RU2134690C1 - 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-d-глицеро-d-галакто-нон-2- енопиранозоновая кислота в кристаллической форме, способы получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения - Google Patents
5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-d-глицеро-d-галакто-нон-2- енопиранозоновая кислота в кристаллической форме, способы получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2134690C1 RU2134690C1 RU96115122A RU96115122A RU2134690C1 RU 2134690 C1 RU2134690 C1 RU 2134690C1 RU 96115122 A RU96115122 A RU 96115122A RU 96115122 A RU96115122 A RU 96115122A RU 2134690 C1 RU2134690 C1 RU 2134690C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- glycero
- acetamido
- guanidino
- tetradeoxy
- crystalline form
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 56
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 39
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 26
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 19
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 19
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 10
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 6
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 5
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical class FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N N-acetyl-beta-neuraminic acid Chemical class CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение связано с конкретными физическими формами 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозовой кислоты, в частности в кристаллической форме, в которой практически вся кристаллизационная вода теряется при 80-90oС. 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновая кислота в кристаллической форме может входить в состав фармацевтической композиции для использования в качестве противовирусного агента. 6 с. и 26 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к производным N-ацетил-нейраминовой кислоты и их использованию в медицине. Более конкретно, изобретение связано с конкретными физическими формами 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоты (4-гуанидиновый аналог ДАНА; также известен как 5-(ацетиламино)-2,6-ангидро-3,4,5- тридеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто-нон-2-еноновая кислота), их фармацевтическими рецептурами и их использованию в терапии.
В опубликованной заявке PCT/AU 91/00161 (публикация N WO 91/16320) описан ряд производных 5-(ацетиламино)-2,3,5-тридеокси-D- глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоты (2,3-дидеокси-2,3-дидегидро-N-ацетил-нейраминовая кислота, ДАНА), включая 4-гуанидиновый аналог ДАНА. 4-Гуанидиновый аналог ДАНА получают путем взаимодействия соответствующего О-ацил-защищенного 4-аминового аналога ДАНА с S-метилизомочевиной, с последующим удалением защиты, хроматографической очисткой и сушкой с вымораживанием.
Структура 4-гуанидинового аналога ДАНА показана ниже:
Заявители обнаружили, что соединение формулы (I) может быть получено в кристаллической форме.
Заявители обнаружили, что соединение формулы (I) может быть получено в кристаллической форме.
Таким образом, согласно первому аспекту изобретения предоставляется 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновая кислота в кристаллической форме.
Далее мы обнаружили, что вещество формулы (I) может быть получено путем кристаллизации при определенных условиях в виде кристаллического гидрата (в последующем Гидрат I). Гидрат I существует в виде кристаллов, имеющих малые размерные соотношения, например пластинчатые кристаллы, которые являются благоприятными для фармацевтических рецептур из-за их физических свойств, например хороших характеристик текучести. Содержание воды в Гидрате I определяется относительной влажностью (RH). Поглощение воды Гидратом 1 изменяется от нуля при нулевой относительной влажности до 10% при относительной влажности 90-100%.
Соединение формулы (I) также может кристаллизоваться в виде дигидрата (в последующем Гидрат II). Гидрат II существует в виде кристаллов, имеющих большие размерные соотношения, например игольчатые кристаллы. Содержание воды в этих кристаллах остается практически постоянным в широком интервале значений относительной влажности (RH примерно 10-90%). Стабильное содержание воды в Гидрате II является преимуществом данной кристаллической формы при использовании в фармацевтике.
Таким образом, согласно дополнительному аспекту изобретения предоставляется 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновая кислота в форме кристаллов, имеющих малые соразмерные отношения, таких как пластинчатые кристаллы.
Согласно следующему аспекту изобретения предоставляется 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто-нон- 2-енопиранозоновая кислота в форме кристаллов, имеющих большие размерные соотношения, например, игольчатых кристаллов.
Хотя пластинчатые кристаллы считаются типичной формой Гидрата I, а игольчатые кристаллы считаются типичной формой Гидрата II, понятно конечно, что нельзя исключить возможность существования при определенных условиях либо Гидрата I, либо Гидрата II в альтернативных формах или кристаллах. Следует понимать, что все такие альтернативные формы или альтернативный склад кристаллов охватываются объемом настоящего изобретения.
Кроме того, предоставляется 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетра- деокси-4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновая кислота в форме кристаллов, имеющих стабильное содержание воды в широком интервале значений относительной влажности, например 10-90%.
Гидрат I теряет практически всю свою кристаллизационную воду приблизительно при 80-90oC. Разложение происходит при 299oC.
Гидрат II теряет один моль кристаллизационной воды приблизительно при 84-90oC и еще один моль кристаллизационной воды приблизительно при 135-143oC.
Согласно дополнительному аспекту изобретения предоставляется 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто- нон-2-енопиранозоновая кислота в форме кристаллогидрата, который теряет практически всю свою кристаллизационную воду приблизительно при 80-90oC.
Согласно еще одному аспекту изобретения предоставляется 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D- галакто-нон-2-енопиранозоновая кислота в форме кристаллогидрата, который теряет один моль кристаллизационной воды приблизительно при 84-90oC и еще один моль кристаллизационной воды приблизительно при 135-143oC.
В предпочтительном аспекте изобретение представляет 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто- нон-2-енопиронозоновую кислоту в форме Гидрата I, как он определен в изобретении, практически не содержащую Гидрата II, как он определен в изобретении.
В дополнительном предпочтительном аспекте изобретение предоставляет 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D- глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновую кислоту в форме Гидрата II, как он определен в изобретении, практически не содержащую Гидрата I, как он определен в изобретении.
Термин "практически не содержащая" или "практически свободная от" означает, что содержание альтернативного гидрата составляет менее 5%, как, например, менее 2%, например, менее 1% альтернативного гидрата.
5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D- галакто-нон-2-енопиранозоновая кислота может быть получена в кристаллической форме путем кристаллизации соединения из водного раствора.
Каждый из Гидратов I или II может быть получен в чистом виде, свободном от альтернативного гидрата, путем регулирования концентрации раствора и температуры, при которых происходит кристаллизация.
Обычно 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D- глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновая кислота может быть получена в форме Гидрата I путем кристаллизации вещества из водного раствора при температуре выше чем приблизительно 50oC, предпочтительно при 50-55oC.
Обычно 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D- глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновая кислота может быть получена в форме Гидрата II, путем кристаллизации соединения из водного раствора при температуре выше, чем приблизительно 40oC, предпочтительно при 20-30oC.
В типичном случае кристаллизация 5-ацетамидо-2,3,4,5- тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто-нон-2-енопиноранозоновой кислоты из водного раствора при температуре в интервале приблизительно 40-50oC, приводит к образованию снеси кристаллов пластинчатой и игольчатой формы. Такие смеси неблагоприятны для приготовления фармацевтических рецептур из-за различных физических свойств Гидрата I и Гидрата II, в частности свойств их текучести.
Введение в водный раствор 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси- 4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоты затравки кристаллов Гидрата 1 или Гидрата II может привести к кристаллизации затравочного гидрата. Поэтому получение Гидрата I или Гидрата II необходимо осуществлять в отсутствии затравки нежелательного гидрата. Наоборот, Гидрат I может быть получен путем введения в водный раствор 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4- гуанидино-D-глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоты затравки кристаллов Гидрата I, а Гидрат II может быть получен путем введения затравки кристаллов Гидрата II в водный раствор 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто-нон- 2-енопиранозоновой кислоты.
Для получения Гидрата II предпочтительно применять относительно разбавленный водный раствор, например, раствор 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто- нон-2-енопиранозоновой кислоты в 15-30 объемах воды, например, в 20 объемах воды. Гидрат I может удобно кристаллизоваться из относительно концентрированного водного раствора, например, раствора 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4- гуанидино-D-глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоты в 12-20 объемах воды, как, например, в 12-15 объемах воды.
Мы обнаружили, что Гидрат II может превращаться в Гидрат I в водной суспензии или насыщенном растворе. Такое взаимное превращение может быть осуществлено путем длительного старения водной суспензии или насыщенного раствора Гидрата II, например, старения в течение ряда дней, например, более 10 суток, например, около 15 суток, альтернативно, взаимное превращение может быть осуществлено в присутствии основания, например, органического основания, такого как имидазол.
Выделение либо Гидрата I, либо Гидрата II из водного раствора может быть усилено путем добавления в раствор подходящего противорастворителя. Подходящими противорастворителями являются смешивающиеся с водой растворители, в которых соединение формулы (I) имеет низкую растворимость. Удобно, чтобы этот противорастворитель был кетоном, таким как ацетон, или алканолом, таким как пропанол-2. Предпочтительным противорастворителем является ацетон.
Мы также обнаружили, что добавление водного раствора 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто- нон-2-енопиранозоновой кислоты к аналогичному объему противорастворителя, который определен выше, приводит к осаждению Гидрата II. Например, добавление водного раствора 5-ацетамидо-2,3,4,5- тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоты в 12-15 объемах воды к 12-20 объемам ацетона дает кристаллы Гидрата II.
Описанные здесь способы получения кристаллического материала, и, в частности, способы получения Гидрата I и Гидрата II, составляют дополнительные аспекты настоящего изобретения.
5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D- галакто-нон-2-енопиранозоновая кислота в кристаллической форме может применяться в качестве противовирусного агента, как описано в заявке WO 91/16320, ссылка на которую приведена для сведения.
5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D- галакто-нон-2-енопиранозоновая кислота в кристаллической форме может входить в состав фармацевтической композиции для использования в качестве противовирусного агента, как описано в заявке WO 91/16320.
Предпочтительные фармацевтические рецептуры или готовые препаративные формы 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино -D-глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоты включают порошкообразные составы и водные растворы или суспензии. Для приготовления предпочтительных порошкообразных составов требуется микронное измельчение лекарственного вещества. Хорошие свойства текучести Гидрата I делают его особенно пригодным для микронного измельчения. Гидрат II обладает адекватными свойствами текучести, а также особенно быстрой скоростью растворения в воде. Эти свойства Гидрата II делают его особенно благоприятным для приготовления водных растворов или суспензий,
Гидраты I и II подвергались исследованию порошковой дифракции рентгеновских лучей. Дифрактограммы были получены при использовании дифрактометра Сименс D-500 и излучения CuKα. Интенсивности рентгеновского излучения измеряли с увеличением на 0,02 градуса с 5 секундными интервалами с использованием сцинтилляционного счетчика в интервале величин между 5 и 55o2 θ. В Таблицах 1 и 2 соответственно приведены расстояния d и интенсивности I, полученные для Гидрата I и Гидрата II (см. в конце описания).
Гидраты I и II подвергались исследованию порошковой дифракции рентгеновских лучей. Дифрактограммы были получены при использовании дифрактометра Сименс D-500 и излучения CuKα. Интенсивности рентгеновского излучения измеряли с увеличением на 0,02 градуса с 5 секундными интервалами с использованием сцинтилляционного счетчика в интервале величин между 5 и 55o2 θ. В Таблицах 1 и 2 соответственно приведены расстояния d и интенсивности I, полученные для Гидрата I и Гидрата II (см. в конце описания).
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, однако они не предназначены для ограничения его. Все температуры даны в oC.
Пример 1. Получение Гидрата I
Смесь 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D- глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоты (5,0 г) и 60 мл воды нагревают до 100oC, чтобы получить прозрачный раствор. Раствор охлаждают в течение 30 минут до 55oC и выдерживают между 55 и 50oC в течение 4 часов, получая суспензию кристаллов. В течение 90 минут добавляют 80 мл ацетона, причем температуру поддерживают между 48 и 55oC. Образовавшуюся суспензию перемешивают 1 час, давая температуре снизиться примерно до 20oC; затем суспензию оставляют стоять в течение 17 часов при комнатной температуре. Продукт собирают с помощью вакуумной фильтрации, и осадок на фильтре промывают (5 раза смесью 4:1 ацетона и воды (по 10 мл) и затем 10 мл ацетона. Продукт сушат на воздухе при комнатной температуре и влажности, получая 4,5 г Гидрата I (пластинчатые кристаллы).
Смесь 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D- глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоты (5,0 г) и 60 мл воды нагревают до 100oC, чтобы получить прозрачный раствор. Раствор охлаждают в течение 30 минут до 55oC и выдерживают между 55 и 50oC в течение 4 часов, получая суспензию кристаллов. В течение 90 минут добавляют 80 мл ацетона, причем температуру поддерживают между 48 и 55oC. Образовавшуюся суспензию перемешивают 1 час, давая температуре снизиться примерно до 20oC; затем суспензию оставляют стоять в течение 17 часов при комнатной температуре. Продукт собирают с помощью вакуумной фильтрации, и осадок на фильтре промывают (5 раза смесью 4:1 ацетона и воды (по 10 мл) и затем 10 мл ацетона. Продукт сушат на воздухе при комнатной температуре и влажности, получая 4,5 г Гидрата I (пластинчатые кристаллы).
Спектр ПМР (D2O): 2,04 (3H, с.), 3,67 (2H, м.), 4,23 (1H, м.), 4,42 (2H, м.), 5,63 (1H, д., J = 2,5 Гц).
ИК-спектр (Нуйол): 3248, 3338, 3253; NH, OH 1692, 1666, 1646, 1619, 1575; CO (CH3CONH, CO2), CN.
Содержание воды - 8,4 вес. % в расчете на C12H20N4O7 • 1,7H2O.
Пример 2. Получение Гидрата I
Смесь 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D- глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоты (15,0 г) и 180 мл воды нагревают до 100oC, получая прозрачный раствор. Раствор осветляют путем вакуумной фильтрации через фильтровальную бумагу, затем охлаждают приблизительно до 55oC и выдерживают при температуре между 55 и 50oC в течение 4 часов, чтобы обеспечить начало кристаллизации. В течение 120 минут добавляют 210 мл ацетона, причем температуру поддерживают между 48 и 55oC. Образующуюся суспензию перемешивают и охлаждают до 30oC и затем суспензии дают стоять в течение 17 часов при комнатной температуре. Продукт отфильтровывают и промывают 2 раза смесью 4:1 ацетона и воды (по 30 мл) и затем 30 мл ацетона. Твердое вещество сушат на воздухе при комнатной температуре и влажности, получая 12,0 г Гидрата I (пластинчатые кристаллы),
Характеристики вещества см. выше.
Смесь 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D- глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоты (15,0 г) и 180 мл воды нагревают до 100oC, получая прозрачный раствор. Раствор осветляют путем вакуумной фильтрации через фильтровальную бумагу, затем охлаждают приблизительно до 55oC и выдерживают при температуре между 55 и 50oC в течение 4 часов, чтобы обеспечить начало кристаллизации. В течение 120 минут добавляют 210 мл ацетона, причем температуру поддерживают между 48 и 55oC. Образующуюся суспензию перемешивают и охлаждают до 30oC и затем суспензии дают стоять в течение 17 часов при комнатной температуре. Продукт отфильтровывают и промывают 2 раза смесью 4:1 ацетона и воды (по 30 мл) и затем 30 мл ацетона. Твердое вещество сушат на воздухе при комнатной температуре и влажности, получая 12,0 г Гидрата I (пластинчатые кристаллы),
Характеристики вещества см. выше.
Пример 3. Получение Гидрата II
Смесь 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D- глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоты (10,0 г) и 100 мл воды нагревают до 95oC. Полученный раствор осветляют путем вакуумной фильтрации. Затем раствор охлаждают до 30oC и добавляют при перемешивании в течение 5 минут 250 мл ацетона. Образовавшейся густой белой суспензии дают стоять в течение 20 час при комнатной температуре. Методом вакуумной фильтрации собирают твердое вещество и промывают 2 раза смесью 4:1 ацетона и воды (по 20 мл) и затем 20 мл ацетона. Твердое вещество сушат в течение 24 час в вакуумном шкафу при 35oC и затем доводят до равновесия с атмосферной влагой при комнатной температуре и влажности, получая 8,16 г Гидрата II (игольчатые кристаллы).
Смесь 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D- глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоты (10,0 г) и 100 мл воды нагревают до 95oC. Полученный раствор осветляют путем вакуумной фильтрации. Затем раствор охлаждают до 30oC и добавляют при перемешивании в течение 5 минут 250 мл ацетона. Образовавшейся густой белой суспензии дают стоять в течение 20 час при комнатной температуре. Методом вакуумной фильтрации собирают твердое вещество и промывают 2 раза смесью 4:1 ацетона и воды (по 20 мл) и затем 20 мл ацетона. Твердое вещество сушат в течение 24 час в вакуумном шкафу при 35oC и затем доводят до равновесия с атмосферной влагой при комнатной температуре и влажности, получая 8,16 г Гидрата II (игольчатые кристаллы).
Характеристики вещества см. выше.
Содержание воды - 10,6 вес. %; в расчете на C12H20N4O7 • 2H2O - 9,8%.
Пример 4. Получение Гидрата II
Смесь 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D- глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоты (10,0 г) и 400 мл воды нагревают 2 час при 20oC. Полученный раствор осветляют путем вакуумной фильтрации. Добавляют 110 мл ацетона, и твердое вещество начинает кристаллизоваться. Образовавшуюся суспензию перемешивают в течение 2,5 час при 20oC. Твердое вещество собирают методом вакуумной фильтрации и промывают 2 раза смесью 4:1 ацетона и воды (по 20 мл) и затем 20 мл ацетона. Твердое вещество сушат 24 час в вакуумном шкафу при 30oC и затем доводят до равновесной влажности при комнатной температуре и влажности, получая 7,7 г Гидрата II (игольчатые кристаллы).
Смесь 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D- глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоты (10,0 г) и 400 мл воды нагревают 2 час при 20oC. Полученный раствор осветляют путем вакуумной фильтрации. Добавляют 110 мл ацетона, и твердое вещество начинает кристаллизоваться. Образовавшуюся суспензию перемешивают в течение 2,5 час при 20oC. Твердое вещество собирают методом вакуумной фильтрации и промывают 2 раза смесью 4:1 ацетона и воды (по 20 мл) и затем 20 мл ацетона. Твердое вещество сушат 24 час в вакуумном шкафу при 30oC и затем доводят до равновесной влажности при комнатной температуре и влажности, получая 7,7 г Гидрата II (игольчатые кристаллы).
Характеристики вещества см. выше.
Содержание воды - 11,1 вес. %; в расчете на C12H20N4O7 • 2H2O - 9,8%.
Пример 5. Получение Гидрата II
Смесь 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D- глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоты (50,0 г) и 1150 мл воды нагревают до 75oC. Полученный раствор осветляют путем вакуумной фильтрации и промывают его 100 мл воды. Затем раствор охлаждают до 7oC в течение 1 час и добавляют 500 мл ацетона. Образовавшийся раствор медленно перемешивают 0,5 час, и в течение этого времени начинает кристаллизоваться твердое вещество. Затем добавляют в течение 2 час 750 мл ацетона, поддерживая температуру от 5 до 10oC. Продукт собирают методом вакуумной фильтрации и промывают 2 раза смесью 4:1 ацетона и воды (по 100 мл) и затем 100 мл ацетона. Твердое вещество сушат на воздухе при комнатной температуре и влажности, получая 46,0 г Гидрата II (игольчатые кристаллы)
Содержание воды - 9,8 вес.%; в расчете на C12H20N4O7 • 2H2O - 9,8%.
Смесь 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D- глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоты (50,0 г) и 1150 мл воды нагревают до 75oC. Полученный раствор осветляют путем вакуумной фильтрации и промывают его 100 мл воды. Затем раствор охлаждают до 7oC в течение 1 час и добавляют 500 мл ацетона. Образовавшийся раствор медленно перемешивают 0,5 час, и в течение этого времени начинает кристаллизоваться твердое вещество. Затем добавляют в течение 2 час 750 мл ацетона, поддерживая температуру от 5 до 10oC. Продукт собирают методом вакуумной фильтрации и промывают 2 раза смесью 4:1 ацетона и воды (по 100 мл) и затем 100 мл ацетона. Твердое вещество сушат на воздухе при комнатной температуре и влажности, получая 46,0 г Гидрата II (игольчатые кристаллы)
Содержание воды - 9,8 вес.%; в расчете на C12H20N4O7 • 2H2O - 9,8%.
Данные рентгеноструктурного анализа согласуются со структурой Гидрата II ( > 99%).
Пример 6. Осаждение Гидрата II
Смесь 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D- глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоты (50,0 г) и 600 мл воды нагревают до 100oC. Полученный горячий осветленный раствор добавляют в течение 8 минут к 700 мл ацетона, быстро перемешиваемого при комнатной температуре, что вызывает повышение температуры смеси от 20 до 56oC и осаждение твердого вещества. Образовавшейся суспензии дают охладиться до 20oC при перемешивании, затем твердое вещество собирают методом вакуумной фильтрации и промывают 2 раза смесью 4:1 ацетона и воды (по 100 мл) и затем 100 мл ацетона. Твердое вещество сушат на воздухе при комнатной температуре и влажности, получая 47,9 г Гидрата II (игольчатые кристаллы).
Смесь 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D- глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоты (50,0 г) и 600 мл воды нагревают до 100oC. Полученный горячий осветленный раствор добавляют в течение 8 минут к 700 мл ацетона, быстро перемешиваемого при комнатной температуре, что вызывает повышение температуры смеси от 20 до 56oC и осаждение твердого вещества. Образовавшейся суспензии дают охладиться до 20oC при перемешивании, затем твердое вещество собирают методом вакуумной фильтрации и промывают 2 раза смесью 4:1 ацетона и воды (по 100 мл) и затем 100 мл ацетона. Твердое вещество сушат на воздухе при комнатной температуре и влажности, получая 47,9 г Гидрата II (игольчатые кристаллы).
Содержание воды - 10,0 вес.%; в расчете на C12H20N4O7 • 2H2O - 9,8%.
Данные рентгеноструктурного анализа согласуются со структурой Гидрата II ( > 99%).
Пример 7. Кристаллизация Гидрата I из воды
Смесь 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D- глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоты (35,7 г) и 350 мл воды нагревают до 95oC, получая прозрачный раствор. Значение pH раствора доводят до 7,0 (от pH 6,4) водной уксусной кислотой (100 мкл, 10 об.%). Образовавшемуся раствору дают охладиться до комнатной температуры при перемешивании, получая суспензию кристаллов. Продукт собирают методом вакуумной фильтрации, затем сушат в вакууме при комнатной температуре, получая 28,9 г Гидрата I (пластинчатые кристаллы).
Смесь 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D- глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоты (35,7 г) и 350 мл воды нагревают до 95oC, получая прозрачный раствор. Значение pH раствора доводят до 7,0 (от pH 6,4) водной уксусной кислотой (100 мкл, 10 об.%). Образовавшемуся раствору дают охладиться до комнатной температуры при перемешивании, получая суспензию кристаллов. Продукт собирают методом вакуумной фильтрации, затем сушат в вакууме при комнатной температуре, получая 28,9 г Гидрата I (пластинчатые кристаллы).
ИК-спектр согласуется со структурой Гидрата I.
Пример 8. Получение Гидрата II путем добавления затравки
Смесь 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D- глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоты (30,0 г) и 540 мл воды нагревают при 75oC, получая раствор. Образовавшийся раствор осветляют путем вакуумной фильтрации и промывают его 54 мл воды. Затем раствор нагревают до 100oC, охлаждают до 40oC, вводят затравку Гидрата II (0,3 г). При дальнейшем понижении температуры до комнатной происходит кристаллизация. Образовавшуюся суспензию перемешивают 1 час при комнатной температуре, охлаждают до 5oC; затем в течение 1,5 часов добавляют 600 мл ацетона. Твердое вещество собирают методом вакуумной фильтрации, промывают 2 раза смесью 4:1 ацетона и воды (по 60 мл) и затем 60 мл ацетона. Твердое вещество сушат на воздухе при комнатной температуре и влажности, получая 26,5 г Гидрата II (игольчатые кристаллы).
Смесь 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D- глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоты (30,0 г) и 540 мл воды нагревают при 75oC, получая раствор. Образовавшийся раствор осветляют путем вакуумной фильтрации и промывают его 54 мл воды. Затем раствор нагревают до 100oC, охлаждают до 40oC, вводят затравку Гидрата II (0,3 г). При дальнейшем понижении температуры до комнатной происходит кристаллизация. Образовавшуюся суспензию перемешивают 1 час при комнатной температуре, охлаждают до 5oC; затем в течение 1,5 часов добавляют 600 мл ацетона. Твердое вещество собирают методом вакуумной фильтрации, промывают 2 раза смесью 4:1 ацетона и воды (по 60 мл) и затем 60 мл ацетона. Твердое вещество сушат на воздухе при комнатной температуре и влажности, получая 26,5 г Гидрата II (игольчатые кристаллы).
Данные рентгеноструктурного анализа согласуются со структурой Гидрата II (90-95%), (5-10% Гидрата I).
Пример 9. Взаимное превращение Гидрата II в Гидрат I при старении
Смесь 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D- глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоты (10,0 г) и 200 мл воды нагревают при 100oC, получая раствор. Раствор быстро охлаждают до 30oC, вносят затравку Гидрата II (0,05 г) и затем выдерживают в течение ночи без перемешивания. В оптическом микроскопе наблюдали исключительно характерные иглы Гидрата II. Суспензию подвергают старению без перемешивания при комнатной температуре в течение 11 суток (когда в оптическом микроскопе наблюдали наличие нескольких кристаллов Гидрата I), затем суспензию перемешивают 3 суток. Добавляют 200 мл ацетона, суспензию перемешивают 1 час Твердое вещество собирают методом вакуумной фильтрации, и промывают 2 раз смесью 4:1 ацетона и воды (по 20 мл) и затем 20 мл ацетона. Продукт сушат на воздухе при комнатной температуре и влажности, получая 9,0 г пластинчатых кристаллов Гидрата I.
Смесь 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D- глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоты (10,0 г) и 200 мл воды нагревают при 100oC, получая раствор. Раствор быстро охлаждают до 30oC, вносят затравку Гидрата II (0,05 г) и затем выдерживают в течение ночи без перемешивания. В оптическом микроскопе наблюдали исключительно характерные иглы Гидрата II. Суспензию подвергают старению без перемешивания при комнатной температуре в течение 11 суток (когда в оптическом микроскопе наблюдали наличие нескольких кристаллов Гидрата I), затем суспензию перемешивают 3 суток. Добавляют 200 мл ацетона, суспензию перемешивают 1 час Твердое вещество собирают методом вакуумной фильтрации, и промывают 2 раз смесью 4:1 ацетона и воды (по 20 мл) и затем 20 мл ацетона. Продукт сушат на воздухе при комнатной температуре и влажности, получая 9,0 г пластинчатых кристаллов Гидрата I.
Данные рентгеноструктурного анализа согласуются со структурой Гидрата II ( > 99%).
Пример 10. Взаимное превращение Гидрата II в Гидрат I при использовании основания
Суспензию Гидрата II 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4- гуaнидинo-D-глицepo-D-гaлaктo-нoн-2-eнoпиpaнoзoнoвoй кислоты (5,0 г) и 30 мл воды, содержащей 2,96 г имидазола, перемешивают и нагревают при 30oC в течение 40 часов. Оставшееся твердое вещество собирают методом вакуумной фильтрации, промывают водой (2 раза по 1 мл и 2 раза по 5 мл). Продукт сушат на воздухе при комнатной температуре и влажности, получая 3,98 г Гидрата I (пластинчатые кристаллы).
Суспензию Гидрата II 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4- гуaнидинo-D-глицepo-D-гaлaктo-нoн-2-eнoпиpaнoзoнoвoй кислоты (5,0 г) и 30 мл воды, содержащей 2,96 г имидазола, перемешивают и нагревают при 30oC в течение 40 часов. Оставшееся твердое вещество собирают методом вакуумной фильтрации, промывают водой (2 раза по 1 мл и 2 раза по 5 мл). Продукт сушат на воздухе при комнатной температуре и влажности, получая 3,98 г Гидрата I (пластинчатые кристаллы).
ИК-спектр согласуется со структурой Гидрата I.
Пример 11. Получение Гидрата I путем добавления затравки
Смесь 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D- глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоты (5,0 г) и 60 мл воды нагревают при 100oC, получая раствор. Образовавшийся раствор осветляют путем вакуумной фильтрации. Затем полученный раствор охлаждают примерно до 50oC, вводят затравку Гидрата I и оставляют без перемешивания на 1 час при 50-55oC. Поддерживая температуру при 48-55oC, добавляют 70 мл ацетона. Суспензию перемешивают 1 час при 50-55oC, затем подвергают старению в течение ночи при комнатной температуре без перемешивания. Твердое вещество собирают методом вакуумной фильтрации, промывают 2 раза смесью 4:1 ацетона и воды (по 10 мл) и затем 2 раза ацетоном (по 10 мл). Продукт сушат в вакууме, затем доводят до равновесия при комнатной температуре и влажности, получая 3,8 г Гидрата I (пластинчатые кристаллы).
Смесь 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D- глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоты (5,0 г) и 60 мл воды нагревают при 100oC, получая раствор. Образовавшийся раствор осветляют путем вакуумной фильтрации. Затем полученный раствор охлаждают примерно до 50oC, вводят затравку Гидрата I и оставляют без перемешивания на 1 час при 50-55oC. Поддерживая температуру при 48-55oC, добавляют 70 мл ацетона. Суспензию перемешивают 1 час при 50-55oC, затем подвергают старению в течение ночи при комнатной температуре без перемешивания. Твердое вещество собирают методом вакуумной фильтрации, промывают 2 раза смесью 4:1 ацетона и воды (по 10 мл) и затем 2 раза ацетоном (по 10 мл). Продукт сушат в вакууме, затем доводят до равновесия при комнатной температуре и влажности, получая 3,8 г Гидрата I (пластинчатые кристаллы).
Данные рентгеноструктурного анализа согласуются со структурой Гидрата I (> 99%).
Прилагают графики, показывающие сопоставление данных, полученных методом дифференциальной сканирующей калориметрии и термально-гравиметрическим методом (DSC/TG), которые подтверждают потерю кристаллизационной воды в интервале температур, указанных в пп. 4 и 9.
Фиг., А показывает, что в гидрате 1 вся вода связана аналогичным образом и теряется при температуре примерно 80oC.
На фиг. , В представлены 2 эндотермы потери воды из гидрата II при температурах примерно 84oC и 140oC.
Пики (фиг. , А и В), имеющие место при температуре выше 250oC, являются следствием разложения образца.
Claims (30)
1. 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновая кислота в кристаллической форме.
2. 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновая кислота в кристаллической форме по п.1, кристаллы которой имеют низкое размерное соотношение.
3. 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновая кислота в кристаллической форме по п.2, кристаллы которой являются пластинчатыми.
4. 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновая кислота в кристаллической форме по любому из пп.1 - 3, в которой практически вся кристаллизационная вода теряется приблизительно при 80 - 90oС.
5. 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновая кислота в кристаллической форме по любому из пп.1 - 4, характеризующаяся следующими рентгеноструктурными данными:
d(A) - 1(%)
10.06 - 30.25
6.77 - 69.81
6.63 - 89.61
6.35 - 12.69
6.05 - 54.56
5.38 - 25.11
5.05 - 98.58
4.61 - 12.58
4.42 - 100.00
4.31 - 8.28
4.17 - 11.67
3.98 - 75.00
3.90 - 52.61
3.77 - 20.33
3.69 - 36.17
3.48 - 26.53
3.41 - 53.25
3.37 - 17.61
3.16 - 18.39
3.02 - 31.08
2.98 - 9.25
2.92 - 6.28
2.87 - 13.58
2.82 - 10.78
2.78 - 6.78
2.74 - 18.03
2.69 - 15.33
2.65 - 6.25
2.63 - 6.44
2.59 - 11.44
2.49 - 14.31
2.45 - 18.81
2.41 - 8.64
2.35 - 11.36
2.19 - 5.42
2.13 - 12.25
2.11 - 6.56
2.02 - 8.33
1.98 - 5.47
6. 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновая кислота в кристаллической форме по п.1, кристаллы которой имеют высокое размерное соотношение.
d(A) - 1(%)
10.06 - 30.25
6.77 - 69.81
6.63 - 89.61
6.35 - 12.69
6.05 - 54.56
5.38 - 25.11
5.05 - 98.58
4.61 - 12.58
4.42 - 100.00
4.31 - 8.28
4.17 - 11.67
3.98 - 75.00
3.90 - 52.61
3.77 - 20.33
3.69 - 36.17
3.48 - 26.53
3.41 - 53.25
3.37 - 17.61
3.16 - 18.39
3.02 - 31.08
2.98 - 9.25
2.92 - 6.28
2.87 - 13.58
2.82 - 10.78
2.78 - 6.78
2.74 - 18.03
2.69 - 15.33
2.65 - 6.25
2.63 - 6.44
2.59 - 11.44
2.49 - 14.31
2.45 - 18.81
2.41 - 8.64
2.35 - 11.36
2.19 - 5.42
2.13 - 12.25
2.11 - 6.56
2.02 - 8.33
1.98 - 5.47
6. 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновая кислота в кристаллической форме по п.1, кристаллы которой имеют высокое размерное соотношение.
7. 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновая кислота в кристаллической форме по п.6, кристаллы которой имеют игольчатую форму.
8. 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновая кислота в кристаллической форме по любому из пп.1, 6 или 7, в которой содержание воды является стабильным в широком интервале значений относительной влажности.
9. 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновая кислота в кристаллической форме по любому из пп.1, 6 - 8, в которой 1 моль кристаллизационной воды теряется приблизительно при 84 - 90oС и еще 1 моль кристаллизационной воды теряется приблизительно при 135 - 143oС.
10. 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновая кислота в кристаллической форме по любому из пп.1, 6 - 9, характеризующаяся следующими рентгеноструктурными данными:
d(A) - 1(%)
16.88 - 66.34
10.38 - 50.60
9.50 - 16.08
8.47 - 40.46
7.12 - 100.00
5.84 - 11.78
5.33 - 18.83
5.21 - 33.99
4.78 - 12.94
4.57 - 75.81
4.32 - 16.37
4.25 - 18.49
4.14 - 43.26
3.96 - 10.33
3.76 - 22.11
3.64 - 25.16
3.57 - 37.04
3.52 - 15.69
3.40 - 16.85
3.34 - 21.20
3.17 - 13.52
3.13 - 17.04
3.06 - 7.48
2.94 - 10.19
2.92 - 8.45
2.86 - 9.17
2.76 - 9.56
2.72 - 9.22
2.67 - 6.81
2.64 - 8.06
2.60 - 5.46
2.58 - 6.52
2.51 - 5.31
2.49 - 6.66
2.45 - 5.55
2.43 - 5.89
2.39 - 15.93
2.38 - 10.38
2.31 - 8.40
2.22 - 5.94
2.16 - 5.36
2.11 - 6.28
2.03 - 7.24
1.91 - 6.57
11. 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновая кислота в кристаллической форме по любому из пп.2 - 5, практически свободная от кристаллической формы по любому из пп.6 - 10.
d(A) - 1(%)
16.88 - 66.34
10.38 - 50.60
9.50 - 16.08
8.47 - 40.46
7.12 - 100.00
5.84 - 11.78
5.33 - 18.83
5.21 - 33.99
4.78 - 12.94
4.57 - 75.81
4.32 - 16.37
4.25 - 18.49
4.14 - 43.26
3.96 - 10.33
3.76 - 22.11
3.64 - 25.16
3.57 - 37.04
3.52 - 15.69
3.40 - 16.85
3.34 - 21.20
3.17 - 13.52
3.13 - 17.04
3.06 - 7.48
2.94 - 10.19
2.92 - 8.45
2.86 - 9.17
2.76 - 9.56
2.72 - 9.22
2.67 - 6.81
2.64 - 8.06
2.60 - 5.46
2.58 - 6.52
2.51 - 5.31
2.49 - 6.66
2.45 - 5.55
2.43 - 5.89
2.39 - 15.93
2.38 - 10.38
2.31 - 8.40
2.22 - 5.94
2.16 - 5.36
2.11 - 6.28
2.03 - 7.24
1.91 - 6.57
11. 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновая кислота в кристаллической форме по любому из пп.2 - 5, практически свободная от кристаллической формы по любому из пп.6 - 10.
12. 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновая кислота в кристаллической форме по любому из пп.6 - 10, практически свободная от кристаллической формы по любому из пп.2 - 5.
13. Способ получения 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоты в кристаллической форме, отличающийся тем, что он включает кристаллизацию 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоты из водного раствора.
14. Способ по п.13 получения кристаллической формы по любому из пп.2 - 5.
15. Способ по п.14, в котором температура водного раствора выше чем примерно 50oС.
16. Способ по п.15, в котором температура водного раствора составляет в интервале от 50 до 55oС.
17. Способ по любому из пп.14 - 16, в котором в водный раствор вводится затравка кристаллов кристаллической формы по любому из пп.2 - 5.
18. Способ по п.13 получения кристаллической формы по любому из пп.6 - 10.
19. Способ по п.18, в котором температура водного раствора составляет менее чем примерно 40oС.
20. Способ по п.19, в котором температура водного раствора составляет в интервале от 20 до 30oС.
21. Способ по любому из пп.18 - 20, в котором в водный раствор вводится затравка кристаллов кристаллической формы по любому из пп.6 - 10.
22. Способ по любому из пп.13 - 21, включающий добавление противорастворителя в водный раствор.
23. Способ по п.22, в котором противорастворителем является кетон или алканол.
24. Способ по п.23, в котором противорастворителем является ацетон.
25. Способ получения кристаллической формы по любому из пп.2 - 5, который включает взаимопревращение кристаллической формы по любому из пп.6 - 10.
26. Способ по п. 25, в котором взаимопревращение осуществляется путем старения водного раствора.
27. Способ по п.25, в котором взаимопревращение осуществляется путем добавления основания к водному раствору.
28. Способ получения кристаллической формы по любому из пп.6 - 10, который включает добавление водного раствора 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоты к аналогичному объему противорастворителя.
29. Способ по п.28, в котором противорастворителем является ацетон.
30. Фармацевтическая композиция, обладающая действием противовирусного агента и включающая 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновую кислоту в кристаллической форме и фармацевтически приемлемый носитель для нее.
31. Фармацевтическая композиция по п.30 в форме порошка.
32. Способ получения фармацевтической композиции в виде водного раствора или суспензии, который включает растворение в воде кристаллической 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-D-глицеро-D-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоты.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9325841.6 | 1993-12-17 | ||
| GB939325841A GB9325841D0 (en) | 1993-12-17 | 1993-12-17 | Chemical compounds |
| PCT/EP1994/004154 WO1995016680A1 (en) | 1993-12-17 | 1994-12-15 | Crystalline n-acetyl neuraminic acid derivatives and processes for their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96115122A RU96115122A (ru) | 1998-10-20 |
| RU2134690C1 true RU2134690C1 (ru) | 1999-08-20 |
Family
ID=10746778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96115122A RU2134690C1 (ru) | 1993-12-17 | 1994-12-15 | 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-d-глицеро-d-галакто-нон-2- енопиранозоновая кислота в кристаллической форме, способы получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения |
Country Status (43)
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9325841D0 (en) * | 1993-12-17 | 1994-02-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| KR100447096B1 (ko) * | 1995-02-27 | 2005-10-11 | 갈리드사이언스인코오퍼레이티드 | 바이러스성또는세균성뉴라미니다제의신규한선택적저해제 |
| US5866601A (en) * | 1995-02-27 | 1999-02-02 | Gilead Sciences, Inc. | Carbocyclic compounds |
| US5763483A (en) * | 1995-12-29 | 1998-06-09 | Gilead Sciences, Inc. | Carbocyclic compounds |
| US6451766B1 (en) | 1996-07-22 | 2002-09-17 | Sankyo Company, Limited | Neuraminic acid derivatives, their preparation and their medical use |
| US6340702B1 (en) | 1996-07-22 | 2002-01-22 | Sankyo Company, Limited | Neuraminic acid derivatives, their preparation and their medical use |
| ATE211468T1 (de) * | 1996-07-22 | 2002-01-15 | Sankyo Co | Neuraminsäuredervate, ihre herstellung und medizinische verwendung |
| US6518438B2 (en) | 1996-08-23 | 2003-02-11 | Gilead Sciences, Inc. | Preparation of cyclohexene carboxylate derivatives |
| US5859284A (en) * | 1996-08-23 | 1999-01-12 | Gilead Sciences, Inc. | Preparation of carbocyclic compounds |
| US5994377A (en) * | 1996-10-21 | 1999-11-30 | Gilead Sciences, Inc. | Piperidine compounds |
| US5886213A (en) * | 1997-08-22 | 1999-03-23 | Gilead Sciences, Inc. | Preparation of carbocyclic compounds |
| TW477783B (en) * | 1997-12-12 | 2002-03-01 | Gilead Sciences Inc | Novel compounds useful as neuraminidase inhibitors and pharmaceutical compositions containing same |
| TWI291462B (en) * | 2000-04-25 | 2007-12-21 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Hydrate crystal of neuraminic acid compound |
| US20080063722A1 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Composition of a Spray-Dried Powder for Pulmonary Delivery of a Long Acting Neuraminidase Inhibitor (LANI) |
| US20140356625A1 (en) * | 2011-12-16 | 2014-12-04 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for Manufacturing Neuraminic Acid Derivatives |
| CN109232677B (zh) * | 2018-10-18 | 2021-12-28 | 中国科学院合肥物质科学研究院 | 一种使n-乙酰神经氨酸水合物转化为n-乙酰神经氨酸的方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU469694A1 (ru) * | 1972-12-22 | 1975-05-05 | Московский Ордена Трудового Красного Знамени Институт Тонкой Химической Технологии Им.М.В.Ломоносова | Способ получени 2-алкокси-6-алкил (арил)- -дигидропиранов |
| WO1991016320A1 (en) * | 1990-04-24 | 1991-10-31 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Derivatives and analogues of 2-deoxy-2,3-didehydro-n-acetyl neuraminic acid and their use as antiviral agents |
| WO1993012105A1 (en) * | 1991-12-17 | 1993-06-24 | Glaxo Group Limited | Preparation of n-acetyl neuraminic derivatives |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU659501B2 (en) * | 1991-10-23 | 1995-05-18 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Antiviral 4-substituted-2-deoxy-2,3-didehydro-derivatives of alpha-D-neuraminic acid |
| US5639786A (en) | 1992-12-04 | 1997-06-17 | Biota Scientific Management, Pty., Ltd. | Antiviral 4-substituted-2-deoxy-2,3-didehydro-derivatives of α-D-neuraninic acid |
| GB9325841D0 (en) * | 1993-12-17 | 1994-02-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1993
- 1993-12-17 GB GB939325841A patent/GB9325841D0/en active Pending
-
1994
- 1994-12-02 TW TW083111229A patent/TW452577B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-12-13 IS IS4240A patent/IS4240A/is unknown
- 1994-12-15 AP APAP/P/1996/000810A patent/AP9600810A0/en unknown
- 1994-12-15 CN CNA2003101199989A patent/CN1502621A/zh active Pending
- 1994-12-15 SG SG1996007725A patent/SG46669A1/en unknown
- 1994-12-15 ES ES95904472T patent/ES2155517T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-15 PL PL94315055A patent/PL186384B1/pl unknown
- 1994-12-15 DE DE69426726T patent/DE69426726T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-15 JP JP51653195A patent/JP3317972B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-15 MA MA23724A patent/MA23396A1/fr unknown
- 1994-12-15 SI SI9430333T patent/SI0734382T1/xx unknown
- 1994-12-15 EP EP95904472A patent/EP0734382B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-15 WO PCT/EP1994/004154 patent/WO1995016680A1/en not_active Ceased
- 1994-12-15 SK SK785-96A patent/SK282972B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 CO CO94056728A patent/CO4340619A1/es unknown
- 1994-12-15 UA UA96062328A patent/UA46723C2/uk unknown
- 1994-12-15 DK DK95904472T patent/DK0734382T3/da active
- 1994-12-15 RO RO96-01195A patent/RO114792B1/ro unknown
- 1994-12-15 SV SV1994000076A patent/SV1994000076A/es active IP Right Grant
- 1994-12-15 EE EE9600135A patent/EE03353B1/xx unknown
- 1994-12-15 CN CN94194973A patent/CN1132829C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-15 PE PE1994257245A patent/PE31095A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-12-15 CZ CZ19961693A patent/CZ289234B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 CA CA002177990A patent/CA2177990C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-15 KR KR1019960703180A patent/KR100403256B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-15 HU HU9601642A patent/HU221971B1/hu active IP Right Grant
- 1994-12-15 HR HR941001A patent/HRP941001B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 AT AT95904472T patent/ATE199255T1/de active
- 1994-12-15 ZA ZA9410003A patent/ZA9410003B/xx unknown
- 1994-12-15 MY MYPI94003357A patent/MY116221A/en unknown
- 1994-12-15 RU RU96115122A patent/RU2134690C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1994-12-15 PT PT95904472T patent/PT734382E/pt unknown
- 1994-12-15 AP APAP/P/1994/000705A patent/AP541A/en active
- 1994-12-15 NZ NZ277789A patent/NZ277789A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 EG EG79094A patent/EG20597A/xx active
- 1994-12-15 BR BR9408340A patent/BR9408340A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-12-16 IL IL11201194A patent/IL112011A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-28 SA SA94150417A patent/SA94150417B1/ar unknown
-
1996
- 1996-06-13 FI FI962464A patent/FI120453B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-06-14 NO NO19962545A patent/NO314759B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-06-14 OA OA60842A patent/OA10325A/fr unknown
- 1996-07-08 BG BG100709A patent/BG63338B1/bg unknown
-
1997
- 1997-05-13 BR BRPP1100548-KB1A patent/BR1100548KB1/pt unknown
-
1999
- 1999-07-02 US US09/346,583 patent/US6294572B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-06 OA OA1200000004A patent/OA11275A/fr unknown
-
2001
- 2001-03-30 GR GR20010400531T patent/GR3035681T3/el unknown
- 2001-09-24 US US09/961,074 patent/US20020037865A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU469694A1 (ru) * | 1972-12-22 | 1975-05-05 | Московский Ордена Трудового Красного Знамени Институт Тонкой Химической Технологии Им.М.В.Ломоносова | Способ получени 2-алкокси-6-алкил (арил)- -дигидропиранов |
| WO1991016320A1 (en) * | 1990-04-24 | 1991-10-31 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Derivatives and analogues of 2-deoxy-2,3-didehydro-n-acetyl neuraminic acid and their use as antiviral agents |
| WO1993012105A1 (en) * | 1991-12-17 | 1993-06-24 | Glaxo Group Limited | Preparation of n-acetyl neuraminic derivatives |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Schreiner E. et al, Liebigs Ann. Der. Chemie, 1991, N 2, c.129-134. T.Ogawa and Y.Ito, Tetrahed. Letters, 1987, 28, N 49, c.6221-24. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2134690C1 (ru) | 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-d-глицеро-d-галакто-нон-2- енопиранозоновая кислота в кристаллической форме, способы получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| US5488150A (en) | Crystals of N-(trans-4-isopropylcyclohexycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them | |
| US5463116A (en) | Crystals of N- (trans-4-isopropylcyclohexlycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them | |
| DE69719755T2 (de) | Polymorphe verbindungen | |
| US6734314B2 (en) | Preparation of orlistat and orlistat crystalline forms | |
| KR100395204B1 (ko) | 특정 결정 형태의 질파테롤 히드로클로라이드, 그의제조방법및이에사용되는중간생성물 | |
| JPH0770120A (ja) | 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法 | |
| US5412095A (en) | Terazosin monohydrochloride and processes and intermediate for its production | |
| RU2154642C2 (ru) | ТРИГИДРАТ 4,10-ДИАЦЕТОКСИ-2α-БЕНЗОИЛОКСИ-5β, 20-ЭПОКСИ-1,7β-ДИОКСИ-9-ОКСО-ТАКС-11-ЕН-13α-ИЛ (2R,3S)-3-БЕНЗОИЛАМИНО-2-ОКСИ-3-ФЕНИЛПРОПИОНАТ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | |
| RU2586117C2 (ru) | Кристаллизация гидрохлорида эпирубицина | |
| KR19980064287A (ko) | 다형태를 갖는 독사조신 메실레이트의 새로운 형태(제 ii 형) | |
| CN102336701A (zh) | 硫酸卡维地洛的结晶、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| EP4034256A1 (en) | Solid state forms of lucerastat salts and process for preparation thereof | |
| JP3205816B2 (ja) | 結晶性エトポシド４’−ホスフェートジエタノレート | |
| EP4482834A1 (en) | Solid state forms of danicopan and process thereof | |
| CN120865105A (zh) | 一种法匹拉韦-精氨酸盐水合物以及制备方法 | |
| EP1768969B1 (en) | Crystalline mycophenolate sodium | |
| WO1997001563A1 (en) | Stable bicozamycin benzoate crystals | |
| HK1014187B (en) | Crystalline n-acetyl neuraminic acid derivatives and processes for their preparation | |
| JPWO2001098255A1 (ja) | パントテン酸カルシウムの製造方法 | |
| JPH03193750A (ja) | Ｎ―ｔ―ブチルアクリルアミドの精製方法 | |
| JPH05105668A (ja) | 結晶形態のチオール化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ND4A | Extension of patent duration |
Free format text: CLAIMS: . 1 - 5, 30 31) |