RU2122855C1 - Method of treatment of patients with lung tuberculosis - Google Patents
Method of treatment of patients with lung tuberculosis Download PDFInfo
- Publication number
- RU2122855C1 RU2122855C1 RU95100741A RU95100741A RU2122855C1 RU 2122855 C1 RU2122855 C1 RU 2122855C1 RU 95100741 A RU95100741 A RU 95100741A RU 95100741 A RU95100741 A RU 95100741A RU 2122855 C1 RU2122855 C1 RU 2122855C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- drugs
- inhalation
- liposomes
- treatment
- ultrasonic
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 9
- 208000008128 pulmonary tuberculosis Diseases 0.000 title description 5
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000002080 lysosomotropic effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 11
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 17
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 10
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 7
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 3
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- QTENRWWVYAAPBI-YZTFXSNBSA-N Streptomycin sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@@H]1O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@@H]1O QTENRWWVYAAPBI-YZTFXSNBSA-N 0.000 description 1
- KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,27,29-pentahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-26-[(E)-(4-methylpiperazin-1-yl)iminomethyl]-6,23-dioxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(29),2,4,9,19,21,25,27-octaen-13-yl] acetate pyridine-4-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)c1ccncc1.CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c(O)c(\C=N\N4CCN(C)CC4)c(NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000001496 desquamative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 210000004276 hyalin Anatomy 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229940049413 rifampicin and isoniazid Drugs 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 1
- 230000001549 tubercolostatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, а конкретно к способам ингаляционной терапии туберкулеза легких. The invention relates to medicine, namely to phthisiology, and specifically to methods for inhalation therapy of pulmonary tuberculosis.
Одной из задач в комплексном подходе борьбы с туберкулезом рассматривается создание более эффективных противотуберкулезных препаратов. Однако явная недостаточность финансирования науки в России ставит под сомнение реальность проведения подобных исследований в ближайшие годы. Выход из создавшегося положения видится в проведении исследований, направленных на повышение эффективности имеющегося арсенала противотуберкулезных средств путем создания более действенных лекарственных форм на базе используемых препаратов, а также в разработке оптимальных способов и режимов их применения. One of the tasks in an integrated approach to the fight against tuberculosis is the creation of more effective anti-TB drugs. However, the apparent lack of funding for science in Russia casts doubt on the reality of such studies in the coming years. A way out of this situation is seen in research aimed at increasing the effectiveness of the existing arsenal of anti-TB drugs by creating more effective dosage forms based on the drugs used, as well as in developing optimal methods and modes of their use.
В известных способах для формирования ультразвуковых аэрозолей ингалируемых лекарств используются водные растворы туберкулостатиков. In known methods for the formation of ultrasonic aerosols of inhaled drugs, aqueous solutions of tuberculostatics are used.
Наиболее близким к заявляемому изобретению по методической сущности и достигаемому эффекту является способ лечения туберкулеза легких с использованием ультразвуковых аэрозолей водных растворов противотуберкулезных препаратов первого ряда (изониазида и стрептомицина) [1]. Closest to the claimed invention by its methodological essence and the achieved effect is a method of treating pulmonary tuberculosis using ultrasonic aerosols of aqueous solutions of first-line anti-TB drugs (isoniazid and streptomycin) [1].
Однако в существующем способе используют только легко растворимые в воде лекарства, поэтому отсутствует возможность введения подобным образом одного из наиболее эффективных, на сегодняшний день, противотуберкулезных препаратов - рифампицина. Кроме того, использование водных растворов лекарств не обеспечивает избирательности накопления лекарств в легочной ткани и не дает должного терапевтического эффекта. However, in the existing method, only drugs readily soluble in water are used, therefore, it is not possible to administer in this way one of the most effective anti-TB drugs, rifampicin, to date. In addition, the use of aqueous solutions of drugs does not provide selectivity for the accumulation of drugs in the lung tissue and does not provide the proper therapeutic effect.
В предлагаемом способе достигнута возможность высокой эффективности ультразвуковой ингаляционной терапии туберкулеза легких с использованием комплекса противотуберкулезных препаратов (в том числе и рифампицина) в виде ультразвуковых аэрозолей липосомальной лекарственной формы. In the proposed method, the possibility of high efficiency of ultrasonic inhalation therapy of pulmonary tuberculosis using a complex of anti-TB drugs (including rifampicin) in the form of ultrasonic aerosols of a liposome dosage form is achieved.
Способ осуществляется следующим образом. The method is as follows.
Суспензию мультиламеллярных липосом, состоящую из включенных в липосомы и свободных препаратов, помещали в распылительную камеру ультразвукового ингалятора "Вулкан", где в результате ультразвуковой обработки осуществлялась реконструкция исходно гетерогеннных по размерам и строению многослойных липосомальных везикул в сравнительно однородную взвесь малых моноламеллярных липосом, не различающихся по размерам от частиц формируемого аэрозоля (около 1-3 мкм в диаметре). За 30 мин ингаляций на каждую группу из десяти мышей использовано строго по 15 мл каждой лекарственной формы. A suspension of multilamellar liposomes, consisting of liposomes included in the liposomes and free preparations, was placed in the spray chamber of the Vulcan ultrasonic inhaler, where, as a result of ultrasonic treatment, reconstruction of initially heterogeneous multilayer liposome vesicles heterogeneous in size and structure into a relatively uniform suspension of small monolamellar liposomes sizes from particles of the formed aerosol (about 1-3 microns in diameter). For 30 minutes of inhalation, for each group of ten mice, 15 ml of each dosage form was used strictly.
Использование фосфатидилхолина для приготовления липосом обусловлено тем, что фосфатидилхолин является основным компонентом легочного сурфактанта. Сурфактант - это структурированный липидо-белково-углеводный комплекс, который в виде субмикроскопического бесклеточного слоя расположен в альвеолах на границе с воздухом и регулирует поверхностное натяжение при дыхании. Результаты экспериментальных и клинических исследований [2] свидетельствуют об абсолютной безвредности введения фосфатидилхолиновых липосом в форме ультразвуковых аэрозолей здоровым добровольцам и больным с легочной патологией. Ключевым свойством фосфатидилхолиновых липосом является избирательная кумуляция в лимфатической системе легких, которая, в свою очередь, является основным местом локализации возбудителя туберкулеза. The use of phosphatidylcholine for the preparation of liposomes is due to the fact that phosphatidylcholine is the main component of pulmonary surfactant. Surfactant is a structured lipid-protein-carbohydrate complex, which in the form of a submicroscopic cell-free layer is located in the alveoli at the border with air and regulates the surface tension during breathing. The results of experimental and clinical studies [2] indicate the absolute safety of administering phosphatidylcholine liposomes in the form of ultrasonic aerosols to healthy volunteers and patients with pulmonary pathology. A key property of phosphatidylcholine liposomes is selective cumulation in the lymphatic system of the lungs, which, in turn, is the main localization site of the tuberculosis pathogen.
В качестве примера высокой эффективности ингаляционной терапии с использованием ультразвуковых аэрозолей липосомальной формы комплекса противотуберкулезных препаратов приводим данные одного из экспериментов. As an example of the high efficiency of inhalation therapy using ultrasonic aerosols of the liposome form of a complex of anti-TB drugs, we present the data of one of the experiments.
Работа выполнена на мышах линии BALB/с массой тела 18-20 г. Заражение животных осуществляли введением в латеральную вену хвоста по 0,12 мг двухнедельной культуры микобактерий штамма Bovinus-8 в 0,5 мл физиологического раствора. Лечение начато через 8 дней после заражения. Особое внимание уделено созданию постоянной концентрации аэрозоля лекарственной смеси в специально сконструированной ингаляционной камере, что достигалось равномерностью потока аэрозоля, формируемого с помощью ультразвукового ингалятора "Вулкан". Смесь антибактериальных препаратов (АБП) для ингаляций в свободном виде и для формирования липосом готовилась extemporo следующим образом: 3.0 г ПАСК, 0.3 г тубазида и 0,3 г рифампицина (для внутривенных инъекций) растворяли в указанной последовательности в 87 мл раствора Рингера, затем добавляли 3 мл 10% раствора стрептомицина. 45 мл полученной лекарственной смеси использовали для ингаляций животных 1 и 2 групп. Вторую половину лекарственной смеси добавляли к фосфолипидной пленке, полученной после выпаривания под вакуумом 30 мл 10% спиртового раствора "лецитин-стандарта" производства Харьковского завода бактерийных препаратов и формировали мультиламеллярные липосомы путем механического диспергирования. В конечном итоге, обе лекарственные формы (раствор и суспензия) были абсолютно равноценны по содержанию использованных противотуберкулезных препаратов. Суспензию мультиламеллярных липосом, состоящую из включенных в липосомы и свободных препаратов, помещали в распылительную камеру ингалятора, где в результате ультразвуковой обработки осуществлялась реконструкция исходно гетерогенных по размерам и строению многослойных липосомальных везикул в сравнительно однородную взвесь малых моноламеллярных липосом, не различающихся по размерам от частиц формируемого аэрозоля (около 1-3 мкм в диаметре). Имеющиеся на сегодняшний день модели ультразвуковых ингаляторов предоставляют возможность варьировать концентрацию и скорость подачи лечебного аэрозоля в широких пределах. Фармакокинетику изониазида и рифампицина изучали на здоровых животных. Концентрацию изониазида определяли по методу Гребенника, а содержание рифампицина - спектрофотометрически после экстракции бензолом на длине волны 475 нм. Зараженные туберкулезом мыши были рандомно разделены на 5 групп по 10 особей в каждой. Лечение осуществляли в течение двух недель по следующим схемам: а) ежедневно, кроме субботы и воскресенья - 10 ингаляций на курс; б) в интермиттирующем режиме два раза в неделю с промежутками между ингаляциями в три дня - 4 ингаляции на курс. Животных 1-ой группы ингалировали ежедневно водным раствором АБП (свАБП-5); мышей 3-ой группы - в том же режиме с использованием липосомальной формы (липАБП-5); 2 группа - ингаляции водного раствора АБП два раза в неделю (свАБП-2); 4 группа - ингаляции липосомальной формы АБП также дважды в неделю (липАБП-2). Нелеченные животные составили контрольную 5-ю группу. Процедуру ингаляций мыши переносили удовлетворительно - стартовая двигательная активность укладывается в рамки ознакомительной реакции на смену условий содержания, признаков чрезмерного беспокойства и одышки не отмечено. За 30 мин ингаляций на каждую группу из десяти мышей использовано строго по 15 мл каждой лекарственной формы. Перед началом и через сутки после окончания лечения по 3-и мыши из каждой группы забиты для проведения морфологических исследований. Внутренние органы животных фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина и заключали в парафиновые блоки. Микротомные срезы окрашивали гематоксилин-эозином и исследовали методом световой микроскопии. Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием t-критерия Стьюдента. The work was performed on BALB / mice with a body weight of 18–20 g. Animals were infected by introducing 0.12 mg of a two-week-old culture of mycobacteria strain Bovinus-8 into 0.5 ml of physiological saline into the lateral vein of the tail. Treatment started 8 days after infection. Particular attention is paid to the creation of a constant concentration of the aerosol of the drug mixture in a specially designed inhalation chamber, which was achieved by the uniformity of the aerosol flow generated using the Vulcan ultrasonic inhaler. A mixture of antibacterial drugs (ABP) for free inhalation and for the formation of liposomes was prepared extemporo as follows: 3.0 g PASK, 0.3 g tubazide and 0.3 g rifampicin (for intravenous injection) were dissolved in the indicated sequence in 87 ml of Ringer's solution, then added 3 ml of 10% streptomycin solution. 45 ml of the resulting drug mixture was used for inhalation of animals of
Лечение мышей начали на фоне умеренно выраженных специфических изменений во внутренних органах. В легких забитых животных обнаружены мелкие эпителиоидные гранулемы, умеренная перибронхиальная лимфогистиоцитарная инфильтрация и очаговые мононуклеарные инфильтраты в межальвеолярных перегородках. Treatment of mice was started against a background of mild specific changes in the internal organs. In the lungs of slaughtered animals, small epithelioid granulomas, moderate peribronchial lymphohistiocytic infiltration, and focal mononuclear infiltrates in the interalveolar septa were found.
Гибель мышей в процессе двухнедельного лечения отмечена лишь во 2-ой группе (ингаляции водного раствора АБП два раза в неделю). Динамика летальности животных этой группы не отмечалась от таковой среди нелеченных животных (5 группа - контроль). Средняя продолжительность жизни животных этих групп была одинаковой (табл. 1). The death of mice during the two-week treatment was noted only in the 2nd group (inhalation of an aqueous solution of ABP twice a week). The dynamics of mortality in animals of this group was not observed from that among untreated animals (group 5 - control). The average life expectancy of animals of these groups was the same (table. 1).
60% мышей 2-ой группы пало в промежутке между третьим и четвертым сеансами ингаляций. Во внутренних органах контрольных и леченных мышей 2-ой группы (свАБП-2) наблюдалось тотальное поражение специфическим процессом, приведшее к гибели животных. Во всех препаратах легких отмечены сливающиеся крупные (до 2 мм) фокусы казеозной пневмонии, участки серозно-десквамативной и интерстициальной пневмонии. Следовательно, данный режим ингаляционной химиотерапии с использованием водного раствора 4-х основных противотуберкулезных препаратов оказался неэффективным в предотвращении прогрессирования специфического процесса. В то же время, использование тех же доз препаратов в аналогичном интермиттирующем режиме, но ингалированных в липосомальной форме, привело к увеличению средней продолжительности жизни животных более чем в 3 раза. Высокая бактерицидность липосомальной формы противотуберкулезных препаратов может быть опосредована созданием высоких концентраций действующего начала на внутриклеточном уровне в силу лизосомотропности липосом. В пользу этого предположения свидетельствуют данные по определению содержания рифампицина и изониазида в легочной ткани при использовании их в составе сравниваемых лекарственных форм (табл. 2). 60% of mice of the 2nd group fell between the third and fourth sessions of inhalation. In the internal organs of control and treated mice of the 2nd group (svabp-2), a total defeat by a specific process was observed, which led to the death of animals. In all lung preparations, large (up to 2 mm) foci of caseous pneumonia, serous-desquamative and interstitial pneumonia foci were marked. Therefore, this regimen of inhalation chemotherapy using an aqueous solution of 4 basic anti-TB drugs was found to be ineffective in preventing the progression of a specific process. At the same time, the use of the same doses of drugs in a similar intermittent regimen, but inhaled in liposome form, led to an increase in the average life expectancy of animals by more than 3 times. The high bactericidal activity of the liposomal form of anti-TB drugs can be mediated by the creation of high concentrations of the active principle at the intracellular level due to the lysosomotropy of liposomes. This assumption is supported by data on the determination of the content of rifampicin and isoniazid in the lung tissue when they are used as part of the compared dosage forms (Table 2).
Так, концентрация рифампицина при введении его в состав липосом значительно превышала этот показатель при использовании водорастворимой лекарственной формы (через 15 минут после сеанса ингаляций - в 1,5 раза, а в остальные сроки - более чем в 10 раз). Замедленное выведение рифампицина из легочной ткани при использовании липосомальной формы является указанием на внутриклеточную локализацию препарата в лимфатической системе легких. При использовании же водного раствора рифампицина его содержание в легочной ткани быстро падает (через 1,5 час концентрация препарата составила менее 10% от зарегистрированной через 15 минут после ингаляций). Основным местом локализации препарата в этом случае является печень и кровь. Thus, the concentration of rifampicin when it was introduced into the composition of liposomes significantly exceeded this indicator when using a water-soluble dosage form (15 minutes after the inhalation session - 1.5 times, and the rest of the time - more than 10 times). The delayed elimination of rifampicin from the lung tissue when using the liposomal form is an indication of the intracellular localization of the drug in the lymphatic system of the lungs. When using an aqueous solution of rifampicin, its content in the lung tissue rapidly drops (after 1.5 hours, the concentration of the drug was less than 10% of that registered 15 minutes after inhalation). The main place of drug localization in this case is the liver and blood.
В легких мышей этой группы, забитых на 3-й день после окончания лечения (25 день с момента заражения), отмечены эпителиоидные или эпителиоидно-макрофагальные средние и крупные гранулемы, продуктивные перибронхиты, выраженная интерстициальная пневмония с умеренным десквамативным компонентом. Продуктивный характер процесса с преобладанием зрелых гранулем можно рассматривать как тенденцию к стабилизации специфического процесса и активации естественных механизмов противотуберкулезной резистентности. Подобные изменения являются косвенным свидетельством снижения численности микобактериальной популяции в результате проведенной терапии. In the lungs of mice of this group, scored on the 3rd day after the end of treatment (25 days after infection), epithelioid or epithelioid-macrophage medium and large granulomas, productive peribronchitis, severe interstitial pneumonia with a moderate desquamative component were noted. The productive nature of the process with a predominance of mature granulomas can be considered as a tendency to stabilize a specific process and activate the natural mechanisms of tuberculosis resistance. Such changes are indirect evidence of a decrease in the mycobacterial population as a result of the therapy.
Максимальная эффективность сравниваемых режимов химиотерапии зарегистрирована при ежедневных ингаляциях АБП в липосомах (гр.3). Средняя продолжительность жизни мышей в этой группе была значительно выше, чем при использовании водорастворимой лекарственной формы в том же режиме (P < 0,01). Несмотря на снижение лекарственной нагрузки в 2,5 раза при интермиттирующем введении липосомальной формы (гр.4), эффективность данного режима терапии оказалась равной таковой при ежедневном использовании водорастворимой формы (гр. 1) и была ниже лишь на 22% от максимально достигнутой (гр.3). Более того, при гистологическом исследовании печени леченных в ежедневном режиме животных после окончания курса ингаляций отмечена зернистая и гиалиновокапельная дистрофия гепатоцитов. Подобные изменения в печени, на наш взгляд, следует отнести за счет токсического действия лекарственных препаратов. The maximum effectiveness of the compared chemotherapy regimens was recorded with daily inhalation of ABP in liposomes (column 3). The average life expectancy of mice in this group was significantly higher than when using a water-soluble dosage form in the same mode (P <0.01). Despite a 2.5-fold decrease in the drug load with the intermittent administration of the liposomal form (column 4), the effectiveness of this treatment regimen was equal to that of the daily use of the water-soluble form (column 1) and was only 22% lower than the maximum achieved (column .3). Moreover, with a histological examination of the liver of animals treated on a daily basis, after the end of the inhalation course, granular and hyaline droplet degeneration of hepatocytes was noted. Such changes in the liver, in our opinion, should be attributed to the toxic effects of drugs.
Включение противотуберкулезных препаратов в липосомы, т.е. придание им корпускулярных свойств, наряду с липофильностью, увеличивает тропность лекарственной формы к лимфоидной ткани. Лимфотропность же препарата, в свою очередь, строго регламентируется способом введения. В этой связи, при ингаляционном введении липосомальной формы противотуберкулезных препаратов наиболее полно реализуются основные положительные свойства липосом (депонирование, пролонгация, протекция к инактивирующим агентам) и частично решается проблема легочной адресации лекарственных препаратов. The inclusion of anti-TB drugs in liposomes, i.e. giving them corpuscular properties, along with lipophilicity, increases the tropism of the dosage form to lymphoid tissue. Lymphotropicity of the drug, in turn, is strictly regulated by the method of administration. In this regard, with the inhalation administration of the liposomal form of anti-TB drugs, the main positive properties of liposomes (deposition, prolongation, protection for inactivating agents) are most fully realized and the problem of pulmonary addressing of drugs is partially solved.
Результаты проведенного исследования свидетельствуют о высокой эффективности ультразвуковой ингаляционной терапии экспериментального туберкулеза легких с использованием лимфотропной лекарственной формы комплекса химиопрепаратов, включенных в фосфатидилхолиновые липосомы. На сегодняшний день не просматривается каких-либо серьезных противопоказаний для клинических испытаний данного метода лечения на базе научно-исследовательского учреждения. The results of the study indicate the high efficiency of ultrasonic inhalation therapy of experimental pulmonary tuberculosis using the lymphotropic dosage form of a complex of chemotherapeutic agents included in phosphatidylcholine liposomes. To date, there are no serious contraindications for clinical trials of this treatment method on the basis of a research institution.
Литература
1. Процюк Р.Г., Ерохин В.В., Филиппенко Л.Н. Проблемы туберкулеза. 1985, N 4, с. 48-51.Literature
1. Protsyuk R. G., Erokhin V. V., Filippenko L. N. Tuberculosis problems. 1985,
2. Taylor K.M.G., Newton J.M. // Thorax. - 1992 - Vol. 47. - P. 257-259. 2. Taylor K.M.G., Newton J.M. // Thorax. - 1992 - Vol. 47. - P. 257-259.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU95100741A RU2122855C1 (en) | 1995-01-17 | 1995-01-17 | Method of treatment of patients with lung tuberculosis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU95100741A RU2122855C1 (en) | 1995-01-17 | 1995-01-17 | Method of treatment of patients with lung tuberculosis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU95100741A RU95100741A (en) | 1997-01-20 |
| RU2122855C1 true RU2122855C1 (en) | 1998-12-10 |
Family
ID=20164106
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU95100741A RU2122855C1 (en) | 1995-01-17 | 1995-01-17 | Method of treatment of patients with lung tuberculosis |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2122855C1 (en) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2192288C2 (en) * | 2000-04-26 | 2002-11-10 | Адамович Борис Андреевич | Device for preventing and treating tuberculosis in investigation isolation wards and prisons |
| RU2217128C1 (en) * | 2002-07-16 | 2003-11-27 | Закрытое акционерное общество "АИП-Наука" | Preparation for topical application in treatment of pulmonary tuberculosis and suppurative-inflammatory diseases |
| RU2223764C1 (en) * | 2002-07-16 | 2004-02-20 | Закрытое акционерное общество "АИП-Наука" | Method for preparing rifampicin liposomal form |
| RU2239437C1 (en) * | 2003-03-21 | 2004-11-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Пермская государственная медицинская академия | Method for treatment of patients with encysted tuberculosis pleuritis |
| RU2452470C1 (en) * | 2011-02-16 | 2012-06-10 | Светлана Александровна Чубатова | Liposome suspension composition for prevention and treatment of respiratory infections, particularly tuberculosis (versions) and method of aerogene delivery thereof |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6090407A (en) * | 1997-09-23 | 2000-07-18 | Research Development Foundation | Small particle liposome aerosols for delivery of anti-cancer drugs |
-
1995
- 1995-01-17 RU RU95100741A patent/RU2122855C1/en active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Процюк Р.Г. и др. Проблемы туберкулеза - 1985, N4, с.48-51. * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2192288C2 (en) * | 2000-04-26 | 2002-11-10 | Адамович Борис Андреевич | Device for preventing and treating tuberculosis in investigation isolation wards and prisons |
| RU2217128C1 (en) * | 2002-07-16 | 2003-11-27 | Закрытое акционерное общество "АИП-Наука" | Preparation for topical application in treatment of pulmonary tuberculosis and suppurative-inflammatory diseases |
| RU2223764C1 (en) * | 2002-07-16 | 2004-02-20 | Закрытое акционерное общество "АИП-Наука" | Method for preparing rifampicin liposomal form |
| RU2239437C1 (en) * | 2003-03-21 | 2004-11-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Пермская государственная медицинская академия | Method for treatment of patients with encysted tuberculosis pleuritis |
| RU2452470C1 (en) * | 2011-02-16 | 2012-06-10 | Светлана Александровна Чубатова | Liposome suspension composition for prevention and treatment of respiratory infections, particularly tuberculosis (versions) and method of aerogene delivery thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU95100741A (en) | 1997-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60013764T2 (en) | TREATMENT AND PREVENTION OF CELL DAMAGE CAUSED BY REACTIVE OXYGEN METABOLITES | |
| US5770585A (en) | Homogeneous water-in-perfluorochemical stable liquid dispersion for administration of a drug to the lung of an animal | |
| Pulivendala et al. | Inhalation of sustained release microparticles for the targeted treatment of respiratory diseases | |
| EP0954283B1 (en) | Use of a non-encapsulated anticancer drug for the preparation of a formulation for treating neoplasms by inhalation | |
| ES2437866T5 (en) | Uninterrupted release of aminoglycoside anti-infectives | |
| TWI417108B (en) | Inhalation and drip use of semi-fluorinated alkanes as active substance carriers in the intrapulmonary region | |
| Beaulac et al. | Aerosolization of low phase transition temperature liposomal tobramycin as a dry powder in an animal model of chronic pulmonary infection caused by Pseudomonas aeruginosa | |
| BG66328B1 (en) | Formulation of tobramycin for aerosolization | |
| BG108457A (en) | Method and assembly for increasing hair volume | |
| JP5571706B2 (en) | Liposome formulation for oral administration of reduced glutathione | |
| CN1271275A (en) | Small particle liposome aerosols for delivery of atni-cancer drugs | |
| AU2001245412A1 (en) | Treatment of neoplasms by inhalation of carboplatin | |
| CN113101269B (en) | A kind of delivery system based on nanoliposome, preparation method and application | |
| WO2001066103A2 (en) | Treatment of neoplasms by inhalation of carboplatin | |
| CA2480141A1 (en) | Oxygenating agents for enhancing host responses to microbial infections | |
| CN109394689A (en) | Novel formulations of volatile anesthetics and methods of use thereof for reducing inflammation | |
| US6747058B1 (en) | Stable composition for inhalation therapy comprising delta-9-tetrahydrocannabinol and semiaqueous solvent therefor | |
| WO1990001873A1 (en) | Method of preventing and treating pulmonary infection by fungi using aerosolized polyenes | |
| Bocci et al. | Mechanisms of action and chemical-biological interactions between ozone and body compartments: a critical appraisal of the different administration routes | |
| RU2122855C1 (en) | Method of treatment of patients with lung tuberculosis | |
| EP1212039B1 (en) | Composition for inhalation comprising delta-9-tetrahydrocannabinol in a semiaqueous solvent | |
| EP1729786A2 (en) | Administration of cisplatin by inhalation | |
| US6284800B1 (en) | Methods and compositions for treatment of asthma | |
| Barach et al. | Inhalation of Nebulized Promin in Experimental Tuberculosis: Sodium P, P'-Diaminodiphenylsulfone-N, N'-Didextrose Sulfonate | |
| Knight et al. | Anti-cancer activity of 9-nitrocamptothecin liposome aerosol in mice |