таблетка каждый день в течение дальнейших четырех месяцев.

Физические и биологические характеристики некоторых полученных соединений представлены в таблице.

Claims (6)

1. Серусодержащие фосфоновые кислоты общей формулы I

где R представляет собой группу -РО₃Н₂ или P(O)(OH)R⁴;
R⁴ представляет C₁-C₈-алкил;
R¹, одинаковые или различные, представляют собой водород, C₁-C₈-алкил, который может быть замещен фенилом, фенил или два соседних атома углерода вместе с заместителями R¹ образуют циклопентан или циклогексан;
R² представляет собой нормальный или разветвленный C₁-C₈-алкил или фенил;
R⁵ представляет собой водород или гидроксигруппу;
n представляет целое число от 1 до 6,
или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры, используемые для лечения и предотвращения расстройств аномального кальциевого и фосфатного обмена.

2. Фармацевтическая композиция, используемая для лечения и предотвращения расстройств аномального кальциевого и фосфатного обмена, отличающаяся тем, что она содержит 15 - 95 вес.% соединения по п.1 и фармацевтически приемлемые наполнители.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что наполнители выбирают из группы, состоящей из улучшающих вкус и запах добавок, сорастворителей, буферной системы, поверхностно-активных веществ, консервантов, подслащивающих веществ, агентов, регулирующих вязкость, наполнителей, смазывающих веществ, веществ, улучшающих скольжение, разрыхлителей и связующих.

4. Фармацевтическая композиция по п. 3, отличающаяся тем, что она содержит не более чем 2% улучшающих вкус и запах добавок, не более чем 50% сорастворителей, не более чем 5% буферной системы, не более чем 2% поверхностно-активных веществ, не более чем 2% консервантов, не более чем 5% подслащивающих веществ, не более чем 5% агентов, регулирующих вязкость, не более чем 75% наполнителей, 0,5 - 2,0% смазывающих веществ, 1 - 5% веществ, улучшающих скольжение, 4 - 15% разрыхлителей и 1 - 10% связующих.

5. Соединение по п.1, полезное для производства лекарственного препарата для лечения или предотвращения расстройств, связанных с аномальным кальциевым и фосфатным обменом у людей или других млекопитающих, которое вводят человеку или другому млекопитающему в безопасном и эффективном количестве.

6. Серусодержащие фосфоновые кислоты общей формулы II

где R представляет собой группу -РО₃Н₂ или -P(O)(OH)R⁴;
R⁴ представляет C₁-C₈-алкил,
R¹, одинаковые или различные, представляют собой водород, С₁-С₈-алкил или -SH группу;
R² представляет собой водород, C₁-C₈-алкил, группу -SH, -(CH₂)pSH, -NH₂ или NO₂;
p представляет целое число от 1 до 6;
R⁵ представляет собой водород, гидрокси или C₁-C₈-алкил;
Z представляет собой ковалентную связь;
С₅-С₆-циклоалкилен, фенилен или фурфурилен;
n представляет собой целое число от 1 до 6,
или их фармацевтически приемлемые соли, полезные для производства лекарственного препарата для лечения и предотвращения расстройств, связанных с аномальным кальциевым и фосфатным обменом у людей или других млекопитающих, нуждающихся в таком лечении.

Images