RU2126404C1 - 3r*, 4s* -3-[4-(4-фторфенил-4-гидроксипиперидин-1-ил] хроман- 4,7-диол, его оптические изомеры и фармацевтическая композиция на его основе и способы лечения - Google Patents
3r*, 4s* -3-[4-(4-фторфенил-4-гидроксипиперидин-1-ил] хроман- 4,7-диол, его оптические изомеры и фармацевтическая композиция на его основе и способы лечения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2126404C1 RU2126404C1 RU96117381A RU96117381A RU2126404C1 RU 2126404 C1 RU2126404 C1 RU 2126404C1 RU 96117381 A RU96117381 A RU 96117381A RU 96117381 A RU96117381 A RU 96117381A RU 2126404 C1 RU2126404 C1 RU 2126404C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- compound
- hydroxypiperidin
- diol
- chroman
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- JQQWDYJWDCIVKQ-QUCCMNQESA-N (3r,4s)-3-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)-3,4-dihydro-2h-chromene-4,7-diol Chemical compound C1CN([C@H]2[C@H](C3=CC=C(O)C=C3OC2)O)CCC1(O)CC1=CC=CC=C1 JQQWDYJWDCIVKQ-QUCCMNQESA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 11
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 12
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 11
- -1 phencyclidine (FC) Chemical class 0.000 description 11
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 8
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 7
- LVEILCHKSOKFCV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-1-(4-hydroxy-7-phenylmethoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl)piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=C2C(O)C(N3CCC(O)(CC3)C=3C=CC(F)=CC=3)COC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LVEILCHKSOKFCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 6
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- RZOSDJYQUKVYOO-UHFFFAOYSA-N 7-phenylmethoxy-3,4-dihydrochromen-2-one Chemical compound C1=C2OC(=O)CCC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RZOSDJYQUKVYOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 5
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 5
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- AAGXQJIDHYJVEG-UHFFFAOYSA-N 3,3-dibromo-7-phenylmethoxy-4h-chromen-2-one Chemical compound C1=C2OC(=O)C(Br)(Br)CC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 AAGXQJIDHYJVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 3
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZQEBQGAAWMOMAI-SSDOTTSWSA-N (2r)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- SEBPXHSZHLFWRL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2,2,5,7,8-pentamethyl-2h-1-benzopyran-6-ol Chemical class O1C(C)(C)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C SEBPXHSZHLFWRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXWRXWPNHLIZBV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(O)CCNCC1 QXWRXWPNHLIZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRGRNZNAINBHBS-QAZHXLKKSA-N CCO.OC(C(C(O)=O)O)C(O)=O.O[C@H]([C@@H](COC1=C2)N(CC3)CCC3(C(C=C3)=CC=C3F)O)C1=CC=C2O.O Chemical compound CCO.OC(C(C(O)=O)O)C(O)=O.O[C@H]([C@@H](COC1=C2)N(CC3)CCC3(C(C=C3)=CC=C3F)O)C1=CC=C2O.O DRGRNZNAINBHBS-QAZHXLKKSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 2
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- YFYNOWXBIBKGHB-FBCQKBJTSA-N (1s,3r)-1-aminocyclopentane-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@]1(N)CC[C@@H](C(O)=O)C1 YFYNOWXBIBKGHB-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- MYDMWESTDPJANS-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-amino-7-phosphonoheptanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCCCP(O)(O)=O MYDMWESTDPJANS-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- IRJCBFDCFXCWGO-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-2-(3-oxo-1,2-oxazol-5-yl)acetate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])C1=CC(=O)NO1 IRJCBFDCFXCWGO-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JGYVZUCCBOVDJE-MJGOQNOKSA-N (3r,4s)-3-[4-(4-fluorophenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-3,4-dihydro-2h-chromene-4,7-diol Chemical compound C1CN([C@H]2[C@H](C3=CC=C(O)C=C3OC2)O)CCC1(O)C1=CC=C(F)C=C1 JGYVZUCCBOVDJE-MJGOQNOKSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGYVZUCCBOVDJE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-fluorophenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-3,4-dihydro-2h-chromene-4,7-diol Chemical compound C1OC2=CC(O)=CC=C2C(O)C1N(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(F)C=C1 JGYVZUCCBOVDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URYRXHLMTAHQLA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-fluorophenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-7-phenylmethoxychromen-2-one Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(F)=CC=2)CCN1C(C(OC1=C2)=O)=CC1=CC=C2OCC1=CC=CC=C1 URYRXHLMTAHQLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036009 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- GPJCOQPUQUEBTB-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-3,4-dihydrochromen-2-one Chemical compound C1CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 GPJCOQPUQUEBTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101000783681 Homo sapiens 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N Ibotenic acid Natural products OC(=O)C(N)C1=CC(=O)NO1 IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003270 anti-cataleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 230000009540 excitatory neurotransmission Effects 0.000 description 1
- 239000004060 excitotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 1
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 102000006239 metabotropic receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004083 metabotropic receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 101150006061 neur gene Proteins 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007557 neuronal destruction Effects 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000002135 phase contrast microscopy Methods 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Изобретение относится к нейропротекторному 3R*, 4S* 3-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил] хроман-4,7-диолу, его энантиомерам и фармацевтически приемлемым солям, а также фармацевтическим композициям на их основе, которые являются эффективными при пероральном приеме агентами для лечения заболеваний или состояний, чувствительных к лечению лекарствами, блокирующими NMDA, а также к способу блокирования участков рецепторов NMDA. Соединение формулы I обладает активностью, превосходящей в десять раз активность ближайшего структурного аналога. 5 с. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к нейропротекторному (антиишемическому и блокирующему рецептору возбуждающих аминокислот) 3R*4S* 3-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил] -хроман-4,7-диолу; к его энантиомерам; к их фармацевтически приемлемым солям и к способу применения этих соединений для лечения травм головы, инсульта или дегенеративных заболеваний ЦНС, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, и других состояний, облегчаемых блокированием рецептора N-метил-D-аспаргиновой кислоты (NMDA).
Возбуждающие аминокислоты являются важной группой нейромедиаторов, которые медиируют возбуждающую нейротрансмиссию в центральной нервной системе. Глутаминовая кислота и аспаргиновая кислота представляют из себя два эндогенных лиганда, активирующих рецепторы возбуждающих аминокислот (ВАК). Существует два типа ВАК рецепторов, ионотропные и метаботропные, которые различаются способом преобразования сигнала. Существуют по меньшей мере три различных типа ионотропных ВАК рецепторов, отличающихся друг от друга селективным агонистом, который активирует каждый тип: рецепторы NMDA (N-метил-D-аспаргиновой кислоты), АМПК (2-амино-3-(5-метил-3-гидроксиизоксазол-4-ил)-пропановой кислоты) и каиновой кислоты. Ионотропные ВАК рецепторы связаны с ионными каналами, проницаемыми для натрия, и, в случае рецепторов NMDA, кальция. Метаботропные рецепторы, связанные с гидролизом фосфоинозитида посредством мембраноассоциированного G-белка, активируются хискваловой (guisqualic) кислотой, иботеновой (ibotenic) кислотой и (1S, 3R)-1-аминоциклопентан-1,3-дикарбоновой кислотой.
Рецептор NMDA представляет из себя макромолекулярный комплекс, состоящий из ряда отдельных участков связывания, которые перекрывают ионный канал, проницаемый для ионов натрия и кальция. Hansen и Krogsgaard-Larsen, Med. Res. Rev. , 10, 55 - 94 (1990). Существуют участки для глутаминовой кислоты, глицина и полиаминов, а также участок внутри ионного канала, где соединения, такие как фенциклидин (ФЦ), вызывают свои антагонистические эффекты.
Конкурентные антагонисты NMDA представляют из себя соединения, которые блокируют рецепторы NMDA путем взаимодействия с участком связывания глутамата. Способность конкретного соединения конкурентно связываться с NMDA рецепторами глутамата можно определить с помощью исследования связывания радиолиганда. Смотри Murphy и др., British J. Pharmacol., 95, 932 - 938 (1988). Антагонисты можно отличить от антагонистов с помощью исследования клиновидной коры крысы. Смотри Harrison и Simmonds, British J.Pharmacol., 84, 381 - 391 (1984). Примеры конкурентных антагонистов NMDA включают D - 2 амино-2 амино-5-фосфонопентановую кислоту (D-АФ5) и D-2-амино-7-фосфоногептановую кислоту, Schoepp и др., J.Neur.Transm., 85, 131 - 143 (1991).
Антагонисты нейротрансмиссии на рецепторы NMDA являются полезными терапевтическими агентами для лечения неврологических расстройств. Патент США N 4902695 описывает ряд конкурентных антагонистов NMDA, применяемых для лечения неврологических расстройств, включая эпилепсию, инсульт, тревожность, церебральную ишемию, мышечные спазмы и нейроденегеративные нарушения, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона. Патент США N 4968878 описывает вторую серию конкурентных антагонистов рецепторов NMDA, применяемых для лечения сходных неврологических расстройств и нейродегенеративных нарушений. Патент США N 5192751 обеспечивает способ лечения недержания мочи у млекопитающих, который включает в себя введение эффективного количества конкурентного антагониста NMDA.
Антагонисты NMDA также являются полезными терапевтическими агентами, обладающими противосудорожной, анксиолитической, миорелаксирующей и антипсихотической активностью. J.Lehmann, The NMDA Reseptor, Drugs of the Futufe, 14, N 11, стр. 1059 (1989). Сообщается также о том, что антагонисты NMDA эффективны при лечении мигрени (Can. J, Neurol. Sсi. 19(4), стр. 487, 1992); привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств (Science, 251, стр. 85, 1991) и нейропсихиатрических расстройств, связанных со СПИДом (PIPS 11, стр. 1, 1990).
Одновременно рассматриваемая патентная заявка США N 07/916130 (Европейская патентная заявка 0441506 A3, опубликованная 24 января 1991) одного и того же патентовладельца описывает нейропротекторные соединения формулы
где A и B берутся вместе и представляют -CH2CH2 или A и B берутся раздельно и представляют каждый H;
X представляет CH2 или O;
X1 представляет H или OH;
Z представляет H, F, Cl, Br или OH;
Z' представляет H, F, Cl, Br или (C1-C3)алкил;
n равно 0 или 1;
m равно 0 или целому числу от 1 до 6;
и их фармацевтически приемлемые соли.
где A и B берутся вместе и представляют -CH2CH2 или A и B берутся раздельно и представляют каждый H;
X представляет CH2 или O;
X1 представляет H или OH;
Z представляет H, F, Cl, Br или OH;
Z' представляет H, F, Cl, Br или (C1-C3)алкил;
n равно 0 или 1;
m равно 0 или целому числу от 1 до 6;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Ифенпродил представляет из себя рацемическое, так называемое dl-эритро, соединение, имеющее относительную стереохимическую формулу
которое продается как гипотензивный агент, имеющий ряд столь же полезных аналогов; Carron и др., патент США 3509164; Carron и др., Drug Res., т. 21, стр. 1992 - 1999 (1971). Несколько позднее было показано, что ифенпродил обладает антиишемической и блокирующей рецепторы возбуждающих аминокислот активностью; Gotti и др. , J. Pharm. Exp. Therap., т. 247, стр. 1211 - 21 (1988); Carter и др. loc.cit., стр. 1222 - 32 (1988). Смотри также опубликованную Европейскую патентную заявку 322361 и патент Франции 2546166. Целью настоящего изобретения являлся поиск соединений, обладающих подобным нейропротекторным эффектом в достаточной степени, и в то же время имеющих сниженный или незначительный гипотензивный эффект.
которое продается как гипотензивный агент, имеющий ряд столь же полезных аналогов; Carron и др., патент США 3509164; Carron и др., Drug Res., т. 21, стр. 1992 - 1999 (1971). Несколько позднее было показано, что ифенпродил обладает антиишемической и блокирующей рецепторы возбуждающих аминокислот активностью; Gotti и др. , J. Pharm. Exp. Therap., т. 247, стр. 1211 - 21 (1988); Carter и др. loc.cit., стр. 1222 - 32 (1988). Смотри также опубликованную Европейскую патентную заявку 322361 и патент Франции 2546166. Целью настоящего изобретения являлся поиск соединений, обладающих подобным нейропротекторным эффектом в достаточной степени, и в то же время имеющих сниженный или незначительный гипотензивный эффект.
Сообщалось также о том, что определенные структурно родственные 1-фенил-3-(4-арил-4-ацилоксипиперидино)-1-пропанолы полезны в качестве анальгетиков, патент США 3294804, а 1-[4-(амино- и гидроксиалкил)-фенил]-2-(4-гидрокси-4-толилпиперазино)-1-алканолы и алканоны обладают анальгезирующей, антигипертензивной, психотропной или противовоспалительной активностью, Japanese Kohai 53-02, 474 (CA 89: 434 98y; Derwent Abs. 14858 A) и 53-59, 675 (CA 89:146938; Derwent Abs. 48671A.
Настоящее изобретение относится к нейропротекторным хроманоловым соединениям формулы I
которые обладают исключительной активностью при пероральном приеме. Оптические изомеры, а также фармацевтически приемлемые соли соединения I также являются предметом настоящего изобретения.
которые обладают исключительной активностью при пероральном приеме. Оптические изомеры, а также фармацевтически приемлемые соли соединения I также являются предметом настоящего изобретения.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом аспекте настоящее изобретение создает способ блокирования участков рецепторов NMDA у млекопитающих, нуждающихся в таком блокировании, который включает в себя введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы I.
В еще одном аспекте настоящее изобретения создает способ лечения заболевания или состояния у млекопитающего, чувствительного к лечению посредством блокирования участков рецепторов NMDA, который включает в себя введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы I.
Заболевания или состояния, чувствительные к лечению соединением формулы I, включают травмы головы, травмы спинного мозга, инсульт и мультиинфарктную деменцию.
Другие заболевания или состояния, чувствительные к лечению соединением формулы I, включают болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, эпилепсию и амиотропный латеральный склероз.
Дополнительные заболевания или состояния, чувствительные к лечению соединением формулы I, включают боль, деменцию связанную со СПИДом, психотические состояния, привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств, мигрень, гипогликемию и тревожные состояния.
Еще одним заболеванием или состоянием, чувствительным к лечению соединениями формулы I, является недержание мочи.
Еще одним заболеванием или состоянием, чувствительным к лечению соединением формулы I, является ишемический эпизод, связанный с оперативным вмешательством на ЦНС, на открытом сердце или с любой процедурой, во время которой затрагивается функция сердечно-сосудистой системы.
Нейропротекторные хроманолы формулы I легко получают, как описано в патентной заявке США N 07/916130, включенной в настоящий документ в качестве ссылки.
Соединения настоящего изобретения получают обычными способами путем взаимодействия соответствующим образом защищенного 7-гидроксихроманона, например 7-бензилоксихроманона, и брома в реакционно-инертном растворителе с получением 7-бензилокси-3,3-дибромхроманона.
Дибромсоединения затем взаимодействуют с двумя молярными эквивалентами 4(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидина с получением 7-бензилокси-3-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиридин-1-ил] -хроменона. Эту реакцию обычно проводят в присутствии основания, обычно третичного амина, в реакционно-инертном растворителе, таком как этанол или ацетонитрил. Если это желательно, реакцию можно проводить с катализатором в виде иодида в количестве до одного молярного эквивалента. Температура не является существенным фактором, но не должна быть настолько высокой, чтобы вызвать разложение. Обычно удовлетворительной является температура в пределах от комнатной до 100oC.
Хроменон, полученный, как описано выше, восстанавливают в хроманол, используя обычные гидридные восстановители, например NaBH4, в реакционно-инертном растворителе, таком как метанол или этанол, обычно при комнатной или несколько более высокой температуре.
На конечном этапе защищающую группу удаляют обычными способами, например каталитическим гидрированием, с получением соединения I.
Если это желательно, соединение I можно превратить в фармацевтически приемлемую соль.
Вышеупомянутый термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к обычным солям присоединения кислот и катионным солям. Так, соединения формулы I содержат аминогруппу, которая является основной, и поэтому способны образовывать такие соли. Указанные соли включают, но не исчерпываются следующим перечнем: соли, образованные с HCl, HBz, HNO3, H2SO4, H3PO4, CH3SO3H, n-CH3C6SO3H, CH3CO2H, глюконовой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой и янтарной кислотой. Их обычно получают стандартными способами, например путем объединения соединения формулы I по меньшей мере с одним молярным эквивалентом кислоты в подходящем растворителе. Соединения формулы I содержат фенольную гидроксильную группу и также способны образовывать катионные соли (например, Na, K и подобные); фраза "фармацевтически приемлемые соли" также подразумевает и такие соли. Эти соли также получают обычными способами, например, объединением фенольного соединения формулы I с одним молярным эквивалентом NaOH или KOH в подходящем растворителе.
Соединения формулы I содержат два асимметричных атома углерода, соответствующих двум рацематам и четырем оптически активным соединениям. Одним из этих рацематов является ранее упомянутый цис-изомер, а другим - транс-изомер. В настоящем изобретении цис-изомер превалирует и является предпочтительной формой. Каждый из этих рацематов способен разделяться на пару энантиомеров через диастереоизомерные соли присоединения кислот, образованные с оптически активной кислотой. Альтернативно рацемической спирт превращают в соответствующие диастереоизомерные сложные эфиры или уретаны, образованные с оптически активной кислотой или изоцианатом. Такие ковалентно связанные производные подвергают различным способам разделения (например, хроматографии, перекристаллизации и т.д.). Такие диастереоизомерные сложные эфиры получают из спирта и оптически активной кислоты обычными способами, в основном, теми, которые включают в себя активацию кислоты, например в форме хлорида кислоты, в форме ангидрида, смешанного с алкилхлорформиатом или с дегидратирующим сопрягающим агентом, таким как дициклогексилкарбодиимид. После разделения полученных диастереоизомерных сложных эфиров, например, посредством хроматографических способов, их гидролизуют обычными способами, например водной кислотой или водным основанием, для получения энантиомерных, оптически активных спиртовых соединений формулы I. Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются (±)цис и (+)цис-изомеры. Особенно предпочтительным соединением является (+) (3R, 4S-3-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-хроман-4,7-диол тартрат этанолат гидрат.
Исходные материалы и реагенты, требующиеся для синтеза соединений по настоящему изобретению, легко доступны как коммерчески, так и согласно литературным способам или способам, приведенным в пример в разделе приготовления, ниже.
Настоящие соединения вышеприведенной формулы I обладают селективной нейропротекторной активностью, основанной на их антиишемической активности и способности блокировать рецепторы возбуждающих аминокислот, в то же время обладая сниженной или незначительной гипотензивной активностью. Антиишемическую активность настоящих соединений определяют согласно одному или более способам, которые были подробно описаны ранее Gotti и др. и Carter и др., цитированными выше, или сходными способами. Способность соединений по настоящему изобретению блокировать рецепторы возбуждающих аминокислот может быть показана на их способности блокировать индуцированный N-метил-D-аспарагиновой кислотой (NMDA) подъем цГМФ в мозжечке новорожденных крысят, согласно следующей процедуре. Мозжечки десяти 8-14-дневных крысят Wistar быстро вырезали и помещали в Кребс (бикарбонатный буфер, pH 7,4 с температурой 4oC, а затем нарезали на кусочки размером 0,5 мм х 0,5 мм с помощью ножа для тканей Mclivain (The Nickle Laboratory Engeeniring Col., Gomshall, Surrey, Англия). Полученные кусочки мозжечка переносили в 100 мл Кребс/бикарбонатного буфера с температурой 37oC, который продолжительно уравновешивали 95:5 O2/CO2. Кусочки мозжечка инкубировали таким способом девяносто минут с тремя заменами буфера. Буфер затем сливали, ткань центрифугировали (1 мин, 3200 об/мин) и ткань ресуспендировали в 20 мл Кребс/бикарбонатного буфера. Затем отбирали 250 мкл аликвоты (приблизительно 2 мг) и помещали в 1,5 мл микроцентрифужные пробирки. В эти пробирки добавляли 10 мкл изучаемого соединения из маточного раствора, а затем, спустя 10 минут инкубации, добавляли 10 мкл 2,5 мМ раствора NMDA для начала реакции. Конечная концентрация NMDA составляла 100 мкМ. В контроли NMDA не добавляли. Пробирки инкубировали одну минуту при 37oC в водяной бане при встряхивании, а затем добавляли 750 мкл 50 мМ Трис-Cl, 5 мМ ЭДТУ для прекращения реакции. Пробирки немедленно помещали в кипящую водяную баню на пять минут. Содержимое каждой пробирки затем подвергали воздействию ультразвуком в течение 15 секунд с помощью ультразвукового зонда с уровнем мощности три. Отбирали 10 мкл и определяли содержание белка способом Lowry, Anal. Biochem. 100; 201-220 (1979). Затем пробирки центрифугировали (5 мин, 10000 xg), отбирали 100 мкл надосадочной жидкости и исследовали уровень циклического ГМФ (цГМФ) с помощью цГМФ РИА New England Nuclear (Бостон, Массачусетс), согласно способу поставщика. Данные фиксировали как пмоль цГМФ, выработанные на мг белка. Нежелательную гипотензивную активность определяли также обычными способами, например согласно способам Carron и др., также цитированного выше.
Альтернативная и предпочтительная процедура оценки нейропротекторной активности описана Ismail A. Shalaby и др., в J. Pharm. and Experimental Therapeutics, 260, 925 (1992), включенной в настоящий документ в качестве ссылки и описанной ниже.
Клеточная культура. Клетки гиппокампа 17-дневных плодов крысы (CD, Charles River Breeding Laboratories, Inc., Wilmington, MA) культивирования на культуральных планшетах PRIMARIA (Falcon Co., Lincoln Park, NJ) в течение 2-3 недель в культуральной среде, содержавшей сыворотку (минимальная поддерживающая среда с заменимыми аминокислотами, содержавшая 2 мМ глутамина, 21 мМ глюкозы, пенициллин/стрептомицин (5000 ЕД каждый), 10% сыворотки плода коровы (дни 1-7) и 10% лошадиной сыворотки (дни 1-21) (Choi и др., 1987). Клетки засевали также на 96-луночные микротитрационные планшеты при плотности 80 000 клеток на лунку или на 24-луночные культуральные планшеты при плотности 250 000 клеток на лунку. Культуры выращивали при 37oC в инкубаторе для тканей с увлажняемой атмосферой, содержащей 5% CO2 - 95% воздуха. Пролиферацию ненейрональных клеток контролировали добавлением 20 мкМ уридина и 20 мкМ 5-фтор-2-дезоксиуридина (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) от 6 до 8 дня культивирования (Martin и др., 1990). Культуральную среду меняли каждые 2-3 дня на свежую.
Токсичность глутамата. Культуры исследовали на токсичность глутамата спустя 2-3 недели после первичного посева. Культуральную среду удаляли и культуры дважды отмывали C,S,S (Choi и др., 1987) (в миллимолях): NaCl, 120; KCl, 5,4; MgCl2, 0,8; CaCl2, 1,8; глюкоза, 15; и 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфокислота, 25 мМ (pH 7,4). Затем культуры подвергали воздействию в течение 15 минут (37oC) различных концентраций глутамата. После этой инкубации культуры отмывали трижды не содержавшим глутамата CSS и дважды свежей культуральной средой без сыворотки. Затем культуры инкубировали 20-24 часа в культуральной среде без сыворотки. Лекарственные вещества добавляли за две минуты до и в течение 15-минутного воздействия глутамата. В некоторых экспериментах лекарственные вещества добавляли в различные периоды времени после воздействия глутамата и в течение последующих 20-24 часов.
Жизнеспособность клеток оценивали обычным способом спустя 20-24 часа после воздействия эксцитоксина путем измерения активности цитозольного фермента ЛДГ (Koh и Choi 1987; Wroblewski и LaDue 1955). Активность ЛДГ определяли в культуральной среде каждой из 96 лунок микротитрационных планшетов. 50 мкл образцы среды добавляли к равному объему натрий-фосфатного буфера (0,1 М, pH 7,4), содержавшего 1,32 мМ пирувата натрия и 2,9 мМ НАД Н. Каждые 5 секунд определяли поглощение на 340 нм всей реакционной смеси для каждой из 96 лунок в течение 2 минут с помощью автоматического спектрофотометрического аппарата для прочтения микротитрационных планшетов (Molecular Devices; Menlo Park, CA). Уровень поглощения вычислялся автоматически с помощью программы SOFTmax ИБМ (версия 1,01; Molecular Devices) и использовался как индекс активности ЛДГ.
Морфологическую оценку жизнеспособности нейронов определяли с помощью фазовоконтрастной микроскопии. 96-Луночные культуральные планшеты не позволяли получить хорошее фазовоконтрастное изображение, поэтому для этой цели использовали клетки, которые культивировали на 24-луночных планшетах. Количественно оба культуральных посева были равно чувствительны к токсическому действию глутамата и показывали в 2-3 раза более высокую активность ЛДГ после воздействия от 0,1 до 1,0 мМ глутамата.
Реагенты. ДТГ приобретали у компании Aldrich. Chemical Company (Милуоки, Висконсин), а галоперидол - у компании Research Biochemicals Inc. (Нэтик, Миннесота). Спермин приобретали у компании Sigma Chemical Co. (Сент-Луис, Миссури). Лошадиную сыворотку и сыворотку плода коровы приобретали у компании Hyclone (Логан, Юта). Культуральную среду, глутамин и пенициллин/стрептомицин приобретали у компании Gibco Co. (Гранд Айлэнд, Нью Йорк).
Анализ данных. Нейротоксичность оценивали количественно путем измерения активности ЛДГ в культуральной среде спустя 20-24 часа после воздействия глутамата. Наши начальные эксперимент подтвердили опубликованные данные, указывающие на то, что повышенная активность ЛДГ в культуральной среде коррелирует с разрушением и дегенерацией нейронов (Koh и Choi 1987). Поскольку истинные уровни ЛДГ варьировали у разных культур, данные обычным способом выражали относительно обработанных буфером сестринских лунок тех же культуральных планшетов. Для получения индекса активности ЛДГ в культурах, обработанных глутаматом и лекарственным веществом, величины ЛДГ контрольных культур вычитали из величин ЛДГ экспериментальных групп. Данные для групп с лекарственной обработкой выражали как процент повышения ЛДГ, индуцированного 1 мМ глутаматом (или NMDA) для каждого эксперимента. Концентрации антагонистов NMDA, которые требовались для реверсирования 50% повышения ЛДГ, индуцированного эксцитотоксинами (ИК50), вычисляли, используя логарифмический пробит-анализ объединенных результатов трех независимых экспериментов. Различные экспериментальные группы сравнивали, используя двусторонний t-критерий.
Такая селективная нейропротекторная антиишемическая и блокирующая возбуждающие аминокислоты активность отражает полезную пригодность настоящих соединений для лечения дегенеративных нарушений ЦНС (центральной нервной системы), таких как инсульт, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона, без значительной вероятности сопутствующего падения кровяного давления. При системном лечении таких заболеваний нейропротекторным количеством соединений формулы (1) дозировки обычно составляют приблизительно от 0,02 до 10 мг/кг/день (1-500 мг/день для обычного человека весом 50 кг) единой/разделенной дозой, безотносительно к способу введения. Разумеется, лечащим врачом могут назначаться дозы вне указанных пределов в зависимости от конкретного соединения и конкретной природы заболевания конкретного пациента. Обычно предпочитается пероральный способ введения. Тем не менее, если пациент не способен проглотить лекарство или если у пациента каким-либо образом нарушено всасывание, предпочтительным способом введения будет парентеральный (в/м, в/в) или местный.
Соединения по настоящему изобретению обычно вводят в форме фармацевтических композиций, включающих по меньшей мере одно из соединений формулы (1) с фармацевтическим приемлемым наполнителем или разбавителем. Такие композиции обычно составляются стандартными способами с использованием твердых или жидких наполнителей или разбавителей в зависимости от желаемого способа введения: для перорального введения - в форме таблеток, твердых или мягких желатиновых капсул, суспензий, гранул, порошков и т.п.; для парентерального введения - в форме растворов или суспензий для инъекций и т.п., а для местного применения - в форме растворов, лосьонов, мазей, паст и т.п.
Предпочтителен пероральный способ введения, а пероральная биодоступность является важным параметром отбора соединений, которые особенно применимы в качестве антагонистов NMDA. Пероральная биодоступность может быть оценена способом, изобретенным Schmidt и Bubser (Pharmacol. Biochem. Behavior, 1989, 32, 621), который измеряет способность пероральной дозы испытуемого соединения реверсировать каталепсию, индуцированную галоперидолом.
Самцы крыс Sprague-Dawley (Interfauna, Tutlingen, ФРГ) получали интраперитонеальные (ИП) инъекции 0,5 мг/кг галоперидола (раствор для инъекций из ампул, Jansen, Neuss (ФРГ)) с целью индуцировать каталепсию умеренной степени. Одновременно перорально вводили соединение формулы (1) в инертном носителе или только инертный носитель. Раствор для перорального введения изготавливали растворением этого соединения в 0,3%-ном водном растворе винной кислоты. Твердую винную кислоту добавляли для достижения pH 3,5. Спустя тридцать минут после введения оценивали степень кателепсии у каждой крысы. Три теста можно выполнять в следующем порядке:
1) Помещение передних конечностей на горизонтальный брусок на высоту 9 см.
1) Помещение передних конечностей на горизонтальный брусок на высоту 9 см.
2) Помещение одной передней конечности на возвышение (высотой 3 см).
3) Подвешивание на вертикальной проволочной сетке.
Измеряли время, прошедшее от помещения лапок до первого движения одной из этих лапок (время от момента раздражения до реакции) (у большинства в течение 180 секунд).
Различия между группами анализировали, используя двусторонний U-критерий Манн-Уитни. Значение p менее 0,05 расценивали как показатель значимости между группами.
Неожиданно было обнаружено, что соединение формулы (1) значительно более эффективно при пероральном приеме, чем другие соединения, описанные в патентной заявке США N 07/916130.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается их деталями.
Синтезы и примеры
Все неводные реакции проводили в атмосфере азота для удобства и получения максимальных выходов конечных продуктов. Все растворители/разбавители высушивали согласно обычным опубликованным процедурам или приобретали в предварительно высушенном виде. Все реакционные смеси перемешивали магнитным или механическим способом. Спектры ЯМР регистрировали на 250-300 МГц и выражали в миллионных долях. Растворителем ЯМР служил CDCl3, если не указывается иной. ИК-спектры выражены в см-1; обычно указываются только сильные сигналы. Используются следующие аббревиатуры: ДМФ - диметилформамид, ТГФ - тетрагидрофуран, МСВР - масс-спектральный анализ высокого разрешения.
Все неводные реакции проводили в атмосфере азота для удобства и получения максимальных выходов конечных продуктов. Все растворители/разбавители высушивали согласно обычным опубликованным процедурам или приобретали в предварительно высушенном виде. Все реакционные смеси перемешивали магнитным или механическим способом. Спектры ЯМР регистрировали на 250-300 МГц и выражали в миллионных долях. Растворителем ЯМР служил CDCl3, если не указывается иной. ИК-спектры выражены в см-1; обычно указываются только сильные сигналы. Используются следующие аббревиатуры: ДМФ - диметилформамид, ТГФ - тетрагидрофуран, МСВР - масс-спектральный анализ высокого разрешения.
Синтез 1. 7-Бензилоксихроманон. Смесь 7-бензилоксихроманона (10,0 г, 61 ммоль), бензилбромида (7,6 мл, 64 ммоль) и карбоната калия (16,5 г, 120 ммоль) в ацетоне (250 мл) осторожно нагревали с обратным холодильником 24 часа. Смесь охлаждали и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали, а остаток помещали в этилацетат. Органический раствор промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом кальция и концентрировали с получением желтовато-коричневого твердого вещества. Перекристаллизация из этанола дала 12,63 г (81%) 7-бензилоксихроманона в виде желтовато-коричневых кристаллов с т. пл. 99-102oC; ЯМР δ 7,85 (д, J = 9 Гц, 1H); 7,44-7,32 (м, 5H); 6,66 (дд, J = 2,4, 9 Гц, 1H); 6,49 (д, J = 2,4 Гц, 1H); 5,09 (с, 2H); 4,52 (т, J = 6,5 Гц, 2H); 2,76 (т, J = 6,5 Гц, 2H). Анализ, рассчитано для C16H14O3 : C, 75,58; H, 5,55. Найдено: C, 75,44; H, 5,58.
Синтез 2. 7-Бензилокси-3,3-дибромхроманон. К суспензии 7-бензилоксихроманона (12,63 г, 49,7 ммоль) в четыреххлористом углероде (200 мл) и этилацетате (100 мл) добавляли раствор брома (5,38 мл, 104,4 ммоль) в четыреххлористом углероде (100 мл) в течение 20 минут. Прозрачный красный раствор перемешивали еще 10 минут, затем бромистый водород удаляли из реакционной смеси струей азота (15 минут). Органический раствор промывали водным раствором бисульфита натрия, водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором; затем его высушивали над сульфатом кальция и концентрировали с получением медленно отвердевавшего масла. Перекристаллизация их этанола дала 15,73 г (76%) 7-бензилокси-3,3-дибромхроманона в виде розовых кристаллов с т. пл. 89-90oC; ЯМР δ 7,96 (д, J = 9 Гц, 1H); 7,43-7,36 (м, 5H); 6,79 (дд, J = 2,4, 9 Гц, 1H); 6,57 (д, J = 2,4 Гц, 1H); 5,12 (c, 2H); 4,71 (с, 2H). Анализ, рассчитано для C16H12Br2O3: C, 46,64; H, 2,94. Найдено: C, 46,62; H, 2,96.
Пример 1. 3R*,4S*3-[4-(4-фторфенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил]-хроман-4,7-диол.
Смесь 7-бензилокси-3,3-диброманола (54,7 г, 133 ммоль), 4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидина (52,0 г, 266 ммоль) и триэтиламина (38 мл, 270 ммоль) в ацетонитриле (2,5 л) перемешивали 16 часов при комнатной температуре. Образовавшийся желтый осадок собирали, тщательно промывали водой и эфиром и высушивали воздухом. Выход 7-бензилокси-3-[4-(4-фторфенил)-4-гидросипиперидин-1-ил] -хроменона составил 55,4 г (93%), а продукт использовался далее без дополнительной очистки. Образец, перекристаллизованный из этанол/тетрагидрофурана, имел т.пл. 220-221oC; ЯМР ДМСОd6 δ 7,99 (д, J = 9 Гц, 2H); 7,56-7,40 (м, 8H); 7,18-8,08 (м, 4H); 5,25 (с, 2H); 5,06 (с, 1H); 3,60 (бр С, 1H); 3,55-3,35 (м, 1H, частично затемненный водой из растворителя ЯМР), 3,10-2,95 (М, 2H); 2,15-2,00 (м, 2H); 1,71 (бр т, J = 13,7 Гц, 2H). Анализ, рассчитано для C27H24FNO4: C, 72,80; H, 5,43; N, 3,14.
Найдено: C, 72,83; H, 5,82; N, 2,82.
К суспензии 7-бензилокси-3-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-хроменона (8,24 г, 18,5 ммоль) в этаноле (400 мл) и тетрагидрофуране (600 мл) добавляли боргидрид натрия (7,0 г, 185 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. Дополнительно добавляли боргидрид натрия (7,0 г) и реакционную смесь перемешивали 3 дня. Добавляли воду, а растворитель удаляли при пониженном давлении и температуре 45oC. Образовавшиеся твердые вещества собирали и тщательно промывали водой, а затем эфиром. Твердое вещество далее высушивали в вакууме в течение ночи с получением 5,01 г (60%) 3R*,4S*7-бензилокси-3- [4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-хроман-4-ола, который использовали без дополнительной очистки. Образец, перекристаллизованный из этилацетат/хлороформа, имел т. пл. 194-195oC; ЯМР δ 7,56-7,30 (м, 8H); 7,06 (длительно сопряженный т, J = 8,7 Гц, 2H); 6,63 (дд, J = 2,4, 8,5 Гц, 1H); 6,47 (д, J = 2,4 Гц, 1H); 5,04 (с, 2H); 4,77 (д, J = 4,5 Гц, 1H); 4,36 (дд, J = 3,5, 10,4 Гц, 1H); 4,13 (т, J = 10,4 Гц, 1H); 3,82 (бр с, 1H); 3,11 (бр д, J = 11,2 Гц, 1H); 2,92-2,71 (м,4H); 2,21- 2,06 (м, 2H); 1,87 - 1,73 (м, 2H); 1,54 (с, 1H). Анализ, рассчитано для C27H28FNO4: C, 72,14; H, 6,28; N, 3,12. Найдено: C, 72,15; H, 6,21; N, 3,12.
Смесь 3R*,4S*7-бензилокси-3-[4-(4-фторфенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил] -хроман-4-ола (0,80 г, 1,78 ммоль), 10% палладия на угле (0,16 г), метанола (40 мл) и уксусной кислоты (0,8 мл) гидрировали в течение 8 часов при исходном давлении 48,5 фунтов/дюйм2. Реакционную смесь фильтровали через целит, а фильтрат концентрировали. Остаток интенсивно перемешивали с эфиром и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия в течение 1 часа. Твердый продукт отфильтровывали, промывали водой и эфиром и высушивали в вакууме. Перекристаллизация из этанола давала 0,35 г (54%) 3R*4S*3-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1- ил]-хроман-4,7 диола в виде белого твердого вещества с т. пл. 159 - 160oC;
ЯМР ДМСОd6 δ 7,55 - 7,47 (м, 2H); 7,11 (т, J = 9 Гц, 2H); 7,02 (д, J = 8,4 Гц, 1H); 6,32 (дд, J = 2,3, 8,3 Гц, 1H); 6,15 (д, J = 2,3 Гц, 1H); 5,10 - 4,50 (бр м с с на 4,63, 3H); 4,23 (дд, J = 2,8, 10,3 Гц, 1H); 4,04 (т, J = 10,5 Гц, 1H); 2,99 (бр д, J = 10,8 Гц, 1H); 2,86 (бр д, J = 10,7 Гц, 1H); 2,73 - 2,50 (м, 3H); 2,08 - 1,90 (м, 2H); 1,58 (бр д, J = 13 Гц, 2H). Анализ, рассчитано для C20H22FNO4 0,25 H2O; C, 66,01; H, 6,23; N, 3,85. Найдено: C, 66,22; H, 6,58; N, 3,46.
ЯМР ДМСОd6 δ 7,55 - 7,47 (м, 2H); 7,11 (т, J = 9 Гц, 2H); 7,02 (д, J = 8,4 Гц, 1H); 6,32 (дд, J = 2,3, 8,3 Гц, 1H); 6,15 (д, J = 2,3 Гц, 1H); 5,10 - 4,50 (бр м с с на 4,63, 3H); 4,23 (дд, J = 2,8, 10,3 Гц, 1H); 4,04 (т, J = 10,5 Гц, 1H); 2,99 (бр д, J = 10,8 Гц, 1H); 2,86 (бр д, J = 10,7 Гц, 1H); 2,73 - 2,50 (м, 3H); 2,08 - 1,90 (м, 2H); 1,58 (бр д, J = 13 Гц, 2H). Анализ, рассчитано для C20H22FNO4 0,25 H2O; C, 66,01; H, 6,23; N, 3,85. Найдено: C, 66,22; H, 6,58; N, 3,46.
Пример 2. (+) Энантиомер 2R*4S*3-[4-(4-фторфенил)- 4-гидроксипиперидин-1-ил]-хроман-4,7-диола.
Смесь 3R*,4S*7-бензилокси-3-[4-(4-фторфенил)-4- гидрокси-пиперидин-1-ил] -хроман-4-ола (15,22 г, 33,86 ммоль), N- трет-бутоксикарбонил-L-пролина (14,65 г, 68,06 ммоль), 4-диметиламинопиридина (4,18 г, 34, 21 ммоль) и 1-этил-3-(3- диметиламинопропил)-карбодиимид гидрохлорида (13,10 г, 68,3 ммоль) в метиленхлориде осторожно нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаток распределяли между этилацетатом и водой. Фазы разделяли и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором; затем его высушивали над сульфатом кальция и концентрировали с получением желтой пены. Добавляли изопропиловый эфир (200 мл) и смесь быстро нагревали до точки кипения. Эту смесь оставляли стоять до приобретения ею комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Нерастворимый продукт собирали, промывали изопропиловым эфиром и взвешивали (9,62 г). Этот материал перекристаллизовывали из этилацетата с получением 6,43 г (29%) (+) энантиомера сложного эфира N-трет-бутокси-карбонил-L-пролина в 3R*4S* 7-бензилокси-3-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил] -хроман-4ола, имеющего т. пл. 200 - 22,5oC; [α]D= +100,0o, c = 0,345 (метанол). Анализ, рассчитано для C37H43FN2O7: C, 68,71; H, 6,70; N, 4,33. Найдено: C, 68,36; H, 6,78; N, 4,57. Следует отметить, что фильтрат изопропилового эфира содержал диастереоизомерный сложный эфир N-трет-бутоксикарбонил-L-пролина, который можно было использовать для получения соответствующего (-) продукта, указанного в заглавии.
Продукт, описанной выше реакции (0,262 г, 0,405 ммоль) добавляли к суспензии гидрида литий-алюминия (0,020 г, 0,527 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), имевший температуру 0oC. Смесь оставляли стоять до приобретения ею комнатной температуры и перемешивали 10 минут. Реакционную смесь охлаждали декагидратом сульфата натрия, высушивали сульфатом натрия и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали до получения белого твердого вещества, который стирали с эфир/гексаном с получением 0,154 г (85%) (+) энантиомера 3R 4S 7-бензилокси-3-[4-(4-фторфенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил]-хроман-4-ола с т. пл. 178 - 178,5oC; [α]D= +75,4o, c = 0,305 (метанол); ЯМР δ 7,51 - 7,30 (м, 8H); 7,06 (т, J = 8,7 Гц, 2H); 6,63 (дд, J = 2,4, 8,5 Гц, 1H); 6,47 (д, J = 2,3 Гц, 1H); 5,04 (c, 2H); 4,77 (д, J = 3 Гц, 1H); 4,36 (дд, J = 3,3, 10,5 Гц, 1H); 4,13 (т, J = 10,4 Гц, 1H); 3,83 (c, 1H); 3,11 (бр д, J = 11,1 Гц, 1H); 2,91 - 2,72 (м, 4H); 2,20 - 2,05 (м, 2H); 1,86 - 1,79 (м, 2H); 1,56 (C, 1H);
13C ЯМР δ 163,59, 160,05, 154,95, 143,73, 136,84, 131,84, 128,58, 127,96, 127,42, 126,33, 126,22, 115,33, 115,26, 115,05, 108,91, 101,97, 77,22, 70,68, 70,03, 62,46, 61,76, 60,71, 47,05, 45,09, 38,63. Анализ, рассчитано для C27H28F NO4:C, 72,14: H, 6,28: N, 3,12. Найдено: C, 71,75; H, 6,45; N, 3,12.
13C ЯМР δ 163,59, 160,05, 154,95, 143,73, 136,84, 131,84, 128,58, 127,96, 127,42, 126,33, 126,22, 115,33, 115,26, 115,05, 108,91, 101,97, 77,22, 70,68, 70,03, 62,46, 61,76, 60,71, 47,05, 45,09, 38,63. Анализ, рассчитано для C27H28F NO4:C, 72,14: H, 6,28: N, 3,12. Найдено: C, 71,75; H, 6,45; N, 3,12.
Смесь продукта описанной выше реакции (1,29 г, 2,87 ммоль) и 10% палладия на угле (0,27 г) в метаноле (65 мл) и уксусной кислоты (1,3 мл) гидрировали при 50 фунт/дюйм2 (начальное давление) в течение 7,25 часов. Смесь фильтровали через целит и консервировали до масла. К этому маслу добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (150 мл) и эфир (50 мл) и смесь интенсивно перемешивали 15 минут. Образовавшееся белое твердое вещество собирали и высушивали воздухом с получением 0,83 г (81%) (+) энантиомера 3R 4S3-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин- 1-ил] -хроман-1,7-диола с т. пл. 165 - 166oC; [α]D= + 85,6o, c = 0,430 (метанол); ЯМР ДМСОd6 δ 9,38 (бр с, 1H); 7,54 - 7,50 (м, 2H); 7,12 (т, J = 9 Гц, 2H); 7,02 (д, J = 8,4 Гц, 1H); 6,32 (дд, J = 2,4, 8,3 Гц, 1H); 6,16 (д, J = 2,3 Гц, 1H); 4,88 (с, 1H); 4,77 (с, 1H); 4,65 (С, 1H), 4,23 (дд, J = 2,5, 10,1 Гц, 1H); 4,05 (т, J = 10,6 Гц, 1H); 3,00 (бр д, J = 10,3 Гц, 1H); 2,87 (бр д, J = 10,3 Гц, 1H); 2,67 (кв, J = 11,2 Гц, 2H); 2,54 - 2,49 (м, 1H); 1,94 (бр т, J = 11,0 Гц, 2H); 1,59 (бр д, J = 13 Гц, 2H); 13C ЯМР ДМСОd6 δ 162,41, 159,21, 158,17, 154,58, 146,42, 131,79, 126,88, 126,78, 115,92, 114,52, 114,24, 108,12, 101,83, 69,47, 62,74, 61,95, 61,45, 46,21, 45,82, 38,37, 38,28. Анализ, рассчитано для C20H22FNO4 0,25 H2O : C, 66,01; H, 6,23; N, 3,85. Найдено: C, 66,05; H, 6,39; N, 3,84.
Пример 3. (-) Энантиомер 4R, 3S3-[4-(4-фторфенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил]-хроман-4,7-диола.
Указанный в заглавии продукт получали согласно процедуре примера 2, используя N-трет-бутоксикарбонил-D-пролин в качестве разделяющего агента. Промежуточные продукты и указанный в заглавии продукт, полученные этим способом, имели следующие физические характеристики:
(-) энантиомер сложного эфира N-трет-бутоксикарбонил-D-пролина и 4R, 3S 7-бензилокси-3-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил] - хроман-4-ола: т. пл. 199 - 199,5oC; [α]D = -92,5o, c = 0,320 (метанол). Анализ, рассчитано для C37H43N2O7: C, 68,71; H, 6,70; N, 4,33. Найдено: C, 68,37; H, 6,84; N, 4,34.
(-) энантиомер сложного эфира N-трет-бутоксикарбонил-D-пролина и 4R, 3S 7-бензилокси-3-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил] - хроман-4-ола: т. пл. 199 - 199,5oC; [α]D = -92,5o, c = 0,320 (метанол). Анализ, рассчитано для C37H43N2O7: C, 68,71; H, 6,70; N, 4,33. Найдено: C, 68,37; H, 6,84; N, 4,34.
(-) Энантиомер 4R 3S 7-бензилокси-3-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил] - хроман-4-ола, т. пл. 177 - 178oC; [α]D= -73,0o, c = 0,330 (метанол). Анализ, рассчитано для C27H28FNO4 1,25 H2O: C, 68,70; H, 6,51; N, 2,96. Найдено: C, 68,76; H, 6,42; N, 3,01.
(-) Энантиомер 4R, 3S 3-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]- хроман-4,7-диола, т. пл. 166,5 - 167oC; [α]D= -84,1o, c = 0,290 (метанол). Анализ, рассчитано для C20H22FNO4 0,25 H2O: C, 66,01; H, 6,23; N, 3,85. Найдено: C, 66,22; H, 6,27; N, 3,96.
Альтернативно растворимый сложный эфир L-пролина из примера 2 гидролизовали гидридом литий-алюминия при практически тех же условиях, которые описаны выше, для возрождения исходного продукта для примера 2, обогащенного (-) энантиомером. На этот продукт действовали N-трет-бутоксикарбонил-D-пролином согласно процедуре примера 2 для получения продукта, указанного в заглавии этого примера.
Пример 4. (+) (3R, 4S)-3-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин- 1-ил]-хроман-4,7-диол тартрат этанолат гидрат.
Смесь (+) (3R, 4S)-3-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин- 1-ил]-хроман-4,7-диола (2,11 г, 5,87 ммоль) и винной кислоты (0,885 г, 5,90 ммоль, Mallincrodt, правовращающая с левоконфигурацией) в этаноле (20 мл, с подогревом) концентрировали с получением аморфного бледно-желтого твердого вещества, которое высушивали в вакууме в течение ночи с получением 2,995 г (100%) (+) (3R, 4S)-3-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-хроман-4,7-диол тартрат этанолат гидрата с т.пл., варьировавшей 85 - 95oC; [α]D= +55,6o, c = 1,140 (метанол); 1H ЯМР ДМСОd6 δ 7,53 (дд, J = 5,6, 8,7 Гц, 2H); 7,15 (т, J = 8,9 Гц, 2H); 7,08 (д, J = 8,4 Гц, 1H); 6,81 (бр с, 7H); 6,40 (дд, J = 2,2, 8,3 Гц, 1H); 6,22 (д, J = 2,2 Гц, 1H); 4,85 (с, 1H); 4,45 (д, J = 8,4 Гц, 1H); 4,21 - 4,13 (м, 3H); 3,44 (кв, J = 7,0 Гц, 2H); 3,34 - 3,08 (м, 5H); 2,19 (бр кв, J = 12,9 Гц, 2H); 1,72 (бр т, J = 11,8 Гц, 2H); 1,06 (n, J = 7,0 Гц, 3H); 13C ЯМР ДМСО α6δ 174,02, 162,62, 159,41, 158,56, 154,24, 145,10, 131,80, 126,87, 126,77, 114,72, 114,45, 108,80, 101,94, 72,11, 68,55, 61,50, 61,08, 60,35, 56,08, 46,57, 46,09, 36,39, 36,24, 18,57.
Анализ, рассчитано для C20H22FNO4 • C4H6O6 • H2O: C, 54,45; H, 6,33; N, 2,44.
Найдено: C, 54,51; H, 6,33; N, 2,49.
В EP 441506 говорится о ряде 1-пиперидино-1- хроманолпроизводных, которые, как утверждают, полезны при лечении инсульта или дегенеративных болезней центральной нервной системы (ЦНС). Хотя в EP 441506 приведено несколько конкретных примеров, в нем не ссылаются конкретно на любое соединение, в котором фенильная группа, присоединенная к пиперидиновому звену, замещена галогеном (в частности, фтором). Пример 3 из EP 441506 является соединением, наиболее близким к соединению, представленному в настоящей заявке. Соединение, на которое ссылаются в примере 3, а именно цис-3-(4-гидрокси-4-фенилпиперидино)-4,7-хромандиол, имеет следующую структуру:
В настоящей заявке заявители представляют 3R*,4R* 3-[4-(4-фторфенил)-4-гидрокси-пиперидин-1-ил] -хроман-4,7-диол, структуру которого можно изобразить следующим образом:
Заявителями найдено, что вышеупомянутое заявленное соединение обладает неожиданной активностью, которая превышает соответствующую активность вышеупомянутого соединения, на которое ссылаются в примере 3 EP 441506.
В настоящей заявке заявители представляют 3R*,4R* 3-[4-(4-фторфенил)-4-гидрокси-пиперидин-1-ил] -хроман-4,7-диол, структуру которого можно изобразить следующим образом:
Заявителями найдено, что вышеупомянутое заявленное соединение обладает неожиданной активностью, которая превышает соответствующую активность вышеупомянутого соединения, на которое ссылаются в примере 3 EP 441506.
Эта неожиданная активность иллюстрируется при проведении испытания по методике, описанной в статье W.J. Schmidt и M. Bubster "Anticataleptic Effects of the N-Methyl-D-Aspartate Anyagonist MK-801 in Rats", Pharmacology Biochemistry & Behavior, v. 32, pp. 621 - 623 (1989).
В статье описана методика определения активности соединения против каталепсии, вызванной допаминантагонистом галоперидолом. Как полагают авторы, любое соединение, обладающее активностью против каталепсии этого типа, может быть полезным при лечении болезни Паркинсона.
Следуя методике, заявители обнаружили, что соединение настоящего изобретения в десять раз превышает активность против каталепсии, вызванной галоперидолом, чем соединение из примера 3 EP 441506. Результаты представлены ниже в таблице.
Как ясно показывают приведенные выше данные, соединение, заявленное в настоящем изобретении, обладает активностью, превосходящей активность ближайшего соединения, на которое конкретно ссылаются в EP 441506.
Claims (9)
1. 3R*4S* 3-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1ил]-хроман-4,7-диол, его оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п. 1, которое представляет собой рацемический 3R*4S* 3-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1ил]-хроман-4,7-диол.
3. Соединение по п. 1, которое представляет собой (+) 3R 4S 3-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1ил]-хроман-4,7-диол.
4. Соединение по п. 1, которое представляет собой (-) 4R 3S 3-[4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1ил]-хроман-4,7-диол.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством блокировать участки рецепторов NМДА, включающая активное начало и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что содержит соединение по п.1 в эффективном количестве.
6. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством блокировать участки рецепторов NМДА, включающая активное начало и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что содержит соединение по п.2 в эффективном количестве.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством блокировать участки рецепторов NМДА, включающая активное начало и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что содержит соединение по п.3 в эффективном количестве.
8. Композиция по пп.5 - 7, отличающаяся тем, что она предназначена для перорального приема.
9. Способ блокирования участков рецепторов NМДА у млекопитающих нуждающихся в этом блокировании, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения, отличающийся тем, что вводят соединение по п.1.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18947994A | 1994-01-31 | 1994-01-31 | |
| US08/189,479 | 1994-01-31 | ||
| PCT/IB1994/000365 WO1995020587A1 (en) | 1994-01-31 | 1994-11-21 | Neuroprotective chroman compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96117381A RU96117381A (ru) | 1998-12-10 |
| RU2126404C1 true RU2126404C1 (ru) | 1999-02-20 |
Family
ID=22697514
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96117381A RU2126404C1 (ru) | 1994-01-31 | 1994-11-21 | 3r*, 4s* -3-[4-(4-фторфенил-4-гидроксипиперидин-1-ил] хроман- 4,7-диол, его оптические изомеры и фармацевтическая композиция на его основе и способы лечения |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5744483A (ru) |
| EP (1) | EP0741724B1 (ru) |
| JP (1) | JP2866743B2 (ru) |
| CN (1) | CN1048247C (ru) |
| AT (1) | ATE183184T1 (ru) |
| AU (1) | AU684568B2 (ru) |
| BR (2) | BR9408506A (ru) |
| CA (1) | CA2182101C (ru) |
| CO (1) | CO4230161A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ286757B6 (ru) |
| DE (1) | DE69420053T2 (ru) |
| DK (1) | DK0741724T3 (ru) |
| EG (1) | EG20672A (ru) |
| ES (1) | ES2134361T3 (ru) |
| FI (1) | FI113769B (ru) |
| GR (1) | GR3031356T3 (ru) |
| HU (1) | HU221633B1 (ru) |
| IL (1) | IL112415A (ru) |
| MY (1) | MY111623A (ru) |
| NO (1) | NO309190B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ275151A (ru) |
| PE (1) | PE43795A1 (ru) |
| PL (1) | PL179448B1 (ru) |
| RU (1) | RU2126404C1 (ru) |
| TW (1) | TW449591B (ru) |
| WO (1) | WO1995020587A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA95692B (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2272027C2 (ru) * | 2000-08-21 | 2006-03-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные 3-гидроксипиперидина и фармацевтическая композиция на их основе |
| RU2418578C1 (ru) * | 2009-12-08 | 2011-05-20 | Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | ПРИМЕНЕНИЕ 4,7-ДИМЕТИЛ-2-(ПРОП-1-ЕНИЛ)-3,4,4a,5,8,8a-ГЕКСАГИДРО-2Н-ХРОМЕН-4,8-ДИОЛА В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11509839A (ja) * | 1995-09-15 | 1999-08-31 | ファイザー・インコーポレーテッド | 薬剤活性を有するフェノール誘導体 |
| TW498067B (en) * | 1996-07-19 | 2002-08-11 | Hoffmann La Roche | 4-hydroxy-piperidine derivatives |
| UA73981C2 (en) * | 2000-03-10 | 2005-10-17 | Merck Patent Gmbh | (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit |
| ZA200108038B (en) * | 2000-10-02 | 2003-04-01 | Pfizer Prod Inc | Prophylactic use of n-methyl-d-asparrate (NMDA) antagonists. |
| EP1674087A1 (en) | 2000-10-02 | 2006-06-28 | Pfizer Products Inc. | Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists |
| SE0100902D0 (sv) | 2001-03-15 | 2001-03-15 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| MXPA04000775A (es) * | 2001-07-26 | 2004-04-20 | Merck Patent Ges Mit Baschrank | Uso novedoso del 2 -[5-(4-fluorofenil) -3-piridilmetilamino-metil] -cromano y sus sales fisiologicamente aceptables. |
| RU2240113C1 (ru) * | 2003-01-23 | 2004-11-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова | Способ экстренной медикаментозной помощи при острой травме спинного мозга |
| ATE473967T1 (de) * | 2003-11-26 | 2010-07-15 | Pfizer Prod Inc | Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren |
| ATE499355T1 (de) | 2005-11-03 | 2011-03-15 | Hoffmann La Roche | Arylsulfonylchromane als 5-ht6-inhibitoren |
| MX2008009414A (es) * | 2006-01-20 | 2008-10-01 | Schering Corp | Arilsulfonas carbociclicas y heterociclicas como inhibidores de gamma secretasa. |
| EP2522647B1 (en) * | 2011-05-10 | 2014-04-30 | DSM IP Assets B.V. | Process of separating chiral isomers of chroman compounds and their derivatives and precursors |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3509164A (en) * | 1966-09-27 | 1970-04-28 | Lab Robert Et Carriere Sa Des | Derivatives of 1-(p-hydroxyphenyl)-2-(4-benzyl-1-piperidino)-(alkanols) |
| FR2546166A1 (fr) * | 1983-05-19 | 1984-11-23 | Synthelabo | Enantiomeres du erythro (benzyl-4 piperidino)-2 (hydroxy-4 ou benzyloxy-4 phenyl)-1 propanol, leur preparation et leur application en therapeutique |
| SU1342414A3 (ru) * | 1982-07-05 | 1987-09-30 | Фармиталиа Карло Эрба С.П.А. (Фирма) | Способ получени N-имидазольных производных бициклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей |
| US4902695A (en) * | 1989-02-13 | 1990-02-20 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3294804A (en) * | 1961-01-27 | 1966-12-27 | Sterling Drug Inc | 1-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-4-phenyl-4-propionoxy-piperidine |
| GB1495526A (en) * | 1974-05-31 | 1977-12-21 | Beecham Group Ltd | Chroman derivatives |
| US4016281A (en) * | 1975-02-22 | 1977-04-05 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Tetralone and indanone compounds |
| US4082755A (en) * | 1977-02-14 | 1978-04-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-[(Diarylmethyl)aminoalkyl]piperidimes |
| WO1980000152A1 (fr) * | 1978-07-03 | 1980-02-07 | Sandoz Ag | Derives d'un 3-aminopropoxy-aryle, leur preparation et utilisation |
| US4358456A (en) * | 1980-05-03 | 1982-11-09 | John Wyeth & Brother Limited | Antipsychotic piperidinomethyl-indole derivatives |
| DE3045688A1 (de) * | 1980-12-04 | 1982-07-08 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neue 8-arylalkyl-3-phenyl-3-nortropanole, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB2107706A (en) * | 1981-09-25 | 1983-05-05 | Beecham Group Plc | Benzopyrans |
| EP0093534A1 (en) * | 1982-04-28 | 1983-11-09 | Beecham Group Plc | Novel chromanols |
| GB8308064D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| FR2581993B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1988-03-18 | Synthelabo | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4957928A (en) * | 1986-06-26 | 1990-09-18 | Ciba-Geigy Corporation | Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds |
| US4968678A (en) * | 1988-02-19 | 1990-11-06 | Eli Lilly And Company | Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists |
| FR2640266B2 (fr) * | 1988-07-12 | 1992-07-10 | Synthelabo | Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4968878A (en) * | 1989-02-07 | 1990-11-06 | Transitions Research Corporation | Dual bumper-light curtain obstacle detection sensor |
| SK232890A3 (en) * | 1989-05-17 | 1998-11-04 | Pfizer | 2-piperidino and 2-pyrrolidino-1-alkanols derivatives and preparation method thereof |
| HU222726B1 (hu) * | 1990-02-06 | 2003-09-29 | Pfizer, Inc., | Piperidinszármazékok, eljárás elżállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| US5192751A (en) * | 1992-07-24 | 1993-03-09 | Eli Lilly And Company | Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence |
-
1994
- 1994-11-21 BR BR9408506A patent/BR9408506A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-11-21 ES ES94931668T patent/ES2134361T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-21 PL PL94315681A patent/PL179448B1/pl unknown
- 1994-11-21 CA CA002182101A patent/CA2182101C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-21 JP JP7519959A patent/JP2866743B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-21 EP EP94931668A patent/EP0741724B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-21 CZ CZ19962256A patent/CZ286757B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-11-21 AU AU80663/94A patent/AU684568B2/en not_active Ceased
- 1994-11-21 RU RU96117381A patent/RU2126404C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-11-21 NZ NZ275151A patent/NZ275151A/en unknown
- 1994-11-21 HU HU9602100A patent/HU221633B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-11-21 WO PCT/IB1994/000365 patent/WO1995020587A1/en not_active Ceased
- 1994-11-21 US US08/687,542 patent/US5744483A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-21 DE DE69420053T patent/DE69420053T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-21 AT AT94931668T patent/ATE183184T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-21 CN CN94194940A patent/CN1048247C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-21 DK DK94931668T patent/DK0741724T3/da active
- 1994-11-22 TW TW083110873A patent/TW449591B/zh active
-
1995
- 1995-01-18 PE PE1995259688A patent/PE43795A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-01-23 IL IL11241595A patent/IL112415A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-01-27 CO CO95003001A patent/CO4230161A1/es unknown
- 1995-01-27 MY MYPI95000224A patent/MY111623A/en unknown
- 1995-01-28 EG EG6795A patent/EG20672A/xx active
- 1995-01-30 FI FI950403A patent/FI113769B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-01-30 BR BR9500380A patent/BR9500380A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-01-30 ZA ZA95692A patent/ZA95692B/xx unknown
-
1996
- 1996-07-30 NO NO963186A patent/NO309190B1/no unknown
-
1999
- 1999-09-29 GR GR990402449T patent/GR3031356T3/el unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3509164A (en) * | 1966-09-27 | 1970-04-28 | Lab Robert Et Carriere Sa Des | Derivatives of 1-(p-hydroxyphenyl)-2-(4-benzyl-1-piperidino)-(alkanols) |
| SU1342414A3 (ru) * | 1982-07-05 | 1987-09-30 | Фармиталиа Карло Эрба С.П.А. (Фирма) | Способ получени N-имидазольных производных бициклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей |
| FR2546166A1 (fr) * | 1983-05-19 | 1984-11-23 | Synthelabo | Enantiomeres du erythro (benzyl-4 piperidino)-2 (hydroxy-4 ou benzyloxy-4 phenyl)-1 propanol, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4902695A (en) * | 1989-02-13 | 1990-02-20 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J. Lehmann, "The NMДА Reseptor", Drugs of the Future, 1989 г, 14. N 11, c.1059. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2272027C2 (ru) * | 2000-08-21 | 2006-03-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные 3-гидроксипиперидина и фармацевтическая композиция на их основе |
| RU2418578C1 (ru) * | 2009-12-08 | 2011-05-20 | Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | ПРИМЕНЕНИЕ 4,7-ДИМЕТИЛ-2-(ПРОП-1-ЕНИЛ)-3,4,4a,5,8,8a-ГЕКСАГИДРО-2Н-ХРОМЕН-4,8-ДИОЛА В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2228752C (en) | (1s,2s)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol methanesulfonate trihydrate | |
| Chenard et al. | Separation of. alpha. 1-adrenergic and N-methyl-D-aspartate antagonist activity in a series of ifenprodil compounds | |
| RU2126404C1 (ru) | 3r*, 4s* -3-[4-(4-фторфенил-4-гидроксипиперидин-1-ил] хроман- 4,7-диол, его оптические изомеры и фармацевтическая композиция на его основе и способы лечения | |
| ES2297205T3 (es) | Derivados de n-(fenil(piperidin-2-il)metil)benzamida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. | |
| RU2139857C1 (ru) | Производные 3-(пиперидинил-1)-хроман-4,7-диола и 1-(4-гидроксифенил)-2-(пиперидинил-1)-алканола, фармацевтическая композиция и способ связывания nmda рецептора | |
| JP2661699B2 (ja) | ピペリジンオピオイド拮抗剤 | |
| JP2007297410A (ja) | ムスカリンアンタゴニスト | |
| JP3916093B2 (ja) | 光学活性イミダゾリジノン誘導体とその製造方法 | |
| CZ223896A3 (en) | Condensation and addition polymers with n,n - bridge bis-tetramethylpiperidinyloxy groupings | |
| CZ20011471A3 (cs) | Způsob přípravy mesylát-trihydrátové soli 1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-1-yl)-1-propanolu | |
| MXPA98001149A (en) | Metansulfonate of (1s, 2s) -1- (4-hydroxypenyl) -2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-il) -1-propanoltrihydrate and use of mi | |
| MXPA01004289A (en) | Process for the preparation of the mesylate salt trihydrate of 1-(4-hydroxyphenyl) -2-(4-hydroxy-4- phenylpiperidin -1-yl) -1-propanol and intermediates useful therefor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20041122 |