RU2136292C1 - Agent showing nootropic and adaptogenic effect - Google Patents
Agent showing nootropic and adaptogenic effect Download PDFInfo
- Publication number
- RU2136292C1 RU2136292C1 RU98106307/14A RU98106307A RU2136292C1 RU 2136292 C1 RU2136292 C1 RU 2136292C1 RU 98106307/14 A RU98106307/14 A RU 98106307/14A RU 98106307 A RU98106307 A RU 98106307A RU 2136292 C1 RU2136292 C1 RU 2136292C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- deer
- blood
- ascorbic acid
- nootropic
- effect
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 23
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 44
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 44
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 34
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims abstract description 34
- 241000283007 Cervus nippon Species 0.000 claims abstract description 26
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 claims description 25
- 241000282985 Cervus Species 0.000 claims description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 10
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 9
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 8
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000036314 physical performance Effects 0.000 description 4
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 3
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 3
- 241001165494 Rhodiola Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 244000042430 Rhodiola rosea Species 0.000 description 2
- 235000003713 Rhodiola rosea Nutrition 0.000 description 2
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000036997 mental performance Effects 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- RQNOFUZGXHSHOT-UHFFFAOYSA-N 1-(diethylamino)ethanol Chemical class CCN(CC)C(C)O RQNOFUZGXHSHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000756065 Cervus canadensis sibiricus Species 0.000 description 1
- 241000283026 Cervus elaphus Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000037328 acute stress Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940086763 ascorbic acid 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000006397 emotional response Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical class NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 150000003227 pyridoxines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, конкретно к профилактической фармакологии, и касается средств, улучшающих умственную и физическую работоспособность, как здоровых, так и больных людей. The invention relates to medicine, specifically to preventive pharmacology, and relates to agents that improve mental and physical performance, both healthy and sick people.
Известны ноотропные средства различного химического строения и механизма действия: 1) производные пирролидона; 2) производные пиридоксина; 3) производные ГАМК; 4) цереброваскулярные средства; 5) производные диэтиламиноэтанола; 6) нейропептиды и их аналоги; 7) антиоксиданты; 8) разные вещества с компонентом ноотропного действия [1]. Known nootropic drugs of various chemical structures and mechanisms of action: 1) pyrrolidone derivatives; 2) pyridoxine derivatives; 3) derivatives of GABA; 4) cerebrovascular agents; 5) diethylaminoethanol derivatives; 6) neuropeptides and their analogues; 7) antioxidants; 8) different substances with a component of nootropic action [1].
Известны адаптогенные средства синтетического, растительного и животного происхождения [2]. Known adaptogenic agents of synthetic, plant and animal origin [2].
Наиболее близким по активности средством, а именно, обладающим двойной активностью - ноотропной и адаптогенной, является родиола розовая (прототип) [1-3]. The closest activity agent, namely, having double activity - nootropic and adaptogenic, is Rhodiola rosea (prototype) [1-3].
Однако в настоящее время вопрос расширения арсенала адаптогенных и, особенно, ноотропных средств является чрезвычайно актуальным, формируя заказ на разработку и воспроизводство лекарственных средств, применяемых в психиатрии, наркологии, профилактической медицине, стимулирующих процессы памяти, обучения, повышающих физическую и умственную работоспособность. However, at present, the issue of expanding the arsenal of adaptogenic and, especially, nootropic drugs is extremely urgent, forming an order for the development and reproduction of drugs used in psychiatry, narcology, preventive medicine, stimulating the processes of memory, learning, increasing physical and mental performance.
Задачей, решаемой данным изобретением, является расширение арсенала средств, обладающих ноотропной и адаптогенной активностью пролонгированного действия и отличающихся более высокой фармакологической активностью. The problem solved by this invention is to expand the arsenal of funds with nootropic and adaptogenic activity of prolonged action and characterized by higher pharmacological activity.
Поставленная задача решается путем разработки средства, обладающего одновременно адаптогенным и ноотропным действием, содержащего высушенную недефибринированную кровь марала, изюбра или пятнистого оленя, аскорбиновую кислоту и при необходимости фармацевтически приемлемый наполнитель при следующем соотношении компонентов в %: высушенная недефибринированная кровь марала, изюбра или пятнистого оленя 0,5 - 99,5 и аскорбиновая кислота 0,5 - до 99,5. The problem is solved by developing a tool that has both adaptogenic and nootropic effects, containing dried non-defibrinated blood of deer, deer or sika deer, ascorbic acid and, if necessary, a pharmaceutically acceptable excipient in the following ratio of components in%: dried non-defibrinated blood of deer, deer or
Новым в предлагаемом изобретении является то, что в качестве ноотропного и адаптогенного средства используют высушенную недефибринированную кровь марала, изюбра или пятнистого оленя и аскорбиновую кислоту при следующем соотношении компонентов в %: высушенная недефибринированная кровь марала, изюбра или пятнистого оленя 0,5 - 99,5 и аскорбиновая кислота 0,5 - 99,5. New in the present invention is that as a nootropic and adaptogenic agent use dried non-defibrated blood of a deer, deer or sika deer and ascorbic acid in the following ratio of components in%: dried non-defibrated blood of a deer, deer or sika deer 0.5 - 99.5 and ascorbic acid 0.5 to 99.5.
Авторами не найдено в проанализированной ими литературе данной совокупности существенных признаков: использование в качестве ноотропного и адаптогенного средства высушенной недефибринированной крови марала, изюбра или пятнистого оленя и аскорбиновой кислоты при вышеуказанном соотношении компонентов. The authors did not find in the literature they analyzed this combination of essential features: the use of dried non-defibrinated blood of maral, red deer or sika deer and ascorbic acid as a nootropic and adaptogenic agent with the above ratio of components.
Сравнение заявляемого средства с известными показывает, что впервые предложено использование высушенной недефибринированной крови марала, изюбра или пятнистого оленя и аскорбиновой кислоты при следующем соотношении компонентов в %: высушенная недефибринированная кровь марала, изюбра или пятнистого оленя 0,5 - 99,5 и аскорбиновая кислота 0,5 - 99,5, в качестве ноотропного и адаптогенного средства одновременно. Comparison of the claimed means with known ones shows that for the first time the use of dried non-defibrified blood of deer, red deer or sika deer and ascorbic acid is proposed for the following ratio of components in%: dried non-defibrinated blood of deer, red deer or sika deer 0.5 - 99.5 and
Таким образом, заявленное изобретение соответствует критериям изобретения "Новизна" и "Изобретательский уровень", так как оно явным образом не следует для специалиста из уровня техники. Предлагаемое решение соответствует критерию изобретения "Промышленно применимо", так как оно с успехом может использоваться в практическом здравоохранении. Thus, the claimed invention meets the criteria of the invention of "Novelty" and "Inventive step", as it clearly does not follow for a specialist from the prior art. The proposed solution meets the criteria of the invention "industrially applicable", as it can be successfully used in practical health care.
Заявляемое средство, получали путем смешивания высушенной крови марала (cervus elaphus sibiricus), изюбра (cervus elaphus xantophigus) или пятнистого оленя (nippon hortulorum, pseudoxis hortulorum) с аскорбиновой кислотой при следующих соотношениях компонентов в %:
Высушеная недефибринированная кровь марала, изюбра или пятнистого оленя - 0,5 - 99,5
Аскорбиновая кислота - 0,5 - 99,5
Предлагаемое средство было изучено в эксперименте на животных. Для подтверждения положительного эффекта нового средства было проведено сравнение с прототипом - родиолой розовой, пирацетамом (эталонным препаратом по ноотропной активности) и только с одной высушенной недефибринированной кровью марала, изюбра или пятнистого оленя, получаемой в соответствии с ТУ 9358-001-04801122-97, без аскорбиновой кислоты.The inventive tool was obtained by mixing dried blood of deer (cervus elaphus sibiricus), red deer (cervus elaphus xantophigus) or sika deer (nippon hortulorum, pseudoxis hortulorum) with ascorbic acid in the following ratios of components in%:
Dried non-defibrinated blood of maral, red deer or sika deer - 0.5 - 99.5
Ascorbic acid - 0.5 - 99.5
The proposed tool was studied in an animal experiment. To confirm the positive effect of the new agent, a comparison was made with the prototype - Rhodiola rosea, piracetam (a reference drug for nootropic activity) and with only one dried non-defibrated blood of red deer, red deer or sika deer obtained in accordance with TU 9358-001-04801122-97, without ascorbic acid.
Было исследовано влияние заявляемого средства и препаратов сравнения на развитие стрессорной реакции [4], адаптацию к физическим нагрузкам в условиях плавательной пробы [5], на воспроизведение условного рефлекса пассивного избегания при амнезии, вызванной гипоксической травмой [6], и развитие постгипоксической энцефалопатии [7]. The effect of the claimed means and comparison preparations on the development of a stress response [4], adaptation to physical activity in a swimming test [5], on the reproduction of the conditioned reflex of passive avoidance during amnesia caused by hypoxic injury [6], and the development of posthypoxic encephalopathy [7] were investigated ].
Эксперименты были выполнены на 886 беспородных мышах самцах и самках. Исследования проводились в два этапа. На первом этапе заявляемое средство изучалось на примере смеси высушенной недефибринированной крови только марала в средних значениях соотношения компонентов (50% высушенной недефибринированной крови марала и 50% аскорбиновой кислоты) в сравнении с эталонным препаратом, прототипом и одной недефибринированной кровью марала без аскорбиновой кислоты. На втором этапе были выполнены сравнительные исследования биологической активности крайних и средних значений соотношений высушенной недефибринированной крови всех трех перечисленных видов оленей и аскорбиновой кислоты. The experiments were performed on 886 outbred mice males and females. Research was carried out in two stages. At the first stage, the claimed agent was studied using an example of a mixture of dried non-defibrinated blood of maral only in average values of the ratio of components (50% of dried non-defibrinated blood of maral and 50% ascorbic acid) in comparison with a reference preparation, prototype and one non-defibrinated blood of maral without ascorbic acid. At the second stage, comparative studies of the biological activity of extreme and average values of the ratios of dried non-defibrinated blood of all three listed species of deer and ascorbic acid were performed.
Исследуемые вещества вводили 7 раз (там где это не оговорено особо) по 1 разу в день в желудок в виде раствора или взвеси в дистиллированной воде в течение 6 дней и 7-й раз за 1 ч до тестирования или до стрессового или гипоксического воздействия: пирацетам (эталонный препарат по ноотропной активности) - в дозе 400 мг/кг, экстракт родиолы - в дозе 2,0 мл/кг, высушенную кровь марала, изюбра или пятнистого оленя - в дозе 50 мг/кг и смесь высушенной недефибринированной крови марала изюбра или пятнистого оленя с аскорбиновой кислотой 100 мг/кг. В экспериментах с обучаемостью и памятью в условиях амнезии, вызванной гипоксической травмой и постгипоксической энцефалопатией исходная численность групп составляла 16 особей. В экспериментах по исследованию физической работоспособности и стрессорной реакции численность групп была по 10 животных. The test substances were administered 7 times (where it is not specifically mentioned) once a day into the stomach in the form of a solution or suspension in distilled water for 6 days and 7
На первом этапе заявляемое средство на примере крови марала при среднем значении соотношения компонентов изучалось по всем перечисленным выше методикам. At the first stage, the inventive tool for the example of maral blood with an average value of the ratio of components was studied by all the above methods.
Иммобилизационный стресс создавался подвешиванием животных за шейную складку на 22 ч. По истечение времени животных снимали и через 15 мин после снятия у них изучали ориентировочно-исследовательское поведение, регистрировали эмоциональную реакцию по методу Brady & Nauta [10], определяли количество лейкоцитов в периферической крови, после чего животных забивали и определяли вес селезенки, тимуса, подсчитывали количество язв на слизистой оболочке желудка и рассчитывали весовые коэффициенты органов в пересчете на 20 г массы тела. Затем по методу Ю.И.Добрякова [4] определяли степень выраженности стресса в баллах. При оценке поведенческих показателей использовалась бальная шкала, аналогичная той, что принята в методе Добрякова, разработанная нами. При увеличении двигательной активности за каждые 20% отклонения от соответствующего показателя интактного контроля начислялся 1 балл, если показатель увеличивался более чем на 100%, то начислялось 6 баллов. При продолжительном варианте стресса, когда отмечалось снижение поведенческой активности, за каждые 16,7% снижения активности присваивался 1 балл [7]. Immobilization stress was created by suspending the animals by the neck fold for 22 hours. After the time, the animals were removed and, after 15 minutes, the orientation and research behavior was studied, the emotional response was recorded using the Brady & Nauta method [10], and the number of leukocytes in peripheral blood was determined. after which the animals were killed and the weight of the spleen and thymus was determined, the number of ulcers on the gastric mucosa was counted, and the weight coefficients of organs were calculated in terms of 20 g of body weight. Then, according to the method of Yu.I. Dobryakov [4], the severity of stress in points was determined. When assessing behavioral indicators, we used a point scale similar to that adopted in the Dobryakov method developed by us. With an increase in motor activity for each 20% deviation from the corresponding indicator of intact control, 1 point was awarded, if the indicator increased by more than 100%, then 6 points were awarded. With a prolonged variant of stress, when a decrease in behavioral activity was noted, for every 16.7% decrease in activity, 1 point was assigned [7].
Ориентировочно-исследовательское поведение изучалось в условиях методики "открытое поле". Экспериментальная установка "Открытое поле" представляла из себя камеру размером 40 х 40 х 20 см с квадратным полом и стенками белого цвета [8, 9]. Ее пол, разделенный на 16 квадратов, имел в каждом круглое отверстие диаметром 3 см. Сверху камера освещалась электрической лампой накаливания мощностью 100 В, расположенной на высоте 1 м от пола. Мышь помещалась в один из ее углов и в течение 2 мин регистрировали количество перемещений с квадрата на квадрат (горизонтальная активность), количество вставаний на задние лапки (вертикальная активность), количество обследований отверстий (норковый рефлекс), количество умываний (груминг) и количество актов дефекации по количеству фекальных шариков (болюсов), вычислялся коэффициент асимметрии поведения в виде отношения количества горизонтальных перемещений к общей двигательной активности, выраженного в процентах. Approximate research behavior was studied under the conditions of the "open field" methodology. The experimental setup "Open Field" was a camera measuring 40 x 40 x 20 cm with a square floor and white walls [8, 9]. Its floor, divided into 16 squares, had a circular hole in each of them with a diameter of 3 cm. The camera was illuminated from above by an electric incandescent lamp with a power of 100 V, located 1 m above the floor. The mouse was placed in one of its corners and within 2 minutes the number of movements from square to square (horizontal activity), the number of stands on the hind legs (vertical activity), the number of examinations of holes (mink reflex), the number of washings (grooming) and the number of acts were recorded defecation by the number of fecal balls (boluses), the coefficient of asymmetry of behavior was calculated in the form of the ratio of the number of horizontal movements to the total motor activity, expressed as a percentage.
Эмоциональная реакция исследовалась по методу Brady & Nauta [10], в нашей модификации для мышей [7], при котором полуколичественным способом оценивалась реакция на 4 вида воздействий - захват в клетке, где животное постоянно живет, захват в руку после помещения животного на плоскую поверхность, реакцию на приближение пинцета, реакцию на толчок пинцетом, при этом дополнительно оценивались дефекация с мочеиспусканием, писк и мышечное напряжение (всего 7 реакций). Каждая реакция оценивалась по 4 бальной системе, после чего все баллы суммировались, давая общую оценку эмоциональной реакции. The emotional reaction was investigated according to the method of Brady & Nauta [10], in our modification for mice [7], in which the reaction to 4 types of effects was evaluated in a semi-quantitative way - capture in the cage where the animal constantly lives, capture in the arm after placing the animal on a flat surface , the reaction to the approach of tweezers, the reaction to the push with tweezers, while defecation with urination, squeaking and muscle tension were additionally evaluated (7 reactions in total). Each reaction was evaluated using a 4-point system, after which all points were summed up, giving a general assessment of the emotional reaction.
Влияние на физическую работоспособность изучалось в условиях методики принудительного плавания [5] . Плавание проводилось с утяжеляющим грузом, равным по весу 10% от массы тела конкретной мыши при температуре воды 28o. Животные плавали до полного утомления (пока не начинали тонуть). После первого плавания им давали отдохнуть в течение 1 ч, затем плавание повторяли. Таким образом мыши плавали в течение 5 дней. На 6-й день производилась "сшибка" адаптации, что достигалось повышением температуры воды до 40oC. О работоспособности судили по продолжительности плавания в минутах, разница времени между первым и вторым плаванием характеризовала эффективность процесса восстановления после максимальной физической нагрузки, увеличение продолжительности плавания день ото дня характеризовало процесс адаптации к физическим нагрузкам. Снижение показателя на 6-й день после повышения температуры воды свидетельствовало о нарушении процесса адаптации в связи с изменившимися условиями эксперимента. Препараты вводили, начиная за 3 дня, перед первым плаванием и на всем протяжении тестирования, т.е. 9 суток. Об эффекте препаратов судили по различиям с контрольными группами.The effect on physical performance was studied under the conditions of the forced swimming technique [5]. Swimming was carried out with a weighting load, equal in weight to 10% of the body weight of a particular mouse at a water temperature of 28 o . Animals swam to exhaustion (until they began to sink). After the first swimming, they were allowed to rest for 1 h, then swimming was repeated. Thus, the mice swam for 5 days. On the 6th day, a “collision” of adaptation was made, which was achieved by increasing the water temperature to 40 o C. Performance was judged by the duration of swimming in minutes, the time difference between the first and second swimming characterized the efficiency of the recovery process after maximum physical activity, increasing the duration of swimming the day every day characterized the process of adaptation to physical activity. A decrease in the indicator on the 6th day after an increase in water temperature indicated a violation of the adaptation process due to the changed experimental conditions. The drugs were administered starting 3 days before the first swim and throughout the test, i.e. 9 days. The effect of drugs was judged by differences with control groups.
Влияние гипоксической травмы на выработку и сохранность условного рефлекса проводилось на модели гипоксии гермобъема [6]. Для исследования было использовано два варианта методики. The effect of hypoxic injury on the production and preservation of the conditioned reflex was carried out on the hermetic hypoxia model [6]. For research, two versions of the technique were used.
В первом варианте целью работы было изучить влияние гипоксической травмы на процесс консолидации условнорефлекторного навыка (условного рефлекса пассивного избегания - УРПИ) при ее нарушении, вызванном гипоксией. При этом применялся короткий вариант гипоксического воздействия с использованием гермокамеры объемом 250 мл, выработка УРПИ осуществлялась непосредственно перед помещением в гермокамеру, а проверка рефлекса - через 24 ч после выработки. In the first version, the aim of the work was to study the effect of hypoxic trauma on the consolidation of conditioned reflex skill (conditioned passive avoidance reflex - passive avoidance reaction) in case of its violation caused by hypoxia. In this case, a short version of hypoxic exposure was used using a pressure chamber with a volume of 250 ml, the passive avoidance reaction was produced immediately before being placed in the pressure chamber, and the reflex was checked 24 hours after production.
Во втором варианте исследовалось течение постгипоксической энцефалопатии в отдаленные периоды после гипоксической травмы, проявления которой оценивали по гибели животных и нарушению воспроизведения УРПИ, выработанного ранее (спустя 1 ч после гипоксического воздействия). Использовалась гермокамера объемом 500 мл. Через 1 ч после извлечения из гермокамеры, в которой животные находились до появления предсмертного судорожного припадка или первых агональных вдохов, у мышей вырабатывался УРПИ [8]. Проверка воспроизведения рефлекса осуществлялась через 24 ч, 1, 2 и 3 недели после выработки. О качестве рефлекса судили по доле животных с наличием рефлекса. Методика условного рефлекса пассивного избегания основана на подавлении врожденного рефлекса предпочтения темного пространства, имеющегося у грызунов. Экспериментальная установка представляла из себя камеру, состоящую из двух отсеков: большого - освещенного и малого - темного. Животное помещалось в светлый отсек и вскоре (через 10-20 секунд), в силу врожденного рефлекса предпочтения темного пространства, переходило в малый отсек, после чего дверка, соединяющая оба отсека, перекрывалась и на пол темного отсека, состоящего из параллельных чередующихся электродов, подавали электрический ток импульсами продолжительностью 50 Mс, частотой 5 Гц и амплитудой 50 мА. Через 10 с дверку открывали и животные могло выскочить в светлый отсек с обычным полом. В результате описанной процедуры у животных вырабатывался условный рефлекс избегания темного пространства. При проверке воспроизводимости рефлекса животных помещали в светлый отсек в угол противоположный от входа в темный отсек и наблюдали в течение 3 мин. Регистрировали время первого захода в темный отсек (латентное время захода), суммарное время пребывания в темном отсеке. Выработанным, рефлекс считался, если в течение всех 3 мин наблюдения животное ни разу не посетило темный отсек или латентное время захода превышало 150 с. Животные, которые после помещения в светлый отсек сохраняли неподвижность, при подсчете результатов не учитывались. Полученные экспериментальные данные обрабатывались статистически с использованием параметрического критерия Фишера и непараметрического критерия Вилкоксона [11]. In the second variant, the course of posthypoxic encephalopathy was studied in distant periods after a hypoxic injury, the manifestations of which were assessed by the death of animals and impaired reproduction of passive avoidance reaction, developed earlier (1 hour after hypoxic exposure). A 500 ml pressure chamber was used. One hour after extraction from the pressure chamber, in which the animals were located before the onset of a dying seizure or the first agonal breaths, passive avoidance reaction was developed in mice [8]. Checking the reproduction of the reflex was carried out 24 hours, 1, 2 and 3 weeks after development. The quality of the reflex was judged by the proportion of animals with the presence of a reflex. The technique of the conditioned reflex of passive avoidance is based on the suppression of the innate reflex of preference for the dark space available in rodents. The experimental setup was a camera consisting of two compartments: large - lighted and small - dark. The animal was placed in the light compartment and soon (after 10-20 seconds), due to the innate reflex of preference for dark space, it passed into the small compartment, after which the door connecting the two compartments was closed and fed to the floor of the dark compartment, consisting of parallel alternating electrodes, electric current pulses with a duration of 50 MS, a frequency of 5 Hz and an amplitude of 50 mA. After 10 seconds, the door was opened and the animals could jump out into the bright compartment with the usual floor. As a result of the described procedure, a conditioned reflex of avoiding dark space was developed in animals. When checking the reproducibility of the reflex, the animals were placed in the light compartment at an angle opposite from the entrance to the dark compartment and observed for 3 min. The time of the first entry into the dark compartment (latent time of entry) and the total time spent in the dark compartment were recorded. The developed reflex was considered if during all 3 minutes of observation the animal had never visited the dark compartment or the latent time of approach exceeded 150 s. Animals that, after being placed in the bright compartment, remained motionless, were not taken into account when calculating the results. The obtained experimental data were processed statistically using the Fisher parametric criterion and the nonparametric Wilcoxon criterion [11].
Результаты проведенных исследований представлены в табл. 1-5. Из приведенных данных следует, что высушенная недефибринированная кровь марала в смеси с аскорбиновой кислотой более эффективно предотвращает последствия острого стрессорного воздействия. При этом заявляемая смесь не только лучше защищает внутренние органы, но и предохраняет поведенческую активность, от депрессивного воздействия стресса. Сочетание высушенной недефибринированной крови марала с аскорбиновой кислотой оказало более выраженное стимулирующее воздействие на работоспособность. При этом оно в большей степени предотвратило падение работоспособности при ее снижении в результате изменения условий плавания. При нарушении условнорефлекторной деятельности, вызванном гипоксическим воздействием, смесь высушенной недефибринированной крови марала с аскорбиновой кислотой оказала действие превышающее эффект одной высушенной недефибринированной крови марала и экстракта родиолы и равное пирацетаму, однако по влиянию на воспроизведение условного рефлекса и выжываемость животных в условиях экспериментальной энцефалопатии смесь высушенной недефибринированной крови марала и аскорбиновой кислоты оказала более выраженное действие по сравнению с остальными тремя препаратами сравнения, при этом ее действие было более универсально - она улучшала состояние животных при всех трех режимах применения, в то время как остальные препараты были преимущественно активны при применении в какие-то определенные сроки. The results of the studies are presented in table. 1-5. From the above data it follows that dried non-defibrinated maral blood mixed with ascorbic acid more effectively prevents the effects of acute stress exposure. Moreover, the inventive mixture not only better protects internal organs, but also protects behavioral activity from the depressive effects of stress. The combination of dried non-defibrated maral blood with ascorbic acid had a more pronounced stimulating effect on performance. At the same time, it to a greater extent prevented a drop in working capacity when it decreased as a result of changing swimming conditions. When the conditioned reflex activity caused by hypoxic exposure was disturbed, the mixture of dried non-defibrillated maral blood with ascorbic acid exerted an effect that exceeded the effect of one dried non-defibrillated maral blood and rhodiola extract and was equal to piracetam, however, the effect on the reproduction of the conditioned reflex and survival of animals in the case of experimental non-encephal blood of maral and ascorbic acid had a more pronounced effect compared to the other three comparators, and its action was more versatile - it improves the condition of the animals in all three application modes, while other drugs have been mainly active in the application in any certain time.
На втором этапе, для подтверждения активности предлагаемого средства при различном соотношении компонентов, а также при использовании вместо крови марала крови изюбра или пятнистого оленя, было проведено сравнительное исследование биологической активности композиций с широким диапазоном соотношений компонентов: высушенной недифибринированной крови марала, изюбра и пятнистого оленя и аскорбиновой кислоты. Были проанализированы их ноотропные и адлаптогенные свойства при следующих соотношениях компонентов (аскорбиновой кислоты и крови разных видов оленей). At the second stage, in order to confirm the activity of the proposed product with a different ratio of components, as well as using deer or sika deer instead of blood of deer blood, a comparative study of the biological activity of the compositions was conducted with a wide range of component ratios: dried undifferentiated blood of deer, deer and sika deer and ascorbic acid. Their nootropic and adaptogenic properties were analyzed with the following ratios of components (ascorbic acid and blood of different types of deer).
Пример N 1 - смесь высушенной недефибринированной крови марала - 50% и аскорбиновой кислоты 50%. Example No. 1 - a mixture of dried non-defibrinated maral blood - 50% and ascorbic acid 50%.
Пример N 2 - смесь высушенной недефибринированной крови марала - 0,5% и аскорбиновой кислоты - 99,5%. Example No. 2 - a mixture of dried non-defibrinated blood of maral - 0.5% and ascorbic acid - 99.5%.
Пример N 3 - смесь высушенной недефибринированной крови марала - 99,5% и аскорбиновой кислоты - 0,5%. Example No. 3 - a mixture of dried non-defibrinated blood of maral - 99.5% and ascorbic acid - 0.5%.
Пример N 4 - смесь высушенной недефибринированной крови изюбра - 50% и аскорбиновой кислоты 50%. Example No. 4 - a mixture of dried non-defibrinated blood of red deer - 50% and ascorbic acid 50%.
Пример N 5 - смесь высушенной недефибринированной крови изюбра - 0,5% и аскорбиновой кислоты - 99,5%. Example No. 5 - a mixture of dried non-defibrinated blood of red deer - 0.5% and ascorbic acid - 99.5%.
Пример N 6 - смесь высушенной недефибринированной крови изюбра - 99,5% и аскорбиновой кислоты - 0,5%. Example No. 6 - a mixture of dried non-defibrinated blood of red deer - 99.5% and ascorbic acid - 0.5%.
Пример N 7 - смесь высушенной недефибринированной крови пятнистого оленя - 50% и аскорбиновой кислоты - 50%
Пример N 8 - смесь высушенной недефибринированной крови пятнистого оленя - 0,5% и аскорбиновой кислоты - 99,5%.Example No. 7 - a mixture of dried non-defibrinated blood of sika deer - 50% and ascorbic acid - 50%
Example No. 8 - a mixture of dried non-defibrinated blood of sika deer - 0.5% and ascorbic acid - 99.5%.
Пример N 9 - смесь высушенной недефибринированной крови пятнистого оленя - 99,5% и аскорбиновой кислоты - 0,5%. Example No. 9 - a mixture of dried non-defibrinated blood of sika deer - 99.5% and ascorbic acid - 0.5%.
Данные примеры взяты на пограничные и средние значения соотношения ингредиентов в заявляемом средстве, полученном на основе крови марала, изюбра и пятнистого оленя. These examples are taken on the borderline and average values of the ratio of ingredients in the inventive tool, obtained on the basis of the blood of deer, red deer and sika deer.
В дальнейшем при представлении экспериментального материала в таблицах указанные сочетания обозначены: пример N 1 как "Композиция N1", пример N 2 - "Композиция N2" и т.д. Further, when presenting the experimental material in the tables, the indicated combinations are indicated: Example No. 1 as "Composition N1", Example N 2 - "Composition N2", etc.
Сравнение биологической активности смесей высушенной недефибринированной крови марала, изюбра или пятнистого оленя с аскорбиновой кислотой в соответствии с примерами 1-9 определялась в условиях методик острого иммобилизационного стресса и воспроизведения УРПИ при его нарушении в результате гипоксической травмы. Результаты этих экспериментов представлены в табл. 6-8. Представленные данные свидетельствуют о том, что заявляемая композиция веществ сохраняет свои свойства в широком диапазоне сочетаний и при использовании крови как марала, так и изюбра и пятнистого оленя. Comparison of the biological activity of mixtures of dried non-defibrified blood of deer, red deer or sika deer with ascorbic acid in accordance with examples 1-9 was determined under the conditions of acute immobilization stress techniques and reproduction of passive avoidance reaction in case of its violation as a result of hypoxic injury. The results of these experiments are presented in table. 6-8. The data presented indicate that the claimed composition of the substances retains its properties in a wide range of combinations and when using the blood of both deer, deer and sika deer.
Таким образом, препарат, представляющий из себя смесь высушенной недефибринированной крови марала, изюбра или пятнистого оленя и аскорбиновой кислоты, в предлагаемом соотношении компонентов, обладает более выраженными адаптогенными и ноотропными свойствами по сравнению с высушенной недефибринированной кровью марала, изюбра и пятнистого оленя, пирацетамом и экстрактом родиолы. Thus, the preparation, which is a mixture of dried non-defibrated red deer blood, red deer or sika deer and ascorbic acid, in the proposed ratio of components, has more pronounced adaptogenic and nootropic properties compared to dried non-defibrated red deer blood, red deer and sika deer, piracetam and extract Rhodiola
Цитируемая литература
1. Воронина Т.А. Экспериментальная психофармакология ноотропов. // В кн. "Фармакология ноотропов (экспериментальное и клиническое изучение)".- М., 1989.- С. 8-20.Cited literature
1. Voronina T.A. Experimental psychopharmacology of nootropics. // In the book. "The pharmacology of nootropics (experimental and clinical study)." - M., 1989.- S. 8-20.
2. Ковалев Г.В. Ноотропные средства.- Волгоград: Ниж.-Волж. Кн. Изд-во, 1990.- 368 С. 2. Kovalev G.V. Nootropic drugs. - Volgograd: Lower.-Volzh. Prince Publishing House, 1990.- 368 pp.
3. Саратиков А.С., Краснов Е.А. Родиола розовая - ценное лекарственное растение: Золотой корень.- Томск: Изд-во Том. ун-та, 1987.- 254 С. 3. Saratikov A.S., Krasnov E.A. Rhodiola rosea - a valuable medicinal plant: Golden root.- Tomsk: Publishing house Tom. University, 1987.- 254 S.
4. Добряков Ю. И. Скриниговый метод оценки антистрессорного действия препаратов. // Стресс и адаптация: Тез. Всесоюз. Симпоз.- Кишинев: Штиинца, 1978.- С. 172. 4. Dobryakov Yu. I. The screening method for assessing the antistress effect of drugs. // Stress and adaptation: Abstract. All-Union. Symposis. - Chisinau: Shtiintsa, 1978.- S. 172.
5. Бобков Ю.Г., Виноградов В.М., Катков В.Ф. Фармакологическая коррекция утомления.- М.: Медицина, 1984.- 207 С. 5. Bobkov Yu.G., Vinogradov V.M., Katkov V.F. Pharmacological correction of fatigue.- M .: Medicine, 1984.- 207 С.
6. Методические рекомендации по скринигу и доклиническому испытанию антигипоксических средств./ Ю.Г.Бобков А.С., Лосев и др. М., 1989.- 20 С. 6. Guidelines for screening and preclinical testing of antihypoxic drugs. / Yu.G. Bobkov A.S., Losev et al. M., 1989.- 20 S.
7. Суслов Н.И. Патогенетическое обоснование психофармакологических эффектов препаратов природного происхождения (экспериментальное исследование). Дисс....докт мед. наук.-Томск, 1995.-406 С. 7. Suslov N.I. Pathogenetic substantiation of the psychopharmacological effects of drugs of natural origin (experimental study). Diss .... Dr. med. Science.-Tomsk, 1995.-406 S.
8. Буреш Я, Бурешова О., Хьюстон Дж. П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. /Пер. с англ. Под ред проф. А.С.Батуева).- М. : Высшая школа, 1991. - 398 С. 8. Buresh I, Bureshova O., Houston J.P. Techniques and basic experiments on the study of the brain and behavior. / Per. from English Edited by prof. A.S. Batueva) .- M.: Higher School, 1991.- 398 S.
9. Walsh R.N., Cummins R.A. The open-field test: a critical review. // Psychol. Bull.- 1976, V.83.- P. 482-504. 9. Walsh R.N., Cummins R.A. The open-field test: a critical review. // Psychol. Bull.- 1976, V.83.- P. 482-504.
10. Brady J.V., Nauta W.J.H Subcortical mechanisms in emotional behavioral affective changes following septal forebrain lesions in albino rat. // J. comparative and phisiol. psychol.- 1953.- V. 46.- N 3.-P. 339-341. 10. Brady J.V., Nauta W.J.H Subcortical mechanisms in emotional behavioral affective changes following septal forebrain lesions in albino rat. // J. comparative and phisiol. psychol.- 1953.- V. 46.- N 3.-P. 339-341.
11. Зайцев Г.Н. Математическая статистика в экспериментальной ботанике.- М.:Наука, 1984.- 425 С. 11. Zaitsev G.N. Mathematical statistics in experimental botany.- M.: Nauka, 1984.- 425 S.
Claims (1)
Высушенная недефибринированная кровь марала, изюбра или пятнистого оленя - 0,5-99,5
Аскорбиновая кислота - 0,5 - 99,5
2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит фармацевтически приемлемый наполнитель.1. The tool has a nootropic and adaptogeous effect, from natural raw materials, characterized in that it contains dried non-defibrinated blood of deer, red deer or sika deer and ascorbic acid in the following ratio,%:
Dried, non-defibrated blood of maral, deer or sika deer - 0.5-99.5
Ascorbic acid - 0.5 - 99.5
2. The tool according to p. 1, characterized in that it further comprises a pharmaceutically acceptable excipient.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU98106307/14A RU2136292C1 (en) | 1998-04-02 | 1998-04-02 | Agent showing nootropic and adaptogenic effect |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU98106307/14A RU2136292C1 (en) | 1998-04-02 | 1998-04-02 | Agent showing nootropic and adaptogenic effect |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2136292C1 true RU2136292C1 (en) | 1999-09-10 |
Family
ID=20204345
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98106307/14A RU2136292C1 (en) | 1998-04-02 | 1998-04-02 | Agent showing nootropic and adaptogenic effect |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2136292C1 (en) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2164142C1 (en) * | 2000-02-15 | 2001-03-20 | Евгений Михайлович Шутаев | Method of preparing biologically-active preparation for normalization of physiological condition |
| WO2001064228A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Owen Holding Ltd | Method for producing a bioactive substance from blood serum |
| RU2197267C1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-27 | Эпштейн Олег Ильич | Medicinal agent and method of treatment of asthenic states |
| RU2200564C1 (en) * | 2002-02-15 | 2003-03-20 | Герасименко Марина Юрьевна | Gel-base panthohematogen medicinal form |
| RU2314115C1 (en) * | 2006-04-27 | 2008-01-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО СибГМУ) | Nootropic agent possessing anti-hypoxic activity |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2008008C1 (en) * | 1992-09-29 | 1994-02-28 | Научно-исследовательский институт фармакологии Томского научного центра | Psychoactivator "pantohematogen" |
| RU2014081C1 (en) * | 1990-06-11 | 1994-06-15 | Туркутюков Вячеслав Борисович | Method for producing medicinal preparations for prevention of disorders in hemopoiesis |
-
1998
- 1998-04-02 RU RU98106307/14A patent/RU2136292C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2014081C1 (en) * | 1990-06-11 | 1994-06-15 | Туркутюков Вячеслав Борисович | Method for producing medicinal preparations for prevention of disorders in hemopoiesis |
| RU2008008C1 (en) * | 1992-09-29 | 1994-02-28 | Научно-исследовательский институт фармакологии Томского научного центра | Psychoactivator "pantohematogen" |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Саратиков A. С. и др. Родиола розовая - ценное лекарственное растение: Золотой корень, Томск; издательство Томского университета, 1987, с. 254. * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2164142C1 (en) * | 2000-02-15 | 2001-03-20 | Евгений Михайлович Шутаев | Method of preparing biologically-active preparation for normalization of physiological condition |
| WO2001064228A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Owen Holding Ltd | Method for producing a bioactive substance from blood serum |
| RU2197267C1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-27 | Эпштейн Олег Ильич | Medicinal agent and method of treatment of asthenic states |
| RU2200564C1 (en) * | 2002-02-15 | 2003-03-20 | Герасименко Марина Юрьевна | Gel-base panthohematogen medicinal form |
| RU2314115C1 (en) * | 2006-04-27 | 2008-01-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО СибГМУ) | Nootropic agent possessing anti-hypoxic activity |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ramanathan et al. | Differential effects of diazepam on anxiety in streptozotocin induced diabetic and non-diabetic rats | |
| Misslin et al. | Does neophobia necessarily imply fear or anxiety? | |
| Cordero et al. | Correlational relationship between shock intensity and corticosterone secretion on the establishment and subsequent expression of contextual fear conditioning. | |
| PIERPAOLI et al. | Alterations of adrenal cortex and thyroid in mice with congenital absence of the thymus | |
| MacLeod et al. | Cancer chemotherapy impairs contextual but not cue-specific fear memory | |
| Huhman et al. | Hormonal responses to fighting in hamsters: separation of physical and psychological causes | |
| RU2130314C1 (en) | Remedy possessing nootropic and adaptation properties and method for producing the remedy | |
| DORPMAN et al. | Detoxification of barbiturates | |
| Selye | The General-Adaptation-Syndrome in its Relationships to Neurology, Psychology, and Psychopathology. | |
| RU2008008C1 (en) | Psychoactivator "pantohematogen" | |
| Clark et al. | Animal well-being IV. Specific assessment criteria | |
| RU2136292C1 (en) | Agent showing nootropic and adaptogenic effect | |
| EP0170099B1 (en) | Use of lycorine as an immunosuppressor | |
| Hozumi et al. | Immunotherapy for experimental rat autoimmune thyroiditis using a novel immunosuppressant, FTY720 | |
| Hamburger-Bar et al. | Interstrain correlation between behavioural effects of lithium and effects on cortical cyclic AMP | |
| RU2070048C1 (en) | Method of preparing velvet antlers flour and pharmaceutical composition based on thereof | |
| Pellegrini et al. | Effect of varying noise stress duration on rat adrenal gland: an ultrastructural study | |
| Ostfeld et al. | Psychophysiological responses to the urban environment | |
| Broadhurst et al. | The effect of stimulant and depressant drugs on a measure of emotional reactivity in the rat | |
| Campbell et al. | Animal models of hypertension | |
| Petruzzi et al. | Exposure to ozone inhibits isolation‐induced aggressive behavior of adult CD‐1 male mice | |
| Singh | Social interactions between the rural and urban monkeys, Macaca mulatta | |
| RU2341828C1 (en) | Method of distant toxic encephalopathy modelling | |
| RU2163813C1 (en) | Biogenic preparation, food addition based on thereof and method of their preparing | |
| Sahley et al. | Dietary choline augments associative memory function in Limax maximus |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20050403 |