[go: up one dir, main page]

RU2132841C1 - Способ очистки окситетрациклина и промежуточный продукт - Google Patents

Способ очистки окситетрациклина и промежуточный продукт Download PDF

Info

Publication number
RU2132841C1
RU2132841C1 RU94045967A RU94045967A RU2132841C1 RU 2132841 C1 RU2132841 C1 RU 2132841C1 RU 94045967 A RU94045967 A RU 94045967A RU 94045967 A RU94045967 A RU 94045967A RU 2132841 C1 RU2132841 C1 RU 2132841C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
oxytetracycline
hydrochloride
acetic acid
acetate
glacial acetic
Prior art date
Application number
RU94045967A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94045967A (ru
Inventor
Чакара Мария
Шушкович Божидар
Original Assignee
Плива Хандельс ГмбХ
Плива Фармацойтска, Кемичска, Прерамбена и Козметичка Индустрия Дионичко Друство
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Плива Хандельс ГмбХ, Плива Фармацойтска, Кемичска, Прерамбена и Козметичка Индустрия Дионичко Друство filed Critical Плива Хандельс ГмбХ
Publication of RU94045967A publication Critical patent/RU94045967A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2132841C1 publication Critical patent/RU2132841C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cleaning By Liquid Or Steam (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

Описывается способ очистки окситетрациклина от присутствующего в нем в качестве примеси ацетилдекарбоксамидоокситетрациклина, отличающийся тем, что гидрохлорид окситетрациклина, содержащий ацетилдекарбоксамидоокситетрациклин в качестве примеси, суспендируют в ледяной уксусной кислоте, смесь перемешивают в течение 5 ч, образующийся осадок ацетата гидрохлорида тетрациклина фильтруют, промывают ледяной уксусной кислотой и ацетоном, после чего высушивают при пониженном давлении и температуре до 40oC до достижения постоянного веса и переводят в основание окситетрациклина. Технический результат - повышение степени очистки целевого продукта. 2 с. и 2 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к новому способу получения абсолютно чистого окситетрациклина, не содержащего ацетилдекарбоксамидоокситетрациклина, а также к новому промежуточному продукту для осуществления этого способа - ацетату гидрохлорида окситетрациклина.
Известно, что в результате ферментативного получения окситетрациклина формулы (I), указанной ниже, в качестве побочного продукта получается также 2-ацетил-2-декарбоксамидоокситетрациклин в количестве от 3 до 12,5% (далее ацетилдекарбоксамидоокситетрациклин) формулы II указанной ниже.
Figure 00000001

[Antibiotiki 11, 598 (1966)].
Используя обычные способы выделения окситетрациклина из бульона брожения и дальнейшую его очистку, содержание в нем ацетилдекарбоксамидоокситетрациклина снижается лишь незначительно, и он остается как загрязнение в получаемом конечном продукте - окситетрациклине. Наличие ацетилдекарбоксамидоокситетрациклина как побочного продукта в окситетрациклине впервые было доказано путем хроматографического разделения этих двух соединений методом тонкослойной хроматографии [Archiv der Pharmazie 300, 840 (1967)]. Было проведено испытание 15 образцов окситетрациклина различных изготовителей антибиотиков и было подтверждено методом качественного анализа наличие в них ацетилдекарбоксамидоокситетрациклина. Содержание ацетилдекарбоксамидоокситетрациклина в образцах окситетрациклина было определено методом жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) [Journal of Chromatography 405, 229 (1987)].
Ацетилдекарбоксамидоокситетрациклин был получен ранее ферментативным путем. Продукт выделяли и очищали методом противоточного распределения потока и идентифицировали его химическим методом [Journal of American Chemical Society, 82, 5934 (1960)], и этот продукт был запатентован как антибиотик [патент США 3022347 (1962)]. Исследование биологической активности ацетилдекарбоксамидоокситетрациклина на 33 микроорганизмах показало наличие такого же антибактериального спектра, как и у окситетрациклина, в то время как сила его действия не достигала даже 10% от силы действия окситетрациклина.
Благодаря чрезвычайно большому сходству молекул окситетрациклина с молекулами ацетилдекарбоксамидоокситетрациклина до настоящего времени отсутствует способ выделения окситетрациклина, который полностью не содержит примеси ацетилдекарбоксамидоокситетрациклина.
Известно, что чистый окситетрациклин может быть получен из чистого дигидрата окситетрациклина, полученного ферментацией или одной из его гидрогалидных солей. Один из этих процессов описан в патентах США N 2915555 (1959) и в GB N 834579 (1960).
Способ предусматривает растворение неочищенного дигидрата окситетрациклина или гидрохлорида в C1-C6 алифатическом спирте в присутствии растворимого в спирте галогенида цинка, щелочного или щелочноземельного металла (за исключением кальция). При использовании неочищенного дигидрата окситетрациклина в качестве исходного соединения также применяются органический амин в незначительном молярном избытке, рассчитанном на окситетрациклин, и небольшое количество соответствующего гидрохлорида; сохранившиеся нерастворимые примеси отделяются от конечного продукта фильтрацией, а чистый продукт в фильтрате осаждается добавлением концентрированного раствора соответствующего гидрохлорида.
Этот метод пригоден для выделения примесей, обычно присутствующих в неочищенном окситетрациклине, полученном путем ферментации. Однако ни в этом способе, ни в других способах, известных до даты приоритета данной заявки, при получении окситетрациклина ацетилдекарбоксамидоокситетрациклин (ADOTC) не упоминался как примесь, хотя он присутствовал в образце полученном в результате ферментации.
Известно также, что окситетрациклин образует соли в виде молекулярных комплексов с различными органическими кислотами и основаниями (японский патент N 17044/63; Chem.Abstr., 60. 2875а). Кристаллическая структура некоторых из этих солей определяется методом дифракции рентгеновских лучей (Bull. Chem. Soc. Japan, 36, 1163-8(1963)). Были описаны соли в виде молекулярных комплексов гидрохлорида окситетрациклина с щавелевой кислотой, пиразином и монохлоруксусной кислотой.
Согласно настоящему изобретению предлагается способ очистки окситетрациклина от присутствующего в нем в качестве примеси ацетилдекарбоксамидоокситетрациклина, заключающийся в том, что гидрохлорид окситетрациклина содержащий ацетилдекарбоксамидоокситетрациклин в качестве примеси, суспендируют в ледяной уксусной кислоте, смесь перемешивают в течение пяти часов, образующийся осадок ацетата гидрохлорида окситетрациклина фильтруют, промывают ледяной уксусной кислотой и ацетоном, после чего высушивают при пониженном давлении и температуре до 40oC до достижения постоянного веса и переводят в основание окситетрациклина.
Суспендировать можно в ледяной уксусной кислоте гидрохлорид окситетрациклина, полученный в результате добавления эквимолярного количества по отношению к содержащемуся окситетрациклину хлористого водорода в виде концентрированной соляной кислоты.
Обычно эквимолярное по отношению к содержащемуся окситетрациклину количество хлористого водорода в виде концентрированной соляной кислоты добавляют непосредственно к раствору дигидрата окситетрациклина в ледяной уксусной кислоте.
Впервые неожиданно было обнаружено, что гидрохлорид окситетрациклина, растворенный в ледяной уксусной кислоте, образует соль в виде молекулярного комплекса, а именно ацетата гидрохлорида окситетрациклина. Значительное различие растворимости соли в виде молекулярных комплексов окситетрациклина и ацетилдекарбоксамидоокситетрациклина в ледяной уксусной кислоте обеспечивает эффективное отделение одного продукта от другого. В частности, если гидрохлорид окситетрациклина, содержащий гидрохлорид ацетилдекарбоксамидоокситетрациклина в качестве примеси (примерно 3%) суспендируется в ледяной уксусной кислоте, то эта соль сначала полностью растворяется, после чего окситетрациклин осаждается в виде соли в виде молекулярного комплекса. Соль в виде молекулярного комплекса ацетилдекарбоксамидоокситетрациклина при данных условиях является высокорастворимой и остается практически в растворе. После осаждения и фильтрации ацетата гидрохлорида окситетрациклина, окситетрациклин получают из него с чрезвычайно высоким выходом, в котором содержание ацетилдекарбоксамидоокситетрациклина согласно данным ЖХВД снижается до 0,3-0,5%. Фильтрат содержит практически весь ацетилдекарбоксамидоокситетрациклин и примерно 1-2% окситетрациклина от исходного количества, который может быть регенерирован путем выпаривания фильтрата. Окситетрациклин может быть подвергнут такой очистке также в виде дигидрата основания (далее - дигидрат окситетрациклина). В данном случае также добавляется эквимолярное количество хлористого водорода в виде концентрированной соляной кислоты в раствор дигидрата окситетрациклина в ледяной уксусной кислоте, что обеспечивает возможность образования соли в виде молекулярного комплекса ацетата гидрохлорида окситетрациклина. После начала осаждения этого комплекса может добавляться толуол в количестве до 80 об.% от присутствующей ледяной уксусной кислоты, с целью снижения растворимости продукта. Если в качестве исходного соединения используют сырой дигидрат окситетрациклина, то желательно, чтобы он был предварительно превращен - с использованием хорошо известных способов - в гидрохлорид окситетрациклина, который может далее без сушки превращаться в ацетат гидрохлорида окситетрациклина. Соотношение ледяной уксусной кислоты к окситетрациклину обычно находится в пределах 1,5-5 мл/ммоль окситетрациклина. Наилучший результат достигается при соотношении 2,5 мл/ммоль окситетрациклина.
Способ согласно настоящему изобретению осуществляется следующим образом - в ледяной уксусной кислоте суспендируется при перемешивании гидрохлорид окситетрациклина или, как другой возможный вариант, дигидрат окситетрациклина при добавлении эквимолярного количества хлористого водорода в виде концентрированной соляной кислоты. Перемешивание продолжается в течение еще пяти часов. В течение первого часа перемешивания окситетрациклин полностью растворяется, после чего осаждается соль в виде молекулярного комплекса. По прошествии пяти часов перемешивания осадок фильтруется, промывается ледяной уксусной кислотой и ацетоном, после чего он высушивается при пониженном давлении при температуре до 40oC до постоянного веса. Выход выделенного ацетата гидрохлорида окситетрациклина различного веса. Выход выделенного ацетата гидрохлорида окситетрациклина различается в зависимости от чистоты исходного продукта. Чем чище исходный продукт, тем выше выход. Ацетат гидрохлорида окситетрациклина является высококристаллической и стойкой солью желтого цвета, которая без значительных потерь превращается в гидрохлорид окситетрациклина или дигидрат окситетрациклина. Это превращение в гидрохлорид окситетрациклина осуществляется путем растворения ацетата гидрохлорида окситетрациклина в минимальном количестве воды и добавления смеси метанола с концентрированной соляной кислотой. Повторяя полностью весь этот процесс, из такого очищенного гидрохлорида окситетрациклина получается совершенно чистый ацетат гидрохлорида окситетрациклина, не содержащий ацетилдекарбоксамидоокситетрациклина. Превращение ацетата гидрохлорида окситетрациклина в дигидрат окситетрациклина осуществляется путем растворения ацетата гидрохлорида окситетрациклина в таком количестве воды, что концентрация окситетрациклина в растворе составляет примерно 50000 межд.ед./мл, и при доведении величины pH раствора до 5, в результате чего происходит осаждение дигидрата окситетрациклина, который в конечном итоге извлекается путем фильтрации.
Другим объектом настоящего изобретения является ацетат гидрохлорида окситетрациклина формулы III
Figure 00000002

Ацетат гидрохлорида окситетрациклина, который выделяется из раствора окситетрациклина в ледяной уксусной кислоте, является солью в виде молекулярного комплекса, который ранее не был описан. Его молекулярный состав определяется путем титрования гидратом окиси натрия и нитратом серебра и по определению содержания уксусной кислоты методом газовой хроматографии. Этот солевой комплекс, как обнаружено, состоит из окситетрациклина.
Молекула данной композиции содержит теоретически 6,55% хлористого водорода и 10,78% уксусной кислоты, в то время как биологическая активность, рассчитанная на сухую массу, составляет 826,7 межд.ед./мг. Данные значения, получаемые путем анализа приготовленных образцов ацетата гидрохлорида окситетрациклина, отличаются от теоретически рассчитанных значений в пределах нескольких процентов. Измеренное таким образом на различных образцах содержание хлористого водорода составляло от 6,2 до 6,7%, содержание уксусной кислоты составляло от 10,2 до 11,5%, и биологическая активность составляла от 800 до 836 межд. ед./мг. Как и все тетрациклиновые соединения, ацетат гидрохлорида окситетрациклина не имеет четко выраженной точки плавления. После нагревания вещество изменяет свой цвет при температуре, превышающей 170oC, в то время как оно полностью разлагается при температуре, превышающей 200oC.
Присутствие уксусной кислоты в молекуле обнаруживается по спектральным характеристикам нового соединения. Так, например, ультрафиолетовый спектр соответствует максимальному распределению, идентичному спектру гидрохлорида окситетрациклина, с той разницей, что светопоглощение снижается за счет увеличения молекулярной массы. По этой же самой причине величина удельного оптического вращения также ниже. В спектре 1H-ЯМР и в спектре 13C-ЯМР ацетат гидрохлорида окситетрациклина показывает все сигналы окситетрациклина в их обычных сайтах в дополнение к сигналам уксусной кислоты. При масс-спектрографическом анализе ацетата гидрохлорида окситетрациклина наряду с фрагментами, характерными для окситетрациклина, обнаружены масс-фрагменты 43 и 60, характерные для уксусной кислоты.
Ввиду чрезвычайно низкой биологической активности ацетилдекарбоксамидоокситетрациклина его присутствие в окситетрациклине является неактивным балластом. При удалении этого балласта его ненужное отложение в костях человеческого организма устраняется, в то время как окситетрациклин повышает свою микробиологическую активность. Это означает, что при введении лекарства тот же эффект достигается при меньшей дозе препарата.
Данное изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами, которые не ограничивают его объем.
Пример 1. Получение ацетата гидрохлорида окситетрациклина из гидрохлорида окситетрациклина.
Гидрохлорид окситетрациклина (100 г; 890 межд.ед./мг; согласно данным ЖХВД содержание окситетрациклина 91,9%, ацетилдекарбоксамидоокситетрациклина 2,6% в перерасчете на гидрохлорид) суспендировали в 500 мл ледяной уксусной кислоты, и суспензию перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Спустя примерно 1 ч получали прозрачный раствор, после чего начинал выпадать белый осадок. После пятичасового перемешивания осадок фильтровали, промывали в 50 мл охлажденной ледяной уксусной кислоты и 50 мл ацетона, и высушивали при температуре до 40oC и пониженном давлении до достижения постоянного веса.
Выход продукта 110 г (98%).
Анализ методом ЖХВД показал, что продукт содержит окситетрациклин и ацетилдекарбоксамидоокситетрациклин в соотношении 99,6:0,4.
Данные биоанализа: 829 межд.ед./мг.
Содержание уксусной кислоты: 10,23%.
Вода (определяемая методом К.Фишера): 1,0%.
HCl (титрование с AgNO3): 6,6%.
Температура плавления 203-208oC (разложение).
[α] 20 d : -172,1.
УФ λмакс: 218 нм (A1% 248,41), 268 нм (A1% 336,63) и 360 нм (A1% 251,87) (0,01 N HCl/EtOH) (Et - этил).
Пример 2. Получение ацетата гидрохлорида окситетрациклина из сырого дигидрата окситетрациклина с промежуточным продуктом гидрохлоридом окситетрациклина. Сырой дигидрат окситетрациклина (согласно ЖХВД содержание дигидрата окситетрациклина 95,6% и дигидрата ацетилдекарбоксамидоокситетрациклина 3,0%) обычным способом превращали в гидрохлорид окситетрациклина: сырой дигидрат (100 г) при перемешивании и нагревании на водяной бане до 30oC растворяли в смеси 750 мл метанола и 12 мл концентрированной соляной кислоты. После обработки 0,5 г динатриевой соли этилендиаминотетрауксусной кислоты и 1,5 г активного угля суспензию фильтровали с добавлением 1,5 г земли для фильтрования и остаток на фильтре промывали 100 мл метанола. Гидрохлорид окситетрациклина осаждался в фильтре при добавлении при перемешивании и охлаждении 55 мл концентрированной соляной кислоты. После фильтрации и сушки в печи с воздушной циркуляцией при 50oС получалось 97,06 г гидрохлорида окситетрациклина. Весь продукт растворяли при перемешивании в 500 мл ледяной уксусной кислоты. Через 10 мин в полученный прозрачный раствор добавляли для затравки 0,1 г ацетата гидрохлорида окситетрациклина и перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. После осуществления такой же процедуры, как и в примере 1, получалось 98,5 г ацетата гидрохлорида окситетрациклина. Содержание в этом продукте ацетата гидрохлорида окситетрациклина, определяемое ЖХВД, составляло 99,07%, содержание ацетата гидрохлорида ацетилдекарбоксамидоокситетрациклина составляло 0,56%.
Выход регенерированного окситетрациклина составил 90,98%.
Пример 3. Получение ацетата гидрохлорида окситетрациклина непосредственно из сырого дигидрата окситетрациклина.
Сырой дигидрат окситетрациклина (200 г; 913 межд.ед./мг; вода 6,9%, согласно данным ЖХВД содержание дигидрата окситетрациклина 98,5% и дигидрата ацетилдекарбоксамидоокситетрациклина 2,1%) суспендировали в 600 мл ледяной уксусной кислоты, и в эту суспензию вводили по каплям при перемешивании 32 мл концентрированной соляной кислоты. После перемешивания получали раствор, который затравливали 0,1 г ацетата гидрохлорида окситетрациклина. После перемешивания в течение 1,5 ч добавляли 400 мл толуола, и перемешивание продолжали. После перемешивания в течение в общей сложности 5 ч полученный осадок фильтровали и образующийся на фильтре осадок перемешивали с 400 мл ацетона, еще раз промывали и фильтровали с добавлением 400 мл ацетона. Продукт высушивали при комнатной температуре и при пониженном давлении. Получали 188,06 г ацетата гидрохлорида окситетрациклина, содержащего (определено методом ЖХВД) 98,5% ацетата гидрохлорида окситетрациклина и 0,45% ацетата гидрохлорида декарбоксамидоокситетрациклина.
Выход регенерированного окситетрациклина составил 83,8%.
Пример 4. Получение дигидрата окситетрациклина из ацетата гидрохлорида окситетрациклина.
Ацетат гидрохлорида окситетрациклина (9,85 г), полученный как описано в примере 2, растворяли в 155 мл дистиллированной воды. Концентрированный аммиак добавляли по каплям в кислотный раствор (pH = 2,3) с одновременным перемешиванием, и дигидрат окситетрациклина выпадал в осадок. После того как величина pH смеси достигала 5, перемешивание продолжалось в течение 1 ч, осадок фильтровали, промывали 50 мл воды и высушивали при пониженном давлении при температуре 40-50oC. Получали 8,6 г дигидрата окситетрациклина биологической активности 921 межд.ед./мг (вода: 7,1%; 991 межд.ед./мг, в расчете на сухую массу). Продукт содержал (согласно ЖХВД) 98,9% дигидрата окситетрациклина и 0,4% дигидрата ацетилдекарбоксамидоокситетрациклина.
Выход регенерированного окситетрациклина составил 87,16%.
Пример 5. Получение гидрохлорида окситетрациклина из ацетата гидрохлорида окситетрациклина.
Ацетат гидрохлорида окситетрациклина (95,7 г), полученный как описано в примере 2, растворяли при перемешивании в 100 мл дистиллированной воды. В раствор добавляли по каплям при перемешивании смесь 600 мл метанола и 110 мл концентрированной соляной кислоты. Добавление осуществляли при комнатной температуре до тех пор, пока не начиналась кристаллизация гидрохлорида окситетрациклина (примерно 1/3 смеси), а оставшаяся смесь вводилась по каплям при охлаждении до примерно +2oC. После добавления смеси осажденные кристаллы выдерживались при охлаждении без перемешивания в течение одного часа, фильтровались, промывались 100 мл охлажденного метанола и высушивались при пониженном давлении при 40oC. Получали 80,64 г гидрохлорида окситетрациклина с биологической активностью 918 межд.ед./мг (вода: 0,6%; 924 межд.ед./мг в расчете на сухую массу). Продукт содержал (по данным ЖХВД) 93,9% гидрохлорида оксотетрациклина и 0,5% гидрохлорида ацетилдекарбоксамидоокситетрациклина.
Выход регенерированного окситетрациклина составил 89,6%.
Гидрохлорид окситетрациклина обрабатывали так же, как описано в примере 3. Продукт примера 3 (188,06 г) растворяли в 185 мл воды. Минимальное количество нерастворенных примесей фильтровали через слой земли для фильтрования и осадок на фильтре промывали смесью 10 мл метанола и 1 мл воды. После добавления по каплям смеси 1050 мл метанола и 192 мл концентрированной соляной кислоты в условиях, описанных для обработки продукта в примере 2, из фильтрата осаждался гидрохлорид окситетрациклина. После фильтрации и сушки получали 134,3 г гидрохлорида окситетрациклина с биологической активностью 933 межд.ед./мг с содержанием (по данным ЖХВД) 97,2% гидрохлорида окситетрациклина и 0,4% гидрохлорида ацетилдекарбоксамидоокситетрациклина.
Выход регенерированного окситетрациклина составил 79,07%.
Пример 6. Получение чистого гидрохлорида окситетрациклина.
Гидрохлорид окситетрациклина (50 г), полученный как описано в примере 5, согласно способу, описанному в примере 1, превращали в ацетат гидрохлорида окситетрациклина. Полученный ацетат гидрохлорида окситетрациклина (49 г) затем превращали в гидрохлорид окситетрациклина согласно способу, описанному в примере 5. Получали 39,36 г гидрохлорида окситетрациклина с биологической активностью 924 межд. ед./мг (вода 0,6%), и с содержанием (по данным ЖХВД) 97,7% гидрохлорида окситетрациклина и 0% гидрохлорида ацетилдекарбоксамидоокситетрациклина.

Claims (4)

1. Способ очистки окситетрациклина от присутствующего в нем в качестве примеси ацетилдекарбоксамидоокситетрациклина, отличающийся тем, что гидрохлорид окситетрациклина, содержащий ацетилдекарбоксамидоокситетрациклин в качестве примеси, суспендируют в ледяной уксусной кислоте, смесь перемешивают в течение 5 ч, образующийся осадок ацетата гидрохлорида окситетрациклина фильтруют, промывают ледяной уксусной кислотой и ацетоном, после чего высушивают при пониженном давлении и температуре до 40oC до достижения постоянного веса и переводят в основание окситетрациклина.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в ледяной уксусной кислоте суспендируют гидрохлорид окситетрациклина, полученный в результате добавления равномолярного по отношению к содержанию окситетрациклина количества хлористого водорода в форме концентрированной соляной кислоты.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что равномолярное по отношению к содержанию окситетрациклина количество хлористого водорода в форме концентрированной соляной кислоты добавляют непосредственно к раствору дигидрата окситетрациклина в ледяной уксусной кислоте.
4. Ацетат гидрохлорида окситетрациклина формулы
Figure 00000003
RU94045967A 1992-04-06 1992-04-06 Способ очистки окситетрациклина и промежуточный продукт RU2132841C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002133198A CA2133198A1 (en) 1992-04-06 1992-04-06 Process and intermediate for the purification of oxytetracycline
PCT/EP1992/000778 WO1993020042A1 (en) 1992-04-06 1992-04-06 Process and intermediate for the purification of oxytetracycline
CZ942420A CZ282048B6 (cs) 1992-04-06 1992-04-06 Způsob přípravy čistého oxytetracyklinu a meziprodukt pro tuto přípravu
US08/138,221 US5387703A (en) 1992-04-06 1993-10-20 Process and intermediate for the purification of oxytetracycline

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94045967A RU94045967A (ru) 1996-08-10
RU2132841C1 true RU2132841C1 (ru) 1999-07-10

Family

ID=27427177

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94045967A RU2132841C1 (ru) 1992-04-06 1992-04-06 Способ очистки окситетрациклина и промежуточный продукт

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5387703A (ru)
EP (1) EP0634995B1 (ru)
JP (1) JPH07508495A (ru)
KR (1) KR100206414B1 (ru)
AT (1) ATE139992T1 (ru)
BG (1) BG62287B1 (ru)
CA (1) CA2133198A1 (ru)
CZ (1) CZ282048B6 (ru)
DE (1) DE69212002T2 (ru)
DK (1) DK0634995T3 (ru)
ES (1) ES2092679T3 (ru)
GR (1) GR3021268T3 (ru)
HR (1) HRP930618B1 (ru)
PL (1) PL167897B1 (ru)
RO (1) RO111677B1 (ru)
RU (1) RU2132841C1 (ru)
SK (1) SK279571B6 (ru)
WO (1) WO1993020042A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020077276A1 (en) * 1999-04-27 2002-06-20 Fredeking Terry M. Compositions and methods for treating hemorrhagic virus infections and other disorders
CN1094484C (zh) * 1999-09-09 2002-11-20 石家庄市华曙联合制药厂 土霉素纯化方法
CN101823980B (zh) * 2010-04-29 2013-09-18 赤峰制药股份有限公司 大颗粒盐酸土霉素的制备方法
CN112851540A (zh) * 2021-02-22 2021-05-28 扬州联博药业有限公司 高品质土霉素的制备方法
CN115594605B (zh) * 2022-11-29 2023-03-10 山东国邦药业有限公司 一种强力霉素中间体的制备方法
CN115920700B (zh) * 2022-11-30 2025-11-25 盐城市大丰区天生联合药业有限公司 一种用于盐酸土霉素制备的高效率物料混合釜及使用方法
CN118878436B (zh) * 2024-09-27 2024-12-24 内蒙古圣雪大成制药有限公司 一种降低土霉素杂质c含量的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2915555A (en) * 1958-07-17 1959-12-01 Pfizer & Co C Preparation of crystalline oxytetracycline salts
GB834579A (en) * 1955-09-19 1960-05-11 Pfizer & Co C Hydrohalide salts of oxytetracycline
PL113855B1 (en) * 1978-02-17 1981-01-31 Inst Chemii Przemyslowej Method of isolation of tetracyclines

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2649480A (en) * 1950-04-03 1953-08-18 Chas Pflzer & Co Inc Recovery of oxytetracycline
US2658078A (en) * 1950-09-19 1953-11-03 Pfizer & Co C Solvent extraction of oxytetracycline
US2763682A (en) * 1954-03-03 1956-09-18 American Cyanamid Co Purification of chlortetracycline
US2897234A (en) * 1956-04-18 1959-07-28 Bristol Lab Inc Antibiotic purification
US2873276A (en) * 1956-05-18 1959-02-10 Pfizer & Co C Antibiotic purification and complex compounds
US2929837A (en) * 1957-01-30 1960-03-22 American Cyanamid Co Method of purifying tetracycline
US2886595A (en) * 1958-09-30 1959-05-12 Bristol Lab Inc Tetracycline recovery
US2992274A (en) * 1959-05-04 1961-07-11 American Cyanamid Co Process of preparing purified chlortetracycline hydrochloride
US3037973A (en) * 1960-06-16 1962-06-05 Pfizer & Co C Tetracycline recovery process
CH472495A (de) * 1963-04-16 1969-05-15 Spofa Vereinigte Pharma Werke Verfahren zur Gewinnung von pharmazeutisch reinem Tetracyklin
US3454639A (en) * 1966-03-04 1969-07-08 Pfizer & Co C Tetracycline recovery
US3397231A (en) * 1967-04-12 1968-08-13 Pfizer & Co C Refining of alpha-6-deoxy-5-oxytetracycline
HU192799B (en) * 1983-05-02 1987-07-28 Biogal Gyogyszergyar Process for producing rolling cristalline cristalline oxytetracycline-hydrochloride
DE3318194C2 (de) * 1983-05-19 1987-01-22 Fried. Krupp Gmbh, 4300 Essen Verfahren zur Isolierung und Reinigung von Antibiotika

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB834579A (en) * 1955-09-19 1960-05-11 Pfizer & Co C Hydrohalide salts of oxytetracycline
US2915555A (en) * 1958-07-17 1959-12-01 Pfizer & Co C Preparation of crystalline oxytetracycline salts
PL113855B1 (en) * 1978-02-17 1981-01-31 Inst Chemii Przemyslowej Method of isolation of tetracyclines

Also Published As

Publication number Publication date
DK0634995T3 (da) 1996-11-11
EP0634995B1 (en) 1996-07-03
SK121294A3 (en) 1995-05-10
BG99161A (bg) 1996-02-28
HRP930618A2 (en) 1994-10-31
JPH07508495A (ja) 1995-09-21
CA2133198A1 (en) 1993-10-14
GR3021268T3 (en) 1997-01-31
PL167897B1 (pl) 1995-12-30
ES2092679T3 (es) 1996-12-01
RU94045967A (ru) 1996-08-10
CZ282048B6 (cs) 1997-04-16
CZ242094A3 (en) 1995-01-18
DE69212002T2 (de) 1997-01-23
RO111677B1 (ro) 1996-12-30
DE69212002D1 (de) 1996-08-08
BG62287B1 (bg) 1999-07-30
US5387703A (en) 1995-02-07
EP0634995A1 (en) 1995-01-25
KR100206414B1 (en) 1999-07-01
WO1993020042A1 (en) 1993-10-14
ATE139992T1 (de) 1996-07-15
SK279571B6 (sk) 1999-01-11
HRP930618B1 (en) 1999-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2066324C1 (ru) Кристаллический дигидрат азитромицина и способ его получения
RU2036918C1 (ru) Способ получения чистых изофлановых производных
CZ281102B6 (cs) Způsob výroby a/nebo čištění kyseliny klavulanové nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru
FI60565B (fi) Cefalexin-bis-(n,n-dimetylformamid)-solvat anvaendbart som mellanprodukt vid framstaellningen av cefalexin och foerfarande foer framstaellning av detta
RU2132841C1 (ru) Способ очистки окситетрациклина и промежуточный продукт
SU845789A3 (ru) Способ получени -7- -(4-окси-6-метил-НиКОТиНАМидО)- -(4-ОКСифЕНил)АцЕТАМидО -3- (1-МЕТилТЕТРАзОл-5-ил)ТиОМЕТил-3-цЕфЕМ-4-КАРбО-НОВОй КиСлОТы
US4076745A (en) Process for calcium salts α-ketocarboxylic acids
US5648507A (en) 14α-hydroxy-4-androstene-3,6,17-trione hydrate and process for producing same
JP2663105B2 (ja) １４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，６，１７−トリオン水和物結晶及びその製造法
JPS606958B2 (ja) 抗生物質の精製法
JPH078853B2 (ja) ドーパミン誘導体の製法
JP4307594B2 (ja) １−〔ｎ２−（（ｓ−エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル）−ｎ６−トリフルオロアセチル〕−ｌ−リシル−ｌ−プロリンの単離方法およびその単離生成物
SU1080744A3 (ru) Способ получени производных бензодиазепина
HU213390B (en) Process for the purification of oxytetracycline from acetyl-decarboxamido-oxytetracycline
JPS6388184A (ja) α―Ｎ―〔（ハイポキサンチン―９―イル）―ペンチルオキシカルボニル〕―アルギニンの製造方法
RU2072985C1 (ru) Способ получения ванилиламида пеларгоновой кислоты
SI9300002A (sl) Postopek in intermediat za čiščenje oksitetraciklina
EA011409B1 (ru) Способ получения морфологически чистой модификации "н" натеглинида
KR910008735B1 (ko) 아미노 글리코시드계 항생물질의 제조방법
JP4275241B2 (ja) Ｎ−グリシルチロシンの製造方法及びその結晶形
SU839222A1 (ru) Аминоалкил- @ -диазокетоны в качестве полупродуктов дл синтеза соединений,обладающих противоопухолевой активностью
SU1490115A1 (ru) Способ получени гидрохлорида N-ацетил-2-хлор-3-иминоиндолина
US4143049A (en) Method for preparing 2h-tetrazolium chloride and 2h-tetrazolium chloride hydrochloride
JPH1095793A (ja) 抗腫瘍性白金錯体カルボプラチンの製造方法
JPH02233692A (ja) 新規なｎ↑６，２′―ｏ―ジ置換―アデノシン―３′，５′―環状リン酸及びその製法