RU2130020C1 - Производные бензоксазина, способы их получения, фармацевтический препарат - Google Patents
Производные бензоксазина, способы их получения, фармацевтический препарат Download PDFInfo
- Publication number
- RU2130020C1 RU2130020C1 RU94007350A RU94007350A RU2130020C1 RU 2130020 C1 RU2130020 C1 RU 2130020C1 RU 94007350 A RU94007350 A RU 94007350A RU 94007350 A RU94007350 A RU 94007350A RU 2130020 C1 RU2130020 C1 RU 2130020C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- general formula
- mol
- dimethoxy
- benzoxazine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 150000005130 benzoxazines Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 56
- -1 methoxy- Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical group NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- FHGRPBSDPBRTLS-ONEGZZNKSA-N ethyl (e)-4-bromobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CBr FHGRPBSDPBRTLS-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- DGCLKSCGYCRRTD-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-3-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2NC(CCO)COC2=C1 DGCLKSCGYCRRTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 abstract 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 21
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 10
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 9
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 125000002981 3-(trifluoromethyl)benzoyl group Chemical group FC(C=1C=C(C(=O)*)C=CC1)(F)F 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 6
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 4
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 4
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 241000235403 Rhizomucor miehei Species 0.000 description 4
- CAOMJCXPUZZKRZ-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethyl]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]-[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1CCC1COC2=CC=CC=C2N1C(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CAOMJCXPUZZKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YUZAXMADOPIJOX-UHFFFAOYSA-N [3-(2-chloroethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]-[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3OCC2CCCl)=C1 YUZAXMADOPIJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QWPJFJFIVKSGKC-UHFFFAOYSA-N [3-(2-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]-[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound OCCC1COC2=CC=CC=C2N1C(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QWPJFJFIVKSGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- BDDPAXWEOTUNHU-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-(2-hydroxy-5-methylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=C(O)C(NC(=O)C(F)(F)F)=C1 BDDPAXWEOTUNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCENLWBSIKDVRM-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methyl-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-3-yl)ethanol Chemical compound O1CC(CCO)NC2=CC(C)=CC=C21 XCENLWBSIKDVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- RUJYJCANMOTJMO-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUJYJCANMOTJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- CEIXWJHURKEBMQ-UHFFFAOYSA-N Heliamine Chemical compound C1CNCC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 CEIXWJHURKEBMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 2
- WMRLUONSAJKZMQ-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethyl]-6-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]-[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1CCC1COC2=CC=C(C)C=C2N1C(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WMRLUONSAJKZMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUJGBYPCAVZZSR-UHFFFAOYSA-N [6-chloro-3-[2-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)ethyl]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]-[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(=O)N2C3=CC(Cl)=CC=C3OCC2CCN2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1 SUJGBYPCAVZZSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- RTEFETBTRIIUON-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1NC(=O)C(F)(F)F RTEFETBTRIIUON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 102000038650 voltage-gated calcium channel activity Human genes 0.000 description 2
- 108091023044 voltage-gated calcium channel activity Proteins 0.000 description 2
- JAMGJPVAHWWYJW-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-(2-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound OC1=CC=CC=C1NC(=O)C(F)(F)F JAMGJPVAHWWYJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTUGICZMQIRBNP-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin-3-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CNCCC2=CC=CC=C21 ZTUGICZMQIRBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYWDIVCLQBWUMV-UHFFFAOYSA-N 2-(2H-1,2-benzoxazin-3-yl)ethanol Chemical compound O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)CCO VYWDIVCLQBWUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBJIMTPENIGDOG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1OC QBJIMTPENIGDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFAXNWLVVLXOBY-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-3-yl)ethanol Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(CCO)COC2=C1 RFAXNWLVVLXOBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXIUWSYTQJLIKE-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O MXIUWSYTQJLIKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGRKQSNDLKYFHE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-methylphenyl)sulfonyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-yl]ethanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=CC=C2OCC1CCO GGRKQSNDLKYFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWFNPENEBHAHEB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chlorophenol Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1O SWFNPENEBHAHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUADYTFWZPZZTP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C(N)=C1 TUADYTFWZPZZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXYNJXDULEQCK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(N)=C1 ZMXYNJXDULEQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPOWTPPASAZWBI-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-4-(4-methylphenyl)sulfonyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=CC=C2OCC1CCCl RPOWTPPASAZWBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBSIJSNLXHEXBU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethyl]-4-(4-methylphenyl)sulfonyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine Chemical compound C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1CCC1COC2=CC=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 IBSIJSNLXHEXBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWYFPDXEIFBNKE-UHFFFAOYSA-M 4-carboxybenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 WWYFPDXEIFBNKE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SHOWAGCIRTUYNA-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].C1C[NH2+]CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 SHOWAGCIRTUYNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPNZASIAJKSBBH-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1C(=O)NC=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 CPNZASIAJKSBBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053227 AIDS retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 206010008027 Cerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- OWUHSMPGCYZUER-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)ethyl]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]-[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1CCC1COC2=CC=CC=C2N1C(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 OWUHSMPGCYZUER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNZBXNFAPBBTM-UHFFFAOYSA-N [6-chloro-3-(2-chloroethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]-[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(=O)N2C3=CC(Cl)=CC=C3OCC2CCCl)=C1 FTNZBXNFAPBBTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N diboron Chemical compound B#B ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- VPSRLGDRGCKUTK-UHFFFAOYSA-N fura-2-acetoxymethyl ester Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)CN(CC(=O)OCOC(C)=O)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC(C(=C1)N(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O)=CC2=C1OC(C=1OC(=CN=1)C(=O)OCOC(C)=O)=C2 VPSRLGDRGCKUTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- WUAXWQRULBZETB-UHFFFAOYSA-N homoveratric acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1OC WUAXWQRULBZETB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- QWDJLDTYWNBUKE-UHFFFAOYSA-L magnesium bicarbonate Chemical compound [Mg+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O QWDJLDTYWNBUKE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000022 magnesium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014824 magnesium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002370 magnesium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- BYIGDPKFPQSZOO-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethoxyethyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC(OC)CNC(=O)CC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 BYIGDPKFPQSZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDCWGLBOQFHJQM-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyphenyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1O JDCWGLBOQFHJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Производные бензоксазина в виде оптически чистого изомера или смеси оптических изомеров формулы 1, где Y - водовод, фтор, хлор, метил или метокси; R1 - фенил, замещенный фтором, метилом, метокси, трифторметилом или фенилом, или тиен-2-ильная группа; R2 - метил; R3 - алкил, фенилалкил, возможно замещенный 2-3 метоксилами, либо 2-(пиридин-2-ил)этил, или R2 и R3 образуют вместе с атомом азота 4-фенил(пиперидин-1-ил), 4-фенилметил-(пиперидин-1-ил), 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил, 6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил, 5,8-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил, 6,7- диметокси-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин -2-ил, 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-3-ил, 7,8-диметокси- 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-6ензазепин-3-ил, Х -карбонил или сульфонил; или их соли in vitro проявляют свойства кальций-нейронных антагонистов, a in vivo - нейрозащитные и антиишемические свойства. 3 с. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Предметом настоящего изобретения являются производные бензоксазина, их получение и применение в терапии.
Производные бензоксазина по изобретению отвечают общей формуле (I):
где Y - атом водорода, фтора и хлора или метильная или метоксигруппа,
R1 - либо фенильная группа, замещенная атомом фтора или группой, выбранной из метильной, метокси-, трифторметильной и фенильной групп, либо тиен-2-ильная группа,
R2 - метильная группа,
R3 - либо (C1-C4)-алкильная группа, либо фенил-(C1-C2)-алкильная группа, в которой кольцо, при необходимости, замещено 2-3 метоксигруппами, либо 2-(пиридин-2- ил)-этильная группа, или R2 и R3 образуют вместе с азотом, либо 4-фенил-(пиперидин-1-ильную) группу, либо 4-фенилметил-(пиперидин-1-ильную) группу, либо 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ильную группу, либо 6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ильную группу, либо 5,8- диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ильную группу, либо 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ильную группу, либо 2,3,4,5-тетрагидро-1H-3- бензазепин-3-ильную группу, либо 7,8-диметокси-2,3,4,5-тетрагидро- 1H-3-бензазепин-3-ильную группу, а X - либо карбонильная группа, либо сульфонильная группа.
где Y - атом водорода, фтора и хлора или метильная или метоксигруппа,
R1 - либо фенильная группа, замещенная атомом фтора или группой, выбранной из метильной, метокси-, трифторметильной и фенильной групп, либо тиен-2-ильная группа,
R2 - метильная группа,
R3 - либо (C1-C4)-алкильная группа, либо фенил-(C1-C2)-алкильная группа, в которой кольцо, при необходимости, замещено 2-3 метоксигруппами, либо 2-(пиридин-2- ил)-этильная группа, или R2 и R3 образуют вместе с азотом, либо 4-фенил-(пиперидин-1-ильную) группу, либо 4-фенилметил-(пиперидин-1-ильную) группу, либо 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ильную группу, либо 6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ильную группу, либо 5,8- диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ильную группу, либо 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ильную группу, либо 2,3,4,5-тетрагидро-1H-3- бензазепин-3-ильную группу, либо 7,8-диметокси-2,3,4,5-тетрагидро- 1H-3-бензазепин-3-ильную группу, а X - либо карбонильная группа, либо сульфонильная группа.
Предпочтительны производные, отвечающие общей формуле (I),
где R1 - фенильная группа, замещенная 3-(трифторметильной) группой,
R2 и R3 образуют вместе с азотом 6,7- диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ильную группу, а
X - карбонильная группа.
где R1 - фенильная группа, замещенная 3-(трифторметильной) группой,
R2 и R3 образуют вместе с азотом 6,7- диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ильную группу, а
X - карбонильная группа.
Поскольку молекула, представленная общей формулой (I), содержит асимметричный атом углерода, то соединения изобретения могут существовать в виде чистых энантиомеров или смеси энантиомеров. Наконец, соединения изобретения могут быть представлены в виде свободных оснований или солей присоединения фармацевтически приемлемых кислот. Эти различные формы входят в объем изобретения.
В соответствии с изобретением можно получить соединения, где X является карбонильной группой (схема 1 дана в конце описания).
Проводят реакцию 2-аминофенола общей формулы (II), где Y - определен выше, с трифторуксусным ангидридом формулы (III) в присутствии основания, такого как пиридин, в растворителе, таком как эфир. Получают амид общей формулы (IV), реакцию которого с этил-4-бромобут-2-еноатом формулы (V) проводят в присутствии основания, такого как метилат натрия, в растворителе, таком как этанол, при температуре порядка 80oC. Затем функцию сложного эфира производного 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-3-этилацетата общей формулы (VI) восстанавливают с помощью восстановителя, такого как алюмогидрид лития, для получения производного 3,4- дигидро- 2H-1,4-бензоксазин-3-этанола общей формулы (VII), реакцию которого с хлорангидридом кислоты общей формулы (VIII), где R1 - как определено выше, проводят в растворителе, таком как дихлорметан, для получения спирта общей формулы (IX), который подвергают реакции с тионилхлоридом для получения соединения общей формулы (X). Наконец, проводят реакцию последнего с амином общей формулы (XI), где R2 и R3 - как определено выше, для получения соединения формулы (I bis), которая соответствует общей формуле (I), где X - карбонильная группа.
Если X - сульфонильная группа, можно получить соединения общей формулы (I) по схеме 2, приведенной в конце описания.
Проводят реакцию 2-аминофенола общей формулы (II), где Y - как определено выше, с хлоридом общей формулы (III') в присутствии основания, такого как пиридин. Получают соединение общей формулы (IV'), реакцию которого с этил-4- бромобут-2-еноатом формулы (V) проводят в присутствии основания, такого как метилат натрия, в растворителе, таком как этанол, при температуре 80oC. Затем восстанавливают функцию сложного эфира соединения общей формулы (VI') с помощью восстановителя, такого как алюмогидрид лития, для получения соединения общей формулы (VII'), реакцию которого с тионилхлоридом проводят в растворителе, таком как хлороформ, для получения соединения общей формулы (X'), который затем конденсируется с помощью амина общей формулы (XI), где R2 и R3 - как определено выше.
Исходные продукты коммерчески доступны или описаны в литературе, или могут быть синтезированы по описанным или известным специалистам методикам. В частности, 2-амино-4-метоксифенол описан в журнале Y.Am. Chem. Soc. (1949) 71 1265.
При желании, чтобы получить оптически чистое соединение общей формулы (I), можно использовать спирт общей формулы (IX) или (VII'), который изолируют, например, энзиматическим способом.
Основной принцип энзиматического способа состоит в отделении оптически чистого спирта и соответствующего ацетата противоположной конфигурации, например, путем хроматографии на колонке с силикагелем.
По первому варианту, рацемат спирта формулы (IX) или (VII') подвергают химическому ацилированию, например, с помощью уксусного ангидрида, один из двух энантиомеров рацемического ацетата подвергают стереоспецифическому гидролизу в присутствии энзима и отделяют не подвергшийся гидролизу ацетат. Получают оптически чистый спирт и оптически чистый ацетат противоположной конфигурации, который при желании может быть также подвергнут химическому или энзиматическому гидролизу для получения вторичного этантиомера спирта.
В соответствии со вторым вариантом, раценат спирта формулы (IX) или (VII') подвергают стереоспецифическому ацилированию в присутствии энзима, в качестве катализатора этерификации соли энантиомеров, например, с помощью винилацетата. Как описано выше, получают оптически чистый спирт и оптически чистый ацетат противоположной конфигурации, который при желании может также быть подвергнут химическому или энзиматическому гидролизу для получения вторичного энантиомера спирта.
Этими двумя способами можно получить, в зависимости от используемого энзима, левовращающийся или правовращающийся энантиомер спирта (IX) или (VII') и его ацетат противоположной конфигурации. Используются такие энзимы, как, например, липазы Mucor Miehei, Penicillium cyclopim или ростки злаков.
Промежуточные соединения являются новыми и также составляют предмет изобретения. Они отвечают общей формуле (XII)
где Y - как определено выше, а R - либо атом водорода, и R'- 2-гидроксиэтильная группа, либо R-COR1-группа, где R1 - фенильная группа, замещенная атомом фтора или метильной, метокси-, трифторметильной и фенильной группой, или тиен-2-ильная группа, a R' - 2-гидроксиэтильная группа или 2-хлорэтильная группа, либо R -SO2R1 - группа, где R1 - фенильная группа, замещенная атомом фтора или метильной, метокси-, трифторметильной и фенильной группой, или тиен- 2-ильная группа, а R' - 2-гидроксиэтильная или 2- хлорэтильная или этоксикарбонилметильная группа.
где Y - как определено выше, а R - либо атом водорода, и R'- 2-гидроксиэтильная группа, либо R-COR1-группа, где R1 - фенильная группа, замещенная атомом фтора или метильной, метокси-, трифторметильной и фенильной группой, или тиен-2-ильная группа, a R' - 2-гидроксиэтильная группа или 2-хлорэтильная группа, либо R -SO2R1 - группа, где R1 - фенильная группа, замещенная атомом фтора или метильной, метокси-, трифторметильной и фенильной группой, или тиен- 2-ильная группа, а R' - 2-гидроксиэтильная или 2- хлорэтильная или этоксикарбонилметильная группа.
Нижеследующие примеры детально иллюстрируют получение некоторых производных по изобретению. Элементарный анализ, инфракрасный спектр и спектр ядерно-магнитного резонанса подтверждают структуру полученных продуктов.
Номера, указанные в скобках при нумерации примеров, соответствуют номерам приведенной ниже таблицы.
Пример 1 (Соединение N 28).
(±) 3-[2-(7,8-диметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1-Н-3-бензазепин-3- ил)этил] -4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин, фумарат.
1.1. N-(2-гидроксифенил)трифторацетамид.
В 4-литровый реактор, при перемешивании магнитной мешалкой, вводят в суспензии в 1,5 л эфира 104 г (0,95 моля) 2-аминофенола, к которым добавляют 77 мл пиридина. Реакционную среду охлаждают смесью льда и этанола. Прикалывают в течение 1 часа 200 г (0,95 моля) трифторуксусного ангидрида. Оставляют до повышения температуры до комнатной, затем продолжают перемешивать в течение 1 часа. Добавляют в реакционную среду ледяную воду, осветляют, органическую фазу промывают последовательно в 1 л 1N раствора соляной кислоты, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным раствором хлорида натрия. Высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха.
Получают 170 г продукта, который используют на следующем этапе.
1.2. (±)-3,4-гидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-этилацетат.
В 4-литровый реактор, при перемешивании магнитной мешалкой, вводят 165 г (0,8 моля) соединения, полученного, как описано выше, в растворе 2 л этанола. Добавляют последовательно 151 мл 5,3 N раствора метилата натрия и 154,43 г (0,8 моля) этил-4-бромобут-2-еноата. Нагревают до 80oC в течение 1 часа. Выпаривают досуха, снова вводят в 500 мл воды и 200 мл 1N едкого натра, затем экстрагируют с помощью эфира. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха. Выделяют 153 г продукта, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном.
Получают 55 г продукта.
1.3. (±)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензаксазин-3-этанол.
В 2-литровый реактор вводят 300 мл тетрагидрофурана и охлаждают смесью льда и соли. Под струей аргона добавляют 15 г алюмогидрида лития, затем прикапывают 55 г (0,25 моля) соединения, полученного, как описано выше, в растворе в 300 мл тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 2 часов. Реактор охлаждают смесью сухого льда и ацетона, затем прикапывают 50 мл воды и 20 мл 1N раствора едкого натра. Перемешивают в течение 2 часов и оставляют на ночь в покое. Осадок отфильтровывают на кизельгуре, промывают последовательно тетрагидрофураном и этилацетатом, концентрируют досуха. Выделяют 40 г неочищенного продукта, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем элюируя смесью гексан/этилацетат (50/50).
Получают 35 г продукта.
1.4. (±)-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-3-этанол.
В 100-миллилитровую колбу помещают 25 мл дихлорметана, 8,96 г (0,08 моля) соединения, полученного по п. 1.3, 7,6 г (0,055 моля) карбоната калия и прикапывают 8,3 мл (0,005 моля) 3- (трифторметил)бензоилхлорида в растворе в 25 мл дихлорметана. Оставляют при комнатной температуре, при перемешивании магнитной мешалкой, в течение 2 часов. Органическую фазу выделяют, промывают последователь 1N раствором едкого натра, водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия. Высушивают его над сульфатом магния и концентрируют досуха. Полученное масло очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан/этилацетат (50/50). Выделяют 11 г желтого масла, которое кристаллизуется после ночи покоя. Очищают 2 г этого масла хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан/этилацетет (3/2).
Получают 1,3 г продукта.
1.5. (±)-3-(2-хлорэтил)-4-[3-(трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин.
К 3,51 г (0,01 моля) соединения, полученного по п. 1.4, в растворе в 50 мл дихлорметана, добавляют 2,9 мл тионилхлорида и оставляют, перемешивая, при комнатной температуре на 3 часа. Снова добавляют 2,9 мл тионилхлорида и оставляют, перемешивая, при комнатной температуре в течение 2 часов. Концентрируют досуха, извлекают толуолом и снова концентрируют досуха.
Получают 3,2 г продукта.
1.6. 3,4-диметоксибензолацетилхлорид.
В 95 г (0,48 моля) 3,4-диметоксибензолуксусной кислоты в растворе в 200 мл дихлорметана добавляют 103,7 мл (1,42 молей) тионилхлорида. Оставляют при перемешивании при комнатной температуре на 18 часов. Растворители выпаривают. Выделяют 1,4 г неочищенного продукта в виде коричневатого масла.
1.7. N-(2,2-диметоксиэтил)-3,4-диметоксибензолацетамид.
В раствор 52,7 мл (0,48 моля) 2,2-диметоксиэтанамина, охлажденный до 10oC и содержащий 67,5 мл триэтиламина, в 500 мл дихлорметана, прикапывают 104 г (0,48 моля) соединения, полученного по п. 1.6, в растворе в 250 мл дихлорметана. По окончании перемешивания оставляют до восстановления комнатной температуры и оставляют, помешивая, на 1 час. Добавляют 500 мл ледяной воды, а органическую фазу осветляют. Выделяют, промывают насыщенным раствором сульфата магния и концентрируют досуха.
Получают 128 г продукта в виде вязкого масла.
1.8. 7,8-диметокси-1,3-дигидро-2H-3-бензазепин-2-он.
Оставляют, перемешивая, в течение 8 часов при комнатной температуре 128 г (0,45 моля) соединения, полученного по п. 1.7, растворенного в смеси 640 мл концентрированной соляной кислоты и 640 мл уксусной кислоты. Оставляют, помешивая, в течение 3 дней при комнатной температуре. Добавляют 2 кг льда, а полученный продукт, выпавший в осадок, отфильровывают, промывают смесью вода/метанол и высушивают в сушильном шкафу.
Получают 42 г продукта.
Точка плавления: 240-244oC.
1.9. 7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-он.
Гидрирование полученного по п. 1.8 соединения проводят в течение 3 часов при давлении 0,42 МПа и температуре 50oC в присутствии 1 г 10% палладия на угле. Концетрируют досуха, фильтруют на кизельгуре и промывают уксусной кислотой. Остаток извлекают дихлорметаном и промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната магния и концетрируют досуха.
Получают 13,2 г продукта.
Точка плавления: 186-190oC.
1.10. 7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин, хлоргидрат.
В суспензию 2,2 г (0,01 моля) соединения, полученного по п. 1.9, в растворе в 25 мл сухого тетрагидрофурана, в атмосфере аргона, прикапывают при комнатной температуре 20 мл 1N раствора диборана в тетрагидрофуране. Нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Охлаждают смесью льда и спирта и прикапывают 30 мл 6N соляной кислоты. Нагревают в течение 1 часа при 80oC. Подщелачивают 4N раствора едкого натра и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу собирают, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и концентрируют досуха. Остаток снова вводят в 100 мл 1N соляно-кислого пропан-2-ола, а образовавшийся осадок отфильтровывают.
Высушивают и получают 1 г продукта.
Точка плавления: 236oC.
1.11. (±)-3-[2-(7,8-диметокси-2,3,4,5-тетрагидро-IH-3- бензазепин-3-ил)этил] -4-[3-(трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин, фумарат.
Смешивают 3 г (0,015 моля) соединения, полученного по п. 1.5, 3,56 г (0,0096 моля) соединения, полученного по п. 1.10, 2,66 г карбоната калия, 100 мг иодида калия и 50 мл диметилформамида. Смесь нагревают до 80oC в течение 4 часов, затем выливают на смесь льда и воды. Экстрагируют эфиром, органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и концентрируют досуха. Оставшееся масло очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметан/метанол (99/1), затем смесью дихлорметан/метанол (98/2). Получают 1,8 г основания. Получают фумарат, добавляя эквивалент фумаровой кислоты. Его выделяют и рекристаллизуют в пропан-2-оле.
Точка плавления: 182-184oC.
Пример 2 (Соединение N16).
(±)-3-[2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохи-нолеин-2 -ил)этил] -4-[(4-метилфенил)сульфонил]-3,4-дигидро-2H-1,4- бензоксазин, оксалат.
2.1. N-(2-гидроксифенил)-4-метилбензолсульфонамид.
В 20 г (0,18 моля) 2-аминофенола добавляют 35 г (0,18 моля) тозилхлорида и 60 мл пиридина. Оставляют, перемешивая, при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду и экстрагируют два раза с помощью эфира. Органические фазы промывают последовательно водой, 1N соляной кислотой и снова 2 раза водой. Высушивают над сульфатом магния и концентрируют досуха.
Получают 44 г продукта.
2.2. (±)-4-[(4-метилфенил)сульфонил] -3,4-дигидро-2H-1,4- бензоксазин-3-этилацетат.
В 5,3 г (0,02 моля) соединения, полученного по п. 2.1, добавляют 5,1 г (0,03 моля) этил-4-бромобут-2-еноата, 3,8 мл 5,3N раствора метилата натрия и 25 мл этанола. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Выпаривают досуха, остаток извлекают последовательно этилацетатом, водой и, наконец, 1N раствором едкого натра. Органическую фазу собирают, экстрагируют и промывают водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия. Высушивают над сульфатом магния, затем выпаривают досуха.
Получают 8 г продукта, который используется в таком виде при последующем этапе.
2.3. (±)-4-[(4-метилфенил)сульфонил] -3,4-дигидро-2H-1,4- бензоксазин-3-этанол. Растворяют в атмосфере аргона 0,23 г (0,006 моля) алюмогидрида лития в 20 мл тетрагидрофурана. Прикапывают 1,5 г (0,004 моля) соединения, полученного по п.2.2, в растворе в 5 мл тетрагидрофурана. По окончании реакции добавляют последовательно 0,7 г воды, 0,3 г 1N раствора едкого натра и снова 0,7 г воды. Смесь фильтруют на кизельгуре, промывают тетрагидрофураном и выпаривают. Остаток извлекают этилацетатом, а органическую фазу промывают водой. Высушивают и выпаривают досуха.
Получают 1,4 г продукта.
2.4. (±)-3-(2-хлорэтил)4-[(4-метилфенил)сульфонил]-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин.
Растворяют 2 г (0,006 моля) спирта, полученного по п. 2.3, в 15 мл хлороформа. Прикапывают 2,2 г (0,018 моля) тионилхлорида и каплю диметилформамида. Нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. Выпаривают досуха, остаток извлекают минимальным объемом толуола и снова выпаривают досуха.
Получают 2,1 г продукта.
2.5. (±)-3-[2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]-4-[(4-метилфенил)сульфонил]-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин, оксалат.
В 1,2 г (0,0034 моля) соединения, полученного в п. 2.4, добавляют 0,65 г (0,0034 моля) 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 6 мл 3-метилбутанола. Смесь нагревают при 80oC в течение ночи и выпаривают досуха. Остаток снова вводят в разбавленный аммиак и экстрагируют два раза эфиром. Органические фазы промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха. Полученный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметан/метанол 1%.
Получают 0,8 г продукта.
Оксалат получают, добавляя эквивалент щавелевой кислоты. Рекристаллизуют его в смеси этилацетат/этанол.
Получают 0,6 г оксалата.
Точка плавления: 190-192oC.
Пример 3 (Соединение N18).
(±)-3-[2-(6,7-диметокси-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]-4-[3-(трифторметил)бензоил]- 3,4-ди-гидро-2H-1,4 -бензоксазин, оксалат.
3.1. (±)-3-[2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин, оксалат.
В раствор 2,0 г (0,005 моля) соединения, полученного по п. 1.5, в 10 мл диметилформамида, при комнатной температуре, помешивая, в атмосфере аргона, добавляют 1,24 г (0,005 моля) хлоргидрата 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, 4 г карбоната калия и 0,9 г иодида калия. Смесь нагревают при 80oC в течение 4 часов. Охлаждают и добавляют 40 мл воды и 100 мл эфира. Фазы отделяют, а водную фазу экстрагируют два раза 100 мл эфира. Органические фазы объединяют, промывают в 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают досуха. Получают 3 г продукта в виде коричневого масла, которое очищают хроматографией на колонке силикагеля, элюируя смесью метанол/дихлорметан (1/9).
Получают 1,89 г основания в виде желтого масла.
Оксалат получают, добавляя эквивалент щавелевой кислоты. Выделяют и рекристаллизуют в виде белых кристаллов в смеси изопропанол/изопропиловый эфир.
Точка плавления: 126-128oC.
Пример 4 (Соединение N 18a).
(±)-3-[2-(6,7-диметокси- , 2,3,4-тетрагидроизохинолеин-2-ил)этил]-4-[3- (трифторметил)бензоил]-3,4-ди-гидро-2H-1,4-бензоксазин, оксалат.
4.1. (±)-4-[3-(трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2H-1,4- бензоксазин-3-этанол.
Вводят в суспензии 8,7 г (0,025 моля) рацемического спирта, полученного по п. 1.4, в 1,09 л гексана. Добавляют 7,7 мл (0,082 моля) винилацетата и 4,35 г липазы Mucor Miehei. Оставляют на 15 часов при комнатной температуре, смесь отфильтровывают в вакууме. Получают 10,7 г желтого масла, которое содержит смесь правовращающегося спирта и левовращающегося ацетата. Их разделяют хроматографией на колонке силикагеля, элюируя смесью этилацетат/циклогексан (1/1).
Получают 3,62 г химически чистого правовращающегося спирта.
Вращательная способность: [α] = +620 (C = 0,99; дихлорметан).
Избыток энантиомеров: ее = 99,7% (хиральная CLHP).
4.2. (±)-3-(2-хлорэтил)-4-[3-(трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин.
В раствор 4 г (0,011 моля) спирта, полученного по п. 4.1, в 20 мл дихлорметана, при комнатной температуре, помешивая, в атмосфере аргона, добавляют 3 мл (0,041 моля) тионилхлорида. Продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 18 часов. Выпаривают досуха, а полученный продукт используют в таком виде на следующем этапе.
Получают 4,46 г продукта.
4.3. (±)-3-[2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин, оксалат.
В раствор 4,46 г (0,012 моля) соединения, полученного по п. 4.2, в 40 мл диметилформамида, при комнатной температуре, помешивая, в атмосфере аргона, добавляют 2,31 г (0,012 моля) хлоргидрата 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, 3,31 г (0,024 моля) карбоната калия. Смесь нагревают при 80oC в течение 4 часов, затем охлаждают. Добавляют последовательно 40 мл воды и 100 мл эфира, фазы отделяют, а водную фазу экстрагируют два раза 100 мл эфира. Органические фазы объединяют, промывают в 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают досуха.
Получают 7 г продукта, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью метанол/дихлорметан (1/9). Получают 1,17 г основания в виде масла.
Оксалат получают, добавляя эквивалент щавелевой кислоты. Выделяют и рекристаллизуют в виде белых кристаллов в смеси этилацетата, изопропилового эфира и ацетона.
Вращательная способность: [α] = +690 (С = 0,976; метанол).
Пример 5 (Соединение N 18б).
(-)-3-[2-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил] -4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин, оксалат.
5.1. (-)-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-З-этанол.
8,7 г (0,025 моля) рацемического спирта, полученного по п. 1.4, вводят в суспензии в 1,09 л гексана. Добавляют 7,6 мл (0,082 моля) винилацетата и 4,35 г липазы Mucor Miehei. Оставляют на 15 часов при комнатной температуре, смесь отфильтровывают в вакууме. Получают 10,7 г желтого масла, которое содержит смесь правовращающегося спирта и левовращающегося ацетата. Их разделяют хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат/циклогексан (1/1).
Получают 6,14 г левовращающегося ацетата (ее = 70%) в виде масла, которое растирают в порошок в 200 мл гексана. Получают осадок, соответствующий рацемическому ацетату, который фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха.
Получают 3,94 г химически чистого левовращающегося ацетата.
Вращательная способность: [α] = -530 (с =1,2; дихлорметан)
Избыток энантиомеров: ее = 99,5% (хиральная CLHP) 3,94 г левовращающегося ацетата растворяют в 40 мл толуола. Добавляют 200 мл 0,01М фосфатного буферного раствора (KH PO/Na PO) при pH 7,2 и 1,2 г липазы Mucor Miehei. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, поддерживая постоянным pH путем добавления 0,5М водного раствора едкого натра с использованием pH-метра. Добавляют 100 мл этилового эфира, отделяют органическую фазу, а водную фазу экстрагируют два раза 100 мл эфира.
Избыток энантиомеров: ее = 99,5% (хиральная CLHP) 3,94 г левовращающегося ацетата растворяют в 40 мл толуола. Добавляют 200 мл 0,01М фосфатного буферного раствора (KH PO/Na PO) при pH 7,2 и 1,2 г липазы Mucor Miehei. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, поддерживая постоянным pH путем добавления 0,5М водного раствора едкого натра с использованием pH-метра. Добавляют 100 мл этилового эфира, отделяют органическую фазу, а водную фазу экстрагируют два раза 100 мл эфира.
Органические фазы объединяют и промывают насыщенным раствором хлорида натрия. Высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха. Получают 2,8 г химически чистого левовращающегося спирта.
Вращательная способность: [α] = -59,80 (с = 1,32; дихлорметан)
Избыток энантиомеров: ее = 99,5% (хиральная CLHP).
Избыток энантиомеров: ее = 99,5% (хиральная CLHP).
5.2. (-)-3-(2-хлорэтил)-4-[3-(трифторметал)бензоил] -3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин.
В раствор 2,8 г (0,080 моля) спирта, полученного по п. 5.1, в 20 мл дихлорметана, при комнатной температуре, помешивая, в атмосфере аргона, добавляют 3 мл (0,041 моля) тионилхлорида. Продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 18 часов. Выпаривают досуха, а полученный продукт используют в таком виде на следующем этапе.
Получают 3,04 г продукта.
5.3. (-)-3-[2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил]-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2H-1,4- бензоксазин, оксалат.
В раствор 3,04 (0,008 моля) соединения, полученного по п. 5.2, в 40 мл диметилформамида, при комнатной температуре, помешивая, в атмосфере аргона, добавляют 3,17 г (0,016 моля) хлоргидрата 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина 2,26 г (0,016 моля) карбоната калия. Смесь нагревают при 80oC в течение 4 часов, затем охлаждают. Добавляют последовательно 40 мл воды и 100 мл эфира, фазы разделяют, а водную фазу экстрагируют два раза 100 мл эфира. Органические фазы объединяют, промывают в 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают досуха. Получают 5 г продукта, который очищают хроматографией на колонке силикагеля, элюируя смесью метанол/дихлорметан (1/9).
Получают 1,30 г основания в виде масла.
Оксалат получают, добавляя эквивалент щавелевой кислоты. Выделяют и рекристаллизуют в виде белых кристаллов в смеси пропан-2-ол, диизопропилового эфира и ацетона.
Точка плавления: 129-130oC.
Вращательная способность: [α] = -710(с = 1,03 метанол).
Пример 6 (Соединение N 38).
(±)-3-[2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2ил)этил] -6-метил-4-[3- (трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин, оксалат.
6.1. N-(2-гидроскси-5-метилфенил) трифторацетамид.
В литровом реакторе, при перемешивании магнитной мешалкой, приготавливают суспензию 350 мл диэтилового эфира и 25 г (0,2 моля) 2-амино-4-метилфенола, добавляют 20,5 мл пиридина, реакционную среду охлаждают смесью льда и этанола и прикапывают в течение 1 часа 28 мл (0,2 моля) трифторуксусного ангидрида. Оставляют смесь до повышения температуры до комнатной и продолжают перемешивать в течение 1 часа. Добавляют ледяную воду, органическую фазу отделяют и промывают последовательно 1N соляной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают растворитель. Получают 37,07 г продукта, который используют на следующем этапе.
6.2. (±)-6-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-3-этилацетат.
В 3-литровый реактор, охлажденный до 0oC, вводят, при перемешивании магнитной мешалкой, 760 мл этанола и медленно, небольшими частями, добавляют 5,79 г (0,252 моля) натрия, затем прикапывают 37,45 (0,17 моля) N-(2-гидрокси-5-метил-фенил) трифторацетамида и 43,7 г (0,17 моля) 75% чистого этил-4-бромобут-2-еноата, смесь нагревают при 110oC в течение 2 часов. Растворитель выпаривают досуха, снова вводят в 100 мл воды и 40 мл 1N едкого натра, и экстрагируют с помощью диэтилового эфира. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают растворитель. Получают 28,58 г продукта, который очищают хроматографией на колонке силикагеля, элюируя смесью циклогексан/изопропиловый эфир (50/50).
Получают 23,48 г продукта.
6.3. (±)-6-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-3-этанол
В литровый реактор вводят 150 мл тетрагидрофурана, охлаждают смесью льда и соли и, в атмосфере аргона, добавляют 6 г (0,158 моля) алюмогидрида лития, затем прикапывают 23,48 г (0,099 моля) (±)-6-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-3-этилацетата в растворе в 150 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 1,5 часов. Реактор охлаждают смесью сухого льда и ацетона, затем прикапывают 40 мл воды и 20 мл 1N раствора едкого натра и перемешивают в течение 0,5 часа.
В литровый реактор вводят 150 мл тетрагидрофурана, охлаждают смесью льда и соли и, в атмосфере аргона, добавляют 6 г (0,158 моля) алюмогидрида лития, затем прикапывают 23,48 г (0,099 моля) (±)-6-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-3-этилацетата в растворе в 150 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 1,5 часов. Реактор охлаждают смесью сухого льда и ацетона, затем прикапывают 40 мл воды и 20 мл 1N раствора едкого натра и перемешивают в течение 0,5 часа.
Осадок отфильтровывают на кизельгуре, промывают последовательно тетрагидрофураном, затем этилацетатом и выпаривают сольвент. Выделяют 20,29 г неочищенного продукта, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью циклогексан/этилацетат (50/50).
Получают 22,94 г продукта.
6.4. (±)-6-метил-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2H-1,4-безоксазин-3-этанол.
В литровую колбу помещают 200 мл дихлорметана, 22,87 г (0,118 моля) (±)-6-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-3-этанола, 17,53 г (0,125 моля) карбоната калия и прикапывают 26,19 мл (0,125 моля) 3-(трифторметил) бензоилхлорида в растворе в 200 мл дихлорметана и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляют 120 мл 1N едкого натра, органическую фазу отделяют, промывают водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и 46,25 г полученного масла очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью циклогексан/этилацетат (6/4).
Получают 19,66 г продукта.
6.5. (±)-3-(2-хлорэтил)-6-метил-4-[3-(трифторметил) бензоил]-3,4-дигидро-2H-1,4-безоксазин.
К 19,66 г (0,054 моля) (±)-6-метил-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2H-1,4- безоксазин-3-этанола в растворе в 230 мл дихлорметана, добавляют 19,6 мл (0,27 моля) тионилхлорида, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов.
Выпаривают растворитель и избыток тионилхлорида, остаток извлекают толуолом и выпаривают, остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью циклогексан/изопропиловый эфир (2/1).
Получают 13,83 г продукта.
6.6. (±)-3-[2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этил] -6-метил-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4- дигидро-2H-1,4-бензоксазин, оксалат
В раствор 2 г (0,005 моля) (±)-3-(2-хлорэтил)-6-метил-4-[3-(трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2H-1,4-безоксазина в 20 мл N,N-диметилформамида, при комнатной температуре, при перемешивании магнитной мешалкой, в атмосфере аргона, добавляют 1,19 г (0,005 моля) хлоргидрата 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, 1,78 г (0,013 моля) карбоната калия и 0,82 г (0,005 моля) иодида калия и смесь нагревают при 150oC в течение 1 часа. Охлаждают ее, добавляют 55 мл воды и 50 мл диэтилового эфира, фазы разделяют, а водную фазу экстрагируют два раза 50 мл диэтилового эфира, органические фазы объединяют, промывают в 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают растворитель.
В раствор 2 г (0,005 моля) (±)-3-(2-хлорэтил)-6-метил-4-[3-(трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2H-1,4-безоксазина в 20 мл N,N-диметилформамида, при комнатной температуре, при перемешивании магнитной мешалкой, в атмосфере аргона, добавляют 1,19 г (0,005 моля) хлоргидрата 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, 1,78 г (0,013 моля) карбоната калия и 0,82 г (0,005 моля) иодида калия и смесь нагревают при 150oC в течение 1 часа. Охлаждают ее, добавляют 55 мл воды и 50 мл диэтилового эфира, фазы разделяют, а водную фазу экстрагируют два раза 50 мл диэтилового эфира, органические фазы объединяют, промывают в 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают растворитель.
Получают 3,75 г продукта в виде масла, которое очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметан/метанол (95/5). Получают 0,450 г чистого основания в виде желтого масла.
Оксалат получают, добавляя эквивалент щавелевой кислоты, выделяют его и рекристаллизуют в виде белых кристаллов в пропан-2-оле. Получают 0,180 г оксалана (соотношение кислота:основание = 0,8:1).
Точка плавления: 164-166oC.
Пример 7 (Соединение N35).
(±) 6- хлоро-3-[2-(2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-3-ил)этил]-4-[3-(трифторметил) бензоил]-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин, оксалат.
7.1. N-(5-хлор-2-гидроксифенил)трифторацетамид.
В литровый реактор, при перемешивании магнитной мешалкой, помещают в суспензии, в 320 мл диэтилового эфира, 25 г (0,174 моля) 2-амино-4-хлорфенола, добавляют 18 мл пиридина, реакционную среду охлаждают смесью льда и этанола и прикапывают в течение 1 часа 24,6 мл (0,174 моля) трифторуксусного ангидрида, смесь оставляют до повышения температуры до комнатной и продолжают перемешивать в течение 1 часа.
Добавляют ледяную воду, осветляют, органическую фазу промывают последовательно 320 мл 1N соляной кислоты, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают растворитель. Получают 40,3 г продукта, который используют при последующем этапе.
7.2. (±) 6-хлор-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-3-этилацетат.
В 3-литровый реактор, охлажденный до 0oC, вводят, при перемешивании магнитной мешалкой, 430 мл этанола и медленно, небольшими частями, добавляют 3,8 г( 0,166 моля) натрия, затем последовательно прикапывают 40 г (0,166 моля) N-(5-хлор-2-гидрокси-фенил)трифторацетамида и 40 г (0,155 моля) 75% чистого 4-бромобут-2-этилэноата, смесь нагревают при 85oC в течение 2 часов. Растворитель выпаривают, снова вводят в 100 мл воды и 40 мл 1N едкого натра, и экстрагируют диэтиловым эфиром.
Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают.
Получают 28,58 г продукта, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью циклогексан/изопропиловый эфир (50/50).
Получают 23,72 г продукта.
7.3. (±) 6-хлор-4,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-3-этанол.
В литровый реактор вводят 150 мл тетрагидрофурана, охлаждают смесью льда и соли и, в атмосфере аргона, добавляют 5,92 г (0,156 моля) алюмогидрида лития, затем прикапывают 23,52 г (9,0973 моля)
(±) 6-хлор-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-3-этил-ацетата в растворе в 150 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивают в течение 1,5 часов. Реактор охлаждают смесью сухого льда и ацетона, затем прикапывают 40 мл воды и 20 мл 1N раствора едкого натра и перемешивают в течение 0,5 часа, осадок отфильтровывают на кизельгуре, промывают тетрагидрофураном, затем этилацетатом и выпаривают растворитель. Выделяют 27,5 г неочищенного продукта, который очищают хроматографией на колонке силикагеля, элюируя смесью циклогексан/этилацетат (50/50).
(±) 6-хлор-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-3-этил-ацетата в растворе в 150 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивают в течение 1,5 часов. Реактор охлаждают смесью сухого льда и ацетона, затем прикапывают 40 мл воды и 20 мл 1N раствора едкого натра и перемешивают в течение 0,5 часа, осадок отфильтровывают на кизельгуре, промывают тетрагидрофураном, затем этилацетатом и выпаривают растворитель. Выделяют 27,5 г неочищенного продукта, который очищают хроматографией на колонке силикагеля, элюируя смесью циклогексан/этилацетат (50/50).
Получают 19,67 г продукта.
7.4. (±) 6-хлор-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2H- 1,4-безоксазин-3-этанол.
В литровую колбу помещают 100 мл дихлорметана, 19,17 г (0,09 моля) (±)6-хлор-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-3- этанола, 13,3 г (0,096 моля) карбоната калия и прикапывают 20 г (0,096 моля) 3-(трифторметил)бензоилхлорида в растворе в 100 мл дихлорметана и смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 3 часов.
Добавляют 90 мл 1N едкого натра, органическую фазу отделяют, промывают водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают растворитель. Получают 36 г маслянистого продукта, который очищают хломатографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью циклогексан/этилацетат (2/1).
Получают 24,21 г продукта.
7.5. (±)6-хлор-3-(2-хлорэтил)-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2H-1,4-безоксазин.
К 24,21 г (±) 6-хлор-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2H-1,4-безоксазин-3-этанола в растворе в 260 мл дихлорметана, добавляют 18 мл (0,25 моля) тионилхлорида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов.
Выпаривают растворитель, а остаток извлекают толуолом и выпаривают. 25,21 г полученного масла очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью циклогексан/изопропиловый эфир (50/50).
Получают 23,73 г продукта.
7.6. (±) 6-хлоро-3-[2-(2,3,4,5-тетрагидро-1H-3- бензазепин-3-ил)этил]-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2H- 1,4-бензоксазин, оксалат.
В раствор 2 г (0,005 моля) (±)6-хлор-3-(2-хлорэтил)-4-[3-(трифторметил)бензоил] -3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазина в 20 мл N,N-диметилформамида, при комнатной температуре, при перемешивании в атмосфере аргона, добавляют 0,9 г (0,005 моля) хлоргидрата 2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина, 1,7 г (0,0124 моля) карбоната калия и 0,82 г (0,005 моля) иодида калия и смесь нагревают при 110oC в течение 1 часа. Охлаждают ее, добавляют 55 мл воды и 50 мл диэтилового эфира, фазы разделяют, а водную фазу отделяют и экстрагируют два раза 50 мл диэтилового эфира. Органические фазы объединяют, промывают в 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают растворитель. Получают 2,55 г продукта в виде масла, которое очищают хроматографией на колонке силикагеля, элюируя смесью дихлорметан/метанол (98/2). Получают 1,84 г чистого основания в виде желтого масла, из которого получают оксалат, добавляя эквивалент щавелевой кислоты и рекристаллизуя в этаноле.
Точка плавления: 192-194oC.
Таблица, приведенная в конце описания, иллюстрирует химическую структуру и физические свойства некоторых соединений по изобретению.
Условные обозначения таблицы.
В колонке "R" "n-A-С6H4" - фенильная группа, замещенная в позиции n кольца группой A.
В колонке "Sel" (соль): "-" обозначает соединение в виде основания, "ox. " означает оксалат, "fum." означает фумарат; если молярное соотношение кислота: основание отлично от 1:1, оно указывается в скобках.
В колонке "F" (oC) (точка плавления) "dec" означает "плавление с разложением"
Соединения по изобретению прошли фармакологические испытания, которые показали их полезные свойства для применения в терапии в качестве активных веществ.
Соединения по изобретению прошли фармакологические испытания, которые показали их полезные свойства для применения в терапии в качестве активных веществ.
Ингибирование ввода кальция, индуцированного KCl в срезах коры головного мозга неполовозрелых крыс.
Используются крысы Sprague-Dawley, самцы или самки, в возрасте 8 дней. После смещения шейных позвонков вырезают мозг и приготавливают срезы теменной зоны коры головного мозга.
Межклеточная концентрация кальция ([Ca2+]i) измеряется по технологии, описанной в J.Pharm. Exp. Ther. (1992) 261 324-330. Приготовленные таким образом срезы инкубируют в течение 75 мин при 24oC в буферном растворе Кребса, насыщенном O2/CO2 (95%/5%) и содержащем Fura-2 AM в концентрации 7 мкМ, после инкубации, срезы промывают несколько раз тем же буферным раствором и оставляют в этом же буферном растворе до их использования.
Для измерения ([Ca2+]i) срезы помещают, при 30oC, в куб спектрофлуорометра, который перфузируют буферным раствором Кребса с помощью насоса. Деполяризацию срезов осуществляют, перфузируя в течение 3 минут буферный раствор Кребса, содержащий 50 мМ KCl. В перфузионную жидкость вводят тестируемое соединение через 7 минут после первой деполяризации и осуществляют вторую деполяризацию через 7 минут после введения тестируемого соединения. Наблюдают флюоресценцию с двумя длинами волн возбуждения, 340 нм (форма, связанная с кальцием) и 380 нм (свободная форма), причем длину волны эмиссии -510 нм. ([Ca2+]i) рассчитывают по методу, описанному в J.Biol. Chem. (1985) 260 3440-3450. Ингибирующее действие тестируемых соединений рассчитывают в соотношении к повышению ([Ca2+] i), ингибированному 50 мМ KCl, взятым за 100%.
Коэффициент ингибирования ввода Ca2+, индуцированного соединениями по изобретению, является дозо-зависимым и находится в пределах от 10 до 65% для концентраций 10-30 мкМ.
Полная ишемия головного мозга мыши.
Соединения по изобретению прошли испытания на полную ишемию головного мозга мыши. Ишемия была вызвана остановкой сердца, индуцированной путем быстрого внутривенного введения хлорида магния.
При этом испытании измерялось "время выживания", т.е. интервал между моментом введения хлорида магния и последним отмеченным дыхательным движением мыши. Это последнее движение рассматривается как решающий признак функционировании центральной нервной системы.
Остановка дыхания поступает приблизительно через 19 секунд после введения хлорида магния.
Самцов мышей (SWISS OF1 IFFA CREDO) изучали группами по 10. Перед опытами их кормили и поили ad libitum. "Время выживания" измерялось через 10 минут после внутрибрюшинного введения соединений изобретения. Результаты даются в виде разности "времени выживания", измеренного в группе 10 мышей, которым было введено соединение, и "времени выживания", измеренного в группе из 10 мышей, которым была введена жидкость-носитель. Соотношения между "временем выживания" и дозой соединения были отмечены графически на полулогарифмической кривой.
Эта кривая показывает "эффективную 3-секундную дозу" (DE3") кальция, т. е. дозу (в мг/кг), которая вызывает повышение "времени выживания" на 3 секунды по сравнению с контрольной группой из 10 мышей, не подвергнутых обработке. Повышение "времени выживания" на 3 секунды является одновременно статистически достоверным и воспроизводимым.
Дозы DE3'' для соединения изобретения - от 0,2 до 60 мг/кг, внутрибрюшинно.
Изучение потенциал-зависимых ("напряжение-зависимых") бариевых потоков по технологии patch-clamp.
Измерение бариевых потоков по потенциал-зависимым кальциевым каналам осуществлялось на клетках кортекса новорожденных крыс (Sprague-Dawley) в культуре (6-10 дней)
Измерительные камеры объемом 800 мкл, содержащие клетки кортекса крысы, помещают на пластину инвертированного микроскопа Olympus IMT-2TM и наблюдают с увеличением в 400 раз. Камеры подвергаются непрерывной перфузии (4-6 мл/мин) с помощью распределителя растворов, допускающих 9 вводов (смертельный объем < 50 мкл), единственный выход которого в виде полиэтиленовой трубки с отверстием 5 мкм расположен менее, чем в 3 мм от изучаемой клетки. Преимуществом этого устройства является то, что оно обеспечивает быстрый обмен раствора на уровне изучаемых клеток. Используемый метод patch-clapm описан в Pfluegers Archives (1981) 391 85-100. Усилитель Axopatch-1DTM вместе с компьютером типа AT 386-33 МГц с программным обеспечением PCLAMPTM "Axon InstrumentsTM" используются для стимуляции клеток, сбора данных и анализа результатов. Для регистрации бариевых потоков, пипетки из боросиликатного стекла приближают к клеткам с помощью гидравлического микроманипулятора Narishige WR 60.
Измерительные камеры объемом 800 мкл, содержащие клетки кортекса крысы, помещают на пластину инвертированного микроскопа Olympus IMT-2TM и наблюдают с увеличением в 400 раз. Камеры подвергаются непрерывной перфузии (4-6 мл/мин) с помощью распределителя растворов, допускающих 9 вводов (смертельный объем < 50 мкл), единственный выход которого в виде полиэтиленовой трубки с отверстием 5 мкм расположен менее, чем в 3 мм от изучаемой клетки. Преимуществом этого устройства является то, что оно обеспечивает быстрый обмен раствора на уровне изучаемых клеток. Используемый метод patch-clapm описан в Pfluegers Archives (1981) 391 85-100. Усилитель Axopatch-1DTM вместе с компьютером типа AT 386-33 МГц с программным обеспечением PCLAMPTM "Axon InstrumentsTM" используются для стимуляции клеток, сбора данных и анализа результатов. Для регистрации бариевых потоков, пипетки из боросиликатного стекла приближают к клеткам с помощью гидравлического микроманипулятора Narishige WR 60.
Кончик пипетки наполняют этанольным межклеточным раствором, имеющим следующий состав (в мМ): CsCl (140), CaCl2 (1), Na2-АТФ, ЭГТК (11, pCa=8), Hepes (10), Tris-OH (pH = 7,2).
При получении полной конфигурации клетки ее подвергают перфузии раствором ТЭА-барий, имеющим следующий состав: ТЭА-C1 (144), BaCl2 (5). MgCl2 (2), CsCl (3), глюкоза (10), Hepes (10), Tris-OH (pH = 7,4).
Этот раствор позволяет измерить кальциевый поток (приравненный к бариевому потоку, проходящему по потенциал зависимым кальциевым каналам), не учитывая натриевых и калиевых потоков.
Общий потенциал-зависимый бариевый поток получают с помощью деполяризующего скачка напряжения продолжительностью 250 мсек при мембранном потенциале от -80 мВ до -16 мВ. Частота стимуляции 0,25 Гц.
Соединения по изобретения вводятся в растворе в среду ТЭА-барий с стабилизированной амплитудой бариевого потока. После получения стабильного ингибирующего эффекта клетка снова перфузируется контрольным ТЭА-бариевым раствором для наблюдения реверсии эффекта.
Полученный эффект сравнивают с эффектом 1 мкМ раствора кадмия. Блокирующий эффект потенциал-зависимых кальциевых каналов изменяется в зависимости от доз рассматриваемых соединений и, для более активных соединений, он составляет порядка 66% при концентрации 1 мкМ и 100% при концентрации 1 мкМ.
Результаты испытаний соединений изобретения показывают, что in vitro они имеют свойства кальций-нейронных антагонистов, a in vivo - нейрозащитные и антиишемические свойства.
В соответствии с этими результатами соединения могут быть использованы для лечения и профилактики церебральных расстройств, например, вызванных приступом ишемии, остановкой сердца или дыхания, тромбозом или закупоркой сосудов головного мозга, для лечения старения головного мозга, слабоумия вследствие многократных инфарктов, старческого слабоумия, например, болезни Альцгеймера или болезни Пика, для лечения оливо-мосто-мозжечковой атрофии и других заболеваний, связанных с перерождением нервных клеток, таких как хорея Huntington, амиотрофический латеральный склероз, для лечения черепных и спинномозговых травм, для профилактики нервных поражений в результате конвульсий, для лечения некоторых видов рака, невралгических изменений при СПИДе и диабетических ретинопатий.
Для этого они могут быть представлены в любой фармацевтически приемлемой форме для энтерального и парэнтерального введения, вместе с соответствующим разбавителем, например, в виде таблеток, драже, гель-капсул, капсул, свечей, растворов и суспензий для питья или впрыскивания; дневная доза от 0,1 до 1000 мг активного вещества.
Примеры фармкомпозиций.
Раствор для инъекций:
Активное вещество - 5 мг
Глюкоза - 250 мг
Вода для инъекций на ампулу объемом 5 мл - до 5 мл
Желатиновые капсулы:
Активное начало - 100 мг
Тальк - 24 мг
Гель диоксида кремния на капсулу 125 мг - 1 мг
Таблетка:
Активное начало - 400 мг
Гель диоксида кремния - 10 мг
Стеариновая кислота - 20 мг
Крахмал зерновых культур на таблетку 475 мг - 45 мг
Сироп:
Активное начале - 5 г
4-гидроксиметилбензоат - 150 мг
Сахароза - 50 г
Дистиллированная вода на флакон объемом 100 мл - до 100 мли
Активное вещество - 5 мг
Глюкоза - 250 мг
Вода для инъекций на ампулу объемом 5 мл - до 5 мл
Желатиновые капсулы:
Активное начало - 100 мг
Тальк - 24 мг
Гель диоксида кремния на капсулу 125 мг - 1 мг
Таблетка:
Активное начало - 400 мг
Гель диоксида кремния - 10 мг
Стеариновая кислота - 20 мг
Крахмал зерновых культур на таблетку 475 мг - 45 мг
Сироп:
Активное начале - 5 г
4-гидроксиметилбензоат - 150 мг
Сахароза - 50 г
Дистиллированная вода на флакон объемом 100 мл - до 100 мли
Claims (5)
1. Производные бензоксазина в виде оптически чистого изомера или смеси оптических изомеров, отвечающие общей формуле I
где Y - атом водорода, фтора или хлора или метильная или метокси-группа;
R1 - либо фенильная группа, замещенная атомом фтора или группой, выбранной из метильной, метокси-, трифторметильной и фенильной групп, либо тиен-2-ильная группа;
R2 - метильная группа;
R3 - либо (C1-C4) алкильная группа, либо фенил (C1-C2)алкильная группа, в которой кольцо, при необходимости, замещено 2-3 метокси-группами, либо 2-(пиридин-2-ил) этильная группа;
или R2 и R3 образуют, вместе с азотом, либо 4-фенил(пиперидин-1-ильную) группу, либо 4-фенилметил(пиперидин-1-ильную) группу, либо 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ильную группу, либо 6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ильную группу, либо 5,8-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ильную группу, либо 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ильную группу, либо 2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-3-ильную группу, либо 7,8-диметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-3-ильную группу;
X - либо карбонильная группа, либо сульфонильная группа,
или их соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот.
где Y - атом водорода, фтора или хлора или метильная или метокси-группа;
R1 - либо фенильная группа, замещенная атомом фтора или группой, выбранной из метильной, метокси-, трифторметильной и фенильной групп, либо тиен-2-ильная группа;
R2 - метильная группа;
R3 - либо (C1-C4) алкильная группа, либо фенил (C1-C2)алкильная группа, в которой кольцо, при необходимости, замещено 2-3 метокси-группами, либо 2-(пиридин-2-ил) этильная группа;
или R2 и R3 образуют, вместе с азотом, либо 4-фенил(пиперидин-1-ильную) группу, либо 4-фенилметил(пиперидин-1-ильную) группу, либо 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ильную группу, либо 6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ильную группу, либо 5,8-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ильную группу, либо 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ильную группу, либо 2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-3-ильную группу, либо 7,8-диметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-3-ильную группу;
X - либо карбонильная группа, либо сульфонильная группа,
или их соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот.
2. Производные по п.1 формулы I, в которой R1 -3-(трифторметил)фенильная группа; R2 и R3 образуют вместе с азотом 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ильную группу, а X - карбонильная группа.
3. Способ получения производных бензоксазина по п.1, отличающийся тем, что если X является карбонильной группой, проводят реакцию 2-аминофенола общей формулы II
где Y - как определено в п.1,
с трифторуксусным ангидридом для получения амида общей формулы IV
который вводят в реакцию с этил-4-бромобут-2-еноатом, затем восстанавливают функцию сложного эфира в 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-3-этилацетате общей формулы VI
с получением 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-3-этанола общей формулы VII
который вводят в реакцию с хлорангидридом кислоты общей формулы VIII
Cl-CO-R1,
где R1 - как определено в п.1,
для получения спирта общей формулы IX
который подвергают реакции с тионилхлоридом для получения соединения общей формулы X
и, наконец, проводят реакцию последнего с амином общей формулы XI
где R2 и R3 - как определено в п.1 или если X - сульфонильная группа,
проводят реакцию 2-аминофенола общей формулы II
где Y - как определено в п.1, с хлоридом общей формулы III'
R1-SO2 -Cl
для получения соединения общей формулы IV'
которое подвергают реакции с этил-4-бромобут-2-еноатом с получением соединения формулы (VI'), затем восстанавливают функцию сложного эфира полученного соединения общей формулы VI'
с получением соединения формулы VII'
которое подвергают реакции с тионилхлоридом для получения соединения общей формулы X'
которое затем конденсируется с помощью амина общей формулы XI
где R2 и R3 - как определено в п.1.
где Y - как определено в п.1,
с трифторуксусным ангидридом для получения амида общей формулы IV
который вводят в реакцию с этил-4-бромобут-2-еноатом, затем восстанавливают функцию сложного эфира в 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-3-этилацетате общей формулы VI
с получением 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-3-этанола общей формулы VII
который вводят в реакцию с хлорангидридом кислоты общей формулы VIII
Cl-CO-R1,
где R1 - как определено в п.1,
для получения спирта общей формулы IX
который подвергают реакции с тионилхлоридом для получения соединения общей формулы X
и, наконец, проводят реакцию последнего с амином общей формулы XI
где R2 и R3 - как определено в п.1 или если X - сульфонильная группа,
проводят реакцию 2-аминофенола общей формулы II
где Y - как определено в п.1, с хлоридом общей формулы III'
R1-SO2 -Cl
для получения соединения общей формулы IV'
которое подвергают реакции с этил-4-бромобут-2-еноатом с получением соединения формулы (VI'), затем восстанавливают функцию сложного эфира полученного соединения общей формулы VI'
с получением соединения формулы VII'
которое подвергают реакции с тионилхлоридом для получения соединения общей формулы X'
которое затем конденсируется с помощью амина общей формулы XI
где R2 и R3 - как определено в п.1.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что правовращающий и левовращающий энантиомеры спиртов общих формул IX, VII' выделяют энзиматическим путем, затем продолжают синтез.
5. Фармацевтический препарат, отличающийся тем, что он содержит эффективное количество соединения по п.1 вместе с обычным разбавителем.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR02659 | 1993-03-08 | ||
| FR9302659 | 1993-03-08 | ||
| FR9302659A FR2702477B1 (fr) | 1993-03-08 | 1993-03-08 | Dérivés de benzoxazine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU94007350A RU94007350A (ru) | 1995-11-10 |
| RU2130020C1 true RU2130020C1 (ru) | 1999-05-10 |
Family
ID=9444751
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU94007350A RU2130020C1 (ru) | 1993-03-08 | 1994-03-05 | Производные бензоксазина, способы их получения, фармацевтический препарат |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5447928A (ru) |
| EP (1) | EP0614893B1 (ru) |
| JP (1) | JPH0710852A (ru) |
| CN (1) | CN1099032A (ru) |
| AT (1) | ATE166648T1 (ru) |
| AU (1) | AU673226B2 (ru) |
| CA (1) | CA2117122A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ284789B6 (ru) |
| DE (1) | DE69410509T2 (ru) |
| DK (1) | DK0614893T3 (ru) |
| ES (1) | ES2119099T3 (ru) |
| FI (1) | FI941068A7 (ru) |
| FR (1) | FR2702477B1 (ru) |
| HU (1) | HUT70539A (ru) |
| IL (1) | IL108885A (ru) |
| NO (1) | NO300542B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ260039A (ru) |
| RU (1) | RU2130020C1 (ru) |
| SK (1) | SK27494A3 (ru) |
| TW (1) | TW302362B (ru) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7488822B2 (en) | 1999-05-04 | 2009-02-10 | Wyeth | Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators |
| US7569564B2 (en) | 1999-05-04 | 2009-08-04 | Wyeth | Cyclothiocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators |
| RU2382036C2 (ru) * | 2004-09-30 | 2010-02-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные бензоксазина и хиноксалина и их применение |
| RU2392278C2 (ru) * | 2004-07-15 | 2010-06-20 | Джапан Тобакко Инк. | Конденсированное производное бензамида и ингибитор активности подтипа 1 рецептора ваниллоида (vr1) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1109880A (zh) * | 1994-02-03 | 1995-10-11 | 合成实验室公司 | 3-(2-氨基乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2h-1，4-苯并噁嗪衍生物、制备及其应用 |
| US6339087B1 (en) | 1997-08-18 | 2002-01-15 | Syntex (U.S.A.) Llc | Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists |
| IL125658A0 (en) | 1997-08-18 | 1999-04-11 | Hoffmann La Roche | Ccr-3 receptor antagonists |
| AU2351699A (en) | 1998-01-30 | 1999-08-16 | Brigham And Women's Hospital | The human calcium-sensing receptor in the detection and treatment of cancer |
| TW472491B (en) * | 1999-03-19 | 2002-01-11 | Seiko Epson Corp | Projection system and projector |
| US6355648B1 (en) * | 1999-05-04 | 2002-03-12 | American Home Products Corporation | Thio-oxindole derivatives |
| US6358948B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-19 | American Home Products Corporation | Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators |
| US6391907B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-05-21 | American Home Products Corporation | Indoline derivatives |
| WO2006039212A2 (en) * | 2004-09-29 | 2006-04-13 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 2h-1,3-benzoxazin-4(3h)-ones |
| AR051780A1 (es) * | 2004-11-29 | 2007-02-07 | Japan Tobacco Inc | Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos |
| HU230826B1 (hu) | 2014-11-19 | 2018-07-30 | Richter Gedeon Nyrt. | Eljárás benzazepin származékok előállítására |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1287584B (de) * | 1962-07-04 | 1969-01-23 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von 2, 3-Dihydro-1, 4-benzoxazinderivaten |
| EP0196570A1 (en) * | 1985-03-22 | 1986-10-08 | Ube Industries, Ltd. | Benzoaxazine derivatives and herbicidal composition |
| SU1321373A3 (ru) * | 1985-03-07 | 1987-06-30 | Варнер-Ламберт Компани (Фирма) | Способ получени @ -(2,6-дизамещенных ароматических)- @ -пиридилмочевин или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей |
| WO1989007596A1 (en) * | 1988-02-15 | 1989-08-24 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | New 1,4-benzoxazine and 1,4-benzothiazine derivatives and process for their preparation |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU638154B2 (en) * | 1990-10-04 | 1993-06-17 | Suntory Limited | Benzoxazine derivative and herbicide containing same as an active ingredient |
| DE4037427A1 (de) * | 1990-11-24 | 1992-05-27 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Heterocyclisch substituierte piperazinoalkylbenzoxazin und -thiazin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1993
- 1993-03-08 FR FR9302659A patent/FR2702477B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-02-23 ES ES94400382T patent/ES2119099T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-23 DK DK94400382T patent/DK0614893T3/da active
- 1994-02-23 EP EP94400382A patent/EP0614893B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-23 AT AT94400382T patent/ATE166648T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-02-23 DE DE69410509T patent/DE69410509T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-24 US US08/201,233 patent/US5447928A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-05 RU RU94007350A patent/RU2130020C1/ru active
- 1994-03-07 CA CA002117122A patent/CA2117122A1/en not_active Abandoned
- 1994-03-07 NO NO940788A patent/NO300542B1/no unknown
- 1994-03-07 CZ CZ94516A patent/CZ284789B6/cs unknown
- 1994-03-07 JP JP6035758A patent/JPH0710852A/ja active Pending
- 1994-03-07 TW TW083101951A patent/TW302362B/zh active
- 1994-03-07 CN CN94102625A patent/CN1099032A/zh active Pending
- 1994-03-07 NZ NZ260039A patent/NZ260039A/en unknown
- 1994-03-07 IL IL108885A patent/IL108885A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-07 FI FI941068A patent/FI941068A7/fi unknown
- 1994-03-07 SK SK274-94A patent/SK27494A3/sk unknown
- 1994-03-07 AU AU57586/94A patent/AU673226B2/en not_active Ceased
- 1994-03-07 HU HU9400671A patent/HUT70539A/hu unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1287584B (de) * | 1962-07-04 | 1969-01-23 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von 2, 3-Dihydro-1, 4-benzoxazinderivaten |
| SU1321373A3 (ru) * | 1985-03-07 | 1987-06-30 | Варнер-Ламберт Компани (Фирма) | Способ получени @ -(2,6-дизамещенных ароматических)- @ -пиридилмочевин или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей |
| EP0196570A1 (en) * | 1985-03-22 | 1986-10-08 | Ube Industries, Ltd. | Benzoaxazine derivatives and herbicidal composition |
| WO1989007596A1 (en) * | 1988-02-15 | 1989-08-24 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | New 1,4-benzoxazine and 1,4-benzothiazine derivatives and process for their preparation |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7488822B2 (en) | 1999-05-04 | 2009-02-10 | Wyeth | Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators |
| US7569564B2 (en) | 1999-05-04 | 2009-08-04 | Wyeth | Cyclothiocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators |
| US8329690B2 (en) | 1999-05-04 | 2012-12-11 | Wyeth Llc | Cyclothiocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators |
| US8466146B2 (en) | 1999-05-04 | 2013-06-18 | Wyeth Llc | Cyclothiocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators |
| US8796266B2 (en) | 1999-05-04 | 2014-08-05 | Wyeth Llc | Cyclothiocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators |
| RU2392278C2 (ru) * | 2004-07-15 | 2010-06-20 | Джапан Тобакко Инк. | Конденсированное производное бензамида и ингибитор активности подтипа 1 рецептора ваниллоида (vr1) |
| RU2382036C2 (ru) * | 2004-09-30 | 2010-02-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные бензоксазина и хиноксалина и их применение |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE166648T1 (de) | 1998-06-15 |
| DE69410509D1 (de) | 1998-07-02 |
| HUT70539A (en) | 1995-10-30 |
| EP0614893A1 (fr) | 1994-09-14 |
| DK0614893T3 (da) | 1999-03-22 |
| CN1099032A (zh) | 1995-02-22 |
| JPH0710852A (ja) | 1995-01-13 |
| FI941068A0 (fi) | 1994-03-07 |
| ES2119099T3 (es) | 1998-10-01 |
| CZ284789B6 (cs) | 1999-03-17 |
| NO940788D0 (no) | 1994-03-07 |
| DE69410509T2 (de) | 1999-01-28 |
| FI941068A7 (fi) | 1994-09-09 |
| FR2702477B1 (fr) | 1995-04-28 |
| CA2117122A1 (en) | 1994-09-09 |
| SK27494A3 (en) | 1995-03-08 |
| IL108885A (en) | 1998-02-22 |
| AU673226B2 (en) | 1996-10-31 |
| FR2702477A1 (fr) | 1994-09-16 |
| NZ260039A (en) | 1995-06-27 |
| CZ51694A3 (en) | 1994-10-19 |
| US5447928A (en) | 1995-09-05 |
| EP0614893B1 (fr) | 1998-05-27 |
| TW302362B (ru) | 1997-04-11 |
| NO940788L (no) | 1994-09-09 |
| AU5758694A (en) | 1994-09-15 |
| HU9400671D0 (en) | 1994-06-28 |
| NO300542B1 (no) | 1997-06-16 |
| IL108885A0 (en) | 1994-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2130020C1 (ru) | Производные бензоксазина, способы их получения, фармацевтический препарат | |
| EP0591528B1 (en) | PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVE AND ANTI-INFLAMMATORY CONTAINING THE SAME | |
| EP0811002B1 (en) | Benzylpiperidines and piperazines as muscarinic antagonists | |
| RU2125041C1 (ru) | Арилацетамиды, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| EP1527048B1 (fr) | Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| AU627766B2 (en) | Alkoxy-4(1h)-pyridone derivatives, processes for preparing them and their use as drugs | |
| KR20130090793A (ko) | 베타-세크레타아제(ｂａｃｅ) 저해제로 유용한 5-아미노-3,6-디하이드로-1ｈ-피라진-2-온 유도체 | |
| US6015901A (en) | S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof | |
| EP1499589A1 (fr) | Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US6818774B2 (en) | Isoquinoline derivatives | |
| JPH11514671A (ja) | ムスカリン様アンタゴニストとしての１，４―ジ―置換ピペリジン | |
| US4983607A (en) | Quinolinone derivatives and their preparation in therapy | |
| WO1994001392A1 (fr) | (-)-ritodrine | |
| RU2136670C1 (ru) | Производные 3-(2-аминоэтил)-4-[3-(трифторметил)бензоил]-3,4-дигидро-2h-1,4- бензоксазина, способ их получения и содержащий их фармацевтический состав | |
| US4791108A (en) | Sulfonyl-decahydro-8H-isoquino[2,1-G][1,6]-naphthyridines and related compounds useful as α2 -blockers | |
| JPH09504016A (ja) | 虚血性発作治療用複素環式アミン類 | |
| JP3637974B2 (ja) | ピロリジン誘導体 | |
| KR20150028342A (ko) | 통증 치료에 사용하기 위한 (피롤리딘-2-일)페닐 유도체 | |
| JPWO2003053928A1 (ja) | セロトニン再取り込み阻害剤 | |
| HK1102665A (en) | Sulfonamide compounds for the treatment of neurodegenerative disorders | |
| EP0210828A2 (en) | Tetrahydroisoquinoline derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH03118361A (ja) | ピロリジン誘導体 |