RU2124891C1 - Антидот при острых отравлениях сероводородсодержащими газами - Google Patents
Антидот при острых отравлениях сероводородсодержащими газами Download PDFInfo
- Publication number
- RU2124891C1 RU2124891C1 RU98108414A RU98108414A RU2124891C1 RU 2124891 C1 RU2124891 C1 RU 2124891C1 RU 98108414 A RU98108414 A RU 98108414A RU 98108414 A RU98108414 A RU 98108414A RU 2124891 C1 RU2124891 C1 RU 2124891C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydrogen sulfide
- antidote
- gas
- cases
- leacadine
- Prior art date
Links
- 239000007789 gas Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 239000000729 antidote Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 title description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 title description 2
- 231100001133 acute intoxication condition Toxicity 0.000 title 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 title 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- LZRVAAYXGFWSDY-UHFFFAOYSA-N aziridine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CN1 LZRVAAYXGFWSDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 231100000570 acute poisoning Toxicity 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 7
- -1 hydrogen sulfide ions Chemical class 0.000 abstract description 5
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-M hydrosulfide Chemical compound [SH-] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 5
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 abstract 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 230000009471 action Effects 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 8
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 8
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 8
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 6
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 6
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 6
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 5
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 5
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 4
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 4
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- 102000000634 Cytochrome c oxidase subunit IV Human genes 0.000 description 3
- 108050008072 Cytochrome c oxidase subunit IV Proteins 0.000 description 3
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- 102000001390 Fructose-Bisphosphate Aldolase Human genes 0.000 description 3
- 108010068561 Fructose-Bisphosphate Aldolase Proteins 0.000 description 3
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- JPXZQMKKFWMMGK-KQYNXXCUSA-K IDP(3-) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)O[C@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2N=C1 JPXZQMKKFWMMGK-KQYNXXCUSA-K 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 3
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 3
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 231100000255 pathogenic effect Toxicity 0.000 description 3
- 210000001176 projection neuron Anatomy 0.000 description 3
- 210000002955 secretory cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010053070 Glutathione Disulfide Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010061951 Methemoglobin Proteins 0.000 description 2
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 2
- 229960003116 amyl nitrite Drugs 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001159 caudate nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N glutathione disulfide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CSSC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N oxidized gamma-L-glutamyl-L-cysteinylglycine Natural products OC(=O)C(N)CCC(=O)NC(C(=O)NCC(O)=O)CSSCC(C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CCC(N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 2
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- YEDNBEGNKOANMB-REOHCLBHSA-N (2r)-2-amino-3-sulfanylpropanamide Chemical compound SC[C@H](N)C(N)=O YEDNBEGNKOANMB-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 108020004206 Gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010017740 Gas poisoning Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 231100000642 Histotoxic hypoxia Toxicity 0.000 description 1
- 206010022822 Intravascular haemolysis Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 101710171573 Primary amine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002322 anti-exudative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000009045 body homeostasis Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000027721 electron transport chain Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 208000016253 exhaustion Diseases 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 201000003445 large cell neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 210000001767 medulla oblongata Anatomy 0.000 description 1
- PVBQYTCFVWZSJK-UHFFFAOYSA-N meldonium Chemical compound C[N+](C)(C)NCCC([O-])=O PVBQYTCFVWZSJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002937 meldonium Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001719 neurosecretory cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000008527 organismal homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000003244 pro-oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000001034 respiratory center Anatomy 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 231100001229 severe poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 229940124547 specific antidotes Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к токсикологии, и касается разработки антидота при острых отравлениях газами с высоким содержанием сероводорода. В качестве антидота предлагается использовать известный иммуномодулятор-леакадин. Леакадин обеспечивает инактивацию ионов гидросульфида и сероводорода путем связывания их своими реактивными группами, препятствуя H2S осуществлять повреждающий эффект на другие структуры, ферменты и процессы, лежащие в основе клинической картины острых отравлений H2S. Такая разработка дала возможность впервые предложить специфический антидот при острых отравлениях сероводородсодержащими газами. Антидот может быть использован сразу на месте в очаге поражения. 1 ил., 14 табл.
Description
Изобретение относится к медицине к разделу токсикологии и может быть использовано при острых отравлениях газами с высоким содержанием сероводорода.
Острые отравления большими дозами сероводородсодержащего газа (свыше 800 мг/м3) характеризуются выраженным преобладанием токсического компонента в клинической картине с поражением нервной, сердечно-сосудистой, дыхательной систем, паренхиматозных органов (печени, почек) крови. В тяжелых случаях отравления заканчиваются смертью пострадавших в очаге поражения от паралича дыхательного центра. (Гигиенические критерии состояния окружающей среды. 18. "Сероводород" Женева, ВОЗ, 1986, c.51; Р.И.Асфандияров и др. " Острые отравления серосудержащими газами". Астрахань, 1995, с.156).
В основе токсического действия сероводорода лежит способность его блокировать вначале ферменты энергетического метаболизма, прерывая электроно-транспортную цепь в биологическом окислении. Формируются состояние гистотоксической гипоксии и аноксии, не совместимые с жизнью.
("Введение в клиническую биохимию". Изд. "Медицина", Ленингр. отдел., под ред. проф. И.И.Иванова, 1969, с.279-332; Л.Д.Лукьянова " Биоэнергетическая гипоксия - понятие, механизмы и способы коррекции // Бюл. эксперим. биол. и мед., 1977, т.1, с.244-254).
Поступивший в организм сероводород диссоциирует на ионы гидросульфида и водорода (H-HS). Гидросульфид оказывает патогенное воздействие на все тканевые и клеточные элементы, вызывая сдвиги в их гомеостазе.
Специфического лекарственного средства-антидота, инактивирующего H2S и, таким образом, предотвращающего отравление, в настоящее время нет.
Имеется сходство в течении биохимических реакций при отравлениях цианистым калием и H2S. Оно выражается в блокаде окислительного фермента цитохром-оксидазы (ЦО), однако воздействия H2S более агрессивны, т.к. дают тот же эффект на ЦО при меньших дозах по сравнению с цианидами (Amer.Methods in enzymology. Akad. Press, Neu-York.l967, 10,-p- 48-56).
Течение реанимационного периода при отравлениях (его тяжесть, длительность развитие осложнений) зависят от степени удаления патогенного агента из организма.
В экспериментальной и клинической медицине известны научно-практические разработки, направленные на создание детоксикационных средств при острых отравлениях серусодержащими газами.
Так со времени открытия Р. Г.Хопкинсом (1929) глутатиона он привлекает внимание исследователей, как внутриклеточный восстанавливающий агент, действующий на молекулярном уровне. Основная функция глутатиона состоит в том, чтобы защитить SH - группы белков, сохраняя их восстановленными ( Д. Мецлер. Биохимия, М.: Мир ,т. 2, 1980).
Smith R. P., Abbanat R.A. (Toxicol.AppI Pharmacol-1966- 209, N2, p.209- 217), используя окисленный глутатион (0,58 ммоль на кг массы) показали его защитный эффект. Защитным эффектом обладают инъекции 10% раствора глюкуроната CA и милдроната (Володина Е.П. и др. Отчет о НИР ГР N 0190019534, - Астрахань, 1990).
Экстренная медицинская помощь при отравлениях серусодержащими газами в настоящее время оказывается следующими мерами:
1) ингаляция чистого (100%) кислорода (при давлении в 1 атм);
2) внутривенное введение хромосмона (1% р-р метиленовой сини в 25% р - ре глюкозы);
3) вдыхание амилнитрита. Если пациент выживает, то далее осуществляется симптоматическое лечение (Справочник по токсикологии. М.: Медицина. Под ред. акад. АМНСССР С.Н.Голикова, 1977). Вместе с тем, используемый для оксигенации крови кислород обладает прооксидантным действием, ухудшает клеточный и тканевый метаболизм, способствует более активному образованию радикалов. Чистый O2 патогенен для легочной паренхимы. Вдыхаемый амилнитрит действительно защищает железо гема эритроцитов от агрессии сероводородом. Но защита идет через образование в эритроцитах метгемоглобина.т.е. происходит дополнительно уменьшение дыхательной (кислородной) емкости крови. В практической медицине способ распространения не получил. Метиленовая синь (хромосмон) может служить донором и акцептором ионов Н, обеспечивая тканевое дыхание в бескислородной среде. (М. Д. Машковский "Лекарственные средства", 1996, 42., с. 473). Однако метиленовая синь образует метгемоглобин, способствует внутрисосудистому гемолизу эритроцитов, вызывает одышку, рвоту, флебиты (М.В.Кораблев и др. в книге "Фармакологическая коррекция гипоксических состояний" М., 1989, с.149-154). Кроме того, при тяжелых отравлениях вены оказываются спавшимися и возникают технические трудности с внутривенным введением (в/в) хромосмона. Способ детоксикации также не распространен.
1) ингаляция чистого (100%) кислорода (при давлении в 1 атм);
2) внутривенное введение хромосмона (1% р-р метиленовой сини в 25% р - ре глюкозы);
3) вдыхание амилнитрита. Если пациент выживает, то далее осуществляется симптоматическое лечение (Справочник по токсикологии. М.: Медицина. Под ред. акад. АМНСССР С.Н.Голикова, 1977). Вместе с тем, используемый для оксигенации крови кислород обладает прооксидантным действием, ухудшает клеточный и тканевый метаболизм, способствует более активному образованию радикалов. Чистый O2 патогенен для легочной паренхимы. Вдыхаемый амилнитрит действительно защищает железо гема эритроцитов от агрессии сероводородом. Но защита идет через образование в эритроцитах метгемоглобина.т.е. происходит дополнительно уменьшение дыхательной (кислородной) емкости крови. В практической медицине способ распространения не получил. Метиленовая синь (хромосмон) может служить донором и акцептором ионов Н, обеспечивая тканевое дыхание в бескислородной среде. (М. Д. Машковский "Лекарственные средства", 1996, 42., с. 473). Однако метиленовая синь образует метгемоглобин, способствует внутрисосудистому гемолизу эритроцитов, вызывает одышку, рвоту, флебиты (М.В.Кораблев и др. в книге "Фармакологическая коррекция гипоксических состояний" М., 1989, с.149-154). Кроме того, при тяжелых отравлениях вены оказываются спавшимися и возникают технические трудности с внутривенным введением (в/в) хромосмона. Способ детоксикации также не распространен.
Окисленный глутатион несмотря на его положительную роль в антидотной терапии у нас не применяется:
1) вещество очень не стойкое (легко восстанавливается), в силу чего лишено надежности;
2) очень дорог в ценовом выражении;
3) возможна сенсибилизация организма.
1) вещество очень не стойкое (легко восстанавливается), в силу чего лишено надежности;
2) очень дорог в ценовом выражении;
3) возможна сенсибилизация организма.
Перечисленные препараты, кроме O2, не нашли широкого применения в практической медицине из-за их риска или малой эффективности.
Целью предлагаемого изобретения является уменьшение патогенного воздействия серусодержащего газа на организм и сохранение жизни пострадавшего с помощью лекарственного средства, как нового антидота при острых отравлениях.
Для решения этой задачи предлагается использовать лекарственное средство уже известное, как иммунокорректор (М.Д.Машковский, "Лекарственные средства" 1996, ч.2, с.200). Вещество легко растворимо в воде. Проникает через гематоэнцефалический барьер, в силу чего доступен мозгу, повышает АД. Внутримышечные инъекции возможны сразу в очаге поражения. Препарат малотоксичен и не вызывает изменений со стороны сердечно-сосудистой системы неврологического статуса, функционального состояния печени и почек.
Антидотные свойства леакадина основаны на инактивации сероводорода и гидросульфида путем вступления с ними в химическую реакцию и присоединения к себе. В силу этого происходит уменьшение самого патогенного фактора, а не борьба с последствиями от интоксикации. Действия известных средств, используемых в неотложной терапии при отравлениях, в основной массе направлены на купирование последствий от воздействия серусодержащих газов (антигипоксанты, антиоксиданты, противоэкссудативные средства мембраностабилизаторы).
Критериями защитного эффекта средства служит уровень изучаемых показателей - маркеров. После воздействия они должны соответствовать контрольным или приближаться к ним.
Предполагаемый ход химической реакции леакадина с H2S представлен на чертеже. Леакадин (а) взаимодействует с сероводородом (б). В результате взаимодействия 2-х веществ образуется амид цистеин (в) с реакционноспособной SH- группой, способной к дальнейшей трансформации.
Опыты были выполнены в затравочной камере Курляндского с проточной вентиляцией на половозрелых крысах линии Вистр с массой тела 200,0 - 240,0г. Газовая смесь представляла собой осушенный пластовый газ, содержащий 24 объемных % сероводорода. Концентрация H2S контролировались газоанализатором (щ-813) постоянно и составляла 700-900 мг/м3. Длительность воздействия - 20 мин. Леакадин вводили внутримышечно (в/м) в фармакопейной дозировке (0,2 г/кг) за 1 мин до размещения животных в герметичной затравочной камере. Учитывая длительность затравки (20 мин) и способ введения лекарства (внутримышечный), полученные результаты мы отнесли к воздействию антидота сразу после отравления.
В качестве маркерных реакций, свидетельствующих о состоянии гомеостаза организма и о его динамике при действии газовой смеси и антидота, были выбраны следующие показатели:
1) определение ферментов антиокислительной защиты (каталаза и супероксиддесмутаза);
2) показатели свободно-радикального окисления (первичной генерации и элиминации супероксида методом хемилюминесцении, продуктов перекисного окисления липидов - малонового альдегида, общих липидов);
3) ферментов-маркеров проницаемости мембран клеток, особенно гепатоцитов (главных структур в биотрансформации серусодержащих соединений). Выявляли фруктозу-монофосфат-альдолазу, гаммаглутамилтрансферазу, аланин-аминотрансферазу;
4) ферменты метаболического окисления и медиаторного обмена в нервной ткани мозга /АХ,АХЭ,МАО,ЦХО,ГГД-гаммаглутамилдегидрогеназа/;
5) показатели белкового синтеза в нейронах разных отделов мозга и гепатоцитах (по интенсивности включения 3H-лейцина, 14C-глутамата) митотической активности (по включению 3H-тимидина);
6) определение структурно-функциональных характеристик адено- и нейрогипофиза, как ведущего звена в нейроэндокринных регуляциях. В приведенных таблицах в сравнительном плане даны характеристики показателей при использовании антидотов и других реанимационных средств для иллюстрации различий между ними.
1) определение ферментов антиокислительной защиты (каталаза и супероксиддесмутаза);
2) показатели свободно-радикального окисления (первичной генерации и элиминации супероксида методом хемилюминесцении, продуктов перекисного окисления липидов - малонового альдегида, общих липидов);
3) ферментов-маркеров проницаемости мембран клеток, особенно гепатоцитов (главных структур в биотрансформации серусодержащих соединений). Выявляли фруктозу-монофосфат-альдолазу, гаммаглутамилтрансферазу, аланин-аминотрансферазу;
4) ферменты метаболического окисления и медиаторного обмена в нервной ткани мозга /АХ,АХЭ,МАО,ЦХО,ГГД-гаммаглутамилдегидрогеназа/;
5) показатели белкового синтеза в нейронах разных отделов мозга и гепатоцитах (по интенсивности включения 3H-лейцина, 14C-глутамата) митотической активности (по включению 3H-тимидина);
6) определение структурно-функциональных характеристик адено- и нейрогипофиза, как ведущего звена в нейроэндокринных регуляциях. В приведенных таблицах в сравнительном плане даны характеристики показателей при использовании антидотов и других реанимационных средств для иллюстрации различий между ними.
В таблице 1 представлен спектр секреторных клеток передней доли гипофиза у контрольных крыс, затравленных газом, и с использованием для защиты протекторов. Из таблицы видно, что число погибающих клеток у затравленных животных увеличено почти в 3 раза. Введение леакадина не только практически сохраняет % соотношение видов секреторных клеток, но значительно улучшает их сохранность. При других протекторах соотношение секреторных клеток изменено, следовательно меняется и гормональный фон.
В таблице 2 по морфологическим критериям представлено функциональное состояние крупноклеточных ядер гипоталамуса, нейросекрет которых влияет на адаптационные процессы в организме.
В условиях затравки процессы вывода гормонов усилены, поэтому в 4 раза увеличено число структур, находящихся в стадии истощения. Использование леакадина оставляет эти цифры близкими к контрольным.
В то время, как 2 других протектора значительно стимулируют активный выброс гормонов (выше, чем при действии газа) и увеличивают % истощившихся нервных окончаний.
В таблице 3 представлена активность каталазы, фермента, защищающего цитозоль клеток от перекиси водорода. Это фермент антиоксидантной системы. В тканях мозга ее практически нет. При действии газа каталаза достоверно увеличивается в тканях печени, т.к. самые активные процессы детоксикации протекают в генатоцитах, следовательно, увеличено образование H2O2. Использование леакадина достоверно предохраняет от возникновения супероксидных радикалов и защитного увеличения каталазы по сравнению с действием газа.
Таблица 4 также связана с содержанием каталазы в тканях органов контрольных, затравленных газом крыс и защищенных протектором. В тканях печени и легких у животных, защищенных леакадином по сравнению с животными затравленными газом уровень каталазы близок к контрольной группе.
Фруктозо-монофосфатальдолаза фермент только внутрипеченочный. Появление его в крови, как и увеличение аланин-аминотрансферазы - это четкий индикатор повышения проницаемости мембран, агрессии патогенных факторов в виде сероводорода на липопротеиды мембран. В таблице 5 приведены сведения по динамике этих показателей. При действии газа выход альдолазы в сыворотку крови увеличивается более чем в 20 раз, увеличен и выход АЛТ. Леакадин оставляет эти показатели на уровне контроля, можно предположить, что патогенное действие газа не проявилось в силу того, что леакадин инактивировал H2S. Аналогичная динамика показателей приведена в таблице 6. Выход глутамилгрансферазы, как и альдолазы возможен только при нарушении проницаемости цитомембран клеток печени и поджелудочной железы.
При действии газа проницаемость мембран повышается. Как следует из табл. 6 - применение леакадина предотвращает повреждение и показатели соответствуют контрольным цифрам. Действие серусодержащих газов на организм, вызывая изменения в течении всех видов метаболизма, приводит к увеличению продуктов перекисного окисления. Динамическое равновесие свободнорадикального окисления липидов смещается в сторону увеличения недоокисленных продуктов. В таблице 7 представлен коэффициент соотношения недоокисленных продуктов к общим липидам.
Из таблицы следует, что в условиях опыта коэффициент соотношения наиболее высокий за счет увеличения вторичных продуктов перекисленного окисления (малонового диальдегида).
Использование леакадина в качестве протектора сохраняет это динамическое равновесие на уровне показателя контрольных животных.
Известно, что аминокислота лейцин входит в состав структурных белков клеток. По интенсивности ее утилизации (включения) можно судить о реституции структур клеток. Как следует из таблицы 8 воздействия газа угнетают интенсивность включения лейцина гепатоцитами. По отношению к показателям контрольной группы животных у крыс, затравленных газом, включение лейцина снижается до 40%. У животных, которым был введен леакадин, эти показатели сохраняются на уровне контроля.
Такая же закономерность проявляется и в пирамидных нейронах коры больших полушарий.
Из сведений таблицы 9 следует, что при действии газа включения лейцина уменьшаются до 57%. Использованные для коррекции различные медикаментозные средства все оказывают положительный эффект, увеличивая синтез белка (в случае применения глутатиона)практически в 2 раза.
Однако леакадин, как и метиленовая синь сохраняют этот процесс, близкий к показателям контрольных животных. Нейроны продолговатого мозга (таблица 10) в условиях действия газа снижают включение лейцина 50%. Использование лейцина в качестве антидота способствует сохранению этого процесса на уровне контрольной группы животных. Из этой таблицы также следует, что аналогичный процесс нормализации происходит и в супраоптических ядрах. Однако следует отметить, что воздействия газа практически не снижают деятельность нейросекреторных клеток ядер, вероятно это отражает адаптационную роль нейрогармонов.
Интенсивность включения тимидина (таблица 11) гепатоцитами при действии газа значительно увеличена. Этот феномен связан с компенсаторной реакцией органа, ответственного за летоксикацию серусодержащих соединений. Однако леакадин связывает собой гидросульфид-нагрузку, в силу чего уровень включения тимидина остается прежним. Анализ материала позволяет утверждать, что леакадин имеет свойства истинного антидота, предохраняя гомеостаз организма от повреждения.
Ферменты метаболизма и медиаторной системы коры головного мозга и хвостатого ядра: монаминоксидаза (МАО,б), глутамил-дегидрогеназа (ГДГ) цитрохром-оксидаза (ЦХО), ацетилхолин (АХ), ацетилхолинэстераза (АХЭ) при действии газа снижаются в пределах 20-25% по сравнению с контролем. Они представлены в таблице 12. Колебания этих показателей в сенсомоторной зоне коры и в подкорковых структурах (хвостатое ядро) практически одинаковые. По техническим соображениям в табл.12 за 100% взяты показатели опытной группы животных. По сравнению с этими показателями использование протекторов (леакадина и ноотропила) практически нормализует активность ЦХО, незначительно интенсифицирует МАО и доводит до уровня контроля активность АХ и АХЭ.
Тканевое дыхание в нейронах мозга интенсивное и даже незначительное ослабление его включает дополнительные механизму коррекции. Так в таблице 13 показана динамика показателей глутамилдегидрогеназного шунта в пирамидных нейронах. Показатели контрольной группы означены цифрой "0". При действии газа активность ГДГ увеличивается на 20% (в третьем слое коры) и на 13% (в пятом слое). В случае использования леакадина защитное действие его весьма существенно. В третьем слое коры ГДГ увеличивается только на 4%, а в пятом слое на 8%. Однако лучшим антигипоксическим действием обладают ноотропил и ферум-лек.
Леакадин защищает кору больших полушарий от действия супероксидных радикалов. Так в контрольной группе животных супероксид-перехватывающая активность (СПА) в тканях мозга Б составляет 5,43 + 3,53 усл.ед. в опыте равно 6,4 + 2,0 усл.ед.; при использовании леакадина СПА составляет 5,42 + 1,96 (при р<0,05).
В таблице 14 представлены сведения по интенсивности включения радиоактивной глутаминовой кислоты. Интенсивность ее включения по сравнению с контролем (шахматный столбик), как и радиоизотопного лейцина, значительно снижено (черный столбик). Снижение имеет место как в пирамидных нейронах коры мозга так и в гепатоцитах. Лучший корригирующий эффект оказала микста лекарств: ноотропил + рибоксин.
Совокупный анализ всего материала свидетельствует, что леакадин проявляет свойства антидота, предохраняя изменения показателей гомеостаза путем удаления причины - патогенного фактора.
Леакадин является лекарственным средством с уже установленной дозировкой употребления 0,1-0,3 г/кг. Поэтому тактика в оказании неотложной помощи при отравлении серусодержащими газами должна включать: 1) немедленное в/в или в/м введение леакадина как антидота. Внутривенное введение предпочтительнее в/м; при наличии технических сложностей (спавшиеся вены) ввести в/м 10% р-р 10 см3; 2) следом ввести антигипоксанты (ноотропил + рибоксин), в фармокопейной рекомендации (2% рибоксин - 5 мл, ноотропил - 5 мл.).
Claims (1)
- Применение леакадина в качестве антидота при острых отравлениях сероводородсодержащими газами.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU98108414A RU2124891C1 (ru) | 1998-05-13 | 1998-05-13 | Антидот при острых отравлениях сероводородсодержащими газами |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU98108414A RU2124891C1 (ru) | 1998-05-13 | 1998-05-13 | Антидот при острых отравлениях сероводородсодержащими газами |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2124891C1 true RU2124891C1 (ru) | 1999-01-20 |
| RU98108414A RU98108414A (ru) | 1999-04-10 |
Family
ID=20205554
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98108414A RU2124891C1 (ru) | 1998-05-13 | 1998-05-13 | Антидот при острых отравлениях сероводородсодержащими газами |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2124891C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2445954C2 (ru) * | 2007-03-23 | 2012-03-27 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-исследовательский институт гигиены, профпатологии и экологии человека" Федерального медико-биологического агентства (ФГУП "НИИ ГПЭЧ" ФМБА России) | Комплекс для лечения отравлений, содержащий фенотиазиновое соединение, и способы лечения отравлений |
| RU2739256C1 (ru) * | 2019-11-12 | 2020-12-22 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Астраханский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ профилактики интоксикации организма животных при остром отравлении сероводородсодержащим газом в эксперименте |
-
1998
- 1998-05-13 RU RU98108414A patent/RU2124891C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Экспериментальная и клиническая фармакотерапия.-Рига, Зинатне, 1989, вып.17, с.3-120. WinSPIRS Medline. Tomaszewski C.A et al. Use of hyperbaric oxygen in toxicology. Emerg. Med. Clin. North. Am., 1994, v.12, N 2, p.437-459. WinSPIRS Medline. Hall A.H. et al. Hydrogen sulfide poisoning: an antidotal role for sodium nitrite. Vet. Hum. Yoxicol. 1997, v.39, N 3, p.152-154. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2445954C2 (ru) * | 2007-03-23 | 2012-03-27 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-исследовательский институт гигиены, профпатологии и экологии человека" Федерального медико-биологического агентства (ФГУП "НИИ ГПЭЧ" ФМБА России) | Комплекс для лечения отравлений, содержащий фенотиазиновое соединение, и способы лечения отравлений |
| RU2739256C1 (ru) * | 2019-11-12 | 2020-12-22 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Астраханский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ профилактики интоксикации организма животных при остром отравлении сероводородсодержащим газом в эксперименте |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sen et al. | Thiol homeostasis and supplements in physical exercise1234 | |
| Jain et al. | Generation of superoxide radicals by hydrazine: Its role in phenylhydrazine-induced hemolytic anemia | |
| Smith et al. | Nitroprusside produces cyanide poisoning via a reaction with hemoglobin | |
| Brent et al. | Role of free radicals in toxic hepatic injury II. Are free radicals the cause of toxin-induced liver injury? | |
| Elsayed et al. | Free radical-mediated lung response to the monofunctional sulfur mustard butyl 2-chloroethyl sulfide after subcutaneous injection | |
| French et al. | Mechanism of oxyhaemoglobin breakdown on reaction with acetylphenylhydrazine | |
| Maddrey et al. | Effects of keto analogues of essential amino acids in portal-systemic encephalopathy | |
| JPH11106349A (ja) | グルタチオン誘導体の薬物治療的用途 | |
| US5091180A (en) | Protection against rhabdomyolysis-induced nephrotoxicity | |
| US4758551A (en) | Methods for combatting renal toxicity due to metals or nephrotoxic drugs and for selectively modulating in vivo formation of leukotriene types | |
| Anzueto et al. | Mechanisms of disease: Are oxygen-derived free radicals involved in diaphragmatic dysfunction? | |
| WO2018068770A1 (zh) | 含有聚乙二醇洛塞那肽的药物制剂及其制备方法 | |
| RU2124891C1 (ru) | Антидот при острых отравлениях сероводородсодержащими газами | |
| US5102910A (en) | Pharmaceutical preparation and method of treatment for liver dysfunction | |
| RU2006224C1 (ru) | Мембраностабилизирующее и антиоксидантное лекарственное средство "рикавит" | |
| Kosaka et al. | Direct proof of nitric oxide formation from a nitrovasodilator metabolized by erythrocytes | |
| Grinberg et al. | Nitroxide stable radical prevents primaquine-induced lysis of red blood cells | |
| Onji et al. | Methemoglobin formation by a local anesthetic and some related compounds | |
| Sakai et al. | Role of nitric oxide and superoxide anion in leukotoxin-, 9, 10-epoxy-12-octadecenoate-induced mitochondrial dysfunction | |
| Lauriault et al. | Disulfiram may mediate erythrocyte hemolysis induced by diethyldithiocarbamate and 1, 4-naphthoquinone-2-sulfonate | |
| De Martino et al. | Toxic effects of oxygen | |
| Shainkin-Kestenbaum et al. | Effect of nickel on oxygen free radical metabolism: Inhibition of superoxide dismutase and enhancement of hydroxydopamine autoxidation | |
| RU2160579C1 (ru) | Средство доврачебной помощи на газоопасных производствах | |
| US6413999B1 (en) | Treatment for acute physical insult to the central nervous system | |
| CN1853626B (zh) | 一种供注射用的硫辛酸冻干制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |