RU2126013C1 - Микрокристаллы, способ получения микрокристаллов, фармацевтическая композиция - Google Patents
Микрокристаллы, способ получения микрокристаллов, фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2126013C1 RU2126013C1 SU5052919A SU5052919A RU2126013C1 RU 2126013 C1 RU2126013 C1 RU 2126013C1 SU 5052919 A SU5052919 A SU 5052919A SU 5052919 A SU5052919 A SU 5052919A RU 2126013 C1 RU2126013 C1 RU 2126013C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- microcrystals
- derivative
- esters
- solvent
- active substance
- Prior art date
Links
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 50
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 50
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- -1 endrostane Chemical compound 0.000 claims abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 10
- GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N estrane Chemical compound C1CC2CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N 0.000 claims abstract description 7
- ALSXNTIVNJBNQE-ZWONNITHSA-N (8r,9r,10s,13r,14s,17s)-17-ethyl-13-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-hexadecahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 ALSXNTIVNJBNQE-ZWONNITHSA-N 0.000 claims abstract description 4
- XIIAYQZJNBULGD-LDHZKLTISA-N cholestane Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 XIIAYQZJNBULGD-LDHZKLTISA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 18
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical group O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 11
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 10
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 8
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 7
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 7
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 7
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 claims description 7
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 5
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims description 5
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 5
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 4
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 claims description 4
- GTFUITFQDGVJSK-XGXHKTLJSA-N gestonorone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 GTFUITFQDGVJSK-XGXHKTLJSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004911 nomegestrol Drugs 0.000 claims description 4
- KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N nomegestrol Chemical group C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003126 pregnane derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001441 androstanes Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 claims description 3
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 3
- 229940064748 medrol Drugs 0.000 claims description 3
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 claims description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical group C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 claims description 2
- GMVAAADTMXYSDE-XFNFOBRPSA-N 2-[(8R,9S,10S,13S,14S,17R)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethenol Chemical class OC=C[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4CCCC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C GMVAAADTMXYSDE-XFNFOBRPSA-N 0.000 claims description 2
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 5α-Androstane Chemical class C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 claims description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000005690 diesters Chemical group 0.000 claims 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 2
- VOXZDWNPVJITMN-UHFFFAOYSA-N 13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical group OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940092458 androstan derivative Drugs 0.000 claims 1
- 150000001440 androstane derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims 1
- 150000003515 testosterones Chemical group 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 48
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- XIIAYQZJNBULGD-UHFFFAOYSA-N (5alpha)-cholestane Natural products C1CC2CCCCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 XIIAYQZJNBULGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- JWMFYGXQPXQEEM-NUNROCCHSA-N 5β-pregnane Chemical compound C([C@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](CC)[C@@]2(C)CC1 JWMFYGXQPXQEEM-NUNROCCHSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N nomegestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N 0.000 description 29
- 229960004190 nomegestrol acetate Drugs 0.000 description 29
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 21
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 20
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 19
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 13
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 13
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 13
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 13
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 229960004765 promestriene Drugs 0.000 description 8
- IUWKNLFTJBHTSD-AANPDWTMSA-N promestriene Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](OC)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OCCC)=CC=C3[C@H]21 IUWKNLFTJBHTSD-AANPDWTMSA-N 0.000 description 8
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPVRUILUEYSIMD-RPRRAYFGSA-N [(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-fluoro-11-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(C)=O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FPVRUILUEYSIMD-RPRRAYFGSA-N 0.000 description 6
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 6
- 229960003657 dexamethasone acetate Drugs 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 4
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 4
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 150000000318 19-norprogesterones Chemical class 0.000 description 2
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 2
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 2
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical group CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 2
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZWZHWTZLZZBFF-OLGCGSEZSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-hydroxy-7,10,13-trimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2C(C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 HZWZHWTZLZZBFF-OLGCGSEZSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXQJDYXWHSVOEF-GFEQUFNTSA-N 17alpha-Methylestradiol Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 JXQJDYXWHSVOEF-GFEQUFNTSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 17alpha-hydroxy progesterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)(O)C1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPGOXJVTQTAAN-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3,3-pentafluoropropanal Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C=O IRPGOXJVTQTAAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLZUFWVZNOTSEM-UHFFFAOYSA-K Aluminum fluoride Inorganic materials F[Al](F)F KLZUFWVZNOTSEM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N UNPD88870 Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFFZTSFKTLANED-FEZCWRLCSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] 3-cyclohexylpropanoate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(CCC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1CCCCC1 HFFZTSFKTLANED-FEZCWRLCSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 231100000693 bioaccumulation Toxicity 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- YFPCLQKFNXUAAK-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl acetate Chemical compound CC(=O)OC1CCCC1 YFPCLQKFNXUAAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005315 distribution function Methods 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002923 metal particle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- DBMUNIJZUYVPCQ-XFNFOBRPSA-N pregnan-21-ol Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)CCO)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 DBMUNIJZUYVPCQ-XFNFOBRPSA-N 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 108010012137 spleen derived immunosuppressive peptide Proteins 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 description 1
- 229940032091 stigmasterol Drugs 0.000 description 1
- BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Natural products CCC(C=CC(C)C1CCCC2C3CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 238000005496 tempering Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960003484 testosterone enanthate Drugs 0.000 description 1
- VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N testosterone enanthate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCC)[C@@]1(C)CC2 VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
- C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0025—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0074—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0077—Ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J11/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому способу кристаллизации органических веществ и особенно стероидиентов, именно эстрана, андростана, прегнана, 19-нор-прегнана, холестана или их эфиров в положениях 3 и/или 7. Предметом изобретения является способ кристаллизации микрокристаллов фармацевтически активных веществ, который позволяет без механической операции получать заранее определяемый гранулометрический гомогенный класс, который состоит в том, что вещество растворяют в тройной смеси, образованной липофильным растворителем, гидрофильным растворителем и поверхностно-активным веществом при температуре, близкой к кипению, затем оставляют смесь доходить до температуры, при которой начинается кристаллизация, и отделяют образовавшиеся кристаллы. 3 с. и 22 з.п. ф-лы, 21 ил., 3 табл.
Description
Изобретение относится к области фармакотехнологии и более конкретно к способу получения действующих начал для фармацевтического использования с контролируемой гранулометрией.
Известно, что размер кристаллов фармацевтического действующего начала играет важную роль во время приготовления сухих или жидких фармацевтических форм, заключающих в воспроизводимости препарата и постоянстве ресорбции.
Из литературы известно также, что различия в кинетике растворения возникают вследствие модификаций кристаллической структуры или свойств поверхности кристаллов или связаны с модификациями величины контактирующей поверхности /G.GILLAR Labo. Pharm - Prob et Toch N 309, 359 - 369/1981//.
Для улучшения кинетики растворения действующих начал, обладающих ограниченной растворимостью, обычно используют уменьшенные размеры частицы.
Эту проблему обычно решают за счет использования механического измельчения /дробление/ или микронизации /измельчение за счет струи воздуха/.
Исследование, проведенное на различных прогестативных веществах /HUTTENRAUCH и сотр. ISТP, Pharma /5,10/, 642-646/1989//, показало, что влияние размера частиц на скорость растворения тесно связано растворимостью веществ.
Исследования большого числа молекул для терапевтического применения показали, что размер частиц и физико-химические свойства действующих начал, которые получаются в результате механических обработок, обуславливают накопление активного начала в фармацевтических формах путем модификации их процентного содержания и скорости растворения /см. FDA paper - Guidelines Manuf Control Form ANDAS, 1985/.
Тем не менее эти способы измельчения непригодны для пульверизации всех действующих начал, некоторые из которых обладают низкими температурами плавления и становятся пастообразными или эластичными.
Другие действующие начала в силу своих физических особенностей не могут быть микронизированы /80% < 10 мкм/ даже путем неоднократного пропускания через дробилку.
В документе /NAKAGAWA и сотр. Chem. Pharm. Bull 30, 242/1982//, указывается, что удельная поверхность и кристалличность оказывают очень большое влияние на химическую стабильность в твердом состоянии порошкообразного продукта.
Скорость растворения зависит также от кристалличности продукта /В.А.HENDRIKEN. Int. Journ. of. Pharm., 60, 243-252/1990//.
При изучении влияния механических обработок, в частности, измельчения, на физико-химические свойства многих действующих начал, входящих в состав галеновой формы, оказалось, что действующие начала изменили свои физико-химические характеристики после этих обработок.
Так, было обнаружено, что произошли:
- потеря кристалличности /подтверждено диффракцией рентгеновских лучей/;
- изменение их удельной поверхности SW /которое может быть двукратным или трехкратным/;
- ухудшение химической стабильности, подтвержденное термическим дифференциальным анализом температуры разложения /для некоторых действующих начал падение температур плавления составило 10-15oC/;
- изменение их поверхностных свойств, которое затрудняет изготовление порошкообразных препаратов. В статье GILLARD, цитированной выше, описано, что морфометрические, электрические и реологические свойства очень важны для реализации гомогенной смеси и хорошей способности к текучести.
- потеря кристалличности /подтверждено диффракцией рентгеновских лучей/;
- изменение их удельной поверхности SW /которое может быть двукратным или трехкратным/;
- ухудшение химической стабильности, подтвержденное термическим дифференциальным анализом температуры разложения /для некоторых действующих начал падение температур плавления составило 10-15oC/;
- изменение их поверхностных свойств, которое затрудняет изготовление порошкообразных препаратов. В статье GILLARD, цитированной выше, описано, что морфометрические, электрические и реологические свойства очень важны для реализации гомогенной смеси и хорошей способности к текучести.
Указанные изменения физико-химических свойств различных действующих начал подробно описаны М. OTSUKA и N. KANENIWA в International Journal of Pharmacentics 62, 65-73/1990/ и ссылках, цитированных в этой статье.
Кроме того, указывается на влияние уменьшения размера частиц, получаемых путем измельчения, на твердость таблеток, изготовляемых из этих продуктов /см. SAGAWA J.-J. Powder. Technol. fap., 20, 737-743/1983//.
Экспериментальные данные TAWASHI STP Pharma. 6/5/299-301/1990/ иллюстрируют зависимость, которая существует между уменьшением размера частиц и морфологической структурой самого продукта. Эта зависимость выражается главным образом в нерегулярности поверхности частиц и в корреляции, которая существует между поверхностью частиц и физическим поведением порошков во время приготовления фармацевтических препаратов. Шероховатый /неровный /внешний вид поверхности, влияющий на способность к текучести продукта, представляет собой один из важных факторов, которые оказывают влияние на качество порошкообразной смеси, используемой для получения фармацевтического препарата. Влияние механизма уменьшения играет еще важную роль в растворимости действующего начала.
Другие исследования также показали, что кристаллическая форма действующего начала может подвергаться трансформации /рекристаллизации/ или деформации /пластической/ в процессе сжатия /см. C. FUHRER STP PHARMA 6/5/, 294-298/1990//.
Результатом измельчения является замена кристаллов эквивалентными агломератами более мелких кристаллов, которые не улучшают ни растворимость, ни скорость растворения действующего начала.
Более того, механическое измельчение например, на ножевой дробилке, может загрязнять продукт металлическими частицами или маслом.
Цель изобретения - разработать способ получения кристаллов активного начала немеханическим путем с контролируемым размером частиц при постоянном практическим процентом содержания и без разрушения кристаллов исходного продукта.
Эта цель достигается предлагаемым способом, который заключается в том, что продукт, который хотят закристаллизовать, предварительно растворяют в тройной смеси, образованной липофильным растворителем, гидрофильным растворителем и поверхностно-активным веществом, при температуре, близкой к точке кипения смеси растворителей, и этот раствор охлаждают до температуры, при которой начинается кристаллизация, затем отделяют образовавшиеся кристаллы, которые имеют ту же кристаллическую систему, что и кристаллы, первоначально использованные до растворения в растворителях, но заданного размера.
Подобные способы, осуществляемые в бинарной смеси, были описаны для перекристаллизации неорганических солей, в частности пербората натрия /CHIANESE A. и др. Process Technol Proc. 89, т.6 /инд.крист.87/ 261-264/, согласно которому используют поверхностно-активное вещество в воде для рекристаллизации пербората натрия, или например, BLASZCZAK J.и сотр.Kryst Przem. Krajowe Symp. Mater Konf. 3-я /56 WYAM /89, 95-101, для гидратированного фторида алюминия.
В литературе также имеются публикации, которые изучают кристаллизацию для получения действующих начал в определенной кристаллической системе, как, например, SAS, G. A.J.M.T. и сотр., которые используют метод осаждения для получения действующего начала, закристаллизовавшегося в моноклинной системе /европ. патент, 389,035-СА /1991/ 114:214521/, или затем для отделения полиморфных форм таких как терфеналин /2 кристаллические формы/ см. T.G.FAWCETT И др. патент США N 4742175 /. Согласно другим методам готовят микрокристаллы путем осаждения в "анти-растворителе", растворяя действующее начало в водорастворимом растворителе и инжектируя в CO2 /см. PLT Int. Appl. 90.30.782-CA/1990/ 113:178284 K/.
В способе изобретения гидрофильный растворитель выбирают так, чтобы он смешивался или растворялся в липофильном растворителе для обеспечения гомогенного раствора. Предпочтительно он образован водной смесью и в особенности водой, к которой может быть добавлен полярный растворитель и/или сложный низший алкиловый эфир.
Предпочитают использовать тройную смесь, образованную растворителями, выбираемыми из группы спиртов (метанол, этанол, бутанол, изопропанол) кетонов (ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон) этилацетата, изобутилацетата и воды, процентное содержание которой в бинарной смеси составляет 0-12%.
Поверхностно-активным веществом предпочтительном является неионное поверхностно-активное вещество, выбираемое в группе, включающей сложные полиоксиэтиленовые эфиры сорбитана и жирной кислоты, содержащей по крайней мере 8 C-атомов; простые полиоксиэтиленовые эфиры жирного спирта, содержащего по крайней мере 8 C-атомов, и сложные полиоксиэтиленовые эфиры стеариновой кислоты.
Неионное поверхностно-активное вещество выбирают из таких, которые имеют амфильный характер, но с преобладанием гидрофильного характера, с гидрофильно-липофильным балансом выше 12, например, сложные полиоксиэтиленовые эфиры сорбитана и жирной кислоты, такие как Твины 20; 40; простые полиоксиэтиленовые эфиры жирного спирта, например BPIJ 56-58-78-96-98-99-G3816 и 3820, G3910 и 3920 или 254-257 или RENEX или CREMOPHOR или типа PLURONIC F68.
Также пригодны сложные полиоксиэтиленовые эфиры стеариновой кислоты, например MYRJ 49,51,52,53,59, так как они также улучшают растворение действующих начал, позволяют иметь очень концентрированные растворы во время кристаллизации и снижать температуру рекристаллизации для перенасыщения среды.
В зависимости от группы используемых действующих начал предпочтительно использовать тройную смесь, образованную вышеуказанными растворителями, содержащую 1-12% воды и 0,01-10% поверхностно-активного вещества и особенно предпочтительно 0,05-5%.
Эта тройная смесь может быть приготовлена за одну стадию или в несколько последовательных стадий, растворяя сначала действующее начало в одном из растворителей, к которому в случае необходимости добавляют поверхностно-активное вещество, затем вводят другой растворитель.
Объем и природу тройной смеси, используемой для перекристаллизации, выбирают в зависимости от заданного гранулометрического класса изучаемой фармацевтической формы и в зависимости от желаемого выхода.
Для определенного действующего начала необходимо составлять тройную диаграмму используемой смеси и определять пропорции растворителей. Объем тройной смеси зависит от растворимости действующего начала при температуре кипения с обратным холодильником в этой смеси. Хорошая растворимость необходима для того, чтобы иметь довольно высокие концентрации в массе, так как растворимость - это фактор, влияющий на рост кристаллов в процессе охлаждения.
Наличие воды необходимо для некоторых поверхностно-активных веществ с целью обеспечения хорошего распределения их в жидкой массе, и таким образом, для благоприятствования их включения в системе, для улучшения образования жидких и твердых фаз во время рекристаллизации и таким образом влияния на натяжение поверхности раздела фаз жидкость/твердое вещество. Эффект близости в процессе кристаллизации может нарушать регулярный рост кристаллов и приводить к группам, не имеющим очень четкой формы. Только упорядоченное расположение в пространстве частиц, образующих его, отличает кристаллы от аморфных веществ, где расположение частиц беспорядочное.
Температура нагревания тройной смеси играет важную роль. Тройная смесь, содержащая действующее начало, которое нужно рекристаллизовать, доводят до температуры, по возможности наиболее близкой к кипению вышеуказанной смеси, чтобы обеспечить значительную концентрацию рекристаллизуемого вещества и чтобы максимально снизить температуру рекристаллизации вещества.
Размер кристаллов также изменяется в зависимости от концентрации и соотношения липофильный растворитель/гидрофильный растворитель. Количество гидрофильного растворителя проходит через оптимальное значение при работе, например, с прогестативными веществами. Оно составляет 2-5% в присутствии растворителя кетонного типа, например, метилэтилкетона, для получения гранулометрического класса 35-70 мкм и предпочтительно 5% для сокращения этого разброса до 35-55 мкм.
С 7,5% того же самого вышеуказанного растворителя гранулометрический класс повышается до 70-100 мкм. Увеличение содержания гидрофильного растворителя приводит к более крупным кристаллам. Кроме того, работа в более или менее разбавленной среде приводит также к кристаллам более или менее большого размера, зависящих от используемого поверхностно-активного вещества. Правило, согласно которому получают более мелкие кристаллы, если действующее начало находится в значительной концентрации в среде для кристаллизации из монорастворителя, не всегда оправданно в настоящем способе рекристаллизации.
Скорость охлаждения, температура начала рекристаллизации, природа тройной смеси и концентрация действующего начала изменяются в зависимости от желаемого гранулометрического класса и от степени охлаждения, причем скорость перемешивания среды заранее определяется для каждого опыта. Выделение действующего начала фильтрованием осуществляют при температурах, которые в диапазоне от +45oC до -10oC.
Перенесение этого способа на промышленный масштаб для некоторых веществ приводит к некоторым расхождениям в гранулометрическом классе: так, для проместриена, который на 1 кг дает кристаллы размером около 50 мкм, в опыте от 60 кг дает гранулометрию 150 мкм. Необходима доработка при перенесении способа на промышленный уровень.
Действующее начало представляет собой предпочтительно соединение со стероидной структурой и в особенности производное эстрана, андростана, прегнана, 19-нор-прегнана или холестана.
Из производных эстрана можно назвать эстрадиол, эстрон, эстриол или нор-тестостерон, их простые и/или сложные эфиры. Более конкретным примером производного эстрана является простой пропиловый эфир простого 17-метилового эфира эстрадиола /проместриена/ или 16-нор-тестостерон-ундеканоат.
Из производных андростана можно назвать тестостерон, его простые и сложные эфиры в положении 17; тестостероны. замещенные в положении 4,6,7 или 16, например, 4-хлор-тестостерон-6-метил-тестотерон, 7-метил-тестотерон; сложные эфиры жирной кислоты тестостерона, циклопентилацетат или циклогексилпропионат тестостирона. Производные, замещенные в положении 17, андростена-2, например, 17β-ацетокси-17альфа-этинил-5альфа-андрост-2-ен.
Из производных прегнана можно назвать прогестерон, его простые енольные эфиры, циклические или линейные амины, 17альфа -гидроксилированные производные, простые эфиры 17альфа-оксипрогестерона, сложные эфиры 17альфа-оксипрогестерона; прогестероны, замещенные в положении 1; в положении 6; в положении 7 или в положении 16.
Из производных 21-окси-прегнена можно назвать кортизоновые молекулы, такие как кортизон, преднизон, медрол, дексаметазон, бетаметазон или триамцинолон.
Из производных 19-нор-прогестерона можно назвать 17альфа-окси-19-нор-прогестерон, его простые эфиры в положении 17; его сложные эфиры в положении 17, также замещенные 19-нор-прогестероны, такие как 6-метил-17альфа-окси-19-нор-прогестерон, его простые эфиры в положении 17альфа и его сложные эфиры в положении 17а, такие как 6-метил-3,20-диоксо-17альфа-19-нор-4,6-диен и его сложные эфиры.
Из производных холестана можно назвать желчные кислоты, холестерол и его сложные эфиры, эргостерол, стигмастерол, калциферол.
Микрокристаллические соединения, полученные согласно способу изобретения, служат действующими началами в сухих фармацевтических композициях. Это обычные таблетки или таблетки с переменным выделением, желатиновые капсулы с лекарством или гранулы; жидкие фармацевтические композиции, годные для питья суспензии или инъецируемые суспензии для введения внутримышечно или внутрисуставно, вагинальные композиции, типа суспензий в биоадгезивных гелях, свечи или шарики с лекарственными веществами.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, однако никоим образом не ограничивают его объема охраны. Они показывают преимущество настоящего способа по сравнению с дроблением/измельчением.
Пример 1: Микрокристаллы гидрокортизона
При температуре кипения с обратным холодильником растворяют 10 г гидрокортизона в 10 объемах растворителя, образованного:
- 95,8% метилэтилкетона
- 4,0% воды и
- 0,2% Твина 20.
При температуре кипения с обратным холодильником растворяют 10 г гидрокортизона в 10 объемах растворителя, образованного:
- 95,8% метилэтилкетона
- 4,0% воды и
- 0,2% Твина 20.
Кипятят с обратным холодильником в течение 5-10 минут при перемешивании и удостоверяются, что не осталось больше суспендированных частиц. При перемешивании массу охлаждают до -10oC. Выдерживают при этой температуре в течение 1 часа и образовавшиеся кристаллы отсасывают. Кристаллы промывают водой и сушат при пониженном давлении при температуре, близкой к 50/60oC. Таким образом полученные кристаллы для самых крупных частиц имеют размер 25 х 30 мкм, а для самых мелких частиц размер 5 х 10 мкм. Т. пл.к: 221,5 - 220oС.
LD/метанол/: +156±2o.
Пример 2: Микрокристаллы дексаметазон-ацетата
При температуре кипения с обратным холодильником растворяют 10 г дексаметазон-ацетата в 4-х объемах растворителя, образованного:
- 89,0% метилэтилкетона
- 10,5% воды и
- 0,5% Miry 51.
При температуре кипения с обратным холодильником растворяют 10 г дексаметазон-ацетата в 4-х объемах растворителя, образованного:
- 89,0% метилэтилкетона
- 10,5% воды и
- 0,5% Miry 51.
Выдерживают при кипении с обратным холодильником в течение 30 минут. Отфильтровывают нерастворимые частицы и фильтрат охлаждают до -15oC. Выдерживают при этой температуре 1 час до отсасывания кристаллической массы. Кристаллы промывают водой и высушивают их при 60oC составляет 80 х 50 мкм для самых крупных и 8 х 10 мкм для самых мелких. Т.пл.к : 226-227oС.
LD/метанол/: 84±2o.
Пример 3: Микрокристаллы дексаметазон-ацетата
При температуре кипения с обратным холодильником растворяют 10 г дексаметазон-ацетата в 4-х объемах растворителя, образованного:
- 87,6% ацетона
- 12,0% волы и
- 0,4% Твина 20.
При температуре кипения с обратным холодильником растворяют 10 г дексаметазон-ацетата в 4-х объемах растворителя, образованного:
- 87,6% ацетона
- 12,0% волы и
- 0,4% Твина 20.
Выделяют как и в предыдущем примере и получают кристаллы, которые для самых крупных имеют размер 200 х 75 мкм, а для самых мелких 100 х 50 мкм. Т. пл.к : 228oC.
LD/метанол/: +86±2o.
Пример 4 : Микрокристаллы преднизолона
При температуре кипения с обратным холодильником растворяют 10 г преднизолона в 5 объемах растворителя, образованного:
- 94,8% метилэтилкетона
- 5,0% воды и
- 0,2% Твина 20.
При температуре кипения с обратным холодильником растворяют 10 г преднизолона в 5 объемах растворителя, образованного:
- 94,8% метилэтилкетона
- 5,0% воды и
- 0,2% Твина 20.
Выделяют как описано в предыдущих опытах /охлаждение до -10oC/.
Получают кристаллы, максимальный размер которых около 55 х 40 мкм и минимальный размер 35 х 24 мкм. Т. пл.к : 240o±1.
LD/метанол/: +167±4.
Пример 5 : Микрокристаллы номегестрол-ацетата
При температуре кипения с обратным холодильником растворяют 10 г номегестрол-ацетата в 6 объемах растворителя, образованного:
- 94,9% метанола
- 5,0% воды и
- 0,1% Твина 20.
При температуре кипения с обратным холодильником растворяют 10 г номегестрол-ацетата в 6 объемах растворителя, образованного:
- 94,9% метанола
- 5,0% воды и
- 0,1% Твина 20.
Очень медленно оставляют температуру понижаться, при перемешивании, за счет внешнего охлаждения, вплоть до -5oC. Выдерживают при этой температуре в течение 15 минут. Отделяют кристаллическую массу, отсасывают ее, затем промывают водой и высушивают при пониженном давлении. Таким образом полученные кристаллы имеют размер 50 х 25 мкм для самых крупных частиц до 10 х 10 мкм для самых мелких частиц.
Пример 6 : Микрокристаллы номегестрол-ацетата
Работают, как в примере 1, но используют 2 объема тройного растворителя, образованного:
- 92,4% метилэтилкетона
- 7,5% воды
- 0,1% Твина 20.
Работают, как в примере 1, но используют 2 объема тройного растворителя, образованного:
- 92,4% метилэтилкетона
- 7,5% воды
- 0,1% Твина 20.
Получают микрокристаллы, размер которых простирается от 100 х 100 мкм для самых крупных до 65 х 35 мкм для самых мелких кристаллов.
Пример 7 : Микрокристаллы номегестрол-ацетата
Работают, как в примере 1, но используют 2 объема тройного растворителя, образованного:
- 94,9% метилэтилкетона
- 5,0% воды
- 0,1% Твина 20.
Работают, как в примере 1, но используют 2 объема тройного растворителя, образованного:
- 94,9% метилэтилкетона
- 5,0% воды
- 0,1% Твина 20.
Получают микрокристаллы, размер которых составляет от 55 х 40 мкм для самых крупных до 35 х 25 мкм самых маленьких.
Пример 8 : Микрокристаллы номегестрол-ацетата
Работают, как в примере 1, но используют 2 объема тройного растворителя, образованного:
- 87,9% метилэтилкетона
- 12,0% воды
- 1,0% Твина 20.
Работают, как в примере 1, но используют 2 объема тройного растворителя, образованного:
- 87,9% метилэтилкетона
- 12,0% воды
- 1,0% Твина 20.
Получают микрокристаллы, размер которых составляет от 150 х 65 мкм для самых крупных до 90 х 50 мкм самых маленьких.
Пример 9 : Микрокристаллы номегестрол-ацетата
Работают, как в примере 1, но используют 1,5 объема тройного растворителя, образованного:
- 94,9% метилэтилкетона
- 5,0% воды
- 0,1% Твина 20.
Работают, как в примере 1, но используют 1,5 объема тройного растворителя, образованного:
- 94,9% метилэтилкетона
- 5,0% воды
- 0,1% Твина 20.
Получают микрокристаллы, размер которых составляет от 120 х 40 мкм для самых крупных до 70 х 50 мкм для самых маленьких.
Пример 10 : Микрокристаллы проместриена
Работают, как в примере 1, но растворяя часть проместриена в 4-х объемах тройного растворителя, образованного:
- 94,9% абсолютного этанола
- 5,0% воды
- 0,1% Твина 20.
Работают, как в примере 1, но растворяя часть проместриена в 4-х объемах тройного растворителя, образованного:
- 94,9% абсолютного этанола
- 5,0% воды
- 0,1% Твина 20.
Получают микрокристаллы, размер которых составляет от 55 х 40 мкм для самых крупных до 35 х 25 мкм для самых маленьких.
Пример 11 : Микрокристаллы проместриена
Работают, как в предыдущем примере, растворяя 30 кг проместриена в 3-х объемах тройного растворителя, образованного:
- 94,9% метилэтилцетона или 85,320 л
- 5,0% воды или 4,500 л
- 0,2% Твина 20 или 0,80 л.
Работают, как в предыдущем примере, растворяя 30 кг проместриена в 3-х объемах тройного растворителя, образованного:
- 94,9% метилэтилцетона или 85,320 л
- 5,0% воды или 4,500 л
- 0,2% Твина 20 или 0,80 л.
Охлаждают до -10oC. Спустя 15 минут выдерживания при этой температуре, отфильтровывают образовавшиеся кристаллы. Промывают их водой и высушивают их в сушильном шкафу при пониженном давлении и при температуре около 35oC. Таким образом, полученные кристаллы имеют размер, который составляет от 125 х 100 мкм для самых крупных до 80 х 50 мкм для самых маленьких.
Продукты, которые использованы в этом примере /сырые, размельченные и микрокристаллизованные/ прошли дифференциальный термический анализ.
Раздельные испытания сырого и размельченного продукта /C114 и C114B/ двух размельченных продуктов /C108B и C114B/ и сырого и микрокристаллизованного продукта /C109 и C109M/ дали следующие результаты:
- исследование продуктов C108B, C114B и C114 в идентичных экспериментальных условиях в области температур, от 12 до 142oC, показала, что эти три продукта во время дифференциального колоритметрического анализа с разверткой температуры имеют похожие характеристики.
- исследование продуктов C108B, C114B и C114 в идентичных экспериментальных условиях в области температур, от 12 до 142oC, показала, что эти три продукта во время дифференциального колоритметрического анализа с разверткой температуры имеют похожие характеристики.
Плавление этих соединений дает сходную между собой температуру около 64oC и энтальпию плавления от 72 до 74 Дж/г.
Микрокристаллы при температуре плавления 64,57oC и энтальпии плавления 73,2 Дж/г, следовательно, сравнимы с другими продуктами.
Пример 12 : Микрокристаллы номегестрол-ацетата
Осуществляют два опыта по кристаллизации согласно способу изобретения из 30 кг номегестрол-ацетата.
Осуществляют два опыта по кристаллизации согласно способу изобретения из 30 кг номегестрол-ацетата.
Продукт растворяют в 4-х объемах тройного растворителя, образованного:
- 94,9% метанола
- 5,0% воды
- 0,1% Твина 20.
- 94,9% метанола
- 5,0% воды
- 0,1% Твина 20.
Полученный кристаллический продукт имеет следующий диапазон гранулометрии /лазерный гранулометр COULTER LS 130/:
опыт 1: партия 037 МС2;
опыт 2: партия Л37 МС3.
опыт 1: партия 037 МС2;
опыт 2: партия Л37 МС3.
Для этих двух опытов, результаты статистически сравнимы для одного гранулометрического класса, все частицы которого имеют размер менее 100 мкм.
При размельчении различных промышленных партий констатируют большую нерегулярность /см. кривые партий 23, 27, 33, 35/ в гранулометрических классах.
Пример 13:
Осуществляют опыты на более крупных партиях в 40, 60 и 90 кг согласно способу, описанному в примере 12, и также получают хорошие результаты.
Осуществляют опыты на более крупных партиях в 40, 60 и 90 кг согласно способу, описанному в примере 12, и также получают хорошие результаты.
Опыт с 90 кг контроль S4-партия 3 дает следующий гранулометрический анализ:
в % /размер/:
134,60 10%
77,82 25%
40,33 50%
19,43 75%
8,917 90%
Пример 14 : Микрокристаллы прогестерона
Работают, как в предыдущих примерах, растворяя продукт при температуре кипения с обратным холодильником в 6 объемах растворителя, образованного из:
- 93,4% этанола,
- 6,0% воды
- 0,6% Твина 40.
в % /размер/:
134,60 10%
77,82 25%
40,33 50%
19,43 75%
8,917 90%
Пример 14 : Микрокристаллы прогестерона
Работают, как в предыдущих примерах, растворяя продукт при температуре кипения с обратным холодильником в 6 объемах растворителя, образованного из:
- 93,4% этанола,
- 6,0% воды
- 0,6% Твина 40.
Отделяют на холоде образовавшиеся кристаллы, которые промывают водой и высушивают. Таким образом полученные кристаллы имеют размер 150 х 80 мкм для самых крупных и 10 х 20 мкм для самых мелких.
Пример 15 : Микрокристаллы 17-β-ацетокси-17L-этинил-5L-андрост-2-ена
Работают, как в предыдущих примерах, растворяя продукт при температуре кипения с обратным холодильником в 4-х объемах смеси растворителя, образованного из:
- 96,5 этилацетата
- 3,2% воды
- 0,8% Твина 20.
Работают, как в предыдущих примерах, растворяя продукт при температуре кипения с обратным холодильником в 4-х объемах смеси растворителя, образованного из:
- 96,5 этилацетата
- 3,2% воды
- 0,8% Твина 20.
Выделяют как описано выше в предыдущих примерах. Таким образом полученные кристаллы имеют среднюю гранулометрию 40-60 мкм.
Т. пл.к: 125-129oC.
Пример 16 : Микрокристаллы андростанолона /4-дигидротестостерон/
Работают, как в вышеописанных примерах, растворяя продукт при температуре кипения с обратным холодильником в 7,5 объемах растворителя, образованного из:
- 91,8% метанола
- 8,0% воды
- 0,2% Твина 20.
Работают, как в вышеописанных примерах, растворяя продукт при температуре кипения с обратным холодильником в 7,5 объемах растворителя, образованного из:
- 91,8% метанола
- 8,0% воды
- 0,2% Твина 20.
Отделяют на холоду образовавшиеся кристаллы, которые промывают водой и высушивают. Кристаллы имеют среднюю гранулометрию 120 мкм.
Т.пл.к: 182±2oC. LD/спирт/: 30±2oC.
Изучение с помощью дифференциального термического анализа осуществляют на промышленных партиях номогестрол-ацетата перед измельчением, после дробления и после микрокристаллизации:
- образцы A и B для номегестролацетата перед измельчением;
- образцы C и D для номегестролацетата после дробления;
- образцы E и F для номогестролацетата после микрокристаллизации.
- образцы A и B для номегестролацетата перед измельчением;
- образцы C и D для номегестролацетата после дробления;
- образцы E и F для номогестролацетата после микрокристаллизации.
Микрокристаллизация осуществляется на продукте перед измельчением.
Результаты:
Температура опыта составляет 290-525 R. Не обнаружен переход твердое вещество - твердое вещество. Переход твердое вещество - жидкость отмечается согласно образцам при 178±179,1oC.
Температура опыта составляет 290-525 R. Не обнаружен переход твердое вещество - твердое вещество. Переход твердое вещество - жидкость отмечается согласно образцам при 178±179,1oC.
Энтальпия перехода составляет около 6,8 Дж/г.
Отклонение температур при переходе твердое вещество - жидкость было более низким для образцов E и F, происходящих из микрокристаллизованного продукта согласно заявленному способу.
Термогравиметрический анализ осуществлен на образце /8/, исходном продукте. На этом типе продукта при температурах опыта 25-700oC потери массы почти полностью около 400oC.
Также можно исследовать гранулометрические классы, получаемые способом микрокристаллизации с помощью показывающего анализатора, снабженного приставкой /un logiciel/ VIDS 1V.
На рекристаллизованном промышленном способом продукте, согласно способу примера 12 /контроль 037 МС2/ осуществляют исследование. Результаты выражают в мкм для размеров /параметр и длина/ и в мкм2 - для поверхностей.
Этот тип анализа позволяет подтвердить результаты, полученные лазерной гранулометрией.
В поле маленьких частиц попадают частицы размером 9-16 мкм, характерные для частиц, наблюдаемых с помощью лазерной гранулометрии.
Анализ более крупных частиц дает размеры, близкие к 70 мкм, что представляет собой величину, также наблюдаемую с помощью лазерной гранулометрии.
Хроматографическое изучение /жидкостная хроматография высокого давления/ позволяет продемонстрировать вредное влияние дробления.
Для номегестрол-ацетата это разрушение можно оценивать как около 0,2%.
Несколько примеров промышленных партий подчеркивают это явление:
- Партии 028 и 031: партии перед дроблением;
- Партии 028Б и 031Б: эти же партии после дробления.
- Партии 028 и 031: партии перед дроблением;
- Партии 028Б и 031Б: эти же партии после дробления.
Исследования с помощью жидкостной хроматографии высокого давления, осуществленные при двух различных длинах волн /245 и 290 нм/ проведены для лучшего отделения примесей типа 3-кето-дельта-4- от таковых 3-кето-дельта-4,6-прегнадиена.
Для устранения этого разрушения было рассмотрено несколько способов:
- один состоит в измельчении при охлаждении аппаратуры, а другой использует способ кристаллизации согласно изобретению.
- один состоит в измельчении при охлаждении аппаратуры, а другой использует способ кристаллизации согласно изобретению.
Для сравнения осуществляют на практике эти оба способа на одной и той же партии действующего начала.
Партии, обозначенные как 037-МС1 - МС3 представляют собой 3 опыта рекристаллизации на установках, работающих с 30 кг, для подтверждения пригодности метода, описанного для данного класса гранулометрии.
Исследования с помощью жидкостной хроматографии высокого давления, проведенные на этих полученных продуктах, осуществлялись в тех же условиях, что и условия, указанные выше.
Эти опыты показывают, что:
- дробление, осуществленное с охлаждением, не устраняет продукт от разрешения;
- кристаллизация согласно способу изобретения позволяет получать действующее начало наилучшего качества и в заданном классе гранулометрии, не прибегая к способу дробления.
- дробление, осуществленное с охлаждением, не устраняет продукт от разрешения;
- кристаллизация согласно способу изобретения позволяет получать действующее начало наилучшего качества и в заданном классе гранулометрии, не прибегая к способу дробления.
Это явление химического разрушения также констатировано на других стероидных продуктах, в более или менее значительной степени, в зависимости от действующих начала.
Следующие примеры составов иллюстрируют использование микрокристаллизованных продуктов, полученных согласно изобретению, в особенности производных прегнана.
Указанный гранулометрический класс является самым характерным для продукта /более 80%/.
Пример 17 : Таблетки с пролонгированным выделением
Единичный состав с различными дозами:
микрокристаллический номегестрол-ацетат /200-300 мкм/1,25 - 10,00 мг
Аэрозил 200 0,37 - 0,50 мг
прецирол АТО 5 1,85 - 2,25 мг
метоцел Е.4 55,00 - 70,00 мг
Авицел PH 101 10,00 - 20,00 мг
лактоза вплоть до общего веса для 1-й таблетки 185,00 - 200,00 мг.
Единичный состав с различными дозами:
микрокристаллический номегестрол-ацетат /200-300 мкм/1,25 - 10,00 мг
Аэрозил 200 0,37 - 0,50 мг
прецирол АТО 5 1,85 - 2,25 мг
метоцел Е.4 55,00 - 70,00 мг
Авицел PH 101 10,00 - 20,00 мг
лактоза вплоть до общего веса для 1-й таблетки 185,00 - 200,00 мг.
Пример 18 : Таблетки с ускоренным выделением
Единичный состав с различной дозой:
микрокристаллизованный номегестрол-ацетат /<50 мг/ 1,25 - 10,00 мг
Аэрозил 200 0,37 - 0,50 мг
прецирол АТО 5 1,85 - 2,00 мг
Авицел PH 102 50,00 - 70,00 мг
Эксплотаб или Полиплаздон XL 5,0 - 25,00 мг
лактоза вплоть до общего веса для 1-й таблетки 185,00 - 225,00 мг.
Единичный состав с различной дозой:
микрокристаллизованный номегестрол-ацетат /<50 мг/ 1,25 - 10,00 мг
Аэрозил 200 0,37 - 0,50 мг
прецирол АТО 5 1,85 - 2,00 мг
Авицел PH 102 50,00 - 70,00 мг
Эксплотаб или Полиплаздон XL 5,0 - 25,00 мг
лактоза вплоть до общего веса для 1-й таблетки 185,00 - 225,00 мг.
Пример 19 : Таблетки номегестол-ацетата
Единичный состав с различной дозой:
микрокристаллизованный номегестрол-ацетат /200-300 мкм/ 1,25 - 10,00 мг
Аэрозил 200 0,37 - 0,50 мг
прецирол АТО 5 1,85 - 2,25 мг
Авицел PH 101 55,00 - 70,00 мг
лактоза вплоть до общего веса для 1-й таблетки 185,00 - 220,00 мг.
Единичный состав с различной дозой:
микрокристаллизованный номегестрол-ацетат /200-300 мкм/ 1,25 - 10,00 мг
Аэрозил 200 0,37 - 0,50 мг
прецирол АТО 5 1,85 - 2,25 мг
Авицел PH 101 55,00 - 70,00 мг
лактоза вплоть до общего веса для 1-й таблетки 185,00 - 220,00 мг.
Обработка результатов путем функции распределения по WEIBULL D. GIBASSIER и др. STP PHARMA, 1/10, 967-973/1985// показывает значительное различие между этими тремя составами.
Формы кривых растворения, охарактеризованные параметром β этой функции, дают 0,148 для состава с быстрым выделением 1,015 для состава с нормальным выделением и 1,914 для состава с пролонгированным выделением.
Способ изобретения, следовательно, позволяет получить гранулометрический класс действующего начала, соответствующий потребностям реализуемых форм.
Констатируют, что эти две фармацевтические формы, реализуемые из промышленных партий, имеют эквивалентное бионакопление.
Пример 20 : Инъекцируемая форма на основе медроксипрогестерона или номегестрола в виде ацетатов
Единичная дозировка для 1 флакона емкостью 5 мл:
микрокристаллизованный медроксипрогестерон-ацетат или микрокристаллизованный номегестрол-ацетат /15-40 мкм/ 500,00 мг
полиэтиленгликоль 4000 200,00 мг
консерванты 0,006 мг
хлорид и цитрат натрия 0,15 мг
вода для инъекции до общего веса 5,00 мг
Пример 21 : Вагинальная или гинекологическая капсула
а/. Единичная дозировка для 1-й капсулы:
микрокристаллизованный прогестерон /200-300 мкм/ 50 - 500,00 мг
фармацевтический вазелин 0,200 г
сорбитол-сесквиолеат 0,200 г
пергидросквален синтетический 1,85 г
сухая оболочка: желатина, глицерин, стабилизаторы для одной мягкой капсулы весом 2,55 г
б/. микрокристаллизованный номегестрол-ацетат 20,00 мг.
Единичная дозировка для 1 флакона емкостью 5 мл:
микрокристаллизованный медроксипрогестерон-ацетат или микрокристаллизованный номегестрол-ацетат /15-40 мкм/ 500,00 мг
полиэтиленгликоль 4000 200,00 мг
консерванты 0,006 мг
хлорид и цитрат натрия 0,15 мг
вода для инъекции до общего веса 5,00 мг
Пример 21 : Вагинальная или гинекологическая капсула
а/. Единичная дозировка для 1-й капсулы:
микрокристаллизованный прогестерон /200-300 мкм/ 50 - 500,00 мг
фармацевтический вазелин 0,200 г
сорбитол-сесквиолеат 0,200 г
пергидросквален синтетический 1,85 г
сухая оболочка: желатина, глицерин, стабилизаторы для одной мягкой капсулы весом 2,55 г
б/. микрокристаллизованный номегестрол-ацетат 20,00 мг.
Витепсол Н35 и Н37 до общего веса 1-го шарика с лекарственным веществом 2,8 г.
Пример 22 : Биоадгезивный гель для кожного или гинекологического нанесения
Формула для 100 г:
микрокристаллизованный прогестерон 2,0 - 3,0 г
полиэтиленгликоль 4,0 - 6,0 г
карбоксиполивиниловые полимеры 0,5 - 1,0 г
консерванты 0,3 мг
триэтаноламин до pH 6,5
очищенная вода до общего веса 100 г.
Формула для 100 г:
микрокристаллизованный прогестерон 2,0 - 3,0 г
полиэтиленгликоль 4,0 - 6,0 г
карбоксиполивиниловые полимеры 0,5 - 1,0 г
консерванты 0,3 мг
триэтаноламин до pH 6,5
очищенная вода до общего веса 100 г.
Пример 23 : Гинекологическая биоадгезивная пена
Формула для 1-го флакона с дозатором /2,5 мл/ на 50 г:
микрокристаллизованный прогестерон 2,0 - 5,0 г
карбоксиполивиниловый полимер 0,5%
изобутан 5,5%
основной эксципиент F 25/1 до общего веса 50,0 г
Перед использованием перемешивать суспензию. Доза распределяется по 100-250 мг.
Формула для 1-го флакона с дозатором /2,5 мл/ на 50 г:
микрокристаллизованный прогестерон 2,0 - 5,0 г
карбоксиполивиниловый полимер 0,5%
изобутан 5,5%
основной эксципиент F 25/1 до общего веса 50,0 г
Перед использованием перемешивать суспензию. Доза распределяется по 100-250 мг.
Пример 24 : Лекарства, вводимые подкожно
Формула для 100 г экструдируемого материала:
номегестрол-ацетат 5,0 г
полиортокарбонаты до общего веса 100 г.
Формула для 100 г экструдируемого материала:
номегестрол-ацетат 5,0 г
полиортокарбонаты до общего веса 100 г.
Температура смеси не должна превышать 185oC для того, чтобы не ухудшалась кристаллическая форма действующего начала.
Пример 25 : Внутриматочное устройство с резервуаром
Резервуар из Silastic длиной 2,5 - 3,5 см, толщиной 0,4 - 0,8 мм и диаметром 2 мм.
Резервуар из Silastic длиной 2,5 - 3,5 см, толщиной 0,4 - 0,8 мм и диаметром 2 мм.
На 100 г суспензии:
микрокристаллизованный прогестерон /80/250 мкм 0,600 - 1,0 г
в виде суспензии в:
суспендирующий агент 0,5 г
синтетический пергидросквален до общего веса 100,0 г.
микрокристаллизованный прогестерон /80/250 мкм 0,600 - 1,0 г
в виде суспензии в:
суспендирующий агент 0,5 г
синтетический пергидросквален до общего веса 100,0 г.
Пример 26 : Пластырь /повязка/
Содержимое резервуара - препарат на 100 г:
микрокристаллизованный номегестрол-ацетат /80 - 250 мкм/ 0,5 г
карбоксиполивиниловый полимер 0,2 г
коллоидальный диоксид кремния 0,2 г
силиконовое масло до общего веса 100 г.
Содержимое резервуара - препарат на 100 г:
микрокристаллизованный номегестрол-ацетат /80 - 250 мкм/ 0,5 г
карбоксиполивиниловый полимер 0,2 г
коллоидальный диоксид кремния 0,2 г
силиконовое масло до общего веса 100 г.
Из производных эстранов.
Пример 27 : Таблетки
Единичный состав:
микрокристаллизованный эстрадиол /10/50 мкм/ 1,0 - 2,0 мг
коллидон 25 10,0 - 20,0 мг
коллидон 90 5,0 - 10,0 мг
Авицел рп 102 25,0 - 50,0 мг
ПЭГ 6000 1,0 - 2,0 мг
Аэрозил 200 1,0 - 2,0 мг
прецирол АТО 5 1,5 - 3,0 мг
полиплаздон XL 2,5 - 5,0 мг
лактоза до общего веса для 1-й таблетки 185,0 - 220,0 мг.
Единичный состав:
микрокристаллизованный эстрадиол /10/50 мкм/ 1,0 - 2,0 мг
коллидон 25 10,0 - 20,0 мг
коллидон 90 5,0 - 10,0 мг
Авицел рп 102 25,0 - 50,0 мг
ПЭГ 6000 1,0 - 2,0 мг
Аэрозил 200 1,0 - 2,0 мг
прецирол АТО 5 1,5 - 3,0 мг
полиплаздон XL 2,5 - 5,0 мг
лактоза до общего веса для 1-й таблетки 185,0 - 220,0 мг.
Пример 28 : Биоадгезивные гели эстрадиола или проместриена
Формула для 100 г геля:
микрокристаллизованный экстрадиол или проместриен 1,0 - 2,0 г
пропиленгликоль 5,0 - 10,0 г
карбоксиполивиниловый полимер 0,5 - 1,0 г
консерванты 0,3 мг
триэтаноламин до pH 6 - 6,5
очищенная вода до общего веса 100,0 г.
Формула для 100 г геля:
микрокристаллизованный экстрадиол или проместриен 1,0 - 2,0 г
пропиленгликоль 5,0 - 10,0 г
карбоксиполивиниловый полимер 0,5 - 1,0 г
консерванты 0,3 мг
триэтаноламин до pH 6 - 6,5
очищенная вода до общего веса 100,0 г.
Пример 29 : Вагинальная капсула
Формула для одной капсулы:
микрокристаллизованный экстрадиол 1,0 мг
Лабрафил М 1944 CS 0,5 г
пергидросквален 1,3 г
сухая оболочка: желатина, глицерин, стабилизаторы для одной мягкой капсулы в 2,1 г.
Формула для одной капсулы:
микрокристаллизованный экстрадиол 1,0 мг
Лабрафил М 1944 CS 0,5 г
пергидросквален 1,3 г
сухая оболочка: желатина, глицерин, стабилизаторы для одной мягкой капсулы в 2,1 г.
Пример 30 : Пластырь /повязка/
Содержание резервуара - препарат на 100 г:
микрокристаллизованный эстрадиол /80/100 мкм/ 0,5 - 1,0 г
Аэрозил 0,5 г
синтетический пергидросквален до общего веса 100,0 г
Из производных андростанов.
Содержание резервуара - препарат на 100 г:
микрокристаллизованный эстрадиол /80/100 мкм/ 0,5 - 1,0 г
Аэрозил 0,5 г
синтетический пергидросквален до общего веса 100,0 г
Из производных андростанов.
Пример 31 : Форма таблеток
Единичный состав для 1-й таблетки весом 380 мг:
микрокристаллизованный 17β-ацетокси-17L-этинил-5L-андрост-2-ен 20,0 мг
Авицел pH 101 91,20 мг
Аэрозил 0,45 мг
прецирол АТО 5 7,60 мг
эксплотаб 4,30 мг
лактоза 256,45 мг
Эта форма имеет наилучший биорезерв, чем описанная ранее в литературе.
Единичный состав для 1-й таблетки весом 380 мг:
микрокристаллизованный 17β-ацетокси-17L-этинил-5L-андрост-2-ен 20,0 мг
Авицел pH 101 91,20 мг
Аэрозил 0,45 мг
прецирол АТО 5 7,60 мг
эксплотаб 4,30 мг
лактоза 256,45 мг
Эта форма имеет наилучший биорезерв, чем описанная ранее в литературе.
Пример 32. Гинекологический гель
Состав для 100 г:
микрокристаллизованный андростанолон /ДНТ/ 2,50 г
пропиленгликоль 2,50 г
транскутол 5,00 г
консерванты 0,08 г
вязкостный агент /ТЭА/ 0,25 г
карбоксиполивиниловый полимер 1,50 г
очищенная вода, до общего веса 100 г.
Состав для 100 г:
микрокристаллизованный андростанолон /ДНТ/ 2,50 г
пропиленгликоль 2,50 г
транскутол 5,00 г
консерванты 0,08 г
вязкостный агент /ТЭА/ 0,25 г
карбоксиполивиниловый полимер 1,50 г
очищенная вода, до общего веса 100 г.
Пример 33 : Оральная капсула
Микрокристаллизованный тестостерон-гептилат 50,00 мг
олеиновая кислота до общего веса для 1-й капсулы 250,00 мг
Оболочка: желатина, консерванты, глицерин
Получают из веществ, производных 21-окси-прегнана.
Микрокристаллизованный тестостерон-гептилат 50,00 мг
олеиновая кислота до общего веса для 1-й капсулы 250,00 мг
Оболочка: желатина, консерванты, глицерин
Получают из веществ, производных 21-окси-прегнана.
Пример 34 : Оральные таблетки
Единичный состав для 1-й таблетки:
микрокристаллизованный преднизон /80/150 мкм/ 2,50 мг
Авицел pH 102 50,00 мг
Аэрозил 1,80 мг
Прецирол АТО 5 2,00 мг
лактоза до общего веса 1-й таблетки 128,70 мг.
Единичный состав для 1-й таблетки:
микрокристаллизованный преднизон /80/150 мкм/ 2,50 мг
Авицел pH 102 50,00 мг
Аэрозил 1,80 мг
Прецирол АТО 5 2,00 мг
лактоза до общего веса 1-й таблетки 128,70 мг.
Пример 35 : Оральные таблетки
Единичный состав для 1-й таблетки
микрокристаллизованный преднизон /80/150 мкм/ 0,50 мг
Авицел PH 102 50,00 мг
Аэрозил 1,70 мг
Прецирол АТО 5 2,00 мг
лактоза до общего веса 1-й таблетки 130,00 мг.
Единичный состав для 1-й таблетки
микрокристаллизованный преднизон /80/150 мкм/ 0,50 мг
Авицел PH 102 50,00 мг
Аэрозил 1,70 мг
Прецирол АТО 5 2,00 мг
лактоза до общего веса 1-й таблетки 130,00 мг.
Пример 36: Для кожного применения
Состав для 100 г:
микрокристаллизованный дексаметазон-ацетат /100-325 мкм/ 0,05 - 0,10 г
пропиленгликоль 5,00 г
карбоксиполивиниловый полимер 1,00 г
триэтаноламин до pH 6,5
очищенная вода до общего веса 100,00 г.
Состав для 100 г:
микрокристаллизованный дексаметазон-ацетат /100-325 мкм/ 0,05 - 0,10 г
пропиленгликоль 5,00 г
карбоксиполивиниловый полимер 1,00 г
триэтаноламин до pH 6,5
очищенная вода до общего веса 100,00 г.
Пример 37: Инъекцируемая суспензия
Единичный состав для 1-й ампулы емкостью 2 мл:
микрокристаллизованный дексаметазон-ацетат /<80 мкм/ 10,00 мг
Растворенное вещество суспензии:
полисорбат 80 0,015 г
натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы 0,010 г
хлорид натрия 0,010 г
вода p.p.i до общего объема 2,00 мл
Пояснения к фиг. 1A/21 - 21B/21
Фиг. 1А/21 описывает определение состояние стеклоперехода:
- Начало пика = 172,6oC; K1 = 2,401; S/K1/ = -2,1753;
- Конец пика = 198,5oC; K2 = 2,791; S/K2/ = -1,8858
Энтальпия = 9,665E + 002 мДж
или -1,639E + 001 кал/г
или -6,855E + 001 Дж/г
Эндотермический пик ТР = 181, 385774333
Вершина температуры пика = 179,6oC
Определение состояния стеклоперехода:
Гамма температур для определения Tg
- температура начала = 174,2oC
- температура окончания = 181,1oC
Три температуры стеклования: 176,7o - 178,8o и 179,7oC
Наклон = 7,91818986688
Фиг. 1Б/21 описывает определение состояния стеклоперехода
- Начало пика = 171,4oC K1 = 2,474 S/K1 =-3,1993;
- Конец пика = 201,1oC; K2 =2,920; S/K2/ = -2,7929
Энтальпия = -1,182E + 003 мДж
или -1,598E +001кал/г
или -6,6798 + 001 Дж/г
Эндотермический пик ТР = 181, 519107667
Вершина температуры пика: 179,7oC
Определение состояния стеклоперехода
Гамма температур для определения Tg:
- температура начала = 171,5oC
- температура начала = 181,9oC
Три температуры стеклования; 173,8 - 178,3 и 179,4oC
Наклон =-5,74403141606
Фиг.24/21 дает:
- начальная температура : 285,2К
- конечная температура : 379,3К
- скорость сканирования : 2,00 C/мин
- гамма усиления : 1,000 mV
- масса образца : 37,200 мг
- скорость улавливания образца: 2,08 с
- консервация : 1,357 градусов (points)
Фиг. 2Б/21 дает определение состояния стеклоперехода
Гамма температур для определения Tg:
- температура начала = 61,79oC
- температура окончания = 66,63oC
Три температуры стеклования: 64,0; -64,79 и 65,38oC
Вариация Cp = 6,64 кал/г в C
Интеграция с линейной базовой линией:
- начало пика = 62,06oC
- конец пика = 74,23oC
- температура запуска = 64,89oC
Энтальпия = -0,27672E + 004 мДж
или - 0,74389E + 002 Дж/г
или - 0,17796H + 002 кал/г
или -0,66202 + 0,03 мкалЭндотермический пик
Вершина температуры пика = 66,56oC
Фиг. 3А/21 /ДEE C114B/ дает:
- начальная температура : 285,2К
- конечная температура : 525,0К
- скорость сканирования : 2,00 C/мин
- гамма усиления : 1,000 mV
- масса образца : 25,400 мг
- скорость улавливания образца: 3,68 с
- консервация : 1,955 градусов
Фиг.3Б/21 показывает определение состояния стеклоперехода
Гамма температур для определения Tg:
- температура начала = 62,29oC
- температура окончания = 66,57oC
Три температуры стеклования: 64,1 - 64,55 и 64,98oC
Вариация Cp = 4,58 кал/г С
Интеграция с линейной базовой линией:
- начало пика - 62,16oC
- конец пика = 75,38oC
Температура запуска = 64,62oC
Энтальпия: = -0,18837E + 004 мДж
или -0,45064E + 003 мкал
или -0,7461E + 002 Дж/г
или - 0,17742E + 002 кал/г
Эндотермический пик:
Вершина температуры пика = 66,44oC
Фиг. 4/21 дает:
- начальная температура: 285,2К
- конечная температура : 415,2К
- скорость сканирования : 2,00 C/мин
- гамма усиления: 1,000 mV
- масса образца : 42,200 мг
- скорость улавливания образца : 2,08 с
- начальная консервация : 1,875 градусов
- конечная консервация: 1,875 градусов в досье
Интеграция с базовой линейной линией:
- начало пика = 61,16oC
- конец пика = 73,61oC
Температура запуска: 64,75oC
Энтальпия: = 0,30705Е + 004 мДж
или -0,73458E + 003 мкал
или - 0,72762E + 002 Дж/г
или - 0,17407E + 002 кал/г
Эндотермический пик:
Вершина температуры пика: 66,69oC
Определение состояния стеклоперехода
Гамма температур для определения Tg:
- температура начала = 61,16oC
- температура окончания = 66,36oC
Три температуры стеклования, 63,7; 64,22 и 65,24o
Вариация Ср = 5,17 кал/г C
Фиг. 5А/21 /Ref ДEE C. 114/ дает:
- начальная температура: 285,2К
- конечная температура: 415,2К
- скорость сканирования: 2,00 C/мин
- гамма усиления: 1,000 mV
- масса образца: 61,600 мг
- скорость улавливания образца: 2,08 с.
Единичный состав для 1-й ампулы емкостью 2 мл:
микрокристаллизованный дексаметазон-ацетат /<80 мкм/ 10,00 мг
Растворенное вещество суспензии:
полисорбат 80 0,015 г
натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы 0,010 г
хлорид натрия 0,010 г
вода p.p.i до общего объема 2,00 мл
Пояснения к фиг. 1A/21 - 21B/21
Фиг. 1А/21 описывает определение состояние стеклоперехода:
- Начало пика = 172,6oC; K1 = 2,401; S/K1/ = -2,1753;
- Конец пика = 198,5oC; K2 = 2,791; S/K2/ = -1,8858
Энтальпия = 9,665E + 002 мДж
или -1,639E + 001 кал/г
или -6,855E + 001 Дж/г
Эндотермический пик ТР = 181, 385774333
Вершина температуры пика = 179,6oC
Определение состояния стеклоперехода:
Гамма температур для определения Tg
- температура начала = 174,2oC
- температура окончания = 181,1oC
Три температуры стеклования: 176,7o - 178,8o и 179,7oC
Наклон = 7,91818986688
Фиг. 1Б/21 описывает определение состояния стеклоперехода
- Начало пика = 171,4oC K1 = 2,474 S/K1 =-3,1993;
- Конец пика = 201,1oC; K2 =2,920; S/K2/ = -2,7929
Энтальпия = -1,182E + 003 мДж
или -1,598E +001кал/г
или -6,6798 + 001 Дж/г
Эндотермический пик ТР = 181, 519107667
Вершина температуры пика: 179,7oC
Определение состояния стеклоперехода
Гамма температур для определения Tg:
- температура начала = 171,5oC
- температура начала = 181,9oC
Три температуры стеклования; 173,8 - 178,3 и 179,4oC
Наклон =-5,74403141606
Фиг.24/21 дает:
- начальная температура : 285,2К
- конечная температура : 379,3К
- скорость сканирования : 2,00 C/мин
- гамма усиления : 1,000 mV
- масса образца : 37,200 мг
- скорость улавливания образца: 2,08 с
- консервация : 1,357 градусов (points)
Фиг. 2Б/21 дает определение состояния стеклоперехода
Гамма температур для определения Tg:
- температура начала = 61,79oC
- температура окончания = 66,63oC
Три температуры стеклования: 64,0; -64,79 и 65,38oC
Вариация Cp = 6,64 кал/г в C
Интеграция с линейной базовой линией:
- начало пика = 62,06oC
- конец пика = 74,23oC
- температура запуска = 64,89oC
Энтальпия = -0,27672E + 004 мДж
или - 0,74389E + 002 Дж/г
или - 0,17796H + 002 кал/г
или -0,66202 + 0,03 мкалЭндотермический пик
Вершина температуры пика = 66,56oC
Фиг. 3А/21 /ДEE C114B/ дает:
- начальная температура : 285,2К
- конечная температура : 525,0К
- скорость сканирования : 2,00 C/мин
- гамма усиления : 1,000 mV
- масса образца : 25,400 мг
- скорость улавливания образца: 3,68 с
- консервация : 1,955 градусов
Фиг.3Б/21 показывает определение состояния стеклоперехода
Гамма температур для определения Tg:
- температура начала = 62,29oC
- температура окончания = 66,57oC
Три температуры стеклования: 64,1 - 64,55 и 64,98oC
Вариация Cp = 4,58 кал/г С
Интеграция с линейной базовой линией:
- начало пика - 62,16oC
- конец пика = 75,38oC
Температура запуска = 64,62oC
Энтальпия: = -0,18837E + 004 мДж
или -0,45064E + 003 мкал
или -0,7461E + 002 Дж/г
или - 0,17742E + 002 кал/г
Эндотермический пик:
Вершина температуры пика = 66,44oC
Фиг. 4/21 дает:
- начальная температура: 285,2К
- конечная температура : 415,2К
- скорость сканирования : 2,00 C/мин
- гамма усиления: 1,000 mV
- масса образца : 42,200 мг
- скорость улавливания образца : 2,08 с
- начальная консервация : 1,875 градусов
- конечная консервация: 1,875 градусов в досье
Интеграция с базовой линейной линией:
- начало пика = 61,16oC
- конец пика = 73,61oC
Температура запуска: 64,75oC
Энтальпия: = 0,30705Е + 004 мДж
или -0,73458E + 003 мкал
или - 0,72762E + 002 Дж/г
или - 0,17407E + 002 кал/г
Эндотермический пик:
Вершина температуры пика: 66,69oC
Определение состояния стеклоперехода
Гамма температур для определения Tg:
- температура начала = 61,16oC
- температура окончания = 66,36oC
Три температуры стеклования, 63,7; 64,22 и 65,24o
Вариация Ср = 5,17 кал/г C
Фиг. 5А/21 /Ref ДEE C. 114/ дает:
- начальная температура: 285,2К
- конечная температура: 415,2К
- скорость сканирования: 2,00 C/мин
- гамма усиления: 1,000 mV
- масса образца: 61,600 мг
- скорость улавливания образца: 2,08 с.
- консервация: 1,875 градусов
Фиг. 5Б/21 дает определение состояния стеклоперехода:
Гамма температур для определения Tg:
- температура начала = 57,84oC
- температура окончания = 67,94oC
Три температуры стеклования: 63,6 - 64,31 и 65,52oC
Вариация Cp = 5,24 кал/г в C
Интеграция с базовой линейной линией:
- начало пика = 57,08oC
- окончание пика = 77,00oC
Температура запуска: 64,78oC
Энтальпия = -0,45478E + 004 мДж
или -0,10879E + 004 мкал
или -0,73828E + 002 Дж/г
или -0,17662E + 002 кал/г
Эндотермический пик:
Вершина температуры пика = 66,90oC
Фиг.6/21 дает:
- начальная температура: 285,2К
- конечная температура: 415,2К
- скорость сканирования: 2,00 C/мин
- гамма усиления: 1,00 mV
- масса образца: 35,800 мг
- скорость улавливания образца: 2,08 с.
Фиг. 5Б/21 дает определение состояния стеклоперехода:
Гамма температур для определения Tg:
- температура начала = 57,84oC
- температура окончания = 67,94oC
Три температуры стеклования: 63,6 - 64,31 и 65,52oC
Вариация Cp = 5,24 кал/г в C
Интеграция с базовой линейной линией:
- начало пика = 57,08oC
- окончание пика = 77,00oC
Температура запуска: 64,78oC
Энтальпия = -0,45478E + 004 мДж
или -0,10879E + 004 мкал
или -0,73828E + 002 Дж/г
или -0,17662E + 002 кал/г
Эндотермический пик:
Вершина температуры пика = 66,90oC
Фиг.6/21 дает:
- начальная температура: 285,2К
- конечная температура: 415,2К
- скорость сканирования: 2,00 C/мин
- гамма усиления: 1,00 mV
- масса образца: 35,800 мг
- скорость улавливания образца: 2,08 с.
- консервация: 1,875 градусов
Определение состояния стеклоперехода
Гамма температур для определения Tg:
- температура начала = 61,65oC
- температура окончания = 67,04oC
Три температуры стеклования: 64,4, 64,57 и 65,59oC.
Определение состояния стеклоперехода
Гамма температур для определения Tg:
- температура начала = 61,65oC
- температура окончания = 67,04oC
Три температуры стеклования: 64,4, 64,57 и 65,59oC.
Вариация Cp = 7,48 кал/г C
Интеграция с линейной базовой линией:
- начало пика = 61,65oC
- окончание пика = 73,26oC
Температура запуска: 64,65oC
Энтальпия: - 0,26606E + 004 мДж
или - 0,62695E + 003 мкал
или - 0,73203E + 002 Дж/г
или - 0,17512E + 002 кал/г
Эндотермический пик
Вершина температуры пика = 66,90oC
Фиг.7/21 дает:
/28.08.1990 - 9 час. 10 мин./
Анализ размера частиц с помощью couler (R) LS Ref A00890.S 18
Название досье: AO 890 S 18 Группа 1Д: AO 890
Образец 1Д : TX 066, партия 037 MC 2
Номер опыта: A.P.C. SIMM
Комментарии - дисперсия: глицерол и ультразвуки в Coultronic (Франция)
Время начала: 10 ч. 42 мин. - 25 августа 1990 г.
Интеграция с линейной базовой линией:
- начало пика = 61,65oC
- окончание пика = 73,26oC
Температура запуска: 64,65oC
Энтальпия: - 0,26606E + 004 мДж
или - 0,62695E + 003 мкал
или - 0,73203E + 002 Дж/г
или - 0,17512E + 002 кал/г
Эндотермический пик
Вершина температуры пика = 66,90oC
Фиг.7/21 дает:
/28.08.1990 - 9 час. 10 мин./
Анализ размера частиц с помощью couler (R) LS Ref A00890.S 18
Название досье: AO 890 S 18 Группа 1Д: AO 890
Образец 1Д : TX 066, партия 037 MC 2
Номер опыта: A.P.C. SIMM
Комментарии - дисперсия: глицерол и ультразвуки в Coultronic (Франция)
Время начала: 10 ч. 42 мин. - 25 августа 1990 г.
Продолжительность опыта: 90 с.
Потемнение: 6%
Неясность PIDS : 30%
Оптическая модель: Fraunhofer, включающий P1DS
Статистический объем /арифметический/ AO 890. S18
Расчеты 0,10 мкм - 834,40 мкм
Объем: 100,0%
Среднее 22,49 мкм; пределы достоверности с 95% : 19,4-25,56 мкм
Медицина 19,72 мкм; стандартное отклонение: 15,67 мкм
соотношение среднее/медиана: 1,141
Изменение: 245,5 мкм2
Мода: 29,60
коэффициент вариации 69,66%
наклон: 7,016e - 0,01 наклон вправо
Kurtosis : -1,088 e - 0,01 Platykurtic
% > - 10,00 25,00 50,00 75,00 90,00
размер, мкм: 45,20 32,64 19,72 10,10 3,771
Фиг. 8A/21:
Интеграция с линейной базовой линией:
1. Запуск пика = 173,9oС K 1 = 2,490
Эндотермический пик TP = 181,881617
Вершина температуры пика = 180,1oC
Образец А
Фиг. 8Б/21
2. Вершина температуры пика = 180,2oC
Определение состояния стеклоперехода:
Гамма температур для определения Tg:
начальная температура = 169,5oC
- конечная температура = 181,5oC
Три температуры стеклования: 176,4, 178,1 и 179,5oC
Наклон: - 6,4818199304
Фиг.9A/21
Образец C
Гамма температур для определения Tg:
- начальная температура: 173,5oC
- конечная температура: 180,5oC
Три температуры стеклования: 177,2; 178,9 и 179,4oC
Наклон: - 11,8392024107
TP = 181,252441
Вершина температуры пика = 179,00oC
Фиг. 9Б/21
Образец Д
Определение состояния стеклоперехода
Гамма температур для определения Tg:
- температура начала = 173,5oC
- температура окончания = 181,0oC
Три температуры стеклования: 178,0; 179,1 и 179,7oC
Наклон: - 21,4280794192
Фиг. 10/21
Эта потеря массы осуществляется в три стадии /ДTG мг/мин/ # 54/55 мин/ 72/74 мин и 87/88 мин/
Полная констатируемая потеря составляет 36 мг или 94,8% образца
Черная кривая: потеря массы
Синяя кривая: температура опыта
фиолетовая кривая: ДTG /мг/мин/
Фиг. 11/21
Анализ размера частиц с помощью Coulterr LS - 9 час. 39 мин. - 28 августа 1990 - AO 889. S01
Название досье: AO 889. S01
Группа 1Д : AO 889
Образец 1Д : TX 066, партия 037 MC1
Число опытов: 1
Операторов: APC Simm
Комментарии: дисперсия Nonidet и ультразвуки
Coulter France - номегестрол-ацетат
время запуска: 11 ч. 5 мин. - 24 августа 1990 г.
Неясность PIDS : 30%
Оптическая модель: Fraunhofer, включающий P1DS
Статистический объем /арифметический/ AO 890. S18
Расчеты 0,10 мкм - 834,40 мкм
Объем: 100,0%
Среднее 22,49 мкм; пределы достоверности с 95% : 19,4-25,56 мкм
Медицина 19,72 мкм; стандартное отклонение: 15,67 мкм
соотношение среднее/медиана: 1,141
Изменение: 245,5 мкм2
Мода: 29,60
коэффициент вариации 69,66%
наклон: 7,016e - 0,01 наклон вправо
Kurtosis : -1,088 e - 0,01 Platykurtic
% > - 10,00 25,00 50,00 75,00 90,00
размер, мкм: 45,20 32,64 19,72 10,10 3,771
Фиг. 8A/21:
Интеграция с линейной базовой линией:
1. Запуск пика = 173,9oС K 1 = 2,490
Эндотермический пик TP = 181,881617
Вершина температуры пика = 180,1oC
Образец А
Фиг. 8Б/21
2. Вершина температуры пика = 180,2oC
Определение состояния стеклоперехода:
Гамма температур для определения Tg:
начальная температура = 169,5oC
- конечная температура = 181,5oC
Три температуры стеклования: 176,4, 178,1 и 179,5oC
Наклон: - 6,4818199304
Фиг.9A/21
Образец C
Гамма температур для определения Tg:
- начальная температура: 173,5oC
- конечная температура: 180,5oC
Три температуры стеклования: 177,2; 178,9 и 179,4oC
Наклон: - 11,8392024107
TP = 181,252441
Вершина температуры пика = 179,00oC
Фиг. 9Б/21
Образец Д
Определение состояния стеклоперехода
Гамма температур для определения Tg:
- температура начала = 173,5oC
- температура окончания = 181,0oC
Три температуры стеклования: 178,0; 179,1 и 179,7oC
Наклон: - 21,4280794192
Фиг. 10/21
Эта потеря массы осуществляется в три стадии /ДTG мг/мин/ # 54/55 мин/ 72/74 мин и 87/88 мин/
Полная констатируемая потеря составляет 36 мг или 94,8% образца
Черная кривая: потеря массы
Синяя кривая: температура опыта
фиолетовая кривая: ДTG /мг/мин/
Фиг. 11/21
Анализ размера частиц с помощью Coulterr LS - 9 час. 39 мин. - 28 августа 1990 - AO 889. S01
Название досье: AO 889. S01
Группа 1Д : AO 889
Образец 1Д : TX 066, партия 037 MC1
Число опытов: 1
Операторов: APC Simm
Комментарии: дисперсия Nonidet и ультразвуки
Coulter France - номегестрол-ацетат
время запуска: 11 ч. 5 мин. - 24 августа 1990 г.
продолжительность опыта: 91 с.
Потемнение : 5%
неясность pids : 23%
Оптическая модель: Fraunhofer, включающий PIDS
PC: версия 1.10 13 ч.07 мин. пятница 2 марта 1990 г.
неясность pids : 23%
Оптическая модель: Fraunhofer, включающий PIDS
PC: версия 1.10 13 ч.07 мин. пятница 2 марта 1990 г.
Статистический объем/арифметический/ AO 889.S
Расчеты 0,1 мкм - 834,40 мкм
Объем: 100%
среднее: 32,93 мкм
медиана: 31,12 мкм
соотношение среднее/медиана: 1,058
мода: 44,70 мкм
Пределы достоверности с 95% : 29,02 - 36,84 мкм
Стандартное отклонение: 16,96 мкм
Изменение: 398,4 мкм2
коэффициент вариации : 60,61%
наклон: 3,640 e - 001 наклон вправо
Curtosis : 5,857 e - 001 Platykurtigue
% 10,00 25,00 50,00 75,00 90,00
размер, мкм 61,21 47,02 31,12 17,27 7,31
Фиг. 12/21 показывает изучение в микроскопе образца номегестрол-ацетата /TX 066/
Образец MC 2
поверхность поля: 30.543.81
калибровка: 0,2717 mlm/pixel
Поле: 1 Класс: 2
Фиг. 13А.1/21 - 13А.2/21 - 13Б.1/21 - 13Б.2/21
NMA - 028-028Б-031 и 031 Б Вода 991
028001. ДТЗ: 30 мая 1991 г. 13 час. 50 мин.
Расчеты 0,1 мкм - 834,40 мкм
Объем: 100%
среднее: 32,93 мкм
медиана: 31,12 мкм
соотношение среднее/медиана: 1,058
мода: 44,70 мкм
Пределы достоверности с 95% : 29,02 - 36,84 мкм
Стандартное отклонение: 16,96 мкм
Изменение: 398,4 мкм2
коэффициент вариации : 60,61%
наклон: 3,640 e - 001 наклон вправо
Curtosis : 5,857 e - 001 Platykurtigue
% 10,00 25,00 50,00 75,00 90,00
размер, мкм 61,21 47,02 31,12 17,27 7,31
Фиг. 12/21 показывает изучение в микроскопе образца номегестрол-ацетата /TX 066/
Образец MC 2
поверхность поля: 30.543.81
калибровка: 0,2717 mlm/pixel
Поле: 1 Класс: 2
Фиг. 13А.1/21 - 13А.2/21 - 13Б.1/21 - 13Б.2/21
NMA - 028-028Б-031 и 031 Б Вода 991
028001. ДТЗ: 30 мая 1991 г. 13 час. 50 мин.
Шкала Y: 0,008 AU/FS
время эталонирования: 21 мсек. 4
значение: нормальное
разрешение: 3 мкм
диапазон времени: 2,4 - 25 мин.
время эталонирования: 21 мсек. 4
значение: нормальное
разрешение: 3 мкм
диапазон времени: 2,4 - 25 мин.
интервал: 1 сек.
базовая линия: снаружи
отпуск /смягчение/ : 5 градусов
отклонение: 0,002 AU/мин.
отпуск /смягчение/ : 5 градусов
отклонение: 0,002 AU/мин.
ширина: 0,001 мин.
двойная продолжительность: 30 мин.
название образца: TX /1-00-1/
скорость бумаги: 4 мм/мин
ультра-сферическая колонка ODS : 4,6 мм 1Д х 250 мм
заполняющий материал: C.18
подвижная фаза: ацетонитрил 360 MeOH 240 H 20 400
скорость истечения: 1,3 мл/мин
Давление 2300 ПСИ
наклон: 0,001 AU/мин
высота: 0,0002 AU
минимальная поверхность: 0,00002 AU/мин
отрицательный ПИК: наружу
Фиг. 16/21
Анализ размера частиц с помощью CoulterR LS
название досье: 4-3 ⌀ 2 Группа 1Д:881#91
Образец 1Д: TX 066 Ref. S4 партия 3
номер опыта: 2
оператор. R.J.B.C.
скорость бумаги: 4 мм/мин
ультра-сферическая колонка ODS : 4,6 мм 1Д х 250 мм
заполняющий материал: C.18
подвижная фаза: ацетонитрил 360 MeOH 240 H 20 400
скорость истечения: 1,3 мл/мин
Давление 2300 ПСИ
наклон: 0,001 AU/мин
высота: 0,0002 AU
минимальная поверхность: 0,00002 AU/мин
отрицательный ПИК: наружу
Фиг. 16/21
Анализ размера частиц с помощью CoulterR LS
название досье: 4-3 ⌀ 2 Группа 1Д:881#91
Образец 1Д: TX 066 Ref. S4 партия 3
номер опыта: 2
оператор. R.J.B.C.
Комментарии - среда: вода-дисперсия, 1% по объему NONIDET в ДН20 U/S номегестрол-ацетат Ech. Theramex via France
Время начала: 15 ч. 37 мин. - 24 июня 1991 г.
Время начала: 15 ч. 37 мин. - 24 июня 1991 г.
продолжительность опыта: 91 с
потемнение: 8%
неясность SDIP 54%
оптическая модель Fraunhofer, включающий PIDS
PC: версия 1,44 в 14 ч.20 мин. - среда 30 января 1991 г.
потемнение: 8%
неясность SDIP 54%
оптическая модель Fraunhofer, включающий PIDS
PC: версия 1,44 в 14 ч.20 мин. - среда 30 января 1991 г.
статистический объем /геометрический/ S 4-3,SO2
расчеты 0,10 мкм - 900,00 мкм
объем : 100%
среднее 34,76 мкм, пределы достоверности с 95% 27,20 - 44,41 мкм медиана 40,33 мкм, стандартное отклонение: 1,251,
соотношение среднее/медиана: 0,862
Изменение: 1,564
мода: 42,62 мкм
коэффициент вариации: 35,25%
наклон: - 1,270 наклон влево
Kurtosis : 3,027 Leptokurtigue
%> 10,00 25,00 50,00 75,00 90,00
размер, мкм 134,6 77,82 40,33 19,43 8,917
Фиг. 17/21
Анализ размера частиц с помощью CoulterR LS 16 ч.24 мин.
расчеты 0,10 мкм - 900,00 мкм
объем : 100%
среднее 34,76 мкм, пределы достоверности с 95% 27,20 - 44,41 мкм медиана 40,33 мкм, стандартное отклонение: 1,251,
соотношение среднее/медиана: 0,862
Изменение: 1,564
мода: 42,62 мкм
коэффициент вариации: 35,25%
наклон: - 1,270 наклон влево
Kurtosis : 3,027 Leptokurtigue
%> 10,00 25,00 50,00 75,00 90,00
размер, мкм 134,6 77,82 40,33 19,43 8,917
Фиг. 17/21
Анализ размера частиц с помощью CoulterR LS 16 ч.24 мин.
11 мая 1990 г. 023 S 03
название досье: 023 S 03
группа 1Д: 023
образец 1Д: TX 066 023
число опытов: 3
оператор Martine Julin
комментарии: рассеивание Coulter с анти-пеной
время запуска: 13 ч. 33 мин. 9 мая 1990 г.
название досье: 023 S 03
группа 1Д: 023
образец 1Д: TX 066 023
число опытов: 3
оператор Martine Julin
комментарии: рассеивание Coulter с анти-пеной
время запуска: 13 ч. 33 мин. 9 мая 1990 г.
продолжительность опыта: 61 с
потемнение: 9%
оптическая модель: Fraunhofer
PC версия: 1,10 13 ч. 07 мин. пятница 2 марта 1990 г.
потемнение: 9%
оптическая модель: Fraunhofer
PC версия: 1,10 13 ч. 07 мин. пятница 2 марта 1990 г.
статистический объем /арифметический/ 023 S 03
расчеты 0,10 мкм - 834,40 мкм
объем: 100%
среднее: 59,70 мкм
медиана: 53,75 мкм
соотношение среднее/медиана: 1,111
мода: 73,31 мкм
предел достоверности с 95% : 49,10 - 70,30 мкм
стандартное отклонение: 54,07 мкм
изменение: 2923 мкм2
коэффициент вариации: 90,57%
наклон: 3,390 c - 000 наклон вправо
Kirtosis : 3,530 с - 001 Platykurtigue
Фиг. 18А/21 Объем %
название досье: 027 - S01
группа 1Д: 027
идентификация образца: TX 066 027
число опытов: 14
оператор: Martin JULIN
замечания: рассеивание Coulter с анти-пеной
время запуска: 9 мая 1990 г. - 14 ч. 34 мин.
расчеты 0,10 мкм - 834,40 мкм
объем: 100%
среднее: 59,70 мкм
медиана: 53,75 мкм
соотношение среднее/медиана: 1,111
мода: 73,31 мкм
предел достоверности с 95% : 49,10 - 70,30 мкм
стандартное отклонение: 54,07 мкм
изменение: 2923 мкм2
коэффициент вариации: 90,57%
наклон: 3,390 c - 000 наклон вправо
Kirtosis : 3,530 с - 001 Platykurtigue
Фиг. 18А/21 Объем %
название досье: 027 - S01
группа 1Д: 027
идентификация образца: TX 066 027
число опытов: 14
оператор: Martin JULIN
замечания: рассеивание Coulter с анти-пеной
время запуска: 9 мая 1990 г. - 14 ч. 34 мин.
продолжительность опыта: 61 с
потемнение: 12%
оптическая модель: F
PC: версия. 1,10 - 13 ч. 07 мин. пятница 2 марта 1990 г.
потемнение: 12%
оптическая модель: F
PC: версия. 1,10 - 13 ч. 07 мин. пятница 2 марта 1990 г.
статистический объем /арифметический/ 027 S 01
расчеты 0,10 мкм - 834,40 мкм
объем: 100,00%
среднее: 69,86 мкм
медиана: 70,30 мкм
соотношение среднее/медиана: 0,994
мода: 86,45 мкм
пределы достоверности с 95% : 61,10 - 78,62 мкм
стандартное отклонение: 44,67 мкм
изменение: 1995 мкм2
коэффициент вариации: 63,94%
наклон: 1,361 e - 000 наклон вправо
Kurtosis : 5,038 e + 000 Leptokurtigue
Фиг. 20А/21 и 20В/21
Статистический объем/арифметический/ 035 B - S01
расчеты 0,10 мкм - 834,40 мкм
объем: 100%
Рис. 21А. 1/21
to = 00:7, +d = 03:36 F∞ = 17,5 β = 1,914
RSD = 0,04813
1 - статус
2 - удаление
3 - сдвиг
4 - графическая мода
5 - коэффициент экспонирования /rapport d' impression/
6 - изоляция
7 - адаптация моде
Система растворения таблеток Philips PU 8620 V1.0 дата 04/10/91
Фиг. 21А/2,21
to = 00:00 td = 254:48 F∞ = 461,4 β = 0,148 RSD = 0,30028
1 - статут опыта
2 - удаление
3 - сдвиг
4 - графическая мода
5 - коэффициент экспонирования /rapport d'impression/
6 - изоляция
7 - адаптация моде
Система растворения таблеток Philips PU 8629 V 1,0 дата 14/10/91
Фиг. 21Б.1-21
G XYIII 190 наилучшая адаптация согласно Weibull G XYIII 182
to = 00:07 td = 00:47 F∞ = 26,4 β = 1,096 RSD = 0,03932
Система растворения таблеток Рhiliрs PU 8620 V1,0 дата 04/10/91
Фиг. 21Б.2/21
G XYIII 198 наилучшая адаптация Weibull TX 47 066 партия 04
to = 00:07 td = 00:43 F∞ = 24,0 β = 1/015 RSD = 0,04808
Положительный эффект:
1) Интервал размеров получаемых частиц зависит от выбранной растворяющей системы.
расчеты 0,10 мкм - 834,40 мкм
объем: 100,00%
среднее: 69,86 мкм
медиана: 70,30 мкм
соотношение среднее/медиана: 0,994
мода: 86,45 мкм
пределы достоверности с 95% : 61,10 - 78,62 мкм
стандартное отклонение: 44,67 мкм
изменение: 1995 мкм2
коэффициент вариации: 63,94%
наклон: 1,361 e - 000 наклон вправо
Kurtosis : 5,038 e + 000 Leptokurtigue
Фиг. 20А/21 и 20В/21
Статистический объем/арифметический/ 035 B - S01
расчеты 0,10 мкм - 834,40 мкм
объем: 100%
Рис. 21А. 1/21
to = 00:7, +d = 03:36 F∞ = 17,5 β = 1,914
RSD = 0,04813
1 - статус
2 - удаление
3 - сдвиг
4 - графическая мода
5 - коэффициент экспонирования /rapport d' impression/
6 - изоляция
7 - адаптация моде
Система растворения таблеток Philips PU 8620 V1.0 дата 04/10/91
Фиг. 21А/2,21
to = 00:00 td = 254:48 F∞ = 461,4 β = 0,148 RSD = 0,30028
1 - статут опыта
2 - удаление
3 - сдвиг
4 - графическая мода
5 - коэффициент экспонирования /rapport d'impression/
6 - изоляция
7 - адаптация моде
Система растворения таблеток Philips PU 8629 V 1,0 дата 14/10/91
Фиг. 21Б.1-21
G XYIII 190 наилучшая адаптация согласно Weibull G XYIII 182
to = 00:07 td = 00:47 F∞ = 26,4 β = 1,096 RSD = 0,03932
Система растворения таблеток Рhiliрs PU 8620 V1,0 дата 04/10/91
Фиг. 21Б.2/21
G XYIII 198 наилучшая адаптация Weibull TX 47 066 партия 04
to = 00:07 td = 00:43 F∞ = 24,0 β = 1/015 RSD = 0,04808
Положительный эффект:
1) Интервал размеров получаемых частиц зависит от выбранной растворяющей системы.
Так, в примере 5 большинство кристаллов имеет размеры в интервале 10-50 мкм.
В примере 6 большинство кристаллов имеет размер в интервале от 65 до 100 мкм.
В примере 7 большинство кристаллов имеет размер в интервале от 35 до 55 мкм.
В примере 8 используется такой же объем растворяющей смеси, но с большим содержанием воды; размер кристаллов при этом составляет от 90 до 150 мкм.
В примере 9 используется такая же растворяющая смесь, что и в примере 7, но с меньшим объемом растворителя; размер кристаллов при этом составляет от 75 до 120 мкм.
В примере 10 используется такая же растворяющая смесь, что и в примере 7, но в большем объеме; в результате получают более крупные кристаллы в интервале от 100 до 300 мкм.
Это означает, что оперируя тремя параметрами (смесь растворителя, объем растворяющей смеси, содержание воды) можно получить смесь кристаллов, размер которых находится в диапазоне от 35 до 300 мкм, при этом основной характеристикой получаемой смеси является то, что более 75% кристаллов имеет желаемую гранулометрию.
Микрокристаллы согласно изобретению представляют особый интерес потому, что они имеют малые размеры, они равномерны и обладают более высокими параметрами растворимости.
Так, продукт по примеру 8 имеет коэффициент растворимости, равный 8 мкм/мл, тогда как не кристаллизованный продукт, а просто измельченный продукт (размер кристаллов 200-250 мкм) имеет растворимость всего 4-5 мкм/мл.
Результаты фармакокинетических исследований представлены графиками (см. приложение, рис. 1) с вычерченными на них кривыми. На них сравнивается фармакологическая кривая измельченного номегестролацетата (Лутенил) и кристаллического соединения примера 8 (кодовое название TX 47066).
В течение 12 ч фармакокинетика значительно улучшена.
Эти результаты показывают преимущество заявленных продуктов.
При анализе индивидуальных биоэквивалентностей, вычисленных для общих ASC (TX47066/ЛУТЕНИЛR), их среднее значение составляет 1,02±0,66.
Для 8 субъектов из 12 (67%) биоэквивалентность составляет от 0,8 до 1,20.
Для 2 субъектов из 12 (16,7%) биоэквивалентность ниже 0,8 (субъект N 10: 0,69 - субъект N 3: 0,75).
Для 2 субъектов из 12 (16,7%) биоэквивалентность выше 1,20 (субъекты N 2: 1,28 - N 6: 1,48).
Такое распределение совместимо с нормами ФДА в зависимости от числа субъектов, включенных в исследование (2, 4, 11).
Однородность индивидуальных биоэквивалентностей представлена графиками 6-17, на которых изменение 12 форм HOM АЦ приводится относительно субъекта.
Максимальные пики
Отклонение между средними значениями максимальных пиков составляет 11%; интервал достоверности отношения пиков (F-1,11) слишком большой, чтобы можно было сделать вывод о точной биоэквивалентности по этому параметру (ИД= 0,88-1,38). Тем не менее он остается в пределах "0,7-1,43", допустимых для оценки биоэквивалентности по критерию "максимальный пик" (8,9,11). Кроме того, срок достижения максимального пика близок для 2 композиций (2-6 ч для ЛУТЕНИЛR и 1,5 - 6 ч для TX47066).
Отклонение между средними значениями максимальных пиков составляет 11%; интервал достоверности отношения пиков (F-1,11) слишком большой, чтобы можно было сделать вывод о точной биоэквивалентности по этому параметру (ИД= 0,88-1,38). Тем не менее он остается в пределах "0,7-1,43", допустимых для оценки биоэквивалентности по критерию "максимальный пик" (8,9,11). Кроме того, срок достижения максимального пика близок для 2 композиций (2-6 ч для ЛУТЕНИЛR и 1,5 - 6 ч для TX47066).
Таким образом, благодаря изобретению можно, не изменяя свойств стероидов, но изменяя размеры их кристаллов, получить препарат либо с быстрым выделением активного начала, если кристаллы небольшого размера, и достичь более быстро биологический эффект, либо с замедленным выделением активного начала, если кристаллы более крупные, и, следовательно, замедлить биологический эффект. Дополнительные исследования, связанные с определением биоусвояемости и фармкомпозиции (таблетки) на основе активного начала в форме микрокристаллов, в частности, на основе номегестрола в форме ацетатной соли согласно примеру VIII (код TX47066) и сравнительно с биоусвояемостью коммерческой фармкомпозиции в виде измельченного продукта (лутенил) с тем же активным началом. Полученные результаты показали более высокую биоусвояемость кристаллической формы номегестрола в фармкомпозиции по сравнению с порошковой формой композиции. Так, результаты, полученные на 12 добровольных пациентах, выражены следующими показателями:
более высокой максимально допустимой концентрацией препарата: 12,35 + 1,483 нг/мл против 11,10 + 1,248;
более высоким максимальным временем действия:
3,13 + 0,453 против 2,58 + 0,336 ч;
площадь под кривой (ASC) больше:
117-242 нг/мл/ч) против (109-235,7 нг/мл/ч) и действие препарата более пролонгированное;
время выведения препарата более короткое:
34,91 ч против 38,21 ч.
более высокой максимально допустимой концентрацией препарата: 12,35 + 1,483 нг/мл против 11,10 + 1,248;
более высоким максимальным временем действия:
3,13 + 0,453 против 2,58 + 0,336 ч;
площадь под кривой (ASC) больше:
117-242 нг/мл/ч) против (109-235,7 нг/мл/ч) и действие препарата более пролонгированное;
время выведения препарата более короткое:
34,91 ч против 38,21 ч.
Таким же образом действуют фармацевтические композиции и с другими активными началами, находящимися в микрокристаллической форме. В приложении заявитель направляет графики сравнения номегестролацетата в виде коммерческого препарата лутенила с препаратом TX47066.
Claims (25)
1. Микрокристаллы фармацевтически активных веществ однородной регулируемой гранулометрии, имеющие стероидную структуру.
2. Микрокристаллы по п.1, отличающиеся тем, что активным веществом является производное эстрана.
3. Микрокристаллы по п.1, отличающиеся тем, что активным веществом является производное андростана.
4. Микрокристаллы по п.1, отличающиеся тем, что активным веществом является производное прегнана.
5. Микрокристаллы по п.1, отличающиеся тем, что активным веществом является производное 19-норпрегнана.
6. Микрокристаллы по п.1, отличающиеся тем, что активным веществом является производное холестана.
7. Микрокристаллы по п.1, отличающиеся тем, что активным веществом является 21-гидрокси, Δ4-прегненовое производное.
8. Микрокристаллы по пп.1 и 2, отличающиеся тем, что производное эстрана выбрано в группе, состоящей из эстрадиола, эстрона, эстриола 19-нортестостерона, простых моноэфиров в положении 3 этих соединений, диэфиров в положениях 3,17 этих соединений и сложных эфиров этих соединений.
9. Микрокристаллы по пп.1 и 3, отличающиеся тем, что производное андростана выбрано в группе, состоящей из тестостерона, простых эфиров тестостерона, сложных эфиров тестостерона, производных тестостерона, замещенных в положении 4, 6, 7 или 16 галогеном или низшим алкилом, и производного 17α-этинил17β-ацетокси-5α-андростена-2.
10. Микрокристаллы по пп. 1 и 4, отличающиеся тем, что производное прегнана представляет собой стероид, выбранный в группе, состоящей из прогестерона, простых енольных эфиров прогестерона, циклических или линейных енаминов прогестерона, 17α-гидроксипрогестеронов, сложных эфиров 17α-гидроксипрогестерона, прогестеронов, замещенных алкилом, трифторметилом или галогеном в положении 1, в положении 6, в положении 7 и/или в положении 16 и простых и сложных эфиров этого последнего соединения.
11. Микрокристаллы по пп.1 и 5, отличающиеся тем, что производное 19-нор-прегнана представляет собой стерод, выбранный в группе, образованной 17α-гидрокси-19-нор-прогестероном, простыми эфирами в положении 17 17α-гидрокси-19-нор-прогестерона, сложными эфирами в положении 17 17α-гидрокси-19-нор-прогестерона, 6-метил-17α-гидрокси-19-нор-прогестероном, простыми эфирами в положении 17 6-метил-17α-гидрокси-19-нор-прогестерона, сложными эфирами в положении 17 6-метил-17α-гидрокси-19-нор-прогестерона, 6-метил-3,20-диоксо-17α-гидрокси-3,20-диоксо-19-нор-прегнадиеном-4,6, производными 3,20-диоксо-6-метил-19-нор-прегнадиена-4,6, содержащими в положениях 17α и 21 метил или этил.
12. Микрокристаллы по пп. 1 и 7, отличающиеся тем, что 21-гидрокси, Δ4-прегненовое производное представляет собой кортикостероид, выбранный в группе, состоящей из кортизона, преднизона, дексаметазона, дезоксидексаметазона, бетаметазона, триамсинолона, медрола, кортивазола, их сложных эфиров в положении 17, их сложных диэфиров в положениях 17 и 21 и их сложных эфиров в положении 21.
13. Способ получения микрокристаллов фармацевтически активных веществ по пп. 1 - 12 методом перекристаллизации из растворяющей смеси, отличающийся тем, что фармацевтически активное вещество растворяют в тройной смеси, образованной липофильным растворителем, выбранным в группе, состоящей из низкомолекулярных насыщенных спиртов, алкилкетонов и алкилалканоатов, гидрофильным растворителем, по крайней мере частично растворимым в липофильном растворителе, выбранным в группе, состоящей из воды и низших насыщенных спиртов и поверхностно-активным агентом, выбранным в группе, состоящей из Tweens, Mirj, Pluronics, при температуре, возможно наиболее близкой к температуре кипения вышеупомянутой смеси, затем охлаждают раствор до температуры ниже 0oC, дают начаться кристаллизации, затем отделяют кристаллическую массу, которую осушают, промывают и сушат при пониженном давлении.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что гидрофильный растворитель является смешиваемым с липофильным растворителем в количествах, доходящих до 12%.
15. Способ по п. 13, отличающийся тем, что гидрофильный растворитель выбирают таким образом, чтобы он смешивался с липофильным растворителем с образованием гомогенного раствора.
16. Способ по п. 13, отличающийся тем, что гидрофильный растворитель представляет собой водную смесь, образованную одним или несколькими кислородсодержащими растворителями.
17. Способ по п.13, отличающийся тем, что неионный поверхностно-активный агент растворим в липофильном растворителе или в гидрофильном растворителе и обязательно в смеси двух растворителей сразу.
18. Способ по п. 13, отличающийся тем, что тройную смесь липофильного растворителя, гидрофильного растворителя и поверхностно-активного агента готовят в одну стадию или в несколько стадий.
19. Способ по п.13, отличающийся тем, что концентрация поверхностно-активного агента в тройной смеси заключена в диапазоне от 0,01 до 10%.
20. Способ по п.13, отличающийся тем, что содержание поверхностно-активного агента в тройном растворителе заключено предпочтительно в диапазоне от 0,05 до 5%.
21. Фармацевтическая композиция с регулируемым выделением активного вещества, содержащая активное вещество и фармацевтически приемлемые носители, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит вещество стероидной структуры в микрокристаллической форме по пп.1 - 12 в эффективном количестве.
22. Композиция по п.21, отличающаяся тем, что активным веществом является производное 19-нор-прегнана, выбранное в группе, состоящей из номегестрола и его сложных эфиров в положении 17, по п.11.
23. Композиция по п.21, отличающаяся тем, что активным веществом является производное эстрана, выбранное в группе, состоящей из эстрадиола, простых эфиров в положении 17 - эстрадиолов и диэфиров в положениях 3 и 17 эстрадиола, по п.8.
24. Композиция по п.21, отличающаяся тем, что активным веществом является производное андростана, выбранное в группе, состоящей из тестостерона, 19-нор-тестостерона, сложных эфиров жирных кислот тестостерона и сложных эфиров жирной кислоты 19-нор-тестостерона, по пп.8 и 9.
25. Композиция по п.21, отличающаяся тем, что активным веществом является 21-гидроксипрегненовое производное, выбранное в группе, состоящей из кортизона, преднизона, дексаметазона, бетаметазона, дезоксидексаметазона, медрола, а также их сложных эфиров в положении 17 и/или 21, по п.12.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9013981A FR2668945B1 (fr) | 1990-11-12 | 1990-11-12 | Nouveau procede de cristallisation des substances organiques et les composes ainsi obtenus. |
| FR9013981 | 1990-11-12 | ||
| PCT/FR1991/000888 WO1992008730A1 (fr) | 1990-11-12 | 1991-11-12 | Nouveau procede de cristallisation de substances organiques d'origine steroidienne et les composes ainsi obtenus |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2126013C1 true RU2126013C1 (ru) | 1999-02-10 |
Family
ID=9402062
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU5052919A RU2126013C1 (ru) | 1990-11-12 | 1991-11-12 | Микрокристаллы, способ получения микрокристаллов, фармацевтическая композиция |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5266712A (ru) |
| EP (1) | EP0510167B1 (ru) |
| JP (1) | JP3281954B2 (ru) |
| KR (1) | KR100196895B1 (ru) |
| AT (1) | ATE126806T1 (ru) |
| BR (1) | BR9106012A (ru) |
| CA (1) | CA2073760C (ru) |
| DE (1) | DE69112379T2 (ru) |
| DK (1) | DK0510167T3 (ru) |
| ES (1) | ES2079172T3 (ru) |
| FI (1) | FI111545B (ru) |
| FR (1) | FR2668945B1 (ru) |
| GR (1) | GR3018117T3 (ru) |
| HU (1) | HU212780B (ru) |
| LV (1) | LV11183B (ru) |
| RU (1) | RU2126013C1 (ru) |
| WO (1) | WO1992008730A1 (ru) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2253453C1 (ru) * | 2004-03-15 | 2005-06-10 | Общество с ограниченной ответственностью "ЮНАЛ" | Противовоспалительная и антиаллергическая композиция |
| RU2311172C2 (ru) * | 2001-10-18 | 2007-11-27 | Шеринг Акциенгезельшафт | Твердая лекарственная композиция с производным пиперазиномочевины |
| RU2315056C2 (ru) * | 2002-04-23 | 2008-01-20 | Шеринг Акциенгезельшафт | Способ получения стероидов в виде кристаллов, кристаллы стероидов, фармацевтическая композиция |
| RU2532354C1 (ru) * | 2010-09-21 | 2014-11-10 | Гуанчжоу Селлпротек Фармасьютикал Лтд. | ИНЪЕКЦИОННАЯ ФОРМА 5α АНДРОСТАН-3β,5,6β-ТРИОЛА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2776191B1 (fr) * | 1998-03-23 | 2002-05-31 | Theramex | Composition hormonale topique a effet systemique |
| US6432936B1 (en) * | 1999-01-20 | 2002-08-13 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Crystalline 1α-hydroxyvitamin D2 and method of purification thereof |
| US7198801B2 (en) | 2000-08-03 | 2007-04-03 | Antares Pharma Ipl Ag | Formulations for transdermal or transmucosal application |
| US8980290B2 (en) | 2000-08-03 | 2015-03-17 | Antares Pharma Ipl Ag | Transdermal compositions for anticholinergic agents |
| ATE485837T1 (de) | 2000-08-03 | 2010-11-15 | Antares Pharma Ipl Ag | Zusammensetzung zur transdermalen und/oder transmukosalen verabreichung von wirkstoffen, die ausreichende therapeutische spiegel garantiert |
| SK288222B6 (sk) * | 2000-12-14 | 2014-09-04 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Steroidné hormonálne prípravky a spôsoby ich prípravy |
| DE10218106A1 (de) * | 2002-04-23 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Verfahren zum Herstellen von Kristallen von Arzneimittelwirkstoffen, danach erhältliche Kristalle und deren Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen |
| MY143936A (en) | 2003-03-27 | 2011-07-29 | Nycomed Gmbh | Process for preparing crystalline ciclesonide with defined particle size |
| PL1670433T3 (pl) | 2003-10-10 | 2013-03-29 | Ferring Bv | Przezskórna formulacja farmaceutyczna do zmniejszania pozostałości na skórze |
| JP2007516259A (ja) * | 2003-12-09 | 2007-06-21 | メッドクリスタルフォームズ、エルエルシー | 活性剤との混合相共結晶の調製方法 |
| US20050192264A1 (en) * | 2004-02-04 | 2005-09-01 | Penfold Philip L. | Slow release steroid composition |
| US7425340B2 (en) | 2004-05-07 | 2008-09-16 | Antares Pharma Ipl Ag | Permeation enhancing compositions for anticholinergic agents |
| US20060058276A1 (en) * | 2004-07-15 | 2006-03-16 | Oded Friedman | Processes for the preparation and purification of rocuronium bromide |
| US8067399B2 (en) | 2005-05-27 | 2011-11-29 | Antares Pharma Ipl Ag | Method and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone |
| CN101426475A (zh) | 2006-04-21 | 2009-05-06 | 安塔雷斯制药Ipl股份公司 | 使用用于经皮或经粘膜应用的制剂治疗热潮红的方法 |
| WO2008019053A2 (en) * | 2006-08-03 | 2008-02-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing clopidogrel bisulphate |
| PL2861073T3 (pl) * | 2012-06-18 | 2021-09-27 | Therapeuticsmd, Inc. | Rozpuszczalna kapsułka estradiolu do wprowadzania do pochwy |
| CN112871079B (zh) * | 2021-01-27 | 2023-05-16 | 丽江映华生物药业有限公司 | 醋酸诺美孕酮微粒的制备方法及制备装置 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4634694A (en) * | 1984-01-14 | 1987-01-06 | Akzo N.V. | Novel Δ4 - and Δ5 -androstene derivatives and pharmaceutical compositions containing these derivatives |
| US4795747A (en) * | 1985-12-23 | 1989-01-03 | Latman Neal S | 16-epiestriol to prevent, inhibit or reduce inflammation |
| US4956600A (en) * | 1988-07-01 | 1990-09-11 | Viteq Corporation | High frequency current detector for a low frequency line |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2096744A (en) * | 1932-10-27 | 1937-10-26 | Schering Corp | Hydrogenation products of follicle hormones and method of producing same |
| US2361847A (en) * | 1937-09-04 | 1944-10-31 | Schering Corp | Aromatization of steroid compounds and more especially to the production of estrone-and estradiollike compounds and of their derivatives from delta 1, 2, 4, 5-androstadienol-17-one-3 |
| US2897216A (en) * | 1954-11-01 | 1959-07-28 | Schering Corp | Process for the preparation of steroidal dienes and intermediates obtained thereby |
| US3053865A (en) * | 1958-03-19 | 1962-09-11 | Merck & Co Inc | Novel 16-alkyl and 16-alkylene steroids and processes |
| US3007923A (en) * | 1959-01-22 | 1961-11-07 | Lab Francais Chimiotherapie | Process for the fluorination of 9beta, 11beta-epoxy and 5alpha, 6alpha-epoxy steroids |
| US3836628A (en) | 1972-05-22 | 1974-09-17 | Int Research & Dev Co Ltd | Crystal growth modifier |
| DE2323812A1 (de) * | 1973-05-11 | 1974-11-28 | Jenapharm Veb | Verfahren zur herstellung von kohlensaeurederivaten der oestranreihe |
| GB1515284A (en) * | 1974-05-21 | 1978-06-21 | Gastaud J | Pharmaceutical compositions containing progestogens derived from the 17-alpha-hydroxy-19-nor-progesterone series |
-
1990
- 1990-11-12 FR FR9013981A patent/FR2668945B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-11-12 KR KR1019920701658A patent/KR100196895B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-12 AT AT92900237T patent/ATE126806T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-12 RU SU5052919A patent/RU2126013C1/ru active
- 1991-11-12 WO PCT/FR1991/000888 patent/WO1992008730A1/fr not_active Ceased
- 1991-11-12 ES ES92900237T patent/ES2079172T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-12 DK DK92900237.6T patent/DK0510167T3/da active
- 1991-11-12 DE DE69112379T patent/DE69112379T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-12 EP EP92900237A patent/EP0510167B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-12 JP JP50041592A patent/JP3281954B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-12 HU HU9202608A patent/HU212780B/hu unknown
- 1991-11-12 US US07/910,284 patent/US5266712A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-12 BR BR919106012A patent/BR9106012A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-11-12 CA CA002073760A patent/CA2073760C/fr not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-07-10 FI FI923188A patent/FI111545B/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-11-14 LV LVP-95-341A patent/LV11183B/lv unknown
- 1995-11-20 GR GR950403233T patent/GR3018117T3/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4634694A (en) * | 1984-01-14 | 1987-01-06 | Akzo N.V. | Novel Δ4 - and Δ5 -androstene derivatives and pharmaceutical compositions containing these derivatives |
| US4795747A (en) * | 1985-12-23 | 1989-01-03 | Latman Neal S | 16-epiestriol to prevent, inhibit or reduce inflammation |
| US4956600A (en) * | 1988-07-01 | 1990-09-11 | Viteq Corporation | High frequency current detector for a low frequency line |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Stp Pharma 5/70, 642, 1989. * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2311172C2 (ru) * | 2001-10-18 | 2007-11-27 | Шеринг Акциенгезельшафт | Твердая лекарственная композиция с производным пиперазиномочевины |
| RU2315056C2 (ru) * | 2002-04-23 | 2008-01-20 | Шеринг Акциенгезельшафт | Способ получения стероидов в виде кристаллов, кристаллы стероидов, фармацевтическая композиция |
| RU2253453C1 (ru) * | 2004-03-15 | 2005-06-10 | Общество с ограниченной ответственностью "ЮНАЛ" | Противовоспалительная и антиаллергическая композиция |
| RU2532354C1 (ru) * | 2010-09-21 | 2014-11-10 | Гуанчжоу Селлпротек Фармасьютикал Лтд. | ИНЪЕКЦИОННАЯ ФОРМА 5α АНДРОСТАН-3β,5,6β-ТРИОЛА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2668945B1 (fr) | 1993-02-19 |
| DE69112379D1 (de) | 1995-09-28 |
| HUT61319A (en) | 1992-12-28 |
| HU9202608D0 (en) | 1992-10-28 |
| JPH05503305A (ja) | 1993-06-03 |
| EP0510167A1 (fr) | 1992-10-28 |
| CA2073760C (fr) | 2003-09-23 |
| EP0510167B1 (fr) | 1995-08-23 |
| FI923188A0 (fi) | 1992-07-10 |
| ATE126806T1 (de) | 1995-09-15 |
| FI111545B (fi) | 2003-08-15 |
| FR2668945A1 (fr) | 1992-05-15 |
| DE69112379T2 (de) | 1996-03-28 |
| LV11183B (en) | 1996-10-20 |
| JP3281954B2 (ja) | 2002-05-13 |
| FI923188L (fi) | 1992-07-10 |
| LV11183A (lv) | 1996-04-20 |
| CA2073760A1 (fr) | 1992-05-13 |
| WO1992008730A1 (fr) | 1992-05-29 |
| ES2079172T3 (es) | 1996-01-01 |
| US5266712A (en) | 1993-11-30 |
| KR100196895B1 (ko) | 1999-06-15 |
| BR9106012A (pt) | 1993-01-05 |
| DK0510167T3 (da) | 1996-01-02 |
| KR927003617A (ko) | 1992-12-18 |
| HU212780B (en) | 1996-11-28 |
| GR3018117T3 (en) | 1996-02-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2126013C1 (ru) | Микрокристаллы, способ получения микрокристаллов, фармацевтическая композиция | |
| JP6564891B2 (ja) | 疎水性治療剤の調製物、製造方法およびその使用 | |
| EP2085075B1 (en) | Stable shaped particles of crystalline organic compounds | |
| JP4490114B2 (ja) | 結晶の製造法、この方法によって得られた結晶、および得られた結晶の医薬製剤中での使用 | |
| US20130303502A1 (en) | Preparations of Hydrophobic Therapeutic Agents, Methods of Manufacture and Use Thereof | |
| DE69324442T2 (de) | Arznei Zusammensetzungen, die ein Arzneimittel, ein quervernetztes Polymer, ein Öl, und ein grenzflächenaktives Mittel enthalten | |
| OA13307A (en) | Process for the manufacture of stable shaped particles consisting of estradiol and cholesterol. | |
| JPH06227981A (ja) | エアゾール剤 | |
| JP4490116B2 (ja) | ステロイド結晶の製造法、この方法によって得られた結晶および得られた結晶の医薬製剤における使用 | |
| CA2897670C (en) | Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof | |
| JP2003534350A (ja) | メソプロゲスチン１１β−〔４Ｅ−（ヒドロキシイミノメチル）−フェニル〕−１７α−メトキシメチル−１７β−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン−３−オンの固体の新しい形態 | |
| US4391755A (en) | Steroid monohydrates, formulations containing same and method | |
| US4447426A (en) | Steroid monohydrates, formulations containing same and method | |
| CN110623926A (zh) | 一种人参三醇过饱和自微乳及其制备方法 | |
| IE920850A1 (en) | Novel process for crystallizing the organic substances from¹steroidal origin and the thus obtained compounds | |
| IL101260A (en) | Crystallization of organic substances of steroidal origin and the thus obtained compounds | |
| JP2005535577A (ja) | 医学的に有効な成分の結晶の製造法、この方法によって得られた結晶および得られた結晶の医薬製剤における使用 | |
| PT100315B (pt) | Processo para a cristalizacao de substancias organicas de origem esteroidiana e os compostos assim obtidos | |
| JPH10505574A (ja) | 乾燥製剤の製造方法と、この方法で得られる医薬組成物 | |
| CN121177260A (zh) | 一种吸入用丙酸倍氯米松混悬液 | |
| WO2017053409A1 (en) | Pulmonary delivery of progestogen | |
| CN120987974A (zh) | 头孢丙烯晶型及制备方法 | |
| HK1155384B (en) | Stable shaped particles of crystalline organic compounds |